03

Kohlenhydrat­stoffwechsel

03

Kohlenhydrat­stoffwechsel

03

Kohlenhydrat­stoffwechsel

03

Kohlenhydrat­stoffwechsel

3.1 Diabetes mellitus

Lothar Thomas

3.1.1 Definition und Beschreibung

Der Diabetes mellitus ist eine Gruppe metabolischer Erkrankungen, die durch eine Hyperglykämie charakterisiert ist. Die Hyperglykämie resultiert aus Defekten und Störungen in der Insulinsekretion, der Insulinwirkung in den Geweben oder aus beiderlei Ursachen /1/. Die chronische diabetische Hyperglykämie ist mit einer Dysfunktion oder Schädigung von Organen verknüpft, insbesondere der Augen, der Nieren, des Herzens, der Blutgefäße und des Nervensystems. Der Diabetes wird diagnostiziert anhand folgender Kriterien:

  • Blutglucose oder Plasmaglucose (Nüchternglucose, fasting plasma glucose)
  • 2-h Plasma oder Blutglucose im 75 g oralen Glucose Toleranz-Test
  • Anhand der Bestimmung von HbA1c.

Generell sind alle Tests zur Diagnostik des Diabetes gleichwertig, obwohl nicht alle bei der gleichen Person notwendigerweise einen Diabetes entdecken. Vorausgesetzt, dass keine klare klinische Diagnose vorliegt (Patient in einer hyperglykämischen Krise oder klassische Symptome einer Hyperglykämie mit einer Glucose (random glucose) über 200 mg/l (11,1 mmol/l) ist ein zweiter Test zur Bestätigung des Diabetes erforderlich. Liegen diskordante Ergebnisse bei zwei verschiedenen Tests vor, sollte derjenige Test wiederholt werden, der ein Ergebnis oberhalb des Grenzwertes gezeigt hat /2/.

3.1.1.1 Epidemiologie

Nach Schätzungen /1/ beträgt die Prävalenz des Diabetes bei Erwachsenen in der Altersgruppe 20–79 J. weltweit 6,4 %. Sie ist bezogen auf die Kontinente unterschiedlich: Nordamerika 10,2 %, Mittlerer Osten (EMME) 9,3 %, Südostasien 7,6 %, in Europa 6,9 %, Südamerika 6,6 % und Afrika 3,8 %. Mehr als 90 % haben einen Diabetes Typ 2. Diese auch früher als Altersdiabetes bezeichnete Form betrifft nicht nur Erwachsene, sondern zunehmend auch Kinder und Jugendliche. Die häufigsten Risikofaktoren des Typ 2 sind Übergewicht und Bewegungsmangel. Die Inzidenz Raten für die Jahre 2002–2012 aus des USA zeigen eine jährliche Zunahme des Diabetes Typ 1 von 1,4 % und für den Diabetes Typ 2, bezogen auf nicht-hispanische weiße Bevölkerung von 0,6 %. Die Inzidenzen beider Typen haben besonders zugenommen bei Jugendlichen aus kleineren ethnischen und rassischen Gruppen /4/.

Nach Schätzungen der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) sind in Deutschland 60 % der Männer und 45 % der Frauen zu dick, 16 % haben eine Adipositas und 175.000 sind 2010 wegen eines Diabetes und dessen Folgen gestorben. Bei den Jugendlichen sind 15–20 % übergewichtig und 8 % haben eine Adipositas. Von den übergewichtigen Jugendlichen werden 85 % ihr Übergewicht das ganze Leben über behalten und ein nicht unerheblicher Teil wird einen Diabetes ausbilden, und das schon in jungen Jahren. Folgeerkrankungen des Diabetes sind:

  • Herzinfarkt, drei Viertel werden daran sterben.
  • Schlaganfall, er ist beim Diabetes viermal häufiger als in der Normalbevölkerung.
  • Demenz, das Risiko ist 3 fach und bei gleichzeitigem Vorliegen einer Hypertonie 11 fach erhöht.
  • Depression und M. Parkinson, ist beim Diabetes Typ 2 doppelt so häufig als in der Normalbevölkerung

3.1.1.2 Klassifizierung des Diabetes mellitus

Der Diabetes mellitus wird in folgende generelle Klassen eingeteilt /23/:

  • Type 1 Diabetes. Er beruht auf einer autoimmun bedingten Zerstörung von β-Zellen und führt gewöhnlich zu einem absoluten Insulinmangel.
  • Type 2 Diabetes. Es besteht eine fortschreitende Verminderung der Insulinsekretion der β-Zellen, häufig auf Basis einer Insulinresistenz.
  • Schwangerschafts bedingter Diabetes mellitus. Dieser wird im zweiten oder dritten Trimester der Schwangerschaft diagnostiziert und war vor Beginn der Schwangerschaft kein eindeutiger klinischer Diabetes.
  • Spezifische Diabetes Typen aufgrund anderer Ursachen siehe: Tab. 3.1-1 – Klassifikation des Diabetes mellitus.

Die Klassifikation des Diabetes ist wichtig zur Auswahl der Therapie, aber bei einigen Personen ist nicht klar, ob sie dem Typ 1 oder dem Typ 2 angehören. Beide Typen sind heterogene Erkrankungen, bei denen das klinische Bild erhebliche Unterschiede aufweisen kann. Tritt die Hyperglykämie auf, haben Patienten mit den unterschiedlichen Typen des Diabetes alle das Risiko für die gleichen chronischen Komplikationen, obwohl das Ausmaß der Progression verschieden sein kann. Die klassischen Paradigmen, dass der Typ 1 Diabetes nur bei Kindern und der Typ 2 nur bei Erwachsenen auftritt muss revidiert werden, da beide Erkrankungen bei beiden Altersgruppen auftreten können /2/.

3.1.1.3 Personen mit erhöhtem Risiko für Diabetes (Prädiabetes)

Kategorien mit erhöhtem Risiko für Diabetes, auch als Prädiabetes bezeichnet, sind Stadien, in dem die Blutglucose einer Person höher als normal ist, aber noch nicht hoch genug für einen Diabetes mellitus sind. Diese Personen haben meist keine klinischen Symptome. Die Kategorien mit erhöhtem Risiko für Diabetes können nach Jahren in einen Diabetes Typ 2 übergehen. Aber schon während der prädiabetischen Phase beginnen sich Schäden am Herz-Kreislaufsystem zu entwickeln, die während der diabetischen Phase als Spätschäden den Diabetes Typ 2 komplizieren /2/.

3.1.1.4 Pathogene Prozesse in der Ausbildung des Diabetes mellitus

Die pathogenen Prozesse sind beim Diabetes mellitus unterschiedlich und reichen von der autoimmunen Zerstörung der β-Zellen des Pankreas mit konsekutivem Insulinmangel bis zu Veränderungen, die zur Insulinresistenz der Gewebe führen. Die Ursachen der Störungen im Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel beruhen auf einer mangelnden Insulinwirkung in den Zielorganen. Die mangelnde Insulinwirkung kann auf einer inadäquaten Insulinsekretion oder einer abgeschwächten biologischen Antwort der Gewebe auf Insulin beruhen (Insulinresistenz). Oft liegt eine Kombination von mangelnder Insulinsekretion und verminderter Gewebeantwort gleichzeitig vor und es ist unklar, welcher von beiden Prozessen die primäre Ursache der Hyperglykämie ist.

Ursache der Insulinresistenz ist die mangelnde Insulinsensitivität der Gewebe (Insulinresistenz = 1/Insulinsensitivität). Unter der Insulinsensitivität versteht man die Wirkung des Insulins die Konzentration der Glucose im Plasma zu senken durch Reduktion der hepatischen Glucoseproduktion und der Stimulierung der Aufnahme von Glucose durch Insulin sensitive Gewebe, vorwiegend Muskulatur und Fettgewebe.

Für die beim Diabetes mellitus auftretenden Zellschäden ist die Hyperglykämie verantwortlich. Schädlich wirken wiederholte schnelle Änderung im Zellmetabolismus und die permanente Hyperglykämie. Das Ausmaß der Hyperglykämie des Diabetikers ändert sich mit der Zeit, in Abhängigkeit vom Krankheitsprozess. Neben den Diabetes beschleunigenden Faktoren Hyperlipidämie und Hypertonie verursacht die Hyperglykämie induzierte verstärkte Bildung von Superoxiden die Induktion von DNA Strangbrüchen in der Erbsubstanz.

3.1.1.5 Symptome und langfristige Komplikationen des Diabetes mellitus

Symptome einer deutlichen Hyperglykämie

Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, manchmal mit Polyphagie, Sehstörungen. Akute lebensbedrohende Zustände des unkontrollierten Diabetes sind Hyperglykämie mit Ketoazidose und das nicht ketotische hyperosmolare Syndrom. Bei der chronischer Hyperglykämie kann eine erhöhte Infektanfälligkeit bestehen und bei Kindern eine Wachstumsretardierung.

Langzeitkomplikationen

Langzeitkomplikationen resultieren beim Diabetes mellitus aus mikrovaskulären Schäden und makrovaskulären Komplikationen.

  • Mikrovaskuläre Schäden sind Retinopathie mit Verlust des Sehvermögens, Nephropathie mit Niereninsuffizienz, periphere Neuropathie mit Fußulzera, autonome Neuropathie mit gastrointestinalen, genitourethralen und kardiovaskulären Symptomen, sowie sexuellen Störungen.
  • Makrovaskuläre Komplikationen sind kardiovaskuläre Erkrankungen (Myokardinfarkt), peripher vaskuläre Erkrankungen (Durchblutungsstörung, z.B. der Beinarterien) und zerebrovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall). Beschleunigende Faktoren sind Hypertonie und Hyperlipidämie /3/.

3.1.1.6 Kriterien zur Untersuchung auf Diabetes oder Prädiabetes 

Asymptomatische Erwachsene

1. Eine Untersuchung sollte bei allen Erwachsenen mit Übergewicht (BMI ≥ 25 kg/m2) in Erwägung gezogen werden, wenn sie zusätzlich einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren haben /3/:

  • Physische Inaktivität.
  • Erstgradige Verwandte mit Diabetes mellitus.
  • Ethnizität mit hohem Risiko: Für Amerika Native American, African American, Latino, Asian American, Pacific Islander.
  • Frauen mit polycystischem Ovarialsyndrom.
  • Hypertonie (≥ 140/90 mmHg) oder unter Therapie.
  • HDL-Cholesterin < 35 mg/dl (0,90 mmol/l) und/oder Triglyceride > 250 mg/dl (2,82 mmol/l).
  • Bekanntes kardiovaskuläres Syndrom.
  • Andere Ursachen in Assoziation mit einer Insulinresistenz (krankhafte Fettsucht, Akanthosis nigrans).

2. Patienten mit Prädiabetes (HBA1c ≥ 5,7 %; 39 mmol/mol)verminderte Glucosetoleranz oder Impaired fasting glucose sollten jährlich getestet werden.

3. Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes sollten lebenslang getestet werden, mindestens aber alle 3 Jahre.

4. Testbeginn bei allen Personen sollte das 45. Lebensjahr sein.

5. Sind die Ergebnisse normal, sollte die Testung mindestens alle 3 Jahre wiederholt werden, wobei die Häufigkeit der Testung von den vorherigen Ergebnissen und dem Risikoprofil abhängen sollte.

Asymptomatischer Kinder auf Diabetes Typ 2

Übergewicht (BMI über der 85. Perzentilen) für Alter und Geschlecht. Das Größen-bezogene Gewicht über der 85. Perzentilen oder ein Gewicht > 120 % des Idealgewichts und zusätzlich zwei der folgenden Risikofaktoren /3/:

  • In der Familienanamnese erst- oder zweitgradige Verwandte mit Diabetes Typ 2.
  • Rasse und Ethnizität (für Amerika Native American, African American, Latinos, Asian American, Pacific Islander).
  • Symptome der Insulinresistenz oder Zustände die mit dieser verknüpft sind (Acanthosis nigrans, Hypertonie, Dyslipidämie, polycystisches Ovarialsyndrom, reduziertes Geburtsgewicht).
  • Mütterliche Anamnese eines Gestationsdiabetes während der Schwangerschaft des Betroffenen (Untersuchung ab dem 10. Lj. bzw. ab Pubertät alle 3 Jahre).

3.1.1.7 Diagnose des Prädiabetes und Diabetes

Kriterien zur Testung auf Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 und Prädiabetes sind in Tab. 3.1-2 – Diagnostik des Prädiabetes und Diabetes mellitus nach den Kriterien der ADA aufgeführt.

3.1.1.8 Ätiologische Typen und Stadien des Diabetes

Im Zeitraum von 2010 bis 2030 wird die Zahl der erwachsenen Diabetiker um 69 % in den Entwicklungsländern zunehmen und um 20 % in den entwickelten Ländern /1/. Im Jahre 2030 werden über 75 % der Diabetiker in den Entwicklungsländern leben und ihr Alter wird 45–64 Jahre betragen.

Demgegenüber wird in den Industrienationen die Mehrzahl der Diabetiker ein Alter über 65 Jahre haben. Es werden mehr Frauen als Männer Diabetiker sein, speziell in den Industrienationen.

Typ 1: 5–10 % der Diabetiker betreffen den Typ 1. Die Inzidenz ist geographisch stark different (Japan 1 auf 100.000 Kinder und Jugendliche pro Jahr, Deutschland 7, USA 7, Finnland 35). Die Prävalenz in der Bevölkerung Europas ist 0,1–0,3 % und 0,4 % in den USA. In Europa und Nordamerika gibt es etwa 2 Mio. Typ 1-Diabetiker. Global nimmt die Inzidenz jährlich etwa um 3 % zu, teilweise dadurch bedingt, dass das mittlere Alter des Auftretens immer mehr abnimmt. Der Typ 1 wird bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen diagnostiziert. Er tritt in den ersten 6 Lebensmonaten noch nicht auf, ab dann steigt die Inzidenz mit dem Alter kontinuierlich an, erreicht einen Gipfel in der Pubertät und fällt im Erwachsenenalter auf die Hälfte des Gipfelwertes ab /5/.

Typ 2: Etwa 95 % der Diabetiker in Europa und Nordamerika sind dem Typ 2 zuzuordnen. Die Prävalenz beträgt in Europa und bei Weißen in den USA 6 %, bei Schwarzen 10 %. In Deutschland beträgt die Prävalenz in der Altersgruppe 18–79 Jahre 7,2 % und steigt ab dem 50. Lj. kontinuierlich bis auf 20 % in der Altersgruppe 70–79 J. an. 2,1 % der Erwachsenen haben einen unentdeckten Diabetes /6/. Ein 50-jähriger Diabetiker hat gegenüber einem gleichaltrigen Nichtdiabetiker eine Verminderung der Lebenserwartung um 5,8 J.

Bei Kindern und Jugendlichen steigt die Zahl der Typ 2-Diabetiker stetig an. In Pennsylvania (USA) betrug bei jugendlichen Weißen im Alter von 15–19 J. die Inzidenz des Typ 2-Diabetes 11,2/100.000 und Jahr. In Mitteleuropa hatten 0,5–1 % der diabetischen Kinder im Alter von 0–16 J. einen Diabetes Typ 2.

Prädiabetes: Abhängig vom verwendeten Test zur Feststellung hat jeder Vierte US-Amerikaner über 20 J. einen Prädiabetes.

3.1.2 Diabetes Typ 1 (T1D)

Diese Form des Diabetes wurde früher auch als Insulin abhängiger Diabetes oder juveniler Diabetes bezeichnet und macht 5–10 % des Diabetes aus. Der T1D wird klinisch apparent nach einer präklinischen Periode unterschiedlicher Länge. Während dieser Zeit reduzieren Autoimmunvorgänge in den Inseln des Pankreas die β-Zellen in einem Ausmaß, dass die Konzentration der Glucose im Blut nicht mehr im physiologischen Bereich gehalten werden kann. Der Typ 1 hat zwei Subtypen (Tab. 3.1-1 – Klassifikation des Diabetes mellitus):

  • Typ 1A, die autoimmune Form.
  • Typ 1B, eine nicht-immune (idiopathische) Form.

Typ 1A

Bei der autoimmunen Form, die auf der immun vermittelten Zerstörung von β-Zellen beruht, resultiert ein absoluter Insulinmangel /1/. Die Rate der β-Zellzerstörung ist variabel, schnell bei den Einen und langsam bei den Anderen. Ein Teil der Patienten, insbesondere Kinder und Jugendliche, können als Erstmanifestation eine Ketoazidose zeigen. Andere haben eine moderate Fasten Hyperglykämie, die rasch in eine schwere Hyperglykämie mit Ketoazidose abgleiten kann in Folge einer Infektion oder durch Stress. Schließlich andere, insbesondere Erwachsene, können über Jahre noch eine β-Zellfunktion haben, die eine Ketoazidose verhindert und werden erst später Insulin pflichtig. In diesem Stadium ist keine Insulin- oder C-Peptid Sekretion mehr messbar. Obwohl die meisten Typ 1A-Fälle in der Kindheit und im Jugendalter klinisch evident werden, können sie auch im späteren Lebensalter auftreten. Es besteht eine in etwa gleiche Inzidenz für beide Geschlechter.

Marker der Immunzerstörung von β-Zellen sind die folgenden Autoantikörper gegen Inselzellantigene: Anti-Insulin, anti-Glutamat-Decarboxylase (GAD65), anti-Tyrosin-Phosphatase IA-2 und IA-2 β. Mindestens einer, meistens aber mehrere dieser Antikörper sind nachweisbar bei 85–90 % der Patienten, wenn eine Fasten Hyperglykämie besteht.

Der Typ 1A hat eine starke HLA Assoziation und zeigt eine familiäre Häufung. Auch besteht eine Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen, z.B. M. Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, M. Addison, Coeliakie, autoimmune Hepatitis, Myasthenia gravis, perniziöse Anämie oder Vitiligo beim Patienten selbst oder in der Familienanamnese.

Typ 1B

Bei dieser Form ist die Ätiologie unbekannt. Multiple Formen der Störung der β-Zellfunktion liegen dieser Form des Diabetes mellitus zugrunde. Nur ein kleiner Teil der Typ 1-Diabetiker gehört in diese Kategorie. Es gibt keine Hinweise auf ein Autoimmungeschehen oder eine HLA Assoziation, jedoch besteht eine starke hereditäre Beziehung. Die meisten Patienten kommen aus Afrika oder Asien. Sie leiden unter episodischen Ketoazidosen und zeigen in den Intervallen eine Insulinabhängigkeit unterschiedlichen Ausmaßes. Dieser Diabetestyp wird zur Gruppe des Ketosis-prone diabetes gerechnet /7/.

3.1.2.1 Staging des Diabetes Typ 1 /2/

Stage 1 diagnostische Kriterien

  • Autoimmunität, Normoglykämie, präsymptomatisch

Stage 1 diagnostische Kriterien

  • Multiple Autoantikörper, normale Nüchtern Glucose, 2-Std-Wert im GTT oral normal

Stage 2 diagnostische Kriterien

  • Autoimmunität, Dysglykämie, präsymptomatisch

Stage 2 diagnostische Kriterien

  • Multiple Autoantikörper, Dysglykämie (Nüchternglucose 100–125 mg/dl (5,6–6,5 mmol/l), 2-Std-Plasmaglucose 140–199 mg/dl (7,8–11,0 mmol/l), HbA1c 5,7–6,4 % (39–47 mmol/mol) oder ≥ 10 % Anstieg)

Stage 3 diagnostische Kriterien

  • Neu aufgetretene Hyperglykämie, symptomatisch

Stage 3 diagnostische Kriterien

  • Klinische Symptome, Standardkriterien des Diabetes

3.1.2.2 Pathophysiologie des Diabetes Typ 1

Der Typ 1A ist eine multifaktorielle und polygene Erkrankung. Polygen bedeutet, dass zur Krankheitsmanifestation mehrere genetische Veränderungen erforderlich sind. Faktoren der immun vermittelten Zerstörung der β-Zellen sind /8/:

  • Genetische Prädisposition für diese Erkrankung.
  • Umweltfaktoren, die den immunologischen Prozess triggern.
  • Exprimierung und Aktivierung von Zielantigenen zur Aufrechterhaltung des Immunprozesses.

3.1.2.3 Genetische Prädisposition

Angenommen wird, dass beim Typ 1A verschiedene genetische und Umweltfaktoren interagieren /89/. So beträgt die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen weniger als 100 % und obwohl sich der Typ 1A familiär konzentriert, besteht kein klarer Vererbungsmodus. Es besteht eine eindeutige Beziehung zwischen den Genen auf Chromosom 6p21, und dem Typ 1A. Es handelt sich um Klasse-II Gene, sie kodieren die Merkmale HLA-DR und HLA-DQ. Ein Schwerpunkt der Vorhersage des genetischen Risikos eines Typ 1A liegt deshalb auf der Genotypisierung der HLA–DR- und HLA–DQ-Loci. So haben z.B. Kinder, die beide der Hochrisiko-Haplotypen (DR3–DQ2 und DR4–DQ8) tragen, ein Risiko von 1 : 20 einen Typ 1A im Alter bis zu 15 J. zu erwerben. Ist von eineiigen Zwillingen einer Diabetiker und liegen die beiden Haplotypen beim Zweiten vor, so beträgt das Diabetesrisiko sogar 55 %. Etwa 35 % des Typ 1A in der weißen Bevölkerung der USA sind DR3–DR4 heterozygot im Vergleich zu 2,4 % der Bevölkerung. Somit ist es möglich Hochrisikogruppen in Kombination mit der Bestimmung von Autoantikörpern zu erkennen.

Eine Reihe nicht-HLA-assoziierter Genloci, die mit dem Typ 1A assoziiert sind, wurde identifiziert. Ausgenommen der Loci INS und PTPN22, deren Odds-Ratio bei 2–2,5 liegt, beträgt die Odds-Ratio der übrigen Loci nur etwa 1,2–1,5. INS ist das Gen für Insulin und das wesentliche Autoantigen beim Typ 1A. CTLA4 spielt eine Rolle in der T-Zellentwicklung und Autoantigenerkennung und PTPN22 kodiert die Tyrosinphosphatase von T-Zellen und ist in die Signalgebung des T-Zellrezeptors involviert.

Es wird angenommen, dass 1–5 % der Bevölkerung kaukasischer Abstammung Gene mit hohem Risiko für einen Typ 1A besitzen.

Für das Risiko eines Typ 1A werden folgende Werte angegeben /210/:

  • Gesamtbevölkerung 0,4 %.
  • Familiäre Häufung, definiert als Risiko bei Geschwistern im Vergleich zur Gesamtbevölkerung (6 %/0,4 %; Risiko etwa 15 fach).
  • HLA DR3–DR4 heterozygote Personen 7 %.
  • Verwandte ersten Grades (Geschwister oder Eltern Typ 1A) 6 %, Kind einer Typ 1A-Mutter 1,3–4 %, Kind eines Typ 1A-Vaters 6–9 %.
  • Verwandte ersten Grades (Geschwister oder Eltern Typ 1A) mit HLA DR3–DR4 Heterozygotie 20–30 %.
  • Eineiiger Zwilling eines Typ 1A-Diabetikers 30–70 %.

Jedoch 85 % der Fälle von Typ 1A treten sporadisch auf, haben also keinen Verwandten ersten Grades mit einem autoimmunen Diabetes. Deshalb wird der Bestimmung genetischer Merkmale noch keine wesentliche Bedeutung zur Diagnose des Typs 1A zuerkannt.

3.1.2.3.1 Umweltfaktoren

Hinweise dafür, dass Umweltfaktoren zur Entwicklung des Typs 1A beitragen, beruhen auf der Beobachtung saisonaler und geographischer Unterschiede in der Krankheitsinzidenz. Diese ist z.B. niedriger, wenn Kinder im Säuglingsalter mit Brustmilch im Vergleich zu Formeldiät ernährt werden.

Als ein wichtiger Trigger des Typs 1A werden Virusinfektionen angesehen. Sie zerstören entweder direkt durch einen zytopathogenen Effekt die β-Zellen oder lösen ein chronisch inflammatorisches Geschehen aus, in dessen Verlauf die β-Zellen geschädigt werden. Schließlich kann auch als Folge einer ähnlichen Antigenstruktur von viralen und β-Zellen (Molecular mimikry) die Zerstörung der Inselzellen erfolgen.

Virusinfektion: Molecular mimikry soll eine wesentliche Ursache des Virus-induzierten autoimmun vermittelten Diabetes sein. Beispiele von Virusinfektionen, die den Typ 1A auslösen können, sind /11/:

  • Die kongenitale Rötelninfektion. So entwickeln mehr als 90 % genetisch prädisponierter Kinder (HLA DR3 oder DR4 positiv) mit kongenitaler Rubella-Infektion einen Diabetes.
  • Die schwere Coxsackie B-Virusinfektion. Es bestehen kreuzreagierende Antigene zwischen Coxsackie B4-Proteinen und dem β-Zellautoantigen GAD65.
3.1.2.3.2 Zielantigene, deren Exprimierung und Aktivierung

Lange vor dem klinischen Auftreten des Diabetes Typ 1A beginnt das Immunsystem Antikörper gegen die β-Zellantigene zu bilden. Diese, auch als Inselzellantikörper (ICA) bezeichneten Autoantikörper, sind gegen sequestrierte Antigene der β-Zellen gerichtet und halten eine Immunantwort aufrecht, die schließlich zur Zerstörung der β-Zellen führt. Der Diabetes zeigt sich klinisch, wenn etwa 80 % der β-Zellen funktionsuntüchtig sind. Da die ICA Antigen-stimuliert sind, nimmt ihr Titer mit der Zeit ab. Es gibt bisher keine klaren Hinweise, dass die ICA eine ursächliche Rolle beim Typ 1A spielen. Sie sind jedoch Krankheitsmarker, die als immunologische Antwort auf die Freisetzung von Proteinen bei der Zerstörung von β-Zellen gebildet werden /9/.

Die inflammatorischen Schädigungen des Pankreas beim Typ 1A werden als Insulitis bezeichnet. Ein frühes Stadium der Schädigung ist durch eine mononukleäre Infiltration der Acini (Periinsulitis), welche die Langerhansschen Inseln umgeben, gekennzeichnet. Penetrieren diese Zellen die Inseln, beginnt deren Zerstörung. Die mit dem Abfall der Inselzellmasse verbundene präklinische und klinische Phase zeigt Abb. 3.1-1 – Entwicklung des Diabetes Typ 1A.

Kriterien des Diabetes Typ 1A und Untersuchungen zur Testung auf seine Präsenz sind in den Tab. 3.1-1 – Klassifikation des Diabetes und Tab. 3.1-2 – Diagnostik des Prädiabetes und Diabetes nach den Kriterien der ADA dargestellt.

3.1.3 Kategorien mit erhöhtem Diabetesrisiko (Prädiabetes)

Der Prädiabetes ist als ein Zustand des gestörten Glucosemetabolismus anzusehen und nicht so sehr ein Zwischenstadium oder Risikofaktor zur Vorhersage /12/:

  • Der Entwicklung eines Diabetes mellitus (erhöhtes Diabetesrisiko).
  • Des erhöhten Risikos einer kardiovaskulären oder mikrovaskulären Erkrankung.

Der Prädiabetes kann auf Basis der Impaired fasting glucose (IFG) und/oder der verminderten Glucosetoleranz (IGT) oder eines erhöhten HbA1c diagnostiziert werden (Tab. 3.1-2 – Diagnostik des Prädiabetes und Diabetes nach den Kriterien der ADA). Der Übergang vom Prädiabetes zum Diabetes (bis zu 70 %) kann Jahre dauern, schnell geschehen oder gar nicht erfolgen. Die Inzidenz ist am höchsten bei Personen mit der Kombination von IFG und IGT und beträgt 5–10 % jährlich. Wichtige Ursachen des Prädiabetes sind zunehmende Insulinresistenz und veränderte Lifestilefaktoren.

3.1.3.1 Insulinsensitivität/Insulinresistenz

Die Pathophysiologie des Prädiabetes umfasst eine veränderte Insulinsensitivität der Körperzellen gegenüber Insulin und eine Veränderung der Insulinsekretion der β-Zellen des Pankreas /12/. Die Zellen, insbesondere der Skelettmuskulatur, der Hepatozyten und des Fettgewebes, zeigen eine zunehmende Insulinresistenz, also eine verminderte Insulin-vermittelte Glucoseaufnahme. Die Glucose Konzentration steht in reverser Beziehung zur Insulinsensitivität der Zellen, die Insulinresistenz in direkter. Mit Zunahme der Nüchternglucose von 70 mg/dl (3,9 mmol/l) auf 125 mg/dl (6,9 mmol/l) nimmt die Insulinsensitivität um den Faktor 3 ab. Personen mit isolierter Erhöhung der Nüchternglucose haben noch etwa 80 % Insulinsensitivität, aber diejenigen mit Erhöhung der Nüchternglucose und einer verminderten Glucosetoleranz haben 80 % ihrer Insulinsensitivität eingebüßt.

Die meisten Personen reagieren auf die Insulinresistenz mit der Zunahme der β-Zellmasse und adaptiven Erhöhung der Insulinsekretion, um eine normale Glucosekonzentration aufrecht zu erhalten. Der Hyperinsulinismus sorgt über Jahre oder Jahrzehnte für die Aufrechterhaltung einer normalen oder nahezu normalen Glucosetoleranz. Somit wird eine diabetische Hyperglykämie und der Anstieg freier Fettsäuren verhindert.

Wesentliche Wirkungen der Insulinresistenz wie die verminderte zelluläre Aufnahme von Glucose, die mangelnde Hemmung der endogenen Glucoseneubildung und eine verminderte Ausstattung der Zellmembranen von Muskulatur und Fettgewebe mit Glucosetransportern finden auch in Gegenwart eines Hyperinsulinismus statt. So benötigen Personen mit Insulinresistenz zur halbmaximalen Suppression der Glucoseneubildung und zur zellulären Glucoseaufnahme die 2 fache Insulinkonzentration im Vergleich zu Gesunden.

Die Beziehung von Insulinresistenz und Insulinmenge, die benötigt wird die Resistenz zu überwinden, verläuft hyperbolisch (Abb. 3.1-2 – Beziehung zwischen maximaler Insulinantwort auf Glucose und Insulinsensitivität). Das ist wahrscheinlich eine der Ursachen warum Personen, die genetisch für eine Insulinresistenz prädisponiert sind, z.B. Verwandte ersten Grades eines T2D, über viele Jahre Glucose-tolerant bleiben. In den prädiabetischen Jahren ist die Insulinresistenz gering und erfordert nur eine geringe zusätzliche Insulinsekretion. Erst wenn die Insulinantwort auf Glucose in den steilen Anteil der Beziehung Insulinantwort-Insulinsensitivität kommt, ist eine Kompensation nicht mehr möglich. Gewöhnlich geschieht das zu einem Zeitpunkt, wenn diese Personen älter, physisch inaktiver und übergewichtig werden. Das ist aber nicht der Fall bei allen älteren und übergewichtigen Personen, denn 80 % von ihnen bleiben Glucose-tolerant. Deshalb müssen Patienten die einen T2D entwickeln, zusätzlich eine genetisch bedingte β-Zellstörung haben, die schon in der prädiabetischen Phase eine veränderte Insulinsekretion bewirkt. Die Beziehung zwischen maximaler Insulinantwort und der Glucosekonzentration im Plasma zeigt Abb. 3.1-3 – Beziehung zwischen maximaler Insulinantwort auf Arginin-Stimulation und der Glucosekonzentration.

3.1.3.1.1 Lifestile Faktoren

Ein atypischer Lebensstil spielt für die Entwicklung von Prädiabetes und T2D eine Rolle. Beide führen zu Stress des endoplasmatischen Retikulums, zu mitochondrialer Dysfunktion, übermäßiger ektopischer Fettablagerung, Veränderung der angeborenen Immunabwehr und Insulinresistenz. Die Folge ist eine lokale oder systemische niedriggradige Entzündung, auf die so belastete Personen nicht mit einer adäquaten Abwehrreaktion antworten /14/. Zur Prävention und Verzögerung der Entwicklung eines T2D wird eine sportliche Aktivität von mindestens 150 min/Woche, die Gewichtsabnahme um 7 % und für diejenigen mit einem BMI > 35 kg/m2 evtl. eine Metformin-Therapie empfohlen. Die überhöhte Bildung von Fettgewebszytokinen wie Resistin, Visfatin, Angiotensinogen, PAI-1 und TNF-α sowie die verminderte Synthese von positiven Adipozytokinen wie Adinopektin, soll zur Entzündung beitragen. Die Entwicklung des Prädiabetes zum T2D zeigt Abb. 3.1-4 – Entwicklung des Diabetes Typ 2 in drei Stufen.

3.1.3.1.2 Risiko der Progression vom Prädiabetes zum Diabetes

Zur Prävention von Prädiabetes und T2D haben Studien gezeigt, dass interventionen des Lebensstils (Ernährungsumstellung, Gewichtsabnahme, vermehrte körperliche Aktivität), Pharmakotherapie (z.B. Metformin) oder bei morbider Adipositas die bariatrische Chirurgie die Entwicklung eines Prädiabetes zum T2D verhindern oder verzögern können. Neben den Komponenten des metabolischen Syndroms (viszerale Adipositas, Hypertonie, Dyslipidämie) sind Laboruntersuchungen wichtige Marker zur Feststellung des Diabetesrisikos (siehe auch Beitrag 2.2 – Metabolisches Syndrom). Durch Risiko-Score-Systeme gilt es besonders Hochrisikopatienten zu erkennen, um Sekundärkomplikationen zu mildern.

Zwei mehrerer Diabetes Risiko-Score Systeme sind:

  • Der Diabetes Risiko Test (DRT; webtool, www.dife.de), die deutsche Adaptation des finnischen Score (FINDRISK). Er gilt für Personen ab dem 35. Lj. und ermittelt das Gesamtrisiko innerhalb der nächsten 5 Jahre einen T2D zu entwickeln /16/. Zum Gesamtrisiko berücksichtigt werden Alter, anthropometrische Daten (Bauchumfang, Körpergröße), Hypertonie und ernährungs- und Lebensstil bezogene Variablen (Konsumhäufigkeit von Vollkornbrot, rotem Fleisch, Kaffee, Alkohol, Rauchen, Aktivitätsprofil). Bei einem Grenzwert ≥ 49 Punkten werden mit einer diagnostischen Sensitivität von 85 % bei einer Spezifität von 68 % die in der Normalbevölkerung zu erwartenden T2D-Fälle der nächsten 5 Jahre identifiziert. Durch die zusätzliche Aufnahme von Laboruntersuchungen wie Glucose im Plasma, HbA1c, HDL-Cholesterin, Triglyceride, GGT und ALT werden diagnostische Sensitivität und Spezifität erhöht. Allein der Nachweis einer Nüchtern-glucose ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l) erhöht die diagnostische Spezifität auf 85 %.
  • Die aus der US amerikanischen Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-Studie abgeleiteten Scores. Der Basisscore enthält die Kenngrößen Hüftumfang, mütterlicher Diabetes, Hypertonie, väterlicher Diabetes, Kleinwuchs, schwarze Rasse, Alter > 55 J. Übergewicht, erhöhter Pulsschlag und Rauchen. Die Inzidenz des Diabetes Typ 2 in der höchsten Quintile beträgt 33 % für die folgenden 10 Jahre. Ein um die Laboruntersuchungen Nüchternglucose, Triglyceride, HDL-Cholesterin und Harnsäure erweiterter Score erhöht die Inzidenz auf 46,1 %, wenn bei Männern die Plasmaglucose ≥ 106 mg/dl (5,88 mmol/l), die Triglyceride ≥ 179 mg/dl (2,02 mmol/l), das HDL-Cholesterin < 40 mg/dl (1,02 mmol/l) und die Harnsäure ≥ 7,8 mg/dl (464 μmol/l) betragen /17/.

3.1.3.2 Postprandiale und postabsorptive Glucose

Das Verhalten von Blut-/Plasmaglucose und Insulin im postabsorptiven (Nüchtern-) Zustand (Nüchternglucose, Fasting plasma glucose, FPG) und postprandial nach einer Glucosebelastung im oralen Glucosetoleranz-Test (oGTT) sind wichtige Kriterien zur Beurteilung der Insulinsekretion (Nüchternwert) und der Insulinresistenz (2 h-Wert). Glucosebelastung führt zu einer normalen oder erhöhten Insulinsekretion. Normalerweise erfolgt im postprandialen Status die Aufnahme von Plasmaglucose durch die peripheren Insulin sensitiven Gewebe. Liegt eine Insulinresistenz vor, ist die Clearance der Glucose verzögert und es resultieren hyperglykämische Werte.

Wird in einem Untersuchungsgang die Bestimmung der FPG mit dem oGTT kombiniert, erhält man Auskunft zur Insulinsekretion über die FPG und zur Insulinresistenz über den 2 h-Glucosewert im oGTT. Es kann dann folgende Resultate geben, die für das Vorliegen eines Prädiabetes sprechen:

  • Erhöhte FPG bei normalem 2 h-Glucosewert; ein Zustand der als gestörte Nüchtern Glucose (Impaired fasting glucose; IFG) bezeichnet wird.
  • Normale FPG bei erhöhtem 2 h-Glucosewert; ein Zustand der als gestörte oder verminderte Glucosetoleranz (Impaired glucose tolerance; IGT) bezeichnet wird.
  • Kombination von IFG und IGT, ohne dass die Grenzwerte für den Diabetes Typ 2 erreicht werden; ein Zustand der als IFG/IGT bezeichnet wird.

In Tab. 3.1-3 – Postabsorptive und postprandiale Glucose beim Nichtdiabetiker und Diabetiker ist das postabsorptive und postprandiale Verhalten der Glucose bei Gesunden und Diabetikern aufgeführt.

Kriterien und Untersuchungen zur Testung auf einen Prädiabetes bei asymptomatischen Personen sind in Tab. 3.1-2 – Diagnostik des Prädiabetes und Diabetes nach den Kriterien der ADA dargestellt.

3.1.4 Diabetes Typ 2 (T2D)

Beim T2D sind die Wege der Insuffizienz und Dysfunktion der β-Zellen weniger bekannt, aber eine Verminderung der Insulinsekretion, häufig bei Vorliegen einer Insulinresistenz scheint die wesentliche Ursache zu sein /2/. Der T2D ist durch eine chronische Hyperglykämie charakterisiert und wird häufig über Jahre nicht diagnostiziert, da die Glykämie graduell ansteigt und in frühen Stadien keine Beschwerden macht. Trotzdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung mikro- und makrovaskulärer Komplikationen. Die Entwicklung eines T2D läuft folgendermaßen ab (Abb. 3.1-4 – Entwicklung des Diabetes Typ 2 in drei Stufen):

  • Sie beginnt mit einer genetischen Prädisposition.
  • Geht mit der Entwicklung einer Insulinresistenz von der normalen in die verminderte Glucosetoleranz über, ein Zustand der als Prädiabetes bezeichnet wird.
  • Auf die Insulinresistenz setzt sich eine reduzierte β-Zellfunktion auf mit der Ausbildung eines T2D.

Pathophysiologische Ursachen sind /23/:

  • Die Insulinresistenz (siehe Prädiabetes).
  • Eine relativ verminderte, erst spät absolut reduzierte Sekretion von Insulin. Der Patient benötigt zum Überleben meist kein Insulin. Mit zunehmender Dauer des Diabetes wird die Insulinresistenz nicht mehr durch die Insulinsekretion kompensiert. In dieser Situation kann versucht werden die Insulinresistenz zu vermindern durch Gewichtsabnahme und Therapie der Hyperglykämie. Eine solche Situation tritt ein bei alten Menschen, Adipositas, bei verminderter körperlicher Aktivität, bei Patienten mit Hyperlipidämie, Hypertonie und Frauen, die einen Gestationsdiabetes hatten.

3.1.4.1 Genetische Faktoren

Die Bedeutung genetischer Faktoren spiegelt sich darin wider, dass ethnische Bevölkerungsgruppen wie die Pima-Indianer eine Diabetesprävalenz bis zu 21 % haben. Auch zeigen dies Untersuchungen an Zwillingen. So haben eineiige Zwillinge eine Diabeteskonkordanz von 70 %, zweieiige aber nur bis zu 30 %. Der T2D ist eine polygene Erkrankung und durch das simultane Auftreten vieler DNA-Sequenzänderungen in verschiedenen Genen bedingt /21/: Jede dieser Veränderungen hat nur eine moderate Wirkung auf die jeweilige Funktion oder Expression des Gens, aber in der Summe bewirken sie eine erhöhte Sensibilität gegenüber nachteiligen Umweltfaktoren. Derzeit beträgt die Anzahl von Genorten mit Varianten die das Typ 2-Risiko beeinflussen bei über 60. Es handelt sich meist um Basenpaar-Austausche, auch Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) genannt. Diese haben in den einzelnen ethnischen Gruppen eine unterschiedliche Relevanz für das Diabetesrisiko. Relevante SNPs sind in den Loci bekannt: PPARG, KCNJ11, TCF7L2, HHEX, CDKALI, CDKN2A/B, IGF2BP2, SCL30A8 und WFS1. Die Assoziationen sind aber schwach und jede einzelne Variante erhöht das Risiko des Diabetes nur um den Faktor 1,05–1,4. Obwohl diese Genvarianten zum Risiko des Diabetes beitragen, erlauben sie keine bessere Vorhersage des Risikos als die klinischen Risikofaktoren.

3.1.4.2 Epigenetische Faktoren

Wesentliche epigenetische Faktoren sind höheres Alter, Adipositas und Lebensstil Faktoren. Die Adipositas ist bedingt durch die vermehrte Aufnahme von Kalorien, insbesondere durch ungesättigte Fettsäuren, von Zucker-gesüßten oder Stärke haltigen Nahrungsmitteln, der verminderten Aufnahme von Ballaststoffen, eines gesetzten Lebensstils und verminderter Muskelarbeit /13/. Die Obesitas ist zwar ein wichtiger Faktor, aber 10 % der T2D sind normalgewichtig und nicht jeder Adipöse entwickelt einen Diabetes. Auch psychosoziale Faktoren wie zu wenig Schlaf und Depression sind bedeutsam. Rauchen und Infektionen spielen eine untergeordnete Rolle.

Symptome: Der T2D ist symptomarm, was zur verspäteten klinischen Diagnose führt. Erst eine ausgeprägte Hyperglykämie führt zu Müdigkeit, Leistungsschwäche, Polyurie und Durst. Eine Ketoazidose ist selten und wenn sie auftritt, besteht eine Infektion, eine andere Erkrankung oder eine Stresssituation /22/. Die Ergebnisse der United Kingdom Prospective Diabetes Study erlauben den Rückschluss, dass Patienten mit T2D zum Zeitpunkt der Diagnose im Vergleich zu Gesunden noch 50 % der β-Zellfunktion haben und 6 Jahre später nur noch 25 %. Die Extrapolation zurück auf eine 100 % β-Zellfunktion erlaubt den Hinweis, dass der Abfall der Insulinsekretion schon 10–12 Jahre vor der klinischen Symptomatik begonnen hat /23/.

3.1.4.3 Pathophysiologie des Diabetes Typ 2

Der T2D ist charakterisiert durch Insulinresistenz, defekte Insulinsekretion und verminderte β-Zellfunktion.

Insulinresistenz /17/: Siehe Prädiabetes und Beitrag 2.2).

β-Zellmasse und T2D /20/: Die Ursache der verminderten β-Zellfunktion beim T2D ist unbekannt. Eine Verminderung der Zahl an β-Zellen ist ein wesentlicher Faktor. So haben fettsüchtige Personen mit einer erhöhten Nüchtern Glucose nur noch 50 % der β-Zellen von Gesunden und die United Kingdom Prospective Diabetes-Studie zeigte, dass auch Typ 2-Diabetiker bei Diagnosestellung nur noch eine 50 %-ige Insulinsekretion haben. Die verminderte Funktion der β-Zellen führt beim T2D zu folgenden Störungen:

  • Die pulsatile Insulinsekretion ist gestört, ein Verhalten, das schon früh im Verlauf der Typ 2-Entwicklung auftreten kann.
  • Die Insulinwerte im nüchternen Zustand sind normal, erniedrigt oder erhöht, jedoch bezogen auf das Ausmaß des Übergewichts und der Hyperglykämie ist die basale Insulinsekretion zu niedrig.
  • Der Stimulationseffekt von Glucose auf die Insulinsekretion ist vermindert. So hat der T2D mit Nüchternhypoglykämie eine fehlende frühe Insulinantwort nach Glucosebelastung. Siehe auch Tab. 3.7-6 – Bewertung der basalen und Glukagon-stimulierten C-Peptidwerte bei Diabetikern). Auch wenn die Dosis-Response Beziehung zwischen Glucose Konzentration und Insulin Sekretion nach maximaler Stimulierung durch nicht glucosehaltige Sekretogene wie Arginin bei Normalpersonen und T2D verglichen wird, zeigt sich, dass die Fähigkeit der Glucose, die Insulinantwort von Arginin zu verstärken, beim T2D stark vermindert ist (Abb. 3.1-3 – Beziehung zwischen maximaler Insulinantwort auf Arginin-Stimulation und der Glucosekonzentration im Plasma bei gesunden Kontrollpersonen und Typ 2-Diabetikern). Die maximale Insulinsekretion ist im Vergleich zu Normalpersonen reduziert und Untersuchungen zeigen, dass der β-Zelldefekt eine inverse Beziehung zur Nüchtern Glucose hat. Je höher die Nüchtern Glucose, desto geringer ist die Insulinsekretion /24/.

Bei der Apoptose von β-Zellen beim T2D soll die intrazelluläre Oligomerisierung von Inselzellamyloid Polypeptid (IAPP) eine Rolle spielen. IAPP wird von den Inselzellen mit dem Insulin koexprimiert und mit diesem kosezerniert. Ein direkt parakriner Effekt des IAPP besteht in der Hemmung der Insulinsekretion. Eine Vermutung ist, dass IAPP beim T2D intrazellulär falsch gefaltet wird, somit aggregiert, zytotoxisch wirkt und die Apoptose der β-Zelle herbeiführt /25/.

3.1.5 Diabetestypen anderer Ursachen

3.1.5.1 Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)

Neben dem TD1 und T2D umfasst der MODY eine kleine Gruppe nicht Insulin abhängiger Diabetiker, deren Erkrankung sich bei Kindern und im jungen Erwachsenenalter manifestiert /26, 27/. Die Patienten haben hoch penetrante autosomal dominante Mutationen in einem Gen (monogener Diabetes), die zu einer Dysfunktion der β-Zellen führen. Es gibt verschiedene Phänotypen mit unterschiedlichen Merkmalen wie Alter des Auftretens, Schwere der Hyperglykämie, Antwort in der Therapie, Folgeerkrankungen und extra pankreatischen Erkrankungen. Die Prävalenz des MODY beträgt 0,6–2 % aller Diabetesfälle. Da der MODY aber oft als TD1 oder TD2 fehl klassifiziert wird, ist seine Prävalenz wahrscheinlich höher. Heterozygote Mutationen in den Genen GCK und HNF1A/4A machen bis zu 80 % der MODY Fälle aus. Mutationen im GCK bewirken eine milde, oft asymptomatische Hyperglykämie. Demgegenüber verursachen Mutationen in den Genen, die für die Transkriptionsfaktoren Hepatocyte nuclear factor-1α und -4α kodieren, einen progressiven Insulinmangel mit einer Hyperglykämie, die zu vaskulären Komplikationen führen kann. Der seltenere MODY, der aus Mutationen des Transkriptionsfaktor-Gens HNF1B resultiert, ist mit extrapankreatischen Manifestationen wie Zystennieren assoziiert. Die einzelnen Typen des MODY sind aufgeführt in Tab. 3.1-4 – Formen des MODY und ihre klinische Bedeutung.

3.1.5.2 Differentialdiagnose T1D, T2D und MODY

Abgrenzung des MODY vom T1D: Der MODY beginnt schleichend, hat eine milde Hyperglykämie, zeigt einen Insulinanstieg unter Glucosebelastung, neigt nicht zur Ketoazidose und zeigt keine auf einen Typ 1 hinweisende Autoantikörper. Der Typ 1 manifestiert sich bei Kindern und Jugendlichen mit schlankem Habitus und tritt meist akut mit einer Ketoazidose auf. Eine Abgrenzung zeigt Abb. 3.1-6 – Differentialdiagnose von MODY, Typ 1- und Typ 2-Diabetes, sie ist aber nicht immer leicht.

Abgrenzung MODY vom T2D: Das Manifestationsalter ist beim T2D oft höher (in der Regel über 40 Jahre) als beim MODY und es liegen Begleiterkrankungen oder Übergewicht vor, was beim MODY seltener ist. Beim MODY liegt eine autosomal-dominante Vererbung in über 3 Generationen vor. Patienten mit MODY sind in der Regel nicht übergewichtig, sondern eher schlank.

3.1.5.3 Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA)

Die Pathophysiologie des LADA ist weitaus weniger geklärt als die von T1D und T2D. Die klinische Präsentation enthält jedoch Merkmale von beiden dieser Diabetestypen. So präsentiert sich der LADA:

  • Klinisch als T2D mit einem Beginn im Erwachsenenalter und keiner Insulinabhängigkeit bei Diagnose.
  • Labordiagnostisch wie ein T1D durch den Nachweis von Inselzellantikörpern.
  • Genetisch durch eine Assoziation mit dem Genlocus TCF7L2 und auch mit MHC /28/.

Wahrscheinlich handelt es sich bei 8–10 % der T2D-Diagnosen um Fälle von LADA. Die Definition des LADA als eigene Subgruppe resultierte aus der Erkenntnis, dass der sich im Erwachsenenalter mit Autoantikörpern präsentierende Diabetes zum Zeitpunkt der Diagnose nicht Insulin pflichtig ist und eine langsamere Progression zur Insulin Pflichtigkeit hat als der T1D. Der Begriff Adult age of onset variiert zwischen 25 und 40 Jahren.

Die Präsenz von Glutaminsäure-Decarboxylase Antikörpern (anti-GAD65) und Inselzellantikörpern (ICA) weist auf einen Insulinmangel und/oder eine relative Insulinbedürftigkeit hin. So zeigen Studien:

  • Bei neu diagnostizierten anti-GAD65-positiven Patienten entwickelt sich eine Insulin Pflichtigkeit zu 50 % innerhalb von 10 Jahren, bei anti-GAD65-negativen aber nur zu 3 %.
  • In der UK Prospective Diabetes Study wurden 52 % der GADA-positiven Patienten nach 6 Jahren Insulin pflichtig.
  • In einer finnischen Studie unterschieden sich anti-GAD65-positive T2D- von T1D-Patienten durch höhere C-Peptid Konzentrationen und mehr Symptome des metabolischen Syndroms.

3.1.5.4 Genetische Defekte der Insulinwirkung

Seltene genetische Störungen, die mit einer veränderten peripheren Insulinwirkung einhergehen, sind meist mit Veränderungen des Insulinrezeptors assoziiert /3/. Die damit verbundenen metabolischen Veränderungen können von der Hyperinsulinämie und geringen Hyperglykämie bis zum schweren Diabetes reichen. Zu nennen sind das Auftreten einer Hyperglykämie gemeinsam mit Akanthosis nigrans, mit Virilismus und polyzystischen Ovarien oder aber der Lebprechaunismus und das Rabson-Mendenhall Syndrom.

3.1.5.5 Erkrankungen des exokrinen Pankreas

Alle Prozesse, die diffus den Pankreas schädigen und zu einer Reduzierung der β-Zellmasse führen, können einen Diabetes verursachen. Das betrifft erworbene Prozesse wie Pankreatitis, Trauma, Infektion, Pankreatektomie und Pankreaskarzinom. Beim Adenokarzinom des Pankreas scheinen andere Vorgänge eine Rolle zu spielen, denn Prozesse, die nur einen kleinen Teil des Organes betreffen, sind oft schon mit einem Diabetes verknüpft /1/.

3.1.5.6 Chronische Pankreatitis

Die Prävalenz des Diabetes beträgt 30–70 % /29/. Sie ist vom Zeitpunkt der Untersuchung abhängig. So ist in einer Studie /30/ in einem Erkrankungszeitraum von 10 Jahren die Häufigkeit von 8 % auf 78 % angestiegen. Exokriner und endokriner Funktionsverlust des Pankreas verlaufen nicht parallel. So kann bei schwerer Enzym substitutions-pflichtiger Pankreatitis eine normale Glucosetoleranz vorliegen.

3.1.5.7 Hereditäre Hämochromatose

Die Prävalenz des Diabetes beträgt 50–60 %. Leber- und Pankreasschädigung bestimmen die Ausprägung. Auf Grund einer Verminderung der Insulinextraktion aus dem Pfortaderblut mit konsekutiv vermindertem Insulinabbau entwickelt sich eine chronische Hyperinsulinämie. Diese verursacht eine Abnahme der Rezeptor Sensitivität der Gewebe, was zu einer Insulinresistenz führt. Mit fortschreitender Eisenablagerung in den Langerhansschen Inseln werden β-Zellen zerstört und es resultiert ein Insulinmangel /31/.

3.1.5.8 Endokrinopathien

Hormone mit antagonistischer Insulinwirkung können einen Diabetes verursacht, wenn sie in erhöhter Konzentration auftreten. Das ist z.B. der Fall bei:

  • Akromegalie (Wachstumshormon-Überschuss).
  • Cushing-Syndrom (Hyperkortisolismus).
  • Phäochromozytom (Katecholamin-Exzess).

Die Hyperkortisolismus- und Wachstumshormon-induzierte Hypokaliämie verursachen einen Diabetes durch Hemmung der Insulinsekretion. In allen Fällen verschwindet die Hyperglykämie nach erfolgreicher Behandlung der Grunderkrankung.

3.1.5.9 Medikamentös-toxisch

Medikamente und Chemikalien mit toxischem Effekt können direkt schädigend auf die β-Zellen wirken und diese zerstören. Das ist der Fall beim Rattengift Vacor oder nach intravenöser Gabe von Pentamidin. Häufiger lösen jedoch Medikamente einen Diabetes bei Personen mit vor bestehender Insulinresistenz aus, in dem sie die Insulinwirkung abschwächen. Beispiele sind Glukokortikoide, Nikotinsäure oder α-Interferon /3/.

3.1.5.10 Infektions-bedingter Diabetes

Gelegentlich können generalisierte Virusinfektionen eine entzündliche Schädigung des Pankreas in einem solchen Ausmaß verursachen, dass es zur Ausbildung eines Diabetes kommt. Die Infektionen können durch Coxsackievirus B, Adenovirus, Cytomegalievirus und das Mumpsvirus bedingt sein. Die kongenitale Rötelnvirus-Infektion verursacht demgegenüber einen Typ 1A-Diabetes /3/.

3.1.5.11 Andere genetische Syndrome

Viele genetische Syndrome können mit einem Diabetes mellitus verknüpft sein. Einige sind beispielhaft in Tab. 3.1-1 – Klassifikation des Diabetes mellitus aufgeführt /3/.

Hinweise, Kriterien und Laborbefunde bei den „Anderen Diabetestypen“ bekannter Ursache sind in Tab. 3.1-5 – Laborbefunde bei anderen Diabetestypen bekannter Ursache zusammengefasst.

3.1.6 Hyperglykämie in der Schwangerschaft

Bei der Hyperglykämie in der Schwangerschaft (SS)wird unterschieden zwischen:

  • Gestationsdiabetes.
  • Diabetikerinnen die schwanger werden (vorbestehender Diabetes mellitus).

3.1.6.1 Gestations Diabetes mellitus (GDM)

Der GDM ist definiert als eine Hyperglykämie, die erstmalig in der Schwangerschaft diagnostiziert wird. Der Zustand ist mit Komplikationen für die Mutter, den Fetus und das Neugeborene assoziiert. Der Untersuchungsablauf ist wie folgt /38/:

  • Beim ersten Arztbesuch werden, wenn kein Diabetes besteht, Untersuchungen auf Vorliegen eines Diabetes mellitus durchgeführt. Schwangere, die bestimmte Kriterien überschreiten (Tab. 3.1-6 – Laboruntersuchungen zur Beurteilung des Glucose-Stoffwechsels von Schwangeren) haben einen Diabetes Typ 2 und werden entsprechend behandelt /3/.
  • Weisen die Werte nicht auf einen Diabetes hin, wird in der SSW 24–28 ein 75 g oGTT durchgeführt. Ist dieser pathologisch, liegt ein GD vor.

Sechs Wochen nach Beendigung einer Schwangerschaft mit GD muss die Mutter in eine der folgenden Kategorien reklassifiziert werden /38/:

  • Normoglykämie.
  • Erhöhte Nüchternglucose.
  • Verminderte Glucosetoleranz.
  • Diabetes mellitus.

Nach Untersuchungen in den USA kompliziert ein Diabetes im Mittel 7 % der Schwangerschaften, wobei die Prävalenz abhängig von der untersuchten Population und der gewählten Diabeteskriterien von 1–14 % schwankt. Schwangere über 25 J. haben eine höheres Risiko als jüngere und diejenigen mit positiver Familienanamnese ein noch höheres. 88 % der hyperglykämischen Schwangeren haben einen GD, der Rest einen vor bestehenden Diabetes, und zwar 35 % vom Typ 1 und 65 % vom Typ 2 /39/. Bei GD-Patientinnen mit Risikofaktoren (positive Familienanamnese, T2D, Body mass index über 27 kg/m2, Alter über 35 J., GDM, Präeklampsie, Malformation, Makrosomie oder intrauteriner Fruchttod in der vorangehenden Schwangerschaft, Hypertonie oder Makrosomie in der aktuellen Schwangerschaft) ist das Risiko für einen intrauterinen Fruchttod, eine Frühgeburt oder elektive Sectio deutlich erhöht.

3.1.6.1.1 Pathophysiologie des GDM

Die Schwangerschaft hat einen tiefgreifenden Effekt auf den Kohlenhydratstoffwechsel. Der wachsende Fetus ist abhängig von der mütterlichen Versorgung mit Glucose, Aminosäuren und Lipiden, deren Bereitstellung im wesentlichen durch Insulin reguliert wird. Im ersten Trimenon mit einem Anstieg von humanem Choriongonadotropin (hCG), Östrogenen und Progesteron ist die Insulinsensitivität der Gewebe normal oder erhöht. Mit zunehmender Schwangerschaftsdauer nimmt die Insulinresistenz zu und es resultiert ein Anstieg der Insulinsekretion /40/. Die Insulinresistenz ist im letzten Trimester am stärksten und beruht auf dem Anstieg von Progesteron, Prolactin, Cortisol und humanem Plazentaren Lactogen (hPL). Für die Insulinresistenz ist hPL wahrscheinlich am meisten verantwortlich, da es eine dem Insulin Antagonisten Wachstumshormon nahezu homologe Struktur hat /41/. Um die Homöostase der Glucose aufrecht zu erhalten, muss zur Überwindung der Insulinresistenz vermehrt Insulin sezerniert werden. Mit der Insulinresistenz ist eine Erhöhung der freien Fettsäuren verknüpft, welche die Insulinresistenz verstärken. Die wesentliche Ursache, die bei einem Teil der Schwangeren einen GD auslöst, scheint eine mangelnde Insulinreserve zu sein. Bei Schwangeren mit GD ist die frühe Insulinantwort nach Glucose Belastung vermindert /40/. Die Ähnlichkeiten des GD mit dem Diabetes Typ 2 weisen darauf hin, dass er eine prodromale Form des Typ 2 zu sein scheint, der durch eine Schwangerschaft demaskiert wird.

3.1.6.1.2 Mütterliche Risiken und Komplikationen

Frauen mit GD haben auf Grund der Hyperglykämie ein erhöhtes Abortrisiko. Nach der Schwangerschaft besteht das erhöhte Risiko, einen Diabetes, gewöhnlich vom Typ 2, zu entwickeln. Übergewicht und weitere Faktoren, die eine Insulinresistenz begünstigen, erhöhen die Wahrscheinlichkeit für den Diabetes Typ 2, der Nachweis von Inselzellantikörpern die von Diabetes Typ 1 und LADA /42/.

Der Kohlenhydratstoffwechsel sollte weiterführend bei GD-Patientinnen 6–12 Wochen nach der Entbindung mittels des 75 g oGTT untersucht werden und danach weiterführend wie in Tab. 3.1-2 bei Screening auf Diabetes beschrieben.

Die meisten Frauen mit GD kehren innerhalb kurzer Zeit nach Entbindung zur Normoglykämie zurück. Jedoch ein Teil entwickelt in einer weiteren Schwangerschaft wieder einen GD.

Etwa 20 % der Patientinnen mit GD haben in der frühen postpartalen Periode noch eine gestörte Glucosetoleranz und 17–63 % entwickeln einen Diabetes in den nächsten 5–16 Jahren. In einer Schwedischen Studie /43/ hatten 30 % der Patientinnen mit GD 5 Jahre post partum einen Diabetes entwickelt und 51 % eine gestörte Glucosetoleranz. Unabhängige Prädiktoren in der Schwangerschaft waren eine Glucose im Nüchternblut > 94 mg/dl (5,2 mmol/l) und HbA1c-Werte ≥ 5,7 %.

Risikofaktoren für die spätere Ausbildung einer gestörten Glucosetoleranz bei Schwangeren sind /40/:

  • Insulinbedarf während der Schwangerschaft.
  • Erhöhte Nüchternglucose in der Schwangerschaft und postpartal.
  • Diagnose des GD schon in einer früheren Schwangerschaft.
  • Mütterliches Übergewicht.

3.1.6.2 Schwangerschaft bei manifestem Diabetes

Frauen mit T1D oder T2D, die eine Schwangerschaft planen, müssen den Effekt der Schwangerschaft auf den Diabetes und die Wirkung des Diabetes auf die Schwangerschaft einkalkulieren /41/.

Mütterliche Risiken und Komplikationen

Da etwa zwei Drittel der Schwangerschaften bei Diabetikerinnen nicht geplant sind, sollten Diabetikerinnen im geburtsfähigen Alter schon frühzeitig darauf hingewiesen werden, eine gewünschte Schwangerschaft zu planen. Voraussetzung für eine von Komplikationen freie Schwangerschaft und die Erzielung einer optimalen embryonalen und fetalen Entwicklung ist eine gute glykämische Kontrolle präkonzeptionell und in der Schwangerschaft.

Im 1. Trimenon ist bei Insulin pflichtigen Diabetikerinnen eher mit einem Absinken des Insulinbedarfs und einer Neigung zur Hypoglykämie zu rechnen. Ab dem 2. Trimenon steigt der Insulinbedarf jedoch stetig bis auf den präkonzeptionellen Bedarf an.

3.1.6.2.1 Labordiagnostik

Die Labordiagnostik sollte zur Beurteilung des Stoffwechsels und eventueller Diabetes-bedingter Komplikationen an Untersuchungen umfassen /42/:

  • Blutzuckermessungen. Diese sollten auf die in Tab. 3.1-6 – Laboruntersuchungen zur Beurteilung des Glucose-Stoffwechsels von Schwangeren aufgeführten Zielwerte eingestellt werden. Patientinnen mit T2D unter oraler Therapie Antidiabetika und unter diätetischer Beratung sollten auf eine Insulintherapie umgestellt werden, wenn sie dieses Ziel nicht erreichen. Ärztliche Blutzuckerkontrollen sollten zur Validation des Selbstmonitoring der Patientin erfolgen. Die Häufigkeit hypo- oder hyperglykämischer Episoden muss erfragt und abgeklärt werden. Schwere, häufige oder nicht erklärbare Hypoglykämien können durch mangelhafte Gegenregulation, gestörte Wahrnehmung, Irrtum bei der Insulindosierung und übermäßigen Alkoholkonsum bedingt sein.
  • Ketonkörper im Urin oder Blut. Die erhöhte Konzentration von Ketonkörpern bei Diabetikerinnen mit Hyperglykämie weist auf eine beginnende oder schon existente Ketoazidose hin. Der Nachweis von Ketonkörpern ist das Zeichen eines absoluten oder relativen Insulinmangels. Die Kontrolle der Ketonkörper ist besonders wichtig bei Diabetikerinnen, die ein Selbstmonitoring ihres Kohlenhydratstoffwechsels durchführen und bei denjenigen mit einer Blutglucose > 200 mg/dl (11,1 mmol/l). Ab diesen Werten kann bei Schwangeren eine diabetische Ketoazidose vorliegen, die mit einer hohen fetalen Mortalitätsrate verknüpft ist.
  • HbA1c-Bestimmung. Zur präkonzeptionellen Kontrolle des Stoffwechsels sollten Bestimmungen vier-wöchentlich erfolgen und wenn eine gute Einstellung der Glykämie erreicht ist, alle 6–8 Wochen. Eine gute Einstellung bedeutet Werte unter 6 %, Ziel ist ein Wert unter 7 %. Während der Schwangerschaft sollte die HbA1c-Bestimmung monatlich erfolgen und der Wert unter 6 % betragen /3/.
  • Creatinin im Serum zur Beurteilung der glomerulären Funktion. Auf Grund der erhöhten Filtrationsrate während der Schwangerschaft ist die Funktion der Nieren störanfälliger. Bei präkonzeptionellem Vorliegen einer diabetischen Nephropathie mit einer Creatininclearance < 50 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] oder einem Creatinin im Serum > 3,0 mg/dl (51 mmol/l) ist eine Schwangerschaft nicht ratsam /38/.
  • Albumin im Urin unter Bezug auf die Ausscheidung von Creatinin zur Beurteilung des Einflusses der Schwangerschaft auf die Nierenfunktion. Liegt präkonzeptionell eine normale Nierenfunktion vor, so kommt es während der Schwangerschaft, außer einer leichten Proteinurie, die sich post partum wieder normalisiert, zu keiner renalen Störung. Ist präkonzeptionell schon eine persistierende Albuminurie (30–300 mg/24 h; 20–200 μg/min; 30–300 mg/g Creatinin) vorhanden, verstärkt sich diese bis zum Ende der Schwangerschaft zu einer Proteinurie mit Ausscheidungen im Bereich von g/l in etwa einem Drittel der Fälle. Liegt präkonzeptionell schon eine persistierende Albuminurie (> 300 mg/24 h, > 200 μg/min, > 300 mg/g Creatinin) vor, so ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Präeklampsie nahe dem Entbindungstermin 30 % /46/. Ein Teil der Frauen entwickelt eine Retinopathie und nephrotische Proteinurie /44/.
  • Untersuchung auf Hypertonie, denn diese ist eine häufige, die diabetische Schwangerschaft begleitende Komplikation. Das ist besonders der Fall, wenn präkonzeptionell schon eine persistierende Albuminurie vorliegt. Die Schwangeren mit T1D entwickeln die Hypertonie meist in Kombination mit einer diabetischen Nephropathie, die von einer persistierenden Albuminurie begleitet wird. Schwangere mit T2D haben häufiger eine Hypertonie als diejenigen mit T1D /44/.
  • TSH bei T1D; 5–10 % dieser Frauen haben einen Hypo- oder Hyperthyreoidismus /47/.

3.1.6.3 Kindliche Risiken und Komplikationen diabetischer Schwangerer

Diabetische Embryopathie

Während der Organogenese erhöht eine diabetische Stoffwechsellage die Rate der Fehlbildungen. Das Risiko steigt linear mit der am HbA1c-Wert abschätzbaren Hyperglykämie und die Anzahl der geschädigten Organe nimmt mit der Höhe der mütterlichen Glucose zu. Die Fehlbildungen der diabetischen Embryopathie sind Neuralrohrdefekte, Omphalocele, Skelettanomalien, Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege und konotrunkale Herzfehler. Die erhöhte Fehlbildungsrate hat einen wesentlichen Anteil an der perinatalen Mortalität [Tod zwischen SSW 20 (22) und Lebenstag 7].

Da die Organentwicklungen bis etwa 6 Wochen post conceptionem ablaufen, ist eine gute Diabetes Einstellung präkonzeptionell wichtig. Idealerweise sollte der HbA1c-Wert präkonzeptionell < 7 %, besser < 6 % betragen /3/. Da ein Gestationsdiabetes erst in der zweiten Schwangerschaftshälfte auftritt, sind Störungen der Glucosetoleranz in den Monaten zuvor ungewöhnlich und führen deshalb nicht zu kongenitalen Fehlentwicklungen. Werden diese berichtet, so liegt meist ein T2D vor. Der T2D nimmt bei jüngeren Schwangeren zu. Obwohl bei diesen die Glucosewerte stabiler sind als beim T1D, besteht trotzdem eine Hyperglykämie und die Gefahr kongenitaler Missbildungen.

Diabetische Fetopathie

Mütterliche Hyperglykämien in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft verursachen die diabetischen Fetopathie /41/. Neben Makrosomie, Respiratory distress syndrome und postnataler Hypoglykämie, sind Hyperbilirubinämie, Polyglobulie, Hypokalziämie und Hypomagnesiämie wesentliche Befunde (Tab. 3.1-7 – Laboruntersuchungen zur Erkennung neonataler Risiken).

Makrosomie: Die Makrosomie ist als ein Geburtsgewicht > 90. Perzentile des Schwangerschaftsalters definiert. Da Insulin ein Stimulatur des Wachstums der Gewebe ist, führt bei mütterlichem Diabetes die vermehrte fetale Insulinproduktion zum verstärkten Wachstum, insbesondere des Stammes. Wesentliche Determinanten der Makrosomie sind Gewicht und Gewichtszunahme der Mutter, der Schwangerschaftsmonat und der mütterliche Glucosewert. Letzterer ist die wesentliche behandelbare Determinante der Makrosomie. Etwa 20 % nicht behandelter diabetischer Schwangerer bringen ein makrosomes Kind zur Welt. Bei Feten Schwangerer mit T1D ist das Risiko der Makrosomie 25 % und das der Hypoglykämie 8 % /41/.

Neonatale Hypoglykämie: Sie resultiert aus einer Hyperplasie der Inselorgane auf Grund einer vermehrten Glucoseversorgung durch die diabetische Mutter. Obwohl Neugeborene Glucosewerte < 45 mg/dl (2,5 mmol/l) aufweisen können, haben 5–24 % der Kinder diabetischer Mütter in der Neonatalperiode noch niedrigere Werte (siehe auch Tab. 3.2-2 – Hypoglykämiesyndrome im Neugeborenen- und Kindesalter). Neonatale Hypoglykämien können die Ursache von später auftretenden Störungen des Zentralnervensystems sein.

Respiratory distress syndrome: Das Syndrom beruht auf einer Reifungsverzögerung der Lunge und hat mit 1,6 % eine den nicht diabetischen Schwangerschaften vergleichbare Häufigkeit.

3.1.6.4 Neonataler Diabetes mellitus (NDM)

Eine unkontrollierte Hyperglykämie innerhalb der ersten 6 Lebensmonate kommt bei allen Rassen und ethnischen Gruppen vor /52/. Die Mehrzahl der Neugeborenen präsentiert sich mit intrauteriner Wachstumsretardierung, Gedeihstörung, vermindertem subkutanen Fett und niedriger oder nicht messbarer C-Peptid Konzentration. Meist ist der NDM monogenen Ursprungs und es gibt keine Anzeichen von Autoantikörpern gegen Inselzellen. Es liegen Mutationen in Genen vor, die für die Entwicklung des Pankreas, die β-Zellapoptose und die Regulation der Insulinbildung verantwortlich sind. Die Häufigkeit liegt bei 1 auf 300.000 bis 500.000 Lebendgeburten.

Abgegrenzt werden muss der zuvor geschilderte permanente neonatale Diabetes (PNDM) von der transienten Form (TNDM). Ein großer Teil der TNDM-Kinder normalisiert die Glucose in den ersten Monaten wieder, entwickelt aber Jahre nach dieser initialen Hyperglykämie einen T2D. Etwa 57 % der NDM-Fälle gehören zur Gruppe der TNDM. Diese benötigen anfangs eine Insulintherapie, die aber in der Regel in weniger als 18 Monaten wieder abgesetzt werden kann.

3.1.7 Polyzystisches Ovarialsyndrom

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist ein heterogenes Krankheitsbild und betrifft 5–10 % der Frauen im Reproduktions fähigen Alter /53/. Die klinischen Symptome sind chronische Anovulation mit Oligo-/Amenorrhoe, Infertilität und Hyperandrogenismus. 40–50 % der Frauen mit PCOS haben eine Insulinresistenz und können die Symptomatik des metabolischen Syndroms entwickeln mit kardiovaskulärer Erkrankung, Bluthochdruck, vaskulärer Dysfunktion, obstruktiver Schlafapnoe; zusätzlich haben sie eine erhöhte Prävalenz des endometrialen Karzinoms.

Das PCOS ist ein prädiabetischer Status mit einer Prävalenz von 31–35 % abgeschwächter Glucosetoleranz (IGT) und 7,5–10 % T2D /53/. Die Konversionsrate von der IGT zum T2D soll bei Frauen mit PCOS 5–10 fach höher sein als bei denjenigen ohne dieses Syndrom /54/. Zur Diagnostik der Insulinresistenz wird der Homeostasis Model Assessment (HOMA) Test eingesetzt. Siehe Tab. 3.7-6 – Bewertung basaler und Glukagon-stimulierter C-Peptidwerte bei Diabetikern.

3.1.8 Laboruntersuchungen bei Diabetes

Die Bestimmung der Glucose im Blut ist die zuverlässigste Untersuchung zum Nachweis der Hyperglykämie.

Untersuchungen bei Verdacht auf Diabetes

Bei Diabetesverdacht sind indiziert (Tab. 3.1-8 – Laboruntersuchungen zur Diagnostik und Verlauf des Diabetes):

  • Nüchternblutglucose (Fasting Plasma Glucose; FPG).
  • Unabhängig vom Zeitpunkt der Blutentnahme bestimmte Glucose (Random glucose).
  • 2-Std-Wert im 75 Gramm oralen Glucosetoleranz-Test
  • HbA1c im Blut.
  • Ketonkörper im Blut oder Harn.

Ätiologische Abklärung des Diabetes mellitus

Folgende Untersuchungen sind von Bedeutung:

  • Antikörper gegen Epitope der β-Zellen wie anti-Insulin, anti-GAD 65, anti-Tyrosin-Phosphatase IA-2 und IA-2 b.
  • Genetische Marker (Risikoallele, HLA Merkmale).
  • C-Peptid, Insulin, Proinsulin im Plasma.

Ist ein Diabetes diagnostiziert, spielt die Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid in der Routinediagnostik eine untergeordnete Rolle.

Untersuchungen bei Verdacht auf Prädiabetes

Bei Verdacht auf Prädiabetes sind indiziert:

Clamp-Techniken zur Messung der Insulinresistenz und der β-Zell-Funktion sind von wissenschaftlicher Bedeutung Siehe Tab. 3.7-6 – Bewertung basaler und Glukagon-stimulierter C-Peptidwerte bei Diabetikern.

Therapiebeurteilung des Diabetes /1/

Untersuchungen sind:

  • HbA1c, bei guter Einstellung zweimal jährlich, bei schlechter vierteljährlich.
  • Bestimmung der Glucose bei Diabetikern mit multipler Insulindosierung oder Insulinpumpe vor den Mahlzeiten und Snacks, gelegentlich postprandial, vor dem zu Bett gehen und vor körperlichem Stress.

3.1.9 Glykämie-Kontrolle des Diabetikers

Das labordiagnostische Symptom des Diabetes ist die persistierende Hyperglykämie und der erhöhte Wert des HbA1c. Die Senkung der Blutglucose auf nahezu normale Werte ist eine Voraussetzung zur Vermeidung folgender Komplikationen /1/:

  • Sehstörungen, Polyurie, Polydipsie, Müdigkeit, Gewichtsverlust mit Polyphagie, Vaginitis oder Balanitis.
  • Die Gefahr der Hypoglykämie, der akuten Hyperglykämie in Form einer diabetischen Ketoazidose, eines hyperosmolaren, hyperglykämischen, nicht-ketotischen Syndroms. Beide verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität.
  • Des Risikos kardiovaskulärer Erkrankung, diabetischer Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie.
  • Eines Lipidmusters, das mit einem erhöhten atherogenen Risiko assoziiert ist.

Die Zielwerte und Konzepte zur Kontrolle der Glykämie, der Lipidämie und des Blutdrucks sind aufgeführt in Tab. 3.1-9 – Labordiagnostische Standards in der Behandlung des Diabetes.

3.1.9.1 Management der Glykämieeinstellung

Eine große Bedeutung für die Gykämieeinstellung des Diabetikers haben das Selbstmonitoring der Blutglucose und die Bestimmung von HbA1c.

Selbstmonitoring der Glucose (SMBG): Das SMBG ermöglicht dem Patienten die individuelle Antwort auf die Therapie zu kontrollieren, festzustellen ob die Zielwerte erreicht werden und eine Hypoglykämie unter medikamentöser Therapie zu vermeiden. Empfohlen wird das SMBG /1/:

  • Bei TD1, TD2 und Gestations Diabetikerinnen, die mehrmals täglich Insulin spritzen, 3–4 mal täglich präprandial.
  • Bei Patienten, die nur gelegentlich Insulin spritzen, orale Antidiabetika einnehmen oder diätetisch sich einstellen, gelegentlich zur Kontrolle, vorwiegend postprandial.

Continuous glucose monitoring (CGM): Eine internationale Expertengruppe aus Ärzten, Forschern und Diabetikern mit Erfahrungen im CGM hat empfohlen, dass es sich beim CGM um eine robuste Forschungsmethode handelt. Die CGM sollte von den in der Gesundheit Verantwortlichen als eine bedeutungsvolles Verfahren zur Evaluation von Medikamenten und Methoden in der Behandlung des Diabetes wahrgenommen werden /86/.

Bestimmung von HbA1c: Die Messung dient der Abschätzung des mittleren Werts der Glucose der vorangehenden 2–3 Monate. Die HbA1c-Messung zu Beginn der Therapie dient als Basiswert der Glykämie, die Messung mindestens zweimal jährlich ist ein Kriterium, ob eine metabolische Kontrolle des Diabetes erreicht wurde und der Wert im Zielbereich liegt. Der individuelle Zielwert eines Diabetikers sollte so nahe wie möglich an den oberen Referenzbereichswert von 6 % kommen, ohne dabei aber gehäuft eine Hypoglykämie zu provozieren. Die Beziehung von mittlerem Glucosewert im Plasma über 2–3 Monate und dem HbA1c-Wert zeigt Tab. 3.1-10 – Korrelation der Plasmaglucose mit dem HbA1c-Wert.

3.1.9.2 Vorteile einer guten Glykämiekontrolle

Im Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) konnte das Risiko der Entwicklung oder Progression von Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie bei T1D durch eine glykämische Einstellung auf nahezu normale Werte um 50–70 % gesenkt werden /1/. Bei dieser Einstellung wurden HbA1c-Werte von im Mittel 7,2 % erzielt im Vergleich zu 9 % bei der konventionellen Behandlung. Der Referenzbereich für HbA1c im DCCT war 4–6 %.

Beim T2D hat die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) gezeigt, dass eine verbesserte glykämische Kontrolle das Risiko der Entwicklung von Retinopathie, Nephropathie und möglicherweise auch der Neuropathie vermindert. So konnte die Gesamtrate mikrovaskulärer Komplikationen unter einer strengeren glykämischen Einstellung im Vergleich zur konventionellen Behandlung um 25 % gesenkt werden. Die epidemiologischen Daten zeigen eine Beziehung zwischen der Hyperglykämie und der Rate mikrovaskulärer Komplikationen. Bei der Abnahme des HbA1c um 1 %, (von 9 % auf 8 %), resultierte eine Verminderung der mikrovaskulären Komplikationen um 35 %.

3.1.10 Akute Komplikationen bei Diabetes

Beim Diabetes kommt es zu akuten und chronischen Komplikationen. Auch muss noch mit metabolischen Stress Reaktionen gerechnet werden, die bei akuten Erkrankungen auftreten. Die akuten Komplikationen des Diabetes sind Hypoglykämie, metabolische Stress Reaktion, diabetische Ketoazidose und das hyperosmolare hyperglykämische nicht ketotische Syndrom.

3.1.11 Iatrogene Hypoglykämie

Glucose erhöhende regulatorische Mechanismen werden bei Gesunden ab einer Blutglucose < 70 mg/dl (3,9 mmol/l) aktiviert, verhindern das Auftreten einer Hypoglykämie und die Unterversorgung des Gehirns mit energiereichem Substrat. Bei Diabetikern kann eine inadäquate Dosierung mit Insulin, Sulfonylharnstoffen und Glinidinen zu einer hypoglykämischen Episode führen /58/.

3.1.11.1 Defekte Glucose-Gegenregulation

Typischerweise geschieht die Hypoglykämie während eines geringen oder nur relativen therapeutischen Insulinüberschusses, meist aber gepaart mit einer verminderten exogenen Glucosezufuhr, einer reduzierten endogenen Glucoseproduktion, einem erhöhten Glucoseverbrauch oder einer erhöhten Insulinsensitivität. Solche Patienten mit T1D oder fortgeschrittenem T2D haben ein Versagen der β-Zellen, einen absoluten Insulinmangel oder eine defekte Gegenwehr für Hypoglykämie. Fällt der Glucosewert, zeigt sich die gestörte physiologische Gegenregulation, in einer geringen oder keiner vermehrten Glukagonsekretion, einem abgeschwächten Anstieg von Noradrenalin und einem Versagen, die Insulin Konzentration zu senken. Diese Kombination der kompromittierten physiologischen Gegenwehr verursacht das Syndrom der gestörten Glucose Gegenregulation mit dem Risiko wiederholter Hypoglykämien. Eine wichtige Erkenntnis ist, dass eine vorangehende Hypoglykämie bei T1D und auch bei Nichtdiabetikern die Abwehr gegen eine spätere Hypoglykämie vermindert. Das führte zum Konzept des Hypoglycemia associated autonomic failure (HAAF), nach dem eine vorangehende Hypoglykämie eine defekte Gegenregulation und eine verminderte Wahrnehmung der Hypoglykämie induziert.

3.1.11.2 Häufigkeit der Hypoglykämie

Die Rate der Hypoglykämie ist beim T1D etwa 10 fach höher als beim T2D. Die Rate der schweren Hypoglykämien (Hilfe durch eine weitere Person erforderlich) beträgt 62–170 Episoden pro 100 Jahre beim T1D und 3–73 beim T2D. Während die Hypoglykämie Gegenregulation beim T1D schon früh gestört ist, bleibt sie beim T2D lange erhalten. Beim T2D ist die Gegenregulation erst dann kompromittiert, wenn das Ende der Insulin Sekretion erreicht ist. Dann nähert sich auch das Risiko der iatrogenen Hypoglykämie dem des T1D. Kinder unter 6–7 J. nehmen die Hypoglykämie meist nicht wahr. Die ADA empfiehlt die Behandlung mit Glucose oder Kohlenhydrat-haltiger Nahrung bei Glucosewerten unter 70 mg/dl (3,9 mmol/l).

Ein erhebliches Problem ist die nächtliche Hypoglykämie. So ereigneten sich im Diabetes Control and Complication Trial mehr als die Hälfte der schweren Hypoglykämien beim T1D nachts. Ursachen waren die Glucose senkenden Effekte abendlicher körperlicher Arbeit, Schlaf induzierte Defekte der Hypoglykämie entgegenwirkender Hormone und keine Nahrungsaufnahme mehr vor dem Zubettgehen. In einer Studie /59/ an Kindern und Erwachsenen mit T1D über 12 Monate wurden folgende Daten erhoben:

  • 7,4 % der Untersuchten hatte in 8,5 % der Nächte eine Hypoglykämie.
  • In 23 % der hypoglykämischen Nächte dauerte die Hypoglykämie länger als 2 h.
  • Die Hypoglykämie war definiert als zwei Glucosewerte ≤ 60 mg/dl (3,3 mmol/l) im Zeitraum von 20 min.

3.1.11.3 Metabolische Stress Reaktion

Kritisch Kranke zeigen nach operativen Eingriffen oder anderweitig bedingten Ereignissen metabolische Stress Reaktionen. Ursache ist die Vermehrung von Insulin gegenregulatorischen Hormonen wie Noradrenalin, Glukagon, Cortisol und Wachstumshormon. Diese Hormone bewirken durch eine katabole Wirkung und Steigerung von Glukoneogenese und Lipolyse eine Erhöhung von Glucose, freier Fettsäuren und Ketonkörpern im Blut. Der Anstieg dieser Substrate stört die Insulin sekretorische Antwort der Inselzellen. Kommt es auf Grund des vermehrten Anfalls von Lactat und Ketonkörpern zusätzlich zu einer Azidose, resultieren eine Verminderung der Insulin Sensitivität und eine zunehmende Insulin Resistenz der Gewebe, wodurch zusätzlich die Stoffwechselsituation verschlechtert wird.

Zur Unterscheidung eines Diabetes von der Hyperglykämie bei Stress sollte die Bestimmung von Glucose und HbA1c durchgeführt werden. Ein erhöhtes HbA1c bei Hyperglykämie weist auf einen vor bestehenden Diabetes hin, ein normaler Wert schließt diesen weitgehend aus.

Kritisch Kranke haben nach operativem Eingriff oder einer anderweitig bedingten Stress Reaktion zu eine Hyperglykämie (Glucose > 126 mg/dl; 7,0 mmol/l) zu über 90 %.

Für Erwachsene hat die NICE-Sugar study /60/ gezeigt, dass eine Insulin gestützte enge glykämische Kontrolle mit Glucosewerten von 81–108 mg/dl (4,5–6,0 mmol/l) mit einer höheren Mortalität assoziiert ist als eine Einstellung auf ≤ 180 mg/dl (10,0 mmol/l).

Bei Kindern im Alter von 0–3 J. nach Herzchirurgie zeigen Insulin gestützte Glucosewerte von 81–108 mg/dl (4,5–6,0 mmol/l) keinen Vorteil gegenüber höheren Werten. Die Liegezeit, die Rate der Infektionen und die Mortalität sind gleich, die Rate der Hypoglykämien aber deutlich höher.

3.1.12 Diabetische Ketoazidose (DKA)

Die DKA ist als das Auftreten einer metabolischen Azidose bei Ketonämie definiert. Die wichtigsten Symptome sind Ketonämie/Ketonurie, metabolische Azidose und Dehydratation. Eine DKA wird bei 35–40 % der Kinder zum Zeitpunkt der Diagnose eines T1D diagnostiziert. Gewöhnlich geht die DKA mit einer Blutglucose von 400–500 mg/dl (22,2–27,8 mmol/l) einher. Es werden aber auch Konzentrationen unter 300 mg/dl (16,7 mmol/l), über 800 mg/dl (44,4 mmol/l) oder sogar Werte im Referenzbereich gemessen /61/. Letzteres kann bei schwerer Dehydratation mit reduzierter glomerulärer Filtrationsrate der Fall sein. Die Hyperglykämie bewirkt eine Verdünnungs Hyponatriämie. Bei einem Anstieg der Glucose um 100 mg/dl (5,6 mmol/l) nimmt die Konzentration von Natrium um 1,6 mmol/l ab /61/. Siehe weiterführend zur DKA den Beitrag 5.5 – Ketonkörper.

3.1.13 Hyperglykämisches hyperosmolares nichtketotisches Syndrom (HHNS)

Das HHNS ist eine akute lebensbedrohende Komplikation des Diabetes. Ursachen sind ein relativer oder absoluter Insulinmangel und erhöhte Stresshormonen mit Insulin gegenregulatorischer Wirkung wie Glukagon, Katecholamine, Wachstumshormon und Cortisol. Obwohl das HHNS beim T1D und T2D auftreten kann, ist in der Regel die DKA mit dem T1D und das HHNS mit dem T2D assoziiert /62/. Nicht selten ist dem Patienten ein Diabetes unbekannt. Das HHNS betrifft vorwiegend Personen über 55 Jahre. Die Blutglucose beträgt gewöhnlich über 600 mg/dl (33,3 mmol/l), die Osmolalität im Serum ist auf über 330 mmol/kg erhöht. Seit einigen Jahren wird eine Zunahme des HHNS bei pädiatrischem T2D festgestellt. Die Erstmanifestation des T2D erfolgt in diesen Fällen mit Symptomen und Befunden des HHNS. Es handelt sich vorwiegend um übergewichtige Kinder ab dem 10. Lj. mit afroamerikanischen Ursprung /63/. Siehe weiterführend zum HHNS den Beitrag 5.5 – Ketonkörper.

3.1.14 Chronische Komplikationen bei Diabetes

Pathologische Mechanismen, die mit dem Diabetes assoziiert sind, umfassen eine endotheliale Dysfunktion der Gefäße, einen Low grade inflammatorischen Status und eine Dysfunktion der Thrombozyten.

Die chronischen Komplikationen des Diabetes mellitus werden in drei Hauptkategorien eingeteilt:

  • Mikrovaskuläre, speziell Retino- und Nephropathie.
  • Makrovaskuläre, insbesondere koronare Herzerkrankungen, cerebrovaskuläre Erkrankungen und peripher vaskuläre Krankheiten.
  • Neuropathien, sowohl das periphere und das autonome Nervensystem betreffend.

3.1.14.1 Mikrovaskuläre Erkrankungen

Wenngleich Diabetiker an makrovaskulären Komplikationen sterben, so haben die mikrovaskulären wie Retinopathie und Nephropathie eine große Bedeutung, da sie die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Die Entwicklung mikrovaskulärer Veränderungen resultiert aus einer schlechten Stoffwechseleinstellung.

Die frühen Veränderungen bestehen in einer Hyperglykämie induzierten Gefäßdilatation mit erhöhtem Blutfluss, erhöhtem intravaskulären Druck in den Kapillaren der Retina und den Glomerula der Nieren. Die Kapillaren reagieren mit erhöhtem Leakage von Proteinen, messbar an der Präsenz einer Mikroalbuminurie.

Die langfristigen Hyperglykämie bedingten Veränderungen bestehen in dem Umbau der extrazellulären Matrix, speziell der Basalmembran der Gefäße. Unterschiedliche Mechanismen sind für die toxische Wirkung der Glucose verantwortlich /59/:

  • Die direkte, also nicht Enzym vermittelte Reaktion der Glucose mit Proteinen. Diese, auch als nicht enzymatische Glykosylierung bekannte Reaktion, führt zur vermehrten Glykierung, insbesondere von Proteinen mit langer Lebensdauer wie Kollagen.
  • Die Glykierung der Proteine ist Ausgangspunkt für die langsame Entstehung der Advanced Glycation End Products (AGE products), die für die Entstehung der Gefäßschäden verantwortlich sind. So besitzen Gefäßzellen AGE-Rezeptoren, nach deren Besetzung durch AGE-Produkte die Synthese inflammatorischer Zytokine aktiviert wird (siehe auch Beitrag 3.6 – Hämoglobin A1C).

Glykämische Kontrolle /1/: Die strenge Kontrolle der Glykämie hat eine fundamentale Bedeutung zur Verlangsamung der mikrovaskulären Komplikationen. So zeigte die Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Studie bei Patienten mit T1D eine signifikant geringere Zunahme der Retinopathien und Nephropathien bei strenger glykämischer Einstellung. Das war auch der Fall in der UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) bei Patienten mit T2D und auch in dem Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), bei dem es durch Einstellung auf ein mittleres HbA1C von 6,9 % zu einer deutlichen Reduktion der Albuminurie kam. Auch in der Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) Studie zeigten Patienten mit T2D eine signifikante Verminderung der Albuminurie, wenn durch intensive Therapie der HbA1c-Wert von im Median 7,0 % auf 6,3 % gesenkt wurde.

3.1.14.2 Diabetische Retinopathie

Die diabetische Retinopathie ist eine spezifische mikrovaskuläre Komplikation des Diabetes. In den Industrienationen ist sie die wesentliche Ursache der Blindheit bei Personen von 20–65 Jahren /64/. Das Risiko einer diabetischen Retinopathie nach 20-jähriger Dauer eines T1D beträgt nahezu 100 % und über 60 % beim T2D. Die diabetische Retinopathie hat progressiven Charakter und verläuft /65/:

  • Von einer milden, nicht proliferativen Form, charakterisiert durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität,
  • über die moderate zur schweren nicht proliferativen Retinopathie mit vaskulären Verschlüssen,
  • zur proliferativen Retinopathie, die durch das Einsprossen von Gefäßen in die Retina und die hintere Fläche des Glaskörpers gekennzeichnet ist.

Pathologisch bedeutsam ist eine Aktivierung des Angiotensin II in der Retina. Dort vermittelt es das Gefäßwachstum und beschleunigt die Entstehung einer proliferativen Retinopathie. Die Durchlässigkeit der retinalen Kapillaren für Proteine wird erhöht und somit die Ausbildung eines Makulaödems gefördert.

Im Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) wurde gezeigt, dass durch eine intensive glykämische Kontrolle die Rate der diabetischen Retinopathie um 27 % und eine Progression in 34–76 % der Fälle gesenkt werden kann. Die Verbesserung wurde durch eine 10 %ige Absenkung des HbA1c von im Mittel 8 % auf 7,2 % (oberer Referenzwert 6 %) erreicht. In der UKPDS führte jede Erniedrigung des HbA1c um 1 % zu einer 35 % Reduktion mikrovaskulärer Komplikationen /65/.

3.1.14.3 Diabetische Nephropathie

Eine diabetische Nephropathie haben 20–30 % der Patienten mit T1D etwa 20 Jahre nach Diagnose der Erkrankung. Beim T2D ist der Anteil geringer. Jedoch auf Grund der höheren Prävalenz des T2D gehören 60 % der Diabetiker im Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz (ESRD, End stage renal disease) diesem Typ an. Afro- und Hispano-Amerikaner mit T2D werden früher Dialyse-pflichtig als Nicht-Hispano-Weiße. Die Zahl der Dialyse-pflichtigen Diabetiker nimmt zu, da die Prävalenz des T2D ansteigt und diese Patienten zunehmend länger leben. Im Stadium der chronischen Niereninsuffizienz ist jedoch nur bei 20 % dieser Patienten die Lebenserwartung über 5 Jahre /66/.

Neben der Hyperglykämie spielt bei der diabetischen Mikroangiopathie die vermehrte Bildung von Angiotensin II eine wichtige Rolle. In der Niere führt es zu einer Kontraktion der efferenten Arteriolen. Somit wird der Filtrationsdruck in den Glomerula gesteigert und es resultiert eine verstärkte Albumin Ausscheidung. Angiotensin II erhöht ebenfalls den systemischen Blutdruck und bedingt eine endotheliale Dysfunktion und glomeruläre Schädigung.

Das früheste Zeichen einer sich entwickelnden Nephropathie ist die Albuminurie. Die normale Albumin Ausscheidung beträgt < 30 mg/24 h.

Die Stadien der diabetischen Nephropathie sind /66/:

  • Persistierende Albuminurie mit einer Ausscheidung von 30–299 mg/24 h. Eine diabetische Nephropathie beginnt sich auszubilden. Gewöhnlich liegen auch eine glomeruläre Hyperfiltration und eine beginnende Hypertonie vor. Die Albuminurie muss in mindestens zwei von drei Urinproben innerhalb von 6 Monaten messbar sein um als persistierend zu gelten.
  • Persistierende Albuminurie mit einer Ausscheidung von ≥ 300 mg/24 h. Es liegt eine offene frühe diabetische Nephropathie vor. Die Albuminurie wird auch als klinische Albuminurie bezeichnet. Sie ist mit dem Urin Teststreifen auf Totalprotein zu diagnostizieren. Außerdem besteht eine Hypertonie. Beim T1D entwickelt sich dieses Stadium unbehandelt über einen Zeitraum von 10–15 Jahren nach Diagnostik einer persistierenden Albuminurie bei einer Zunahme der Albuminurie um 10–20 % jährlich. Nur 20–40 % der T2D-Patienten erreichen dieses Stadium.
  • Fortgeschrittene diabetische Nephropathie. Charakteristisch ist die progressive Zunahme von Proteinurie und Hypertonie. Die glomeruläre Hyperfiltration geht kontinuierlich über einen Zeitraum von mehreren Jahren in eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) über. Es bestehen aber erhebliche interindividuelle Unterschiede in der jährlichen Verminderung der GFR von 2–20 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. Die beginnende Einschränkung der GFR wird durch Bestimmung der estimated GFR oder von Cystatin C relativ früh erkannt.
  • ESRD. Unbehandelt erreichen 50 % der T1D mit klinischer Nephropathie innerhalb von 10 Jahren und über 75 % innerhalb von 20 Jahren das ESRD. Von den Typ-2 Diabetikern kommt es demgegenüber nach Auftreten einer klinischen Nephropathie nur in 20 % der Fälle zur Ausbildung der ESRD nach 20 Jahren.

Beachtet werden muss, dass eine transiente Albuminurie auch durch körperliche Anstrengung, Harnwegsinfekt, kurzzeitige Hyperglykämie, deutliche Hypertonie, Herzfehler und fieberhafte Erkrankung verursacht werden kann.

Die persistierende Albuminurie ist nicht nur der früheste Indikator der diabetischen Nephropathie, sondern ebenfalls der Marker einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität des Diabetikers.

Das frühe therapeutische Eingreifen bei Diabetikern kann den Beginn renaler Komplikationen verzögern und den Verlauf bessern. So haben die Studien UKPDS, ADVANCE und STENO-2 gezeigt, dass eine enge Einstellung der Blutglucose und des Blutdrucks die Inzidenz und die Progression der diabetischen Nierenerkrankung reduzieren. Bei Patienten mit T2D verzögerte die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems durch einen Angiotensin converting enzyme (ACE) Hemmer oder einen Rezeptorblocker des ACE das Auftreten einer Albuminurie und verlangsamte den Übergang in das ESRD. Die Anwendung von ACE-Hemmern und ACE-Rezeptorblockern gehört deshalb zur Standardtherapie des Patienten mit T2D. Siehe auch Kapitel 12 – Nieren und Harnwege.

Endstadium der chronischen Nierenerkrankung

Die chronische Glykämie bei Patienten im Endstadium chronischer Nierenerkrankung wird am Besten durch die Bestimmung von HbA1c kontrolliert /85/.

3.1.14.4 Makrovaskuläre Erkrankungen

Makrovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit T1D und T2D sind die koronare Herzkrankheit, cerebro-vaskuläre und peripher vaskuläre Erkrankungen. Wird ein Diabetes diagnostiziert, ist die Lebenserwartung um 30 % vermindert und die wichtigste Todesursache ist die koronare Herzkrankheit. In Schweden ist von 1998 bis 2014 die Mortalität und die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankung beim T1D um 40 % und beim T2D um 20 % gesunken im vergleich zu Kontrollen. Die Verminderung der Zahl mit fatalem Ausgang blieb jedoch in etwa gleich /67/.

3.1.14.5 Koronare Herzerkrankung (KHK)

Die Verminderung der Lebenserwartung des Diabetikers beruht im Wesentlichen auf kardiovaskulären Ereignissen. So ist das Risiko der KHK 2–3 fach höher bei Diabetikern und bei Diabetikerinnen sogar 3–5 fach als bei gleichaltrigen Nichtdiabetikern. Ein erhöhtes KHK-Risiko besteht auch dann schon, wenn der T2D noch nicht bekannt ist. Patienten, bei denen ein T2D neu diagnostiziert wird haben zu 40 % eine KHK und 80 % der Patienten mit KHK haben einen T2D oder Prädiabetes. Mehr als 60 % der Patienten mit T2D sterben an einer KHK /168/. Interventionen wie Änderung des Lebensstils, Kontrolle des Blutdrucks, Senkung der Lipide und eine gegen die Thrombozyten Funktion gerichtete Therapie können die Progression und die mit dem T2D behafteten Komplikationen reduzieren. Untersuchungen zur Wirkung einer strengen glykämischen Kontrolle haben unbefriedigende Resultate erbracht, aber Daten der UKPDS eine protektive Wirkung gezeigt /6970/. Jedoch in der ADVANCE-Studie, der VADT und der Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes (ACCORD)-Studie war eine strenge Einstellung mit einer erhöhten Mortalität und einem erhöhten Risikofür KHK assoziiert.

Myokardinfarkt

Diabetiker mit Myokardinfarkt und einer Konzentration der Glucose bei Einweisung oberhalb des Bereiches von 124–180 mg/dl (6,9–10,0 mmol/l) haben ein nahezu doppelt so hohes Risiko eine Stauungs Insuffizienz, eines kardiogenen Schocks oder den Tod während des stationären Aufenthaltes zu erleiden als Nichtdiabetiker /71/. Ist bei Klinikeinweisung eines Myokardinfarkt-Patienten die Blutglucose > 180 mg/dl (10,0 mmol/l), liegt meist keine Stress Hyperglykämie, sondern ein bisher unbekannter Diabetes vor /60/. Wichtig ist bei Patienten mit Myokardinfarkt nach Klinikeinweisung eine bestehende Hyperglykämie durch eine entsprechende Therapie zu normalisieren. So wurde in der Diabetes Insulin Glucose in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) Studie gezeigt, dass eine sofortige Senkung der Bluglucose von > 198 mg/dl (11,0 mmol/l) auf niedrigere Werte durch Insulin Therapie zu einer Senkung der Mortalität um etwa 30 % führte /72/.

Koronare Bypass-Chirurgie

Nach den Daten der National Cardiac Surgery Database (NCSD) haben Diabetiker unter Bypass Chirurgie eine um etwa 50 % höhere Mortalitätsrate als Nichtdiabetiker /60/.

3.1.14.6 Neuropathien und cerebrovaskuläre Erkrankungen

Neurologische Komplikationen des Diabetikers sind Neuropathie, Schlaganfall und M. Alzheimer.

Neuropathie

Die diabetischen Neuropathien sind heterogen mit diversen klinischen Manifestationen. Zwei wesentliche Formen der Neuropathie treten auf /3/:

  • Distale symmetrische Polyneuropathie (DPN). Es besteht ein progressiver Verlust markhaltiger Nervenfasern und segmentale Demyelinisierungen bilden sich aus. Die frühe Erkennung ist wichtig, da eine strenge diabetische Kontrolle die Progression verlangsamt. Außerdem ist die DPN in bis zu 50 % der Fälle asymptomatisch. So kommt es leicht zu einer schmerzlosen, an den Zehen und Füßen beginnenden Taubheit und einer Schmerz- und Temperatur-Wahrnehmungsstörung mit der Gefährdung des Auftretens schmerzloser Ulcera. Daten des DCCT zeigen, dass durch eine strenge Einstellung des Diabetes die Entwicklung und Progression klinischer Neuropathien um 64 % beim T1D und um 42 % bei T2D reduziert werden können /73/.
  • Autonome Neuropathie. Sie kann jedes Organ und System im Körper betreffen. Die klinischen Symptome umfassen Ruhetachykardie, Intoleranz für körperliche Anstrengung, orthostatische Hypotension, Verstopfung, Gastroparese, erektile Dysfunktion, Blasenbeschwerden. Die autonome Neuropathie ist auch ein Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Schlaganfall

Nach epidemiologischen Studien ist die Prävalenz des thrombotisch bedingten, nicht aber des hämorrhagischen Schlaganfalls, bei Diabetikern 2–6 mal höher als bei Nichtdiabetikern. In der Framingham Studie war die Inzidenz des Schlaganfalls bei diabetischen Frauen 3,6 fach und bei Männern 2,5 fach höher als bei Nichtdiabetikern der gleichen Altersgruppe /74/.

Zwischen Blutglucose und Schlaganfall bestehen folgende Beziehungen /71/:

  • Hypoglykämie verschlechtert die Prognose von Schlaganfällen. Bei globaler Ischämie führen Konzentrationen der Glucose unter 65 mg/dl (3,6 mmol/l) zu einer höheren Mortalität und zu einem schlechteren funktionellen Endergebnis /75/.
  • Akute Hyperglykämie erhöht die Mortalität und verschlechtert die Prognose cerebraler Blutungen.

Alzheimer Erkrankung

Patienten mit T2D haben ein 2–2,5 fach höheres Risiko zur Entwicklung einer Alzheimer Erkrankung und vaskulären Demenz als gleichaltrige Nichtdiabetiker. Eine Ursache sollen mikrovaskuläre Infarkte in subkortikalen Strukturen sein /76/.

3.1.14.7 Arterielle Thrombose

Bei Diabetes besteht ein Ungleichgewicht zwischen Prokoagulatoren und den Faktoren der Fibrinolyse, was zur Ablagerung von Fibrinclots an der Gefäßwand führt. Es wird angenommen, dass dadurch schon vor Kompromittierung des Endothels und struktureller Schädigung der Intima die Bildung arterieller Thromben induziert wird. Die Bildung von Fibrinclots aktiviert die Freisetzung von Mitogenen und Mediatoren der Entzündung, die dann einen Umbau der Intima bewirken /77/. So haben z.B. Schlaganfallpatienten mit Prädiabetes und T2D eine schlechtere Prognose als diejenigen mit Normoglykämie, und der T2D soll das Risiko eines Schlaganfalles um den Faktor 2 erhöhen /78/. Auch das Mortalitätsrisiko soll um den Faktor 2 höher sein, unabhängig von Alter, Typ und Schwere des Schlaganfalls, wenn bei Klinikeinweisung die Glucose im venösen Plasma > 144 mg/dl (8,0 mmol/l) beträgt /78/.

3.1.14.8 Infektionen

Der Diabetes ist ein Risikofaktor für Infektionen, z.B. postoperativer Wundinfektionen. Diese treten bei Diabetikern 2–5 fach häufiger auf als bei Nichtdiabetikern. Die Wundinfektionsrate ist höher, wenn innerhalb von 36 h nach Operation die mittlere Glucose im venösen Plasma über 200 mg/dl (11,1 mmol/l) beträgt im Vergleich zu einer niedrigeren Konzentration. Diabetiker mit Glucosewerten > 220 mg/dl (12,2 mmol/l) am ersten postoperativen Tag haben 2,7 fach häufiger nosokomiale Infektionen mit dem klinischen Bild von Sepsis, Pneumonie, Wundinfektion als diejenigen mit niedrigeren Werten /79/.

3.1.14.9 Krebserkrankungen

Das Risiko für Mammakarzinom, hepatozelluläres Karzinom und Karzinome von Gallenblase, Kolon und Endometrium ist beim Typ 2-Diabetes erhöht /80/.

3.1.15 Medikamenten-bedingte Nebenwirkungen bei Diabetes

Das Risiko einer Hypoglykämie oder Hyperglykämie steigt beim Diabetiker exponentiell mit der Anzahl der einzunehmenden Medikamente /81/. Wichtige Interaktionen von Medikamenten, die eine verminderte Glucosetoleranz und Hyperglykämie verursachen, sind aufgeführt in Tab. 3.1-11 – Medikamente, die eine verminderte Glucosetoleranz oder Hyperglykämie verursachen. Zu Medikamenten, die eine Hypoglykämie induzieren, siehe Beitrag 3.2.

3.1.16 Autoimmun polyglanduläre Syndrome (APS) und Diabetes

Bei den APS handelt es sich um die immun vermittelte Zerstörung endokriner Gewebe. Unterschieden wird das APS Typ 1 (APS-1) vom Typ 2 (APS-2).

APS-1 /83/

Das Autoimmune-Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermale-Dystrophie Syndrom (APECED) ist durch mukokutane Candidiasis, autoimmune Zerstörung, insbesondere der endokrinen Drüsen und ektodermale Dystrophie charakterisiert. Beim APECED handelt sich um eine seltene, autosomal rezessive Erkrankung, die bei beiden Geschlechtern in gleicher Häufigkeit auftritt. Es liegt eine Mutation des auf dem Chromosom 21q22.3 gelegenen Autoimmun Regulator (AIRE) Gens vor, das eine Rolle bei der Induktion und Erhaltung der Immuntoleranz spielt. Nach der Häufigkeit stehen die Krankheitskomponenten Hypoparathyreoidismus, Candidiasis, M. Addison, Alopezie und Hypogonadismus klinisch im Vordergrund. Die Häufigkeit des T1D beträgt 5–10 %. Die frühen Symptome treten in der ersten Lebensdekade auf. Die Mehrzahl der Patienten zeigt 3–5 Krankheitskomponenten.

APS-2 /83/

Bei diesem Syndrom liegt die Kombination von M. Addison, autoimmuner Schilddrüsenerkrankung und T1D vor. Die Häufigkeit des T1D beträgt 50–60 %. Zusätzlich, aber seltener, treten perniziöse Anämie, Vitiligo, Coeliakie, Alopezie, gonadale Insuffizienz, Hypophysitis und Myasthenia gravis auf. Die Prävalenz des APS-2 liegt bei 15–45 auf 1 Mio. Einwohner. Es sind 1,6–3 fach mehr Frauen als Männer betroffen. Die Autoimmunopathien manifestieren sich häufig beginnend mit dem zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt. Laboruntersuchungen zur Diagnostik des Diabetes beeinhalten den Nachweis einer Hyperglykämie und falls erforderlich Autoantikörper gegen Inselzellantigene. Die Schilddrüsenerkrankung beim APS-2 Syndrom kann sich als Hypo- oder Hyperthyreose manifestieren. Das APS-2 tritt familiär gehäuft auf. Vermutet wird eine multifaktorielle genetische Ursache. Eine starke Assoziation zu HLA B8, DRB1*0301 (DR3) und DQA1*0501-DQB1*0201 (DQ2) liegt vor.

Literatur

1. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 2010; 87: 4–14.

2. Classification and diagnosis of diabetes: Standards in medical care in diabetes–2018. Diabetes Care 2018; 41, Suppl 1: S13-S27.

3. Standards of medical care in diabetes – 2014. Diabetes Care 2014; 37, Suppl 1: S14–S80 and S81-S90.

4. Mayer-Davis E, Lawrence JM, Dabelea D, Divers J, Isom S, Dolan L, et al. Incidence trends of type 1 and type 2 diabetes among youths, 2002–2012 N Engl J Med 2017; 376: 1419–29.

5. Sperling MA. Aspects of the etiology, prediction, and prevention of insulin-dependent diabetes mellitus in childhood. Pediat Clin North Am 1997; 44: 269–84.

6. Rathmann W, Scheidt-Nave C, Roden M, Herder C. Typ-2-Diabetes: Prävalenz angeborener und erworbener Faktoren für die Prädiktion. Dtsch Arztebl Int 2013; 110: 331–7.

7. Balasubramanyam A, Nalini R, Hampe CS, Maldonado M. Syndromes of ketosis-prone diabetes mellitus. Endocrine Reviews 2008; 29: 292–302.

8. Redondo MJ, Eisenbarth GS. Genetic control of autoimmunity in type 1 diabetes and associated disorders. Diabetologia 2002; 45: 605–22.

9. Concannon P, Rich SS, Nepom GT. Genetics of typ 1A diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 1646–54.

10. She JX. Genetic factors in type 1 diabetes: a complex disease. J Clin Lig Assay 1998; 21: 272–81.

11. Karounos DG. Convergence of genetic and environmental factors in the immunopathogenesis of type 1 diabetes mellitus. J Clin Lig Assay 1998; 21: 261–71.

12. Buysschaert M, Bergman M. Definition of prediabetes. Med Clin N Am 2011; 957: 289–97.

13. Vidal J, Kahn SE. Regulation of insulin secretion in vivo. In Lowe WL, Jr, ed. Genetics of diabetes mellitus. Boston; Kluwer 2000: 109–31.

14. Kolb H, Mandrup-Poulsen T. The global diabetes epidemic as a consequence of lifestyle-induced low-grade inflammation. Diabetologia 2010; 53: 10–20.

15. Ward WK, Bolgiano DC, McKnight B, et al. Diminished B cell secretory capacity in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1984; 74: 1318–23.

16. Joost HG, Fritsche A, Häring HU, Pfeiffer AFH, Roden M, Schulze MB. Diabetes mellitus Typ 2: Risikobestimmung wird präzisiert. Dtsch Ärztebl 2010; 107: 511–3.

17. Kahn HS, Cheng YJ, Thompson TJ, Imperatore G, Gregg EW. Two risk-scoring systems for predicting incident diabetes mellitus in U.S. adults age 45 to 64 years. Ann Intern Med 2009; 150: 741–51.

18. Dinneen SH, Gerich J, Rizza R. Carbohydrate metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 327: 707–13.

19. Bartoli E, Castello L, Sainaghi PP, Schianca GPC. Progression from hidden to overt type 2 diabetes mellitus: significance of screening and importance of the laboratory. Clin Lab 2005; 51: 613–24.

20. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with diabetes type 2. Diabetes 2003; 52: 102–10.

21. Ahlqvist E, Ahluwaklia S, Groop L. Genetics of type 2 diabetes. Clin Chem 2011; 57: 241–54.

22. Eastman RC, Cowie CC, Harris MI. Undiagnosed diabetes or impaired glucose tolerance and cardiovascular risk. Diabetes Care 1997; 20: 127–8.

23. Holman RR. Assessing the potential for α-glucosidase inhibitors in prediabetic states. Diab Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.

24. Lamb EJ, Day AP. New diagnostic criteria for diabetes mellitus: are we any further forward? Ann Clin Biochem 2000; 37: 588–92.

25. Haataja L, Gurlo T, Huang CJ, Butler PC. Islet amyloid in type 2 diabetes, and their toxic oligomer hypothesis. Endocrine Reviews 2008; 29: 303–16.

26. Vaxillaire M, Froguel P. Monogenic diabetes in the young, phamacogenetics and relevance to multifactorial forms of the young. Endocrine Reviews 2008; 29: 254–64.

27. McDonald TJ, Ellard S. Maturity onset diabetes of the young: identification and diagnosis. Ann Clin Biochem 2013; 50: 403–15.

28. Grant SFA, Hakonarson H, Schwartz S. Can genetics of type 1 and type 2 diabetes shed light on the genetics of latent autoimmune diabetes? Endocrine Reviews 2010; 31: 183–93.

29. Raue G, Keim V. Sekundärer Diabetes bei chronischer Pankreatitis. Z Gastroenterol 1999; 37 (Suppl 1): 4–9.

30. Lankisch PG, Löhr-Happe A, Otto J, Creutzfeldt W. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease. Digestion 1993; 54: 148–55.

31. Phelps G, Chapman I, Hall P, Braund W, Mackinnon M. Prevalence of genetic haemochromatosis among diabetic patients. Lancet ii 1989; 233–4.

32. Larsen S. Diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis. Danish Medical Bulletin 1993; 40: 153–62.

33. Müller MJ, Pirlich M, Balks HJ, Selberg O, Glucose intolerance in liver cirrhosis: role of hepatic and non-hepatic influences. J Clin Chem Clin Biochem 1994; 32. 749–58.

34. George DK, Evans RM, Crofton RW, Gunn RI. Testing for hemochromatosis in the diabetic clinic. Ann Clin Biochem 1995; 32: 521–6.

35. O’Halloran DJ, Shalet SM. Acromegaly: Unravelling a complex disease. Growth Regulation 1995; 5: 119–24.

36. Bowes SB, Benn JJ, Scobie IN, Umpleby AM, Lowy C, Sönksen PH. Glucose metabolism in patients with Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol 1991; 34: 311–6.

37. Schlaghecke R. Diabetes mellitus bei verschiedenen endokrinologischen Erkrankungen. In: Berger M, ed. Diabetes mellitus. München; Urban und Schwarzenberg 1995: 458–64.

38. Metzger BE. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33: 676–82.

39. Farrar D, Simmonds M, Bryant M, Sheldon TA, Tuffnell D, Golder S, et al. Hyperglycaemia and risk of adverse perinatal outcomes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016; 354: i4694.

40. Sweeney AT, Brown FM. Gestational diabetes mellitus. Clin Lab Med 2001; 21: 173–92.

41. Ryan EA. Pregnancy in diabetes. Med Clin North Am 1998; 82: 823–45.

42. American Diabetes Association. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1999; 22: S74–S76.

43. Ekelund M, Shaat N, Almgren P, Groop L, Berntorp K. Prediction of postpartum diabetes in women with gestational diabetes. Diabetologia 2010; 53: 452–7.

44. Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, Hadden DR, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcome (HAPO) study cooperative research group. Hyperglcemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008; 358: 1991–2002.

45. American Diabetes Association. Implications of the diabetes control and complications trial. Diabetes Care 1999; 22: S24–S26.

46. Sacks DB, Bruns DE, Goldstein DE, MacLaren NK, McDonald JM, Parrott M. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem 2002; 48: 436–72.

47. Mosca A, Paleari R, Dalfra MG, Di Canni G, Cuccuru I, Pellegrini G, et al. Reference intervals for hemoglobin A1c in pregnant women: data from Italian multicenter study. Clin Chem 2006; 52: 1138–43.

48. Cornblath M, Schwartz R. Hypoglycemia in the neonate. J Pediatr Endocrinol 1993; 6: 113–29.

49. Silverman BL, Metzger BE, Cho NH, et al. Impaired glucose tolerance in adolescent offspring of diabetic mothers. Diabetes Care 1995; 18: 611–8.

50. Shohat M, Merlob P, Reisner SH. Neonatal polycythemia: I. Early diagnosis and incidence relating to time of sampling. Pediatrics 1984; 73: 7–10.

51. Shohat M, Reisner SH, Mimouni M, Merlob P. Neonatal polycythemia: II. Definition related to time sampling. Pediatrics 1984; 73: 11–3.

52. Aguilar-Bryan L, Bryan J. Neonatal diabetes mellitus. Endocrine Reviews 2008; 29: 265–91.

53. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223–36.

54. Nestler JE. Should patients with polycystic ovarian syndrome be treated with metformin? Human Reprod 2002; 17: 1950–3.

55. Kerner W. Klassifikation und Diagnose des Diabetes mellitus. Dtsch Ärztebl 1998; 95: B-2434–8.

56. The NICE-SUGAR Study investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009; 360: 1283–97.

57. Cheung BM, Ong KL, Cherny SS, Sham PC, Tso AW, Lam KS. Diabetes prevalence and therapeutic target achievement in the United States, 1999–2006 Am J Med 2009; 122: 443–53.

58. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 362–72.

59. Juvenile Diabetes Research Foundation. Prolonged nocturnal hypoglycemia is common during 12 months of glucose monitoring in children and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 1004–8.

60. Agus MSD, Steil GM, Wypij D, Costello JM, Laussen PC, Langer M, et al. Tight glycemic control versus standard care after pediatric cardiac surgery. N Engl J Med 2012; 367: 1208–19.

61. White NH. Diabetic ketoacidosis in children. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 657–82.

62. Delaney MF, Zisman A, Kettyle WM. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 683–706.

63. Rosenbloom AL. Hyperglycemic hyperosmolar state: an emerging pediatric problem. J Pediatr 2010; 156: 180–4.

64. Skyler JS. Microvascular complications. Retinopathy and nephropathy. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 833–56.

65. American Diabetes Association. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 1999; 22: S70–S73.

66. American Diabetes Association. Diabetic nephropathy. Diabetes Care 1999; 22: S66–S69.

67. Rawshani A, Rawshani A, Franzen S, Eliasson B, Svensson AM, Miftaraj M, et al. Mortality and cardiovascular disease in type 1 and type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 376: 1407–18.

68. Giugliano D, Standl E, Visboll T, Betteridge J, Bonadonna R, Campbell IW, et al. Is the current therapeutic armamentarium in diabetes enough to control the epidemic and its consequences? What are the shortcomings. Acta Diabetol 2009; 46: 173–81.

69. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–39.

70. Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, Theti TK, Reynolds K, He J. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med 2009; 151: 394–403.

71. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: A systematic overview. Lancet 2000; 355; 733–8.

72. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year later. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 57–65.

73. Boulton AJM, Rayaz AM. Diabetic neuropathy. Med Clin North Am 1998; 82: 909–29.

74. Kuller LH, Dorman JS, Wolf PA. Cerebrovascular disease and diabetes mellitus. In: Harris MI, Hamman RF, eds. Diabetes in America-Diabetes data compiled 1984. US Dept of Health and Human Services. Bethesda 1985; 18: 1–18.

75. Nagi M, Pfefferkorn T, Haberl RL. Blutzucker und Schlaganfall. Nervenarzt 1999; 70: 944–9.

76. Kalaria RN. Diabetes, microvascular pathology and Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology 2009; 5: 305–6.

77. Jokl R, Colwell JA. Arterial thrombosis and atherosclerosis in diabetes mellitus. Diabetes Reviews 1997; 5: 1–15.

78. Weir CJ, Murray GD, Dyker AG, et al. Is hyperglycemia an independent predictor of poor outcome of acute stroke? Results of a long-term follow-up study. BMJ 1997; 314: 1303–6.

79. Pomposelli JJ, Baxter JK III, Babineau TJ, et al. Early postoperative glucose control predicts nosocomial infection rate in diabetic patients. J Parenteral and Enteral Nutrition 1998; 22: 77–81.

80. Faulds MH, Dahlman-Wright K. Metabolic diseases and cancer risk. Curr Opin Oncol 2012; 24: 58–61.

81. White Jr JR, Cambell RK. Dangerous and common drug interactions in patients with diabetes mellitus. Endocrinol Metab North Am 2000; 29: 789–902.

82. Gourdy P. Diabetes and oral conception. Clin Endorino l and Metab 2013; 27: 67–76.

83. Vogel A, Strassburg CP, Brabant G, Manns MP. Autoimmun polyglanduläre Syndrome. Dtsch Ärztebl 2002; 99: A1428–A1434.

84. Feig DS, Donovan LE, Corcoy R, Murphy KE, Amiel SA, Hunt KF, et al. Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes (Conceptt): a multicentre international randomised controlled trial. Lancet 2017; 390 (10110) 2347–59.

85. Selvin E, Sacks DB. Monitoring glycemic control in endstage renal disease. Clin Chem 2017; 63: 447–9.

86. Danne T, Nimri R, Battelino T, Bergenstal RM, Close KL, DeVries JH, et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring. Diabetes Care 2017; 40: 1631–40.

3.2 Hypoglykämie-Syndrome

Lothar Thomas

3.2.1 Definition der Hypoglykämie

Der Begriff Hypoglykämie umfasst eine erniedrigte Konzentration von Glucose im Vollblut oder Plasma in Kombination mit der Symptomatik einer Hypoglykämie. Die Hypoglykämie ist die Folge eines Ungleichgewichts zwischen dem Einstrom von Glucose in die Zirkulation, bedingt durch eine verminderte endogene Bildung oder mangelnde Aufnahme und dem Verbrauch von Glucose der Gewebe. Die Hypoglykämie wird durch ein komplexes regulatorisches System verhindert /1/.

Die Glucose ist in der postabsorptiven Phase 70–100 mg/dl (4,0–5,6 mmol/l). Zu einem Abfall des Insulins kommt es im Blut bei einer Glucose von etwa 81 mg/dl (4,5 mmol/l). Bei Absinken der Glucose auf etwa 65 mg/dl (3,5 mmol/l) resultiert eine vermehrte Ausschüttung der gegenregulatorischen Hormone Glucagon, Katecholamine, Cortisol und Wachstumshormon. Glucagon und Katecholamine erhöhen innerhalb von Minuten die Glucose im Blut durch Stimulierung der hepatischen Glykogenolyse und Glukoneogenese sowie der renalen Glukoneogenese. Substrate der Glukoneogenese sind Glycerin, freie Fettsäuren und Aminosäuren. Cortisol und Wachstumshormon senken den Verbrauch von Glucose Insulin sensitiver Gewebe und führen über Stunden zu einer Anhebung des Blutzuckers.

Die prinzipielle Energiequelle des Gehirns ist die Glucose und es bestehen protektive Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Homöostase von Glucose. Bei Abfall der von Glucose im kapillären Blut ≤ 57 mg/dl (3,2 mmol/l) /2/ und im venösen Vollblut ≤ 54 mg/dl (3,0 mmol/l) /3/ kommt es durch Aktivierung des autonomen (prinzipiell des sympatho-adrenalen) Nervensystems zu hypoglykämischen Symptomen wie Angst, Schweißausbruch, Tremor, kräftigem Herzschlag und Hunger. Diese Endorganantworten, auch autonome Symptome genannt, können in eine neuro-glykopenische Symptomatik mit Wesensveränderung, kognitiver Dysfunktion, Krämpfe und Koma übergehen. Jedoch ist der Grenzwert, ab dem eine Störung der kognitiven Funktion einsetzt von verschiedenen klinischen Aspekten und psychometrischen Tests abhängig.

3.2.1.1 Labordiagnostischer Grenzwert der Hypoglykämie

Eine Studie /4/ an 30 gesunden Personen, bei denen die kapilläre Blutglucose 17–18-mal täglich bestimmt wurde, zeigte ein Tagesmittel mit Standardabweichung von 75 ± 14 mg/dl (4,2 ± 0,8 mmol/l). Ein physiologischer Nadir lag bei 17.00 Uhr mit 70 ± 11 mg/dl (3,9 ± 0,6 mmol/l) und ein Gipfelwert bei 14.00 Uhr mit 88 ± 18 mg/dl (4,9 ± 1,0 mmol/l) vor. Insgesamt waren 5 % der Glucosewerte unter 54 mg/dl (3,0 mmol/l) und unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l) lagen 2,8 %. Werte unter 54 mg/dl (3,0 mmol/l) wurden bei 33 % der Teilnehmer gemessen und Werte unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l) bei 17 %. Da 95 % aller Blutglucosewerte über 54 mg/dl (3,0 mmol/l) lagen, wäre es verständlich, diese Konzentration als Grenzwert der labordiagnostischen Hypoglykämie festzulegen /5/. Consensus statements haben jedoch Grenzwerte von 40 mg/dl (2,2 mmol/l) im venösen und kapillären Vollblut und von 50 mg/dl (2,8 mmol/l) im venösen Plasma beim Nichtdiabetiker festgelegt /6/. Die klinischen Symptome bei Abfall der Glucose sind dargestellt in Abb. 3.2-1 – Glucosegrenzwerte, Aktivierung Insulin-gegenregulatorischer Hormone und klinische Symptome bei gesunden Personen und Diabetikern in Abhängigkeit von der Abnahme der Glucosekonzentration im Blut.

3.2.2 Differenzierung der Hypoglykämie

Klinisch besteht nach Whipple /6/ ein hypoglykämischer Zustand, wenn:

  • Autonome und glykopenische Symptome vorliegen.
  • Im kapillären und venösen Vollblut die Glucosewerte ≤ 40 mg/dl (2,2 mmol/l) und im venösen Plasma ≤ 50 mg/dl (2,8 mmol/l) betragen,
  • Die Symptome nach Glucosezufuhr verschwinden.

Die zuvor genannten Glucosewerte sind ein hochspezifisches Kriterium für das Hypoglykämie Syndrom. Nach Studien /5/ bedürfen, abhängig der Probe (kapilläres Blut, venöses Plasma) schon Konzentrationen im Bereich von 54–63 mg/dl (3,0–3,5 mmol/l) weiterer Abklärung, wenn eine Hypoglykämie verdächtige klinische Symptomatik vorliegt. Werden die von Whipple vorgeschlagenen Grenzwerte unterschritten, muss, auch wenn keine Hypoglykämie Symptomatik vorliegt, eine klinische Abklärung erfolgen. Die Ursachen des Hypoglykämie Syndroms sind vielfältig und können differenziert werden in:

  • Diabetische Hypoglykämie.
  • Reaktive Hypoglykämie.
  • Kindliche Hypoglykämie.
  • Hypoglykämien unterschiedlicher Genese, bedingt durch körperliche Arbeit, Alkohol, Medikamente (Insulin, Salizylate, Pentamidin, β-Rezeptorenblocker), Leberzirrhose, Glukokortikoid-Mangel, große Tumoren, Fehlernährung, parenterale Ernährung, Sepsis, Schock, Insulinantikörper.
  • Pseudohypoglykämie und adrenerges polyprandiales Syndrom.
  • Renale Glucosurie.
  • Insulinom.
  • Hyperinsulinämische Hypoglykämie nach gastrischer Bypasschirurgie.

3.2.2.1 Hypoglykämie-Syndrom des Erwachsenen

Diabetes, Alkoholismus, Sepsis und die reaktive Hypoglykämie sind bei Klinikaufnahme die häufigsten Diagnosen bei Patienten mit Hypoglykämie Syndrom. Das Insulinom ist mit einer Prävalenz von 4 Fällen pro 1 Million Einwohner und Jahr sehr selten. Die Abklärung ist in Beitrag 3.7 abgehandelt. Die Therapie bedingte Hypoglykämie des Diabetikers ist anamnestisch abklärbar.

Zur Differenzierung des Hypoglykämie Syndroms wird empfohlen, die Patienten auf Grund von Anamnese und klinischem Erscheinungsbild, einer der drei folgenden Kategorien zuzuordnen /8/:

  • Gesund erscheinender Patient. Bei nicht vorbestehender Erkrankung muss primär an eine Medikamenten bedingte Hypoglykämie Symptomatik, an Alkoholismus, reaktive Hypoglykämie, renale Glucosurie, Pseudohypoglykämie, adrenerges postprandiales Syndrom und Insulinom gedacht werden. Der klinisch gesund erscheinende Patient bedarf intensiver labordiagnostischer Untersuchungen zur Bestätigung und differentialdiagnostischen Abklärung einer Hypoglykämie.
  • Klinisch Kranker. Die Hypoglykämie bei dieser Patientengruppe kann zum einen mit der medikamentösen Behandlung der vorliegenden Erkrankung (Bluthochdruck, Diabetes, Malaria) assoziiert sein, zum anderen paraneoplastisch (Non Islet Cell Tumor Hypoglycemia, NICTH) bedingt oder eine angeborene Störung des Kohlenhydratstoffwechsels oder eine endokrine Störung sein. Ist die Diagnose bekannt, so ist eine weiterführende labordiagnostische Ursachen Abklärung der Hypoglykämie nicht erforderlich.
  • Stationärer Patient. Diese Patientengruppe ist oft schwer, häufig multi-systemisch erkrankt. Wesentliche Ursachen der Hypoglykämie, ausgenommen des Diabetes mellitus, sind Sepsis, Schock, Lebererkrankung und Niereninsuffizienz. In diesen Fällen ist ein konstantes Monitoring der Blutglucose zur Erkennung eines Hypoglykämie Risikos erforderlich.

Hypoglykämie Syndrome, die auf einem Insulinom beruhen, treten überwiegend im Nüchternzustand auf, seltener nüchtern und postprandial und äußerst selten nur postprandial.

Postprandiale Symptome, meist 2–4 h nach der Aufnahme von Nahrung, bzw. morgens oder abends auftretend und dem Hypoglykämie Syndrom scheinbar ähnlich, auch als Pseudohypoglykämie und adrenerges postprandiales Syndrom bekannt, gehen nicht mit einer Hypoglykämie einher.

Werden bei postprandial auftretendem Hypoglykämie Syndrom Blutglucosewerte unter 45 mg/dl (2,5 mmol/l) gemessen, so ist die Hypoglykämie durch die Nahrungsaufnahme stimuliert, z.B. bei hereditärer Fructose-Intoleranz, Ackerfrucht Vergiftung, bei Patienten mit Billroth II-Operation /89/.

Das in Abb. 3.2-2 – Flussdiagramm zur Differenzierung der Hypoglykämie bei Erwachsenen gezeigte Flussdiagramm empfiehlt einen diagnostischen Ablauf, die Hypoglykämie Syndrome Erwachsener sind aufgeführt in Tab. 3.2-1 – Hypoglykämie-Syndrome des Erwachsenen.

3.2.2.2 Laboruntersuchungen und Funktionstests zur Abklärung von Hypoglykämien

Blutglucose: Feststellung der Hypoglykämie. Bei Vorliegen der klassischen Hypoglykämie Symptomatik ist die Hypoglykämie Ätiologie gesichert, wenn mindestens einer von mehreren Werten im kapillären oder venösen Vollblut unter 45 mg/dl (2,2 mmol/l) und im venösen Plasma unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l) und die restlichen im Bereich von 45–54 mg/dl (2,5–3,0 mmol/l) liegen. Sind alle Werte über 40 mg/dl (2,2 mmol/l) im kapillären Vollblut, bzw. über 50 mg/dl (2,8 mmol/l) im venösen Plasma, ist die Hypoglykämie nicht bestätigt. Es sollte dann der Hungerversuch oder ein anderer Funktionstest durchgeführt werden.

Bei Verdacht auf eine postprandiale reaktive Hypoglykämie ist das Selbstmonitoring der Blutglucose zuverlässig /10/.

Bei der diabetischen Hypoglykämie gilt ein Grenzwert von 70 mg/dl (3,9 mmol/l). Befunde und diagnostische Aussagen zum Hypoglykämie Syndrom des Erwachsenen und zu Medikamenten-bedingten Hypoglykämien sind in Tab. 3.2-1 aufgeführt.

Hungerversuch: Feststellung der Hypoglykämie und Differenzierung durch Messung von Insulin, C-Peptid und β-Hydroxybutyrat. Siehe Tab. 3.7-1 – Funktionstests zur Diagnostik und Differenzierung des Hypoglykämie-Syndroms.

C-Peptid-Test, intravenöser Tolbutamid-Test, Glukagon-Test: Werden durchgeführt, wenn der Hungerversuch kein eindeutiges Ergebnis erbringt.

3.2.2.3 Kindliche und neonatale Hypoglykämie

Neugeborene

Als pragmatischer Grenzwert wird bei Neugeborenen und Kindern eine Glucose im Blut von 45 mg/dl (2,5 mmol/l) angesehen. Änderungen im cerebralen Blutfluss treten bei Werten < 30 mg/dl (1,7 mmol/l) auf. Bei jedem Neugeborenen mit auffälliger klinischer Symptomatik sollte der Wert der Blutglucose > 45 mg/dl (2,5 mmol/l) gehalten werden. In der Neugeborenenperiode sollte bei Babys diabetischer Mütter die Glucose > 63 mg/dl (3,5 mmol/l) betragen, da sie eine niedrige Konzentration an Substraten wie Glucose, Lactat, Alanin und Ketonkörpern haben. Jedes Kind mit einer Glucose unter 36 mg/dl (2,0 mmol/l) bedarf, auch wenn klinisch keine Symptomatik besteht, einer Überwachung /11/.

Auf Grund des physiologischen Abfalls der Blutglucose mit einem Nadir 1–2 h nach der Geburt, sollte bei Neugeborenen nicht diabetischer Mütter die Messung der Glucose erst 3–4 h nach der Geburt erfolgen, da dann die physiologische Hypoglykämie überwunden ist /12/. Nach enteraler Fütterung zeigt die Blutglucose ein zyklisches Verhalten mit einem Gipfelwert etwa 1 h nach der Nahrungsaufnahme. Bei Verdacht auf eine Hypoglykämie sollte die Blutentnahme kurz vor der zweiten Nahrungsaufnahme erfolgen. Niedrige Glucosewerte sind bei Neugeborenen mit normaler Entwicklung in den ersten 24–48 h nicht selten wenn sie mit der Brust gefüttert werden.

Kleinkinder und Jugendliche /32/

Etwa 30 von 100.000 Kindern werden jährlich mit eingetrübtem Bewusstsein oder nicht-traumatischem Koma in Kliniken eingewiesen.

Wesentliche Ätiologien sind Infektionen, Medikamenten-Intoxikationen, Krämpfe und Stoffwechselstörungen. Bei nicht zeitgemäßer und falscher Diagnostik beträgt die Mortalitätsrate bis zu 40 %.

3.2.2.4 Aufnahmeuntersuchungen bei Kindern mit eingetrübtem Bewusstsein

  • Blutglucose und Blutgasanalyse.
  • Natrium, Kalium, Creatinin.
  • Harnstoff, Ammoniak, Lactat, Ketonkörper.
  • AST, LDH, GGT, Bilirubin.
  • Blutbild mit Zelldifferenzierung.
  • Urinstatus.
  • Blutkultur.

Einfrieren von 10 ml Urin und 2 ml Serum/Plasma für etwa später noch erforderliche Untersuchungen.

An eine pathologische Hypoglykämie sollte gedacht werden bei folgender Anamnese /13/:

  • Bei kurzen, wechselnden Hypoglykämien (2–4 h) ohne Hinweis zur Nahrungsaufnahme; sie treten bei Hyperinsulinismus und Glykogenose Typ I auf.
  • Wenn Nüchternphasen von 6–8 h oder sogar 14–16 h toleriert werden; sie weisen auf eine Enzymdefekt, die Glykogenspeicherkrankheit oder eine Störung der Glukoneogenese hin.
  • Bei morgendlichen Hypoglykämien nüchtern oder Hypoglykämien während interkurrender Erkrankungen; sie können auf eine Störung der Glukoneogenese hinweisend sein.
  • Bei postprandialen, reaktiven Hypoglykämien; sie können auf eine hereditäre Fructoseintoleranz hinweisend sein oder eine Leucin sensible Hypoglykämie.

Aussagen zu den kindlichen Hypoglykämien zeigt Tab. 3.2-2 – Hypoglykämiesyndrome im Neugeborenen- und Kindesalter, Laborbefunde Tab. 3.2-3 – Laborbefunde bei Hypoglykämien im Kindesalter. Zur molekularen Basis der Glucosehomöostase und zu den Häufigkeiten angeborener Hypoglykämien siehe Lit. /33/.

Literatur

1. Rosen SG, Clutter WE, Berk MA, Shah SD, Cryer PE. Epinephrine supports the postabsorptive plasma glucose concentration and prevents hypoglycemia when glucagon secretion is deficient in man. J Clin Invest 1984; 72: 405–11.

2. Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, et al. Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms, and cerebral dysfunction. Am J Physiol 1991; 260: E 67–74.

3. Brun JF, Baccara MT, Blacon C, Orsetti A. Niveaux de glycemie veineuse physioligiquement associes aux signes fonctionelles d’hypoglycemie. Comparaison avec des hypoglycemies reactionelles (Abstract). Diabetes Metab 1995; 21 A.

4. Marks V. Glycemic stability in healthy subjects: fluctuations in blood glucose during day. In: Andreani D, Marks V, Lefebvre PJ, eds. Hypoglycemia. New York; Raven Press 1987: 19–24.

5. Brun JF, Fedou C, Mercier J. Postprandial reactive hypoglycemia. Diabetes and Metabolism (Paris) 2000; 26: 337–51.

6. Whipple AO. The surgical therapy of hyperinsulinism. J Internat Chirol 1938; 3: 237.

7. Heller SR. Diabetic hypoglycemia. Bailliaire’s Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999; 13: 295–308.

8. Service FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 1995; 332: 1144–52.

9. Comi RJ. Approach to acute hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 247–62.

10. Palardy J, Havrankova J, Lepage R, Matte R, Belanger R, d’Amour P, Ste Marie LG. Blood glucose measurements during symptomatic episodes in patients with suspected postprandial hypoglycemia. N Engl J Med 1989; 321: 1421–5.

11. Deshpande S, Platt MW. The investigation and management of neonatal hypoglycemia. Semin Fetal & Neonatal Medicine 2005; 10: 351–6.

12. Wendel U. Diagnostisches Vorgehen bei kindlichenHypoglykämien. Monatsschr Kinderheilkd 1988; 136: 592–6.

13. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component syndromes in diabetes. Diabetes 2005; 54: 3592–3601.

14. American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in Diabetes–2019 Diabetes Care 2019; 42, Supplement 1: S13-S28.

15. Weitzman ER, Kelemen S, Quinn M, Eggleston EM, Mandl KD. Participatory surveillance of hypoglycemia and harms in an online social network. JAMA Intern Med 2013; 173: 345–51.

16. Service GJ, Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Collazo-Clavell ML, Lloyd RV. Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric-bypass surgery. N Engl J Med 2005; 353: 249–54.

17. Toft-Nielsen M, Madsbad S, Holst JJ. Exaggregated secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) could cause reactive hypoglycaemia. Diabetologica 1998; 41: 1180–6.

18. Bergman RN. Toward physiological understanding of glucose tolerance. Minimal model approach. Diabetes 1986; 38: 1512–27.

19. Ahmadpour S, Kabadi UM. Pancreatic alpha-cell function in idiopathic reactive hypoglycemia. Metabolism 1997; 46: 639–43.

20. Sasaki M, Moki T, Wada Y, Hirosawa I, Koizumi A. An endemic condition of biochemical hypoglycemia among male volunteers. Ind Health 1996; 34: 323–33.

21. Marimee TJ, Tyson JE. Hypoglycemia in men. Pathologic and physiologic variants. Diabetes 1977; 26: 161–5.

22. Escalande Polido JM, Alpizar Salazar M. Changes in insulin sensitivity, secretion and glucose effectiveness during menstrual cycle. Arch Med Res 1999; 30: 19–22.

23. Zapf J, Futo E, Peter M, Froesch ER. Can big endothelin growth factor II in serum of tumor patients account for the development of extrapancreatic tumor hypoglycemia? J Clin Invest 1992; 90: 2574–84.

24. White Jr JR, Campbell RK. Dangerous and common drug interactions in patients with diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 789–802. 

25. Bonham JR. The investigation of hypoglycemia during childhood. Ann Clin Biochem 1993; 30: 238–47.

26. Gesellschaft für Neonatologie, pädiatrische Intensivmedizin, et al. Betreuung von Neugeborenen diabetischer Mütter. AWMF-Leitlinie 2010.

27. Roe TF, NG WG, Smit PGA. Disorders of carbohydrate and glycogen metabolism. In: Blau N, Duran M, Blaskovics ME, Gibson KM, eds. Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. Berlin; Springer 2002; 335–55.

28. Duran M. Disorders of mitochondrial fatty acid oxidation and ketone body handling. In: Blau N, Duran M, Blaskovics ME, Gibson KM, eds. Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. Berlin, Springer 2002; 309–34.

29. Birkebaek NH, Simonsen H, Gregersen N. Hypoglycaemia and elevated urine ethylmalonic acid in a child homozygous for the short-chain acyl-CoA dehydrogenase 625G>A gene variation. Acta Paediatr 2002; 91: 480–6.

30. Ryan C, Gurtunca S, Becker D. Hypoglycemia: a complication of diabetes therapy in children. Pediatr Clin N Am 2005; 1705–33.

31. Diabetes Control and and Complications Trial Research Group. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1997; 46: 271–86.

32. Bowker R, Green A, Bonham JR. Guidelines for the investigation and management of reduced level of consciousness in children: implications for clinical biochemistry laboratories. Ann Clin Biochem 2007; 44: 506–11.

33. Lang TF. Update on investigating hypoglycemia in childhood. Ann Clin Biochem 2011; 48: 200–11.

3.3 Blutglucose

Lothar Thomas

Die traditionelle Bestimmung der Blutglucose sollte im kapillären Vollblut oder venösen Plasma erfolgen /1/. In anderen Probentypen werden bei der selben Person zum gleichen Entnahmezeitpunkt unterschiedliche Konzentrationen von Glucose bestimmt /2/. Das muss bei der klinischen Bewertung beachtet werden.

Der Glucose Test im Blut ist ein Maß der Konzentration zu einem gegebenen Zeitpunkt. Zur Diagnostik des Diabetes werden unterschieden (Tab. 3.3-1 – Blutglucose-Qualitäten in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Entnahme):

  • Nüchternglucose (fasting glucose, FG) zur Diagnose der impaired fasting glucose (IFG)
  • 2-Std. Glucose im 75 g oralen Glucosetoleranz-Test zur Feststellung einer verminderten Glucosetoleranz (impaired glucose tolerance, IGT)
  • Random glucose (Butentnahme irgendwann im Tagesablauf)
  • Kontinuierliches Monitoring der Glucose durch einen implantierten Sensor.

3.3.1 Indikation

Hyperglykämie-Verdacht

  • Suchtest in Praxis und Klinik auf Diabetes mellitus.
  • Therapiekontrolle des Diabetes mellitus.
  • Beurteilung des Kohlenhydratstoffwechsels, z.B.: Schwangere, Patienten mit Adipositas, Hyperlipidämie, Herzinfarkt, Schlaganfall, Patienten mit eingetrübten Bewusstsein oder im Koma, chronisch Leberkranke, akute Hepatitis, akute Pankreatitis, chronische Pankreopathie, autoimmun polyglanduläres Syndrom, Akromegalie, M. Addison, Panhypopituitarismus, Therapie mit Kortikosteroiden und Medikamenten die eine Hyperglykämie induzieren, Stressreaktion.

Hypoglykämie-Verdacht

  • Diabetes Therapie und Auftreten von Hypoglykämie-Symptomen.
  • Ausschluss eines Hypoglykämie-Syndroms bei klinisch scheinbar Gesunden (Insulinom-Ausschluss).
  • Hypoglykämie-Symptome bei Kranken.
  • Erkennung der Hypoglykämie Neugeborener.
  • Verdacht auf angeborene Stoffwechselstörung.
  • Therapie mit Medikamenten, die eine Hypoglykämie verursachen.

3.3.2 Bestimmungsmethode

Zur Bestimmung der Glucose im Blut und den Körperflüssigkeiten stehen verschiedene Verfahren und Methoden zur Verfügung /1/.

Glucoseoxidase-Methode

Prinzip: Das Enzym Glucoseoxidase katalysiert die Oxidation von Glucose zu Gluconsäure und H2O2. In der nachfolgenden Peroxidase-vermittelten Indikator Reaktion oxidiert H2O2 ein reduziertes Chromogen unter Bildung eines Farbkomplexes, der photometrisch gemessen wird. Die Farbintensität des Ansatzes ist proportional der Konzentration an Glucose /3/.

α-D-Glucose spontan β-D-Glucose β-D-Glucose + H 2 O 2 + O 2 Glucose-Oxidase D-Gluconolacton + H 2 O 2 reduz. Chromogen + H 2 O 2 Peroxidase oxid. Chromogen + 2H 2 O

Hexokinase-Methode /4/

Prinzip: Glucose wird in Anwesenheit von Hexokinase mit ATP zu Glucose-6-Phosphat phosphoryliert. Dies reagiert mit NADP unter Bildung von 6-Phosphogluconat und NADPH2. Die Reaktion wird durch die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD) katalysiert. Messgröße ist NADPH2, die NADPH2-Zunahme wird bis zum Stillstand der Reaktion gemessen. Die ermittelte Extinktionszunahme ist proportional der Konzentration an Glucose.

D-Glucose + ATP Hexokinase D-Glucose-6-Phosphat + ADP Mg 2+ D-Glucose-6-Phosphat + NADP + G-6-PDH D-Glucose-6-Phosphat + NADPH + H +

Glucose-Dehydrogenase(Gluc-DH)-Methode /5/

Prinzip: Glucose wird durch Gluc-DH zu Gluconolacton oxidiert. Der dabei freiwerdende Wasserstoff wird auf NAD unter Bildung von NADH2 übertragen. Messgröße ist NADH2, die NADH2-Zunahme wird kinetisch oder bis zum Stillstand der Reaktion gemessen. Die ermittelte Extinktionszunahme ist proportional der Konzentration an Glucose.

α-D-Glucose Mutarotase β-D-Glucose β-D-Glucose + NAD + Gluc-DH D-Gluconolacton + NADH + H +

Die Gluc-DH reduziert nur β-D-Glucose. In wässriger Lösung liegt Glucose in der α- und β-Form vor. Bei Verbrauch von β-D-Glucose stellt sich zeitabhängig wieder ein Gleichgewicht zwischen beiden Formen ein. Um zu vermeiden, dass diese Reaktion zum Geschwindigkeits bestimmenden Schritt der Gluc-DH-Reaktion wird, enthält der Testansatz Mutarotase. Das Enzym beschleunigt die Gleichgewichtseinstellung.

Messung mit Biosensor

Biosensoren sind Analysensysteme, die ein biologisches Material, z.B. das Enzym Glucoseoxidase, beinhalten und mit einem Detektionssystem optischer oder elektrochemischer Natur verbunden sind.

Prinzip des Glucosesensors: Im ersten Schritt reagiert Glucose mit der oxidierten Form des Enzyms Glucoseoxidase (GOD) unter Bildung von Gluconsäure. Dabei werden zwei Elektronen und zwei Protonen freigesetzt und die GOD reduziert. Im zweiten Schritt reagiert in der umgebenden Flüssigkeit vorhandener O2 mit der GOD und nimmt die zuvor erwähnten Elektronen und O2 unter Bildung von H2O2 auf. Die Konzentration an Glucose im Ansatz bestimmt die Menge des gebildeten H2O2. Dieser wird detektiert nach Oxidation an der Oberfläche einer Platinelektrode was zur Änderung des elektrochemischen Potentials führt /6/.

Messung mit Reagenzträger

Analysatoren, bei denen die Bestimmung der Glucose auf einem Reagenzträger erfolgt, werden zur eingesetzt:

  • In der Patienten nahen Versorgung in Akuteinheiten der Klinik oder in Ambulanzen, in Einheiten der chronischen Behandlung und in der Arztpraxis.
  • Zum Selbstmonitoring der Blutglucose (SMBG) zu Hause, an der Arbeit oder in der Schule. Zum SMBG wurden in den USA nationale Standards erstellt /8/.

Die Verfahren dieser Analysatoren beruhen auf der Reflexions-photometrischen Messung der Farbentwicklung eines Chromogens oder auf dem Prinzip der Glucoseelektrode /9/. Bei der Reflexions-photometrischen Messung wird Glucose enzymatisch vermittels der Enzyme Glucoseperoxidase oder der Glucosedehydrogenase zu Gluconolacton oxidiert.

In den nachfolgenden Indikator Reaktionen:

  • Oxidiert das entstandene H2O2, vermittelt durch die Peroxidase, das 3,3’, 5,5’Tetramethylbenzidin zu einem blauen Farbstoff, dessen Konzentration reflektometrisch gemessen wird, oder es
  • Reduziert das entstandene NADH den Farbstoff 3-(4’,4’-dimethylthiazol-2-yl)-2,4-diphenyltetrazoliumbromid in ein Formazan, vermittelt durch das Enzym Diaphorase.
  • Optimales Probenmaterial ist Kapillarblut . Moderne Messsysteme zur Blutglucose-Selbstkontrolle ermöglichen die Speicherung und Verarbeitung der Messwerte und die Angabe der mittleren Blutglucose (MBG-Wert) sowie die Berechnung der MAGE (Mean Amplitude of Glucose Excursions).

Kontinuierliche Messung der Glucose /10/

Ein kleiner Chip wird unter die Haut implantiert und misst die Glucose kontinuierlich in der interstitiellen Flüssigkeit. Die gelesenen Daten werden zu einem außerhalb gelegenen Sensor gesendet. Bei den invasiven Glucosesensoren wird die Glucose mittels Enzymelektroden oder Mikrodialyse gemessen. Nicht-invasive Glucosesensoren wie die optischen Transducer wenden Licht in verschiedenen Wellenlängen zur Entdeckung der Glucose an.

3.3.3 Untersuchungsmaterial

Abhängig von der Bestimmungsmethode werden verwendet:

  • Kapilläres Blut, je nach Entnahmetechnik: 0,01–0,02 ml
  • Plasma, venös (selten kapillär): 0,01–0,05 ml

3.3.4 Referenzbereich (Grenzwert)

Siehe Tab. 3.3-2 – Referenzbereiche und Grenzwerte der Glucose.

3.3.5 Bewertung

Die Glucose im Blut ist davon abhängig, in welchem Status sich eine Person bezugnehmend der Nahrungsaufnahme befindet. Unterschieden werden:

  • Postabsorptiver Status; Zeitraum von 6–12 h nach Beginn der Nahrungsaufnahme. In dieser Zeit erfolgt der Übergang von dem postprandialen in den Nüchternstatus.
  • Postprandialer Status; es handelt sich um den Zeitraum von 2–3 h seit Beginn der Nahrungsaufnahme. In dieser Zeit resultiert ab 10 min nach Beginn der Mahlzeit ein Anstieg der Blutglucose auf Werte bis 200 mg/dl (11,1 mmol/l) im Plasma. Obwohl die Glucose 2–3 h nach Nahrungsaufnahme wieder präprandiale Werte erreicht, dauert die komplette Assimilation einer Mahlzeit und die Wiederherstellung des postabsorptiven Status etwa 6 h. Es liegt im Vergleich zum Nüchternstatus eine Hyperglykämie vor. Sie ist davon abhängig welche Kohlenhydrate aufgenommen wurden, von der Menge an Fett und Proteinen, vom Volumen der Mahlzeit und der Tageszeit. Die postprandiale Glucose macht etwa 30–40 % der täglichen Hyperglykämie aus.
  • Nüchtern (Fasten)-Status; bezieht sich auf den Zeitraum von 8–10 h nach der letzten Nahrungsaufnahme. Die Glucose des Nicht-Diabetikers beträgt unter 100 mg/dl (5,6 mmol/l).

Das Verhalten der Blutglucose bei verschiedenen Zuständen ist aufgeführt in Tab. 3.3-3 – Verhalten der Blutglucose bei Diabetes mellitus und anderen Zuständen. Die diagnostischen Aussagen der Nüchternglucose und der postprandialen Glucose zeigt Tab. 3.3-4 – Klinische Aussage der Nüchtern- und postprandialen Blutglucose.

Konzentationen der Glucose im Referenzbereich schließen einen Diabetes nicht aus und Werte darüber bestätigen diesen nicht /13/. Der Grund sind intraindividuelle Schwankungen der Blutglucose, die bedingt durch die Abhängigkeit von der Muskelarbeit und dem zeitlichen Abstand von der Nahrungsaufnahme größer als bei anderen Blutparametern sind. So beträgt bei gesunden Personen die intraindividuelle (biologische) und die interindividuelle Variation der kapillären Glucose im Nüchternstatus bei einem Mittelwert von 88 mg/dl (4,9 mmol/l) jeweils 4,8–6,1 % und 7,5–7,8 % /1415/. Die biologische Variabilität der Glucose im Plasma ist damit höher als die analytische Impräzision. Außerdem nimmt die Konzentration der Nüchternglucose von der Lebensdekade 3–6 kontinuierlich zu. Dysregulationen wie Insulinresistenz, Hyperinsulinismus und Diabetes sowie eine Schwangerschaft erhöhen die Schwankungen noch. So beträgt beim neu diagnostizierten Typ 2-Diabetiker die intraindividuelle Variation der Nüchternglucose 13,7 % und 14,8 % die interindividuelle /16/. Für die Interpretation von Werten der Blutglucose ist auch zu beachten, welcher Probentyp untersucht wird.

3.3.6 Hinweise und Störungen

Probenmaterialien

Die Konzentration der Glucose im Blut ist vom Probentyp abhängig, der untersucht wird. Generell sind im venösen Plasma gemessene Werte, bedingt durch den höheren Wassergehalt im Vergleich zu den roten Blutzellen, 10–18 % höher als im venösen Vollblut. Arterielles Vollblut hat eine höhere Konzentration an Glucose als venöses, die Konzentration an Glucose von kapillären Vollblut aus der Fingerbeere liegt dazwischen. Kapilläres Vollblut und venöses Plasma ergeben vergleichbare Glucosewerte im Referenzbereich.

Folgende Probentypen werden in den einzelnen Ländern für die Bestimmung der Glucose im Blut in der Routinediagnostik eingesetzt: Kapilläres Vollblut, venös entnommenes Vollblut und Plasma aus venös entnommenen Blut.

Kapilläres und venöses Vollblut: Im Nüchternzustand besteht zwischen arteriellem und venösem Blut keine arteriovenöse Differenz, deshalb sind die Werte im venös und kapillär entnommenem Vollblut nahezu identisch. Postprandial können die Unterschiede jedoch 20–70 % betragen /26/. Bei schlanken nicht diabetischen Personen ist die arteriovenöse Differenz am größten, am geringsten bei Diabetikern und größer, wenn die Blutentnahme aus tiefen im Vergleich zu Oberflächenvenen erfolgt /1/.

Die Konzentration an Glucose im Vollblut ist im Vergleich zur im Plasma gemessenen Glucose vom Hämatokrit (Hkt), Proteinen, Lipoproteinen und weiteren gelösten und korpuskulären Bestandteilen abhängig. So sind bei einer Konzentration an Glucose im Wasser von 180 mg/dl (10,0 mmol/l) die korrespondierenden Werte /1/:

  • Im Plasma 168 mg/dl (9,3 mmol/l).
  • Im Vollblut mit 0,30 Hkt 155 mg/dl (8,6 mmol/l).
  • Im Vollblut mit 0,45 Hkt 150 mg/dl (8,3 mmol/l).
  • Im Vollblut mit 0,60 Hkt 144 mg/dl (8,0 mmol/l).

Venöses Plasma: Die Molalität der Glucose im Vollblut und Plasma ist identisch. Die Konzentration des Wassers ist jedoch im Plasma um etwa 11 % höher als im Vollblut. Die Glucose im Plasma sind deshalb auch um etwa 11 % höher als im Vollblut, bezogen auf einen Hkt von 0,43.

Serum: Glucosewerte im Serum sind um 5 % niedriger als im Heparinplasma /27/.

3.3.6.1 Konzentration der Glucosewerte bei unterschiedlichen Probentypen

In einer Studie /28/ wurden folgende Umrechnungsfaktoren für die Probentypen kapilläres Vollblut, venöses Vollblut und venöses Plasma ermittelt:

  • Venöses Plasma/venöses Vollblut bei Diabetikern und Nichtdiabetikern 1,148.
  • Venöses Plasma/kapilläres Vollblut bei Nichtdiabetikern 0,997.
  • Venöses Plasma/kapilläres Vollblut bei Diabetikern 1,089 und über alle 1,048.
  • Kapilläres Vollblut/venöses Vollblut bei Nicht-Diabetikern 1,173,
  • Kapilläres Vollblut/venöses Vollblut bei Diabetikern 1,055 und über alle 1,155.

Empfehlungen

Die International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) empfiehlt unabhängig vom Probentyp und der Messmethode die Konzentration der Glucose im Plasma anzugeben /29/. Ein Faktor von 1,11 wird für die Umrechnung von Vollblutglucose in Glucose im Plasma empfohlen. Das gilt für einen Hkt von 0,43. Bei höheren Hkt-Werten, wie sie typisch für Neugeborene sind, muss dieser Faktor angehoben werden nach folgendem Korrekturfaktor (cf):

cf = 0,84/(0,93–0,22 Hkt)

Bei einem Hkt von 0,70 und Multiplikation von 1,11 mit cf steigt der neue Umrechnungsfaktor von Vollblutglucose in Plasmaglucose auf 1,19 an.

Nach der IFCC ist die Umrechnung der Vollblutglucose und der Biosensorglucose in Plasmaglucose möglich, nicht aber die Umrechnung der Vollblutglucose in die Biosensorglucose (Abb. 3.3-1 – Umrechnungsfaktoren für Glucose). Nach Empfehlung der WHO sind die Grenzwerte der Nüchternglucose und des oralen Glucosetoleranz-Tests für kapilläres Vollblut und venöses Plasma identisch.

Blutentnahme

Nüchternglucose: Entnahme 7.00–8.00 Uhr nach mindestens 8 h Fasten.

Postprandiale Glucose: 1–2 h nach der Mahlzeit.

Probentyp

Kapillarblut: Nur bei guter Blutzirkulation abnehmen, Fingerbeeren müssen warm sein. Es werden 0,01–0,02 ml Blut in Hämolysiergemische gegeben.

Venenblut: Wird in Form von Vollblut, Plasma und Serum analysiert. Im Plasma und Serum nach Blutentnahme in Röhrchen mit Separator-Gel (Gel barrier tubes). Die Entnahmeröhrchen zur Bestimmung im Vollblut enthalten NaF zur Verhinderung der Glykolyse und Kaliumoxalat oder Na2EDTA zur Hemmung der Gerinnung. Die Wirkung von NaF beruht auf der Hemmung glykolytische Enzyme, insbesondere der Enolase. Die Wirkung ist aber in den ersten 2 h nach der Blutentnahme gering. Eine bessere Wirkung als NaF allein haben die Kühlung der Probe, das Ansäuern oder die Blutentnahme im Citrat-haltigen Röhrchen. Für die gleichzeitige Bestimmung von Glucose und Lactat sind NaF und Citrat enthaltende Röhrchen am besten geeignet /30/.

Bestimmungsmethode

Referenzmethode ist die Hexokinase-Methode, in einigen Ländern auch die Glucoseoxidase Methode. Methodische Fehlermöglichkeiten zeigt Tab. 3.3-5 – Methodische Fehlermöglichkeiten der Glucosebestimmung.

Medikamente

Bei der Glucoseoxidase-Methode können Novaminsulfon und Ascorbinsäure in Konzentrationen > 0,4 g/l und α-Methyldopa > 0,2 g/l um bis zu 50 %ige Erniedrigungen des Glucosewerts verursachen /31/.

Icodextrin /32/: Häufig wird das Glucosepolymer Icodextrin bei der Peritonealdialyse der Dialyseflüssigkeit zugesetzt. Somit kann ein osmotischer Gradient entlang der Dialysemembran aufrecht erhalten und die Ultrafiltrationszeit verlängert werden. Icodextrin kann aber in kleinen Mengen über das lymphatische System in den Blutkreislauf gelangen. Dort wird es zu Glucoseoligomeren wie Maltose und Maltotriose hydrolysiert. Die Oligomeren bewirken bei einem Teil der Point of Care Blutzuckergeräte die Messung falsch-hoher Glucosewerte.

Stabilität

Auf Grund der Glykolyse nimmt die Glucosekonzentration nach Blutentnahme im Vollblut um 5–7 % (etwa 10 mg/dl; 0,6 mmol/l) pro Stunde ab. Bei 4 °C nur geringe Verminderung während der ersten 2 h, etwa 20 % nach 24 h /33/. Die Abnahme ist abhängig von der Glucosekonzentration, der Umgebungstemperatur und der Leukozytenzahl /13/. Die Glucose nimmt im Vollblut in den ersten 2 h nach der Blutentnahme in An- und Abwesenheit von NaF etwa gleich stark ab /34/.

Im EDTA-beschichteten Entnahmeröhrchen bei Anwesenheit von Maleinimid keine signifikante Abnahme innerhalb von 24 h.

Im Serum/Plasma von mit Separatorgel enthaltenden Röhrchen entnommenen Blut wurden vergleichbare Glucosewerte gemessen als im Plasma mit NaF und Kaliumoxalat enthaltenden Röhrchen /35/.

Mit Perchlorsäure enteiweißtes Blut hat bei 4 °C stabile Werte für mindestens 5 Tage.

Kapillarblut zeigt in den zuvor angegebenen Hämolysiergemischen stabile Werte für 48 h /2/.

Die Glucosebestimmung bei Neugeborenen sollte möglichst rasch nach der Blutentnahme erfolgen, da die Glykolyserate der Neugeborenen-Erythrozyten deutlich höher ist als bei Erwachsenen und die Glykolyse-Hemmstoffe deshalb weniger wirksam sein können. Ein Teil der Neugeborenen-Hypoglykämien soll vorgetäuscht sein durch hohe Hkt-Werte /36/.

Literatur

1. Marks V. Blood glucose: its measurement and clinical importance. Clin Chim Acta 1996; 251: 3–17.

2. Weiner K. Whole blood glucose. What are we actually measuring. Ann Clin Biochem 1995; 32: 1–8.

3. Reljic R, Ries M, Anic N, Ries B. New chromogen for assay of glucose in serum. Clin Chem 1992; 38: 522–5.

4. Kunst A, Draeger B, Ziegenhorn J. UV-methods with hexokinase and glucose-6-phosphate dehydrogenase. In: Bergmeyer HU, ed. Methods of enzymatic analysis. Weinheim: Verlag Chemie, 1984: Vol IV, 163–72.

5. Vormbrock R. UV-method with glucose dehydrogenase. In: Bergmeyer HU, ed. Methods of enzymatic analysis. Weinheim: Verlag Chemie, 1984: Vol IV, 172–8.

6. Turner APF, Chen B, Piletschy SA. In vitro diagnostics in diabetes: meeting the challenge. Clin Chem 1999; 45: 1596–1001.

7. Monnier L. Is postprandial glucose a neclected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? Eur J Clin Invest 2000; 30, suppl 2: 3–11.

8. Mensing C, Boucher J, Cypress M, Weinger K, Mulcahy K, Barta P, et al. National standards for diabetes self-management education. Diabetes Care 2005; 28, suppl 1: S72–9.

9. Schlebusch H. Dezentrale Blutglucosebestimmungen im Krankenhaus. DG Klin Chem Mitt 1996; 27: 91–103.

10. Oliver NS, Toumazou C, Cass AEG, Johnston DG. Glucose sensors: a review of current and emerging technology. Diabetic Medicine 2009; 26: 197–210.

11. Heck LJ, Erenberg A. Serum glucose levels in term neonates during the first 48 hours of life. J Pediatr 1987; 110: 119–22.

12. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2014. Diabetes Care 2014; 37, suppl 1: S14–S80.

13. Sacks DB, Bruns DE, Goldstein DE, McLaren NK, McDonald JM, Parrott M. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem 2002; 48: 436–72.

14. Widjaja A, Morris RJ, Levy JC, Frayn KN, Manley SE, Turner RC. Within and between subject variation in commonly measured anthropometric and biological variables. Clin Chem 1999; 45: 561–6.

15. Sebastian-Gambano MA, Liron-Hernandez FJ, Fuentes Arderiu X. Intra- and inter-individual biological variability data bank. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997; 35: 845–52.

16. Ollerton RL, Playle R, Ahmed K, Dunstan FD, Luzio SD, Owens DR. Day-to-day variability of fasting glucose in newly diagnosed type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 1999; 22: 394–8. 12

17. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2005; 35, suppl 1: S11–63.

18. Ceriello A. Acute hyperglyemia: a new risk factor during myocardial infarction. Eur Heart J 2005; 26: 328–31.

19. Els T, Klisch J, Orszagh M, Hetzel A, Schulte-Mönting J, Schumacher M, Lücking CH. Hyperglycemia in patients with focal cerebral ischemia after intravenous thrombolysis: influence on clinical outcome and infarct size. Cerebrovasc Dis 2002; 13: 89–94.

20. Kagansky N, Levy S, Knobler H. The role of hyperglycemia in acute stroke. Arch Neurol 2001; 58: 1209–12.

21. Lukins MB, Manninen PH. Hyperglycemia in patients administerd dexamethasone for craniotomy. Anesth Analg 2005; 100: 1129–33.

22. Crane PK, Walker R, Hubbard RA, Li G, Nathan DM, Zjeng H, et al. Glucose levels and risk of dementia. N Engl J Med 2013; 369: 540–8.

23. Behrendt CE, Ruiz RB. Hyperglycemia among persons with hepatitis C: not the classical diabetic phenotype. Diabetes Research & Clinical practice 2006; 71: 68–74.

24. Pasquel FJ, Spiegelman R, McCauley M, Smiley D, Umpierrez D, Johnson R, et al. Hyperglycemia during total parenteral nutrition. Diabetes Care 2010; 33: 739–41.

25. Hey E. Hyperglycemia and the very preterm baby. Semin Fetal Neonatal Med 2005; 10: 377–87.

26. Duffy T, Phillips N, Pellegrin F. Review of glucose tolerance: a problem in methodology. Am J Med Sci 1973; 265: 117–33.

27. Ladenson JH, Tsai LM, Michael JM, Kessler G, Joist JH. Serum versus heparinized plasma for eighteen common chemistry tests: is serum the appropriate specimen? Am J Clin Pathol 1974; 62: 545–52.

28. Haeckel R, Brinck U, Colic D,Janka HU,Püntmann I, Schneider J, Vierbrock C. Comparability of blood glucose concentrations measured in different sample systems for detecting glucose intolerance. Clin Chem 2002; 48: 936–9.

29. D’Orazio P, Burnett RW, Fogh-Andersen N, Jacobs E, Kuwa K, Külpmann WR, et al. Approved IFCC recommendation on reporting results for blood glucose Clin Chem Lab Med 2006; 44: 1486–90.

30. Bruns DE. Are fluorid-containing blood tubes still needed for glucose testing? Clin Biochem 20131; 46: 289–90.

31. Szasz G, Huth K, Busch EW, Koller PU, Stähler F, Vollmar J. In vivo drug interference with various glucose determinations compared with in vivo results. Z Klin Chem Klin Biochem 1974; 12: 256–61.

32. Apperloo JJ, Vader HL. A quantitative appraisal of interference by icodextrin metabolites in point-of-care glucose analysis. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 314–8.

33. Miller SA, Wallace RJ, Musker DM, Septimus EJ, Kohl S, Baughn R. Hypoglycemia as a manifestation of sepsis. Am J Med 1980; 68: 649–54.

34. Mikesh LM, Bruns DE. Stabilization of glucose in blood specimens: mechanisms of delay in fluoride inhibition of glycolysis. Clin Chem 2008; 54: 930–2.

35. Chan AYW, Ho CS, Cockram CS, Swaminathan R. Handling of blood specimens for blood glucose analysis. J Clin Chem Clin Biochem 1990; 28: 185–6.

36. Fernandez L, Jee P, Klein MJ, Fischer P, Brooks SPJ. A comparison of glucose concentration in paired specimens collected in serum separator and fluoride/potassium oxalate blood containing tubes under survey field conditions. Clin Biochem 2013; 46: 285–8.

37. Tate PF, Clemens CA, Walters JE. Accuracy of home blood glucose monitoring. Diabetes Care; 1992;15: 536–8.

38. Kane MJO, Pickup J. Self-monitoring of blood glucose in diabetes: is it worth it? Ann Clin Biochem 2009;46: 2730–82.

3.4 Glucose im Harn und anderen Körperflüssigkeiten

Lothar Thomas

3.4.1 Indikation

Glucose im Harn

  • Erkennung einer Glucosurie unbekannter Ätiologie.
  • Therapiekontrolle des Diabetes mellitus bei Patienten, die ein Selbstmonitoring der Blutglucose nicht durchführen können.

Glucose im Liquor: Verdacht auf Meningitis.

Glucose in Punktionsflüssigkeit: Verdacht auf bakterielle Infektion.

3.4.2 Bestimmungsmethode

Qualitative, semiquantitative Bestimmung im Harn

Reagenzträger-Methoden /1/: Das Reaktionsprinzip ist die Glucoseoxidase/Peroxidase-Reaktion mit Tetramethylbenzidin als Redoxindikator. Die Farbreaktion wechselt von gelb nach grün mit Zunahme der Glucosekonzentration der Probe.

Andere Streifentests verwenden anstatt Tetramethylbenzidin ein Kaliumjodid haltiges Chromogen, das bei der Peroxidase-katalysierten Oxidation mit Zunahme der Konzentration von Glucose einen Farbwechsel von grün nach braun zeigt.

Die semiquantitativen Tests arbeiten nach dem gleichen Reaktionsprinzip. Aus der sich ergebenden Farbintensität des Testfeldes wird die Höhe der Konzentration von Glucose in g/l abgelesen.

Quantitative Bestimmung

Siehe Beitrag 3.3 – Blutglucose.

3.4.3 Untersuchungsmaterial

Spontanharn oder Harn aus definierten Sammelperioden, Angabe des Sammelvolumens, Vorlage von 1 g Natriumazid bei 24 h Sammelperiode.

Andere Körperflüssigkeiten: 0,1–1 ml

3.4.4 Referenzbereiche

Siehe Tab. 3.4-1 – Referenzbereiche der Glucose in Körperflüssigkeiten.

3.4.5 Bewertung

3.4.5.1 Harnglucose und Diabetes

Das Ausmaß der Glucosurie ist das Resultat aus der glomerulären Filtration und tubulären Reabsorption von Glucose. Bis zu einer Blutglucosekonzentration von 160–180 mg/dl (8,9–10,0 mmol/l), auch als Nierenschwelle bezeichnet, wird alle filtrierte Glucose tubulär zurückgenommen. Bei Blutglucosewerten oberhalb der Nierenschwelle kommt es zur Glucosurie und diese ist indirekt ein Maß der Hyperglykämie (Tab. 3.4-2 – Erkrankungen und Zustände die mit einer Glucosurie einhergehen können).

Der Nachweis einer Glucosurie ist deshalb verdächtig auf das Vorliegen eines Diabetes und jede Glucosurie bedarf der Abklärung. Als Screening auf Diabetes ist der Harnteststreifen ungeeignet. Nach einer Studie /3/ beträgt die diagnostische Sensitivität 55 % bei einer Spezifität von 99 %, der Vorhersagewert eines positiven Ergebnisses ist 29 % und der eines negativen 95 %. Ursache ist, dass beim Diabetiker, insbesondere dem alten Menschen, die Nierenschwelle angehoben sein kann.

Zum Monitoring der Glucose Einstellung des Diabetikers spielt die Harnglucose keine Rolle mehr, denn sie ist nur ein grobes Maß der glykämischen Einstellung /4/. Zum einen limitiert die Glucoseschwelle von etwa 180 mg/dl (10,0 mmol/l) die Brauchbarkeit, zum anderen besteht nur bei Blutglucosewerten bis etwa 140 mg/dl (7,8 mmol/l) eine gewisse Korrelation zwischen Blut- und Harnglucose (Abb. 3.4-1 – Abhängigkeit der Glucose-Ausscheidung im Urin von der Blutglucosekonzentration/5/.

Frühgeborene erhalten Glucoseinfusionen zur Ernährung. Die Glucosegabe soll auf eine solche Menge beschränkt bleiben, dass die Glucosekonzentration im Urin 20 g/l nicht überschreitet. Siehe auch Tab. 3.3-3 – Verhalten der Blutglucose bei Diabetes und anderen Zuständen.

3.4.5.2 Renale Glucosurie

Eine renale Glucosurie mit Normoglykämie tritt bei folgenden Erkrankungen auf /5/:

  • Glucose-Phosphat-Diabetes (Glucosurie und Phosphaturie).
  • Fanconi-Syndrom (Glucosurie, Phosphaturie, Aminoazidurie).
  • Erworbene Tubulusschäden (Pyelonephritis, Glomerulonephritis, Intoxikation).
  • Schwangerschaft.
  • Renaler Diabetes.

Unter den verschiedenen Formen der Glucosurie mit Normoglykämie ist der renale Diabetes am häufigsten.

Renaler Diabetes: Es handelt sich um eine dominant vererbbare, vorwiegend bei Männern auftretende Glucosurie, der eine verminderte Rückresorption von Glucose in den proximalen Tubuli zugrunde liegt. Die Glucose wird in den proximalen Tubuli nahezu komplett zurück resorbiert. Das bedeutet bei gesunden Personen mit einer mittleren Blutglucose von 100 mg/dl (5,6 mmol/l) und einem Glomerulumfiltrat von 125 ml/min pro Tag 180 g Glucose.

3.4.5.3 Fraktionelle Glucoseextraktion

Die Charakterisierung der renalen Glucosurie erfolgt durch Bestimmung ihrer fraktionellen Glucoseextraktion (FEG). Diese ist der Quotient aus im Urin ausgeschiedener Glucose/und der glomerulär filtrierten Glucose. Die FEG wird im Morgenurin bestimmt und nach folgender Gleichung berechnet:

FE G (%) = Urin-G (mg/dl) × Serum-Cr (mg/dl) Serum-G (mg/dl) × Urin-Cr (mg/dl)

Cr, Creatinin; G, Glucose

Der Referenzbereich der FEG beträgt (1,5–7,5) × 10–4 %. Bei renalen Glucosurien ist die FEG generell vermindert. Sie beträgt bei der Glucosurie in der Schwangerschaft im Mittel 22,9 × 10–4 %6/.

Aussagen zur Glucose im Liquor cerebrospinalis und anderen Körperflüssigkeiten sind in Tab. 3.4-3 – Diagnostische Bedeutung der Glucosebestimmung in Liquor und Punktionsflüssigkeiten aufgeführt.

3.4.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die untere Nachweisgrenze der Teststreifenmethoden für Glucose ist auf 30–50 mg/dl (1,7–2,8 mmol/l) eingestellt. Konzentrationen von mehr als 250 mg/dl (13,9 mmol/l) werden nur bedingt differenziert.

Die Hexokinase- und die Glucose-Dehydrogenase-Methode werden durch physiologisch im Harn vorkommende Substanzen nicht, durch Medikamente kaum gestört.

Mit beiden Methoden kann die Harnglucose einwandfrei quantitativ bestimmt werden. Mit der Hexokinase-Methode werden erhöhte Werte bei der selten vorkommenden Fructosurie bestimmt. Die Ausscheidung von Fructose ist auch erhöht bei oraler Zufuhr in hohen Dosen, z.B. durch diabetische Süßigkeiten.

Störfaktoren

Siehe Tab. 3.4-4 – Störfaktoren der Glucosebestimmung im Urin mit Reagenzträger-Methoden nach dem Glucoseoxidase Prinzip.

Stabilität im Urin

Die Bestimmung sollte innerhalb von 2 h nach Urinsammlung erfolgen. Der Verlust an Glucose beträgt in 24 h etwa 40 %, wenn der Urin keine stabilisierenden Zusätze enthält /11/. Bei Bakteriurie, Leukozyturie und Hämaturie ist die Abnahme der Glucosekonzentration noch stärker. Zur Stabilisierung wird der Zusatz von Natriumazid in einer Endkonzentration im Urin von 1 % empfohlen.

Literatur

1. Smalley DL, Bradley ME. New test for urinary glucose (BM 33071) evaluated. Clin Chem 1985; 31: 90–2.

2. Heimsoth VH, Graffe-Achelis Ch, Banauch D, Vollmar J. Referenzwerte für die Glucosekonzentration im Urin von Erwachsenen. Med Labor 1978; 31: 236–40.

3. Mehnert H, Sewering H, Reichstein W, Vogt H. Früherfassung von Diabetikern in München. Dtsch Med Wschr 1968; 93: 2044–7.

4. American Diabetes Association. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care 1999; 22: S77–S79.

5. Küntzel W, Mitzkat HJ. Zur Diagnostik der renalen Glucosurie. Dtsch Med Wschr 1971; 96: 1130–2.

6. Renschler H. Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Glucoseausscheidung Gesunder. Habilitationsschrift; Heidelberg 1964.

7. Kornelisse RF, de Groot R, Neijens HJ. Bacterial meningitis: mechanisms of disease and therapy. Eur J Pediatr 1995; 154: 85–96.

8. Runyon BA, Hoefs JC, Morgan TR. Ascites fluid analysis in malignancy related ascites. Hepatology 1988; 8: 1104–9.

9. Boggs DS, Kinasewitz GT. Review: pathophysiology of the pleural space. Am J Med Sci 1995; 309: 53–9.

10. Berg B. Ascorbate interference in the estimation of urinary glucose by test strips. J Clin Chem Clin Biochem 1986; 24: 89–96.

11. Lodd JA, Turner K. Evaluation of Trinder’s glucose oxidase method for measuring glucose in serum and urine. Clin Chem 1975; 21: 1754–6.

3.5 Oraler Glucosetoleranz-Test (oGTT)

Lothar Thomas

Der oGTT, der Standardtest zur Diagnostik einer verminderten der Glucosetoleranz (Impaired glucose tolerance, IGT), beschreibt den postprandialen Glucosestatus. Dieser ist beim Prädiabetes und Diabetes gestört. Von der Amerikanischen Diabetes Association (ADA) wird die Nüchternglucose im Plasma (Fasting plasma glucose, FPG) als Screenintest auf Prädiabetes und Diabetes mellitus empfohlen und ein erhöhter Wert als Impaired fasting glucose (IFG) klassifiziert /1/. Der oGTT wird zur Bestätigung einer IGT bei pathologischer IFG empfohlen. In Europa wird der oGTT als Screening auf Prädiabetes und Diabetes favorisiert, denn es können in einem Untersuchungsgang IFG und IGT festgestellt werden /2/.

3.5.1 Indikation

Die ADA gibt folgende Empfehlungen zur Indikation des oGTT /345/:

  • IFG (100–125 mg/dl; 5,6–6,9 mmol/l).
  • Personen ≥ 45 Jahre.
  • Personen jeden Alters mit einem Body mass index (BMI) von ≥ 25 kg/m2 und einem zusätzlichen Risikofaktor. Risikofaktoren sind: Erstgradige Verwandte mit Diabetes Typ 2 (T2D), arterielle Hypertonie, Dyslipidämie, kororonare Herzerkrankung, anamnestisch Gestationdiabetes, ethnischer Risikogruppe zugehörig Siehe auch Tab. 3.1-2 – Diagnostik des Prädiabetes und Diabetes mellitus nach den Kriterien der ADA.
  • Screening auf gestörte Glucosetoleranz bei Schwangeren bei der ersten Vorstellung und in der SSW 24–28.
  • Glucosurie bei normaler nüchtern- und postprandialer Glucose.

3.5.2 Testablauf

Vorbereitung des Probanden

Der oGTT führt zu einem verwertbaren Ergebnis, wenn beim Probanden folgende Voraussetzungen vor dem Test gegeben sind:

  • Mindestens 10–16 h Nahrungs- und Alkoholkarenz.
  • Mindestens 3 Tage lang übliche Essensgewohnheiten (≥ 150 g Kohlenhydrate pro Tag).
  • Mindestens 3 Tage vor dem Test Absetzen störender Medikamente, sofern dies ohne Gefahr möglich ist.
  • Durchführung des Tests im Sitzen oder Liegen (keine Muskelanstrengung); nicht rauchen vor oder während des Tests.
  • Mindestens 3-tägiger Abstand zur Menstruation.

Durchführung des oGTT

Nach kapillärer oder venöser Blutentnahme zur Bestimmung der Nüchternglucose werden, gelöst in 250–300 ml Wasser und in einem Zeitraum von 5 min getrunken:

  • 75 g wasserfreie Glucose oder
  • 82,5 g Glucosemonohydrat oder
  • Hydrolysierte Stärke gleichen Kohlenhydratanteils.
  • Kinder erhalten 1,75 g pro kg Körpergewicht, jedoch nicht mehr als 75 g.

Der Test beginnt morgens zwischen 8.00 und 9.00 Uhr. Nach der Blutentnahme nüchtern und Beginn des Glucosetrunks erfolgt eine weitere Blutentnahme nach 120 min. Während der Testdurchführung gilt möglichst stressfreie, inaktive Ruhestellung.

Diagnostischer oGTT auf Gestationsdiabetes (GDM)

In Europa wird der 75 g oGTT durchgeführt. Blutentnahmen erfolgen nüchtern, sowie 60 und 120 min nach dem Glucosetrunk. In Nordamerika erfolgt die Diagnostik des GDM nach zwei Strategien:

  • One-step: 75 g oGTT und oder
  • Two-step, beginnend mit dem 50 g oGTT Screening-Test gefolgt von dem 100 g oGTT bei denjenigen, die im Screening-Test positiv sind. Empfohlen werden Blutentnahmen nüchtern, 60, 120 und 180 min nach Beginn des Glucosetrunks.

3.5.3 Untersuchungsmaterial

Kapillarblut oder Venenblut zur Bestimmung der Blutglucose, pro Entnahme: 0,01–0,02 ml

3.5.4 Bewertung

3.5.4.1 Diagnostik von Prädiabetes und Diabetes

Im oGTT sind in einem Untersuchungsgang die Nüchternglucose (FPG) und die postprandiale Glucose (2 h-Wert) kombiniert. Der Wert der FPG ist aussagekräftig hinsichtlich der Insulinsekretion, der 2 h-Wert macht eine Aussage zur Insulinresistenz. Es kann folgende Resultate geben: Tab. 3.5-1 – Grenzwerte des oGTT nach Belastung mit 75 g Glucose:

  • Erhöhte FPG bei normalem 2 h-Wert, der Zustand der Impaired fasting glucose (IFG).
  • Normale FPG bei erhöhtem 2 h-Wert, der Zustand der Impaired glucose tolerance (IGT).
  • Kombination von IFG und IGT, ohne dass die Glucosewerte des Diabetes erreicht werden, ein Zustand der als IFG/IGT bezeichnet wird.

Gegenüber der ADA wird von der Europäischen Diabetesgesellschaft bevorzugt der oGTT zum Screening auf Diabetes empfohlen. Die ADA empfiehlt den oGTT nach der FPG oder der HbA1c-Bestimmung durchzuführen, und zwar in Fällen, wo das Diabetesrisiko besser abgegrenzt werden soll /3/.

Da der oGTT sowohl die IFG als auch die IGT untersucht, werden gegenüber der IFG mehr Personen mit dem Risiko eines T2D erkannt.

Bei Schwangeren empfiehlt die ADA zur Diagnostik eines Gestationsdiabetes alternativ /3/:

  • Das Zweischritt-Verfahren; erst den 50 g oGTT und bei pathologischem Ausfall den 100 g oGTT.
  • Das Einschritt-Verfahren mit primärer Durchführung des 75 g oGTT.

Bei Beurteilung der Glucosewerte des oGTT müssen die in Tab. 3.5-3 – Einflussgrößen der Glucosetoleranz aufgeführten Einflussgrößen beachtet werden.

3.5.4.2 Nüchternwert (Fasting Plasma Glucose; FPG)

Die FPG gibt Auskunft, ob die Insulinsekretion vermindert ist oder eine verstärkte Glucoseabgabe der Leber vorliegt /8/. Bei einer verminderten Insulinsekretion wird im postabsorptiven Status vermehrt Glucose von der Leber abgegeben, woraus eine Hyperglykämie resultieren kann. Bei Personen mit normaler Nüchternglucose (unter 100 mg/dl; 5,6 mmol/l) besteht nur zu 5,5 % die Wahrscheinlichkeit eines T2D, sie ist aber hoch bei Personen mit einem Wert ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l). Wichtig ist die Aussage des oGTT bei Personen mit Nüchternwerten von 100–109 mg/dl (5,6–6,0 mmol/l) und 110–125 mg/dl (6,1–6,9 mmol/l), da die Wahrscheinlichkeit jeweils 9 % und 26 % besteht, dass im oGTT ein Diabetes diagnostiziert wird /9/.

3.5.4.3 2 h-Glucosewert im oGTT

Der Wert der 2 h-Glucose des oGTT ist der Indikator einer verminderten Glucosetoleranz (IGT) und von der Insulinresistenz der Gewebe, insbesondere der Muskulatur, der Leber und dem Fettgewebe abhängig /8/. Die mit der Nahrung aufgenommene Glucose stimuliert die Insulinfreisetzung, aber das führt nicht zu einer Glucoseaufnahme der Gewebe, da deren Insulinrezeptoren nicht adäquat ansprechen. Die Folge ist eine verlängerte Hyperglykämie, da die Glucoseclearance vermindert ist. In der postprandialen Periode ist die Glucoseclearance von den Insulin sensitiven Geweben abhängig. Beim Diabetes ist der postprandiale Status durch eine starke und lange Erhöhung der Blutglucose charakterisiert. Die postprandialen Gipfelwerte der Blutglucose stehen in enger Beziehung zur Atherosklerose und kardiovaskulären Komplikationen.

Differenziert wird anhand der Konzentration des 2 h-Glucosewerts:

  • Eine verminderte Glucosetoleranz (IGT); sie ist das Zeichen von Prädiabetes und Insulinresistenz.
  • Eine diabetische Glucosetoleranz; sie spricht für das Vorliegen eines T2D oder dem Stadium 2 des T1D.

Die Prävalenz der IGT ist bei Frauen höher als bei Männern, bei der IFG ist das umgekehrt. Die erhöhte Prävalenz der IFG bei Männern soll darauf beruhen, dass diese eine niedrigere hepatische Insulinsensitivität als Frauen haben. Die erhöhte Prävalenz der IGT bei Frauen soll durch die geringere Körpergröße und eine veränderte Fettverteilung bei gleicher Belastung mit Glucose bedingt sein /10/.

3.5.4.4 Diagnostische Aussagekraft des oGTT

Die Glucoseintoleranz ist ein Kontinuum und nimmt im weiten Bereich der normalen Glucosetoleranz kontinuierlich zu, bis pathologische Glucosewerte erreicht sind. In diesem Ablauf nehmen die beiden pathologisch wichtigen Störungen, Insulinresistenz und Dysfunktion der β-Zellen kontinuierlich zu. Im Vergleich zu Personen mit normaler Glucosetoleranz haben diejenigen mit IGT in der obersten Quartile der Glucosewerte nur noch 20 % ihrer β-Zellen /11/.

Die Kriterien der IGT und der IFG zeigten nur bei 28 % von 25.000 Patienten, bei denen ein oGTT durchgeführt wurde, eine Übereinstimmung /12/. So hatten schlanke ältere Personen häufiger eine gestörte IFG und übergewichtige im mittleren Alter häufiger eine IGT. Die Prävalenz neu entdeckter T2D-Fälle unter Anwendung unterschiedlicher Kriterien ist dargestellt in Abb. 3.5-1 – Prävalenz von neu entdecktem Typ 2-Diabetes, Impaired (verminderter) Glucosetoleranz (IGT) und Impaired (erhöhter) Nüchternglucose (IFG) und Personen mit normalem oGTT (NGT) .

3.5.4.4.1 Kardiovaskuläre Erkrankung und oGTT

Ein wesentliches Ziel in der Diagnose von Prädiabetes und T2D ist die Verhinderung von Spätkomplikationen. Epidemiologische Studien zeigen, dass die IGT frühzeitiger als die IFG Personen identifiziert, die später diabetische Komplikationen entwickeln. Das betrifft die Risikobeurteilung für kardiovaskuläre Erkrankungen /13/, erhöhte Mortalität /14/ und Makrosomie /15/. So haben Frauen mit isolierter postprandialer Hyperglykämie ein 3,2 fach höheres Risiko ischämischer Herzerkrankungen /16/.

Ein hoher Prozentsatz von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) oder Herzinfarkt hat bei der Krankenhauseinweisung einen pathologischen oGTT. So hatten in einer Studie /17/ Patienten mit ACS zu 32 % einen T2D, zu 37 % eine IGT und zu 8 % eine isolierte IFG.

3.5.4.4.2 Hepatische Steatosis und oGTT

Bei Heranwachsenden mit Übergewicht und hepatischer Steatosis steigt die 2 h-Glucose im oGTT mit zunehmender Leberverfettung an. So erfüllten 73 % derjenigen mit einer hohen Fettleberfraktion die Kriterien des metabolischen Syndroms /18/. Eine hohe Prävalenz an hepatischer Steatosis in Assoziation mit dem T2D wird bei Erwachsenen gefunden /19/.

3.5.4.5 Gestationsdiabetes

Einschritt Strategie unter Anwendung des 75 g oGTT

Die Diagnose eines Gestationsdiabetes (GDM) besteht wenn folgende Grenzwerte im Plasma erreicht oder überschritten werden:

  • Fasten 95 mg/dl (5,1 mmol/l)
  • 1 Std. 180 mg/dl (10,0 mmol/l)
  • 2 Std. 155 mg/dl (8,5 mmol/l)

und keine Faktoren vorliegen die den oGTT beeinflussen (Tab. 3.5-3 – Faktoren mit Einfluss auf den oGTT/7/. Die Kriterien des oGTT sind von der Wahl des Specimen abhängig (Tab. 3.5-2 – Kriterien des oGTT in Abhängigkeit von der Wahl des Specimen).

Zweischritt-Strategie bei primärer Anwendung des 50 g oGTT und bei pathologischem Befund des 100 g oGTT

Der oGTT mit 50 g Glucose wird zum Screening auf Gestationsdiabetes bei nicht nüchternen Schwangeren in der SSW 24–28 empfohlen, bei Risikopatientinnen zusätzlich als Frühscreening im ersten Trimenon. Der Verdacht auf eine verminderte Glucosetoleranz besteht, wenn die Glucose 60 min nach Beginn des Glucosetrunks folgende Werte überschreitet :

  • Im kapillären Vollblut 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
  • Im venösen Vollblut 120 mg/dl (6,7 mmol/l).
  • Im venösen Plasma 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
  • Im kapillären Plasma 160 mg/dl (8,9 mmol/l).

Bei pathologischem Ergebnis wird als Bestätigungstest zur Diagnose eines Gestationsdiabetes an einem der darauf folgenden Tage der oGTT mit 100 g Glucose durchgeführt. Ein Gestationdiabetes liegt vor, wenn mindestens zwei der in gezeigten Grenzwerte überschritten werden.

Die Grenzwerte im venösen Plasma zur Bestätigung eines GDM im 100 g oGTT sind /1/:

  • Nüchtern ≥ 95 mg/dl (5,3 mmol/l).
  • 1 h ≥ 180 mg/dl (10,0 mmol/l).
  • 2 h ≥ 155 mg/dl (8,6 mmol/l).
  • 3 h ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

Der 75 g oGTT und der 100 g oGTT zeigen nur eine geringe Übereinstimmung. So wurde bei 60 von 484 Schwangeren ein GDM mit dem 100 g oGTT diagnostiziert, aber nur bei 26 mit dem 75 g oGTT.

3.5.5 Hinweise und Störungen

Testdurchführung /20/

Der oGTT hat eine nur befriedigende Reproduzierbarkeit. Ursachen sind besonders die große interindividuelle Variation der Konzentration an Glucose, die Einflussgröße Magenentleerung nach Aufnahme des hyperosmolaren Glucosetrunks, die Umgebungstemperatur und die Unpräzision der Glucosebestimmung.

In Wiederholungsuntersuchungen zeigt der oGTT, beurteilt am 2 h-Wert, eine erhebliche Variationsbreite. Ursache ist meist eine nicht stringente Einhaltung der Testbedingungen. So betrug die Reproduzierbarkeit bei Prädiabetikern 49 %, bei Diabetikern 73 % und bei Normalpersonen 93 % /21/. Unterschiede in der Geschwindigkeit des Trinkens und eine nicht zeitgerechte Blutentnahme nach 2 h können zu Differenzen in der Blutglucose von 20 % führen /22/. Gerade im Grenzbereich führt dies zu Fehlklassifizierungen, weshalb bei Wiederholung des Tests bei einem Teil der Patienten ein pathologisches Ergebnis nicht mehr erhoben wird.

Einflussgrößen des oGTT

Siehe Tab. 3.5-4 – Einflussgrößen, die im oGTT ein pathologisches Resultat vortäuschen können und Tab. 3.5-5 – Einflussgrößen, die im oGTT ein normales Resultat vortäuschen können.

Literatur

1. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes –2018. Diabetes Care 2018; 41, Suppl 1: S13-S27.

2. World Health Organisation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva; World Health Organisation: 1999.

3. Standards of medical care in diabetes – 2012. Diabetes Care 2012; 35, Suppl 1: S11–S63.

4. Executive Summary: Standards of medical care in diabetes:Diabetes Care 2012; 35, Suppl 1: S3–S10.

5. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes. Diabetes Care 2012; 33, Suppl 1: S64–S71.

6. American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes. Standards of medical care in diabetes–2019. Diabetes Care 2019; 42, suppl 1: S13–S28.

7. Deutsche Diabetes-Gesellschaft. Praxis-Leitlinien. Diabetes und Stoffwechsel 2002; 11 Suppl 2: 1–37.

8. Bartoli E, Castello L, Sainaghi PP, Schianca GPC. Progression from hidden to overt type 2 diabetes mellitus: significance of screening and importance of the laboratory. Clin Lab 2005; 51: 613–24.

9. Ryan J, Siriwardhana D, Vasikaran SD. An audit on oral glucose tolerance test at a large teaching hospital: indications, outcomes, and confounding factors. Ann Clin Biochem 2009; 46: 390–3.

10. Faerch K, Borch-Johnson K, Vaag A, Jorgensen T, Witte DR. Sex differences in glucose levels: a consequence of physiology or methodological convenience? The Inter99 Study. Diabetologia 2010; 53: 858–65.

11. DeFronzo RA, Banerji MA, Bray GA, Buchanan TA, Clement S, Henry RR, et al. Determinants of glucose tolerance in impaired glucose tolerance at baseline in the Actos Now for Prevention of Diabetes (ACT NOW) study. Diabetologia 2010; 53: 435–45.

12. DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Study Group. Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European epidemiological data. BMJ 1998; 317: 371–5.

13. Barzilay JI, Spiekerman CF, Wahl PW, Kuller LH, Cushman M, Furberg CD, et al. Cardiovascular disease in older persons with glucose disorders: Comparison of American Diabetes Association criteria for diabetes mellitus with WHO criteria. Lancet 1999; 354: 622–5.

14. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE Study Group. European Diabetes Epidemiology Study Group. Diabetes epidemiology: Collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999; 353: 617–21.

15. Metzger BE. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33: 676–82.

16. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 1998; 21: 1236–9.

17. Ilany J, Marai I, Cohen O, Matetzky S, Gorfine M, Erez I, et al. Glucose homeostasis abnormalities in cardiac intensive care unit patients. Acta Diabetol 2009; 46: 209–16.

18. Cali AMG, De Oliveira AM, Kim H, Chen S, Reyes-Mugica M, Escalera S, et al. Glucose dysregulation and hepatic steatosis in obese adolescents: is there a link? Hepatology 2009; 49: 1896–1903.

19. Kotronen A, Juurinen L, Hakkarainen A, Westerbacka J, Corner A, Bergholm R, et al. Liver fat is increased in type 2 diabetic patients and underestimated by serum alanine aminotransferase compared with equally obese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2008; 21: 165–9.

20. Koehler C, Temelkova-Kirktschiev T, Schaper F, Fücker K, Hanefeld M. Prävalenz von neu entdecktem Typ 2 Diabetes, gestörter Glucosetoleranz und gestörter Nüchternglucose in einer Risikopopulation. Dtsch Med Wschr 1999; 124: 1057–1061.

21. Balion CM, Raina PS, Gerstein HC, Santaguida PL, Morrison KM, Booker L, et al. Reproducibility of impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glucose (IFG) classification: a systematic review. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 1180–5.

22. Harris PE, Kitange HM, Fulcher G, Alberti KGMM. The oral glucose tolerance test: effects of different glucose loads, reproducibility and the timing of blood glucose measurements. Diab Nutr Metab 1991; 4: 293–6.

3.6 Hämoglobin A1C

Lothar Thomas

Hämoglobin A1c (HbA1c) ist ein glykiertes Hämoglobin, bei dem die Glucose an die N-terminalen Valinreste der β-Ketten von Hämoglobin gebunden ist /1/. Die Bestimmung von HbA1c ist ein integraler Test in der Diagnostik und Behandlung des Diabetes, da der Wert die mittlere Blutglucose der vorangegangenen 120 Tage reflektiert. HbA1c wird als ein Standardtest für die Diagnostik und das Monitoring des Diabetes, speziell des Typs 2, erachtet /2/. Weiterhin ist die mittlere Konzentration von HbA1c ein guter Indikator der langfristigen Diabetes Komplikationen, so dass die Bestimmung ein Mittel der Wahl für das chronische Monitoring und die Behandlung des Diabetes, insbesondere des Typs 2, angesehen wird /3/.

3.6.1 Indikation

  • Diagnose des Prädiabetes und des Diabetes mellitus /4/ Monitoring des Langzeit Glykämiestatus.
  • Feststellung für den individuellen Diabetiker, ob eine ausreichende glykämische Kontrolle vorliegt.
  • Feststellung für den behandelnden Arzt, ob die verordnete Glucose senkende Therapie erfolgreich ist.
  • Beurteilung des Risikos diabetischer Komplikationen, insbesondere der koronaren Herzkrankheit.

Das Monitoring sollte bei gut eingestellten Diabetikern mindestens zweimal jährlich erfolgen, bei schlecht eingestellten jedes Quartal oder nach neuer therapeutischer Einstellung.

Siehe: Abb. 3.6-1 – Diagnose des Prädiabetes und manifesten Diabetes durch HbA1c, Nüchternglucose und den oralen Glucosetoleranz-Test.

3.6.2 Bestimmungsmethode

Zur Analyse der Glykohämoglobine stehen unterschiedliche Verfahren zur Verfügung. Häufig handelt es sich um chromatographische (Affinitätschromatographie, HPLC-Ionenaustausch Chromatographie) und immunchemische Verfahren.

Chromatographische Verfahren

Bei den chromatographischen Verfahren wird HbA1C von den restlichen Hämoglobinen separiert und Gesamt-Hb und HbA1C getrennt photometrisch gemessen. Das Verhältnis von HbA1C am Gesamt-Hb wird berechnet und in % angegeben. Häufig angewendet wird die Reversed-phase chromatography. Als mobile Phase dienen Mischungen aus wässrigen Puffern mit organischen Flüssigkeiten.

Immunchemische Verfahren

Prinzip: Das β-endständige Valin des HbA1c stellt ein für Antikörper gut definiertes Epitop dar. Im Immunoassay kann mittels mono- oder polyklonaler Antikörper, die spezifisch ein Epitop, bestehend aus den letzten 4–8 Aminosäuren des glykierten N-terminalen Endes der β-Kette des HbA1c erkennen, die Bestimmung immunchemisch erfolgen /5/.

In einem ersten Schritt wird durch eine Peptidase der N-terminale Anteil der glykosilierten β-Kette abgespalten, durch spezifische Antikörper gebunden und in einem Latex-verstärkten oder Solid-phase Immunoassay bestimmt.

Ein Vorteil ist die fehlende Störung durch andere posttranslational modifizierte Hämoglobine. Nur wenige Mutationen ereignen sich innerhalb der Kette der ersten 4 Aminosäuren und können somit die Antikörperbindung stören. Wird also ein Antikörper gewählt, der nur die ersten vier Aminosäuren der β-Kette, die Ketoaminbindung und den Zucker erkennt, sind Störungen selten. Denn Mutationen für HbS (β 6Glu-Val) und HbC (β 6Glu-Lys) erfolgen erst ab Position 6 /5/ (Abb. 3.6-2 – Referenzmaterial: Die Endoproteinase Glu C spaltet C-terminal vom Glutamin (Glu) die restlichen 140 Aminosäuren vom HbA0 und HbA1c ab). Zur Vermeidung von Störungen der HbA1c-Bestimmung durch HbS- und HbC-Varianten, die bei mehr als 10 % der Afroamerikaner und bei Personen arabischer und indischer Abstammung vorkommen, wird von einigen Herstellern, deren Antikörper sich gegen ein längeres Peptid richten, die HbA1c-Probe durch eine zweite Peptidase zu einem glykierten Pentapeptid hydrolysiert, das mit dem Agglutinator (HbA1c beladener Partikel) um den HbA1c Antikörper konkurriert, was die Agglutinationsrate vermindert.

Die immunchemischen Tests messen HbA2c mit, dessen Anteil in der Regel aber unerheblich bleibt.

3.6.2.1 Standardisierung von HbA1C

Der HbA1c-Test sollte mit einer Methode durchgeführt werden, die nach dem U.S. National Glycohemoglobin Standardisierungs Programm (NGSP) standardisiert ist oder rückführbar ist auf den Diabetes Control and Complcations Trial reference assay /6/.

Für die internationale Standardisierung von HbA1c wurde ein Referenzmaterial von einer Arbeitsgruppe der International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) entwickelt, das den Anforderungen der European Union Direktive on in vitro diagnostic medical devices (IVD) entspricht und dem Konzept der metrologischen Traceability folgt.

Der Analyt, der gemessen wird, ist ein Hb-Peptid mit einem stabilen Glucose Addukt am N-terminalen Valin der β-Kette des Hb (βN-1-deoxyfructosyl-hemoglobin) /5/ (Abb. 3.6-2 – Referenzmaterial: Die Endoproteinase Glu C spaltet C-terminal vom Glutamin (Glu) die restlichen 140 Aminosäuren vom HbA0 und HbA1c ab). Reines HbA1c-Peptid und reines HbA0-Peptid werden in definierten Proportionen gemischt um das zertifizierte primäre Referenzmaterial (PRM) zur Kalibration der Referenzmethode herzustellen. Die gemessenen Werte des PRM werden zur Erstellung sekundärer Referenzmaterialien (SRM)verwendet und die SRM von den Diagnostika Herstellern zur Kalibration verwendet.

Ergebnismitteilung

Die Ergebnisse der HbA1c-Bestimmung in SI-Einheiten (mmol/mol) nach IFCC werden angegeben und auf NGSP Einheiten (% und eine Dezimale) bezogen, unter Anwendung der IFCC-NGSP Mastergleichung:

NGSP-HbA1c (%)= 0,0915 (IFCC-HbA1c) + 2,15

IFCC-HbA1c (mmol/mol Hb)= [HbA1c (%) – 2,15 × 10,93]

3.6.2.2 Bezug auf NGSP

Bisher wurden alle Tests auf die US amerikanischen National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP)Methode bezogen, deren Standard ein im Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) mit chromatographischen Verfahren ermittelter HbA1c-Gipfel ist. Da dieser Verunreinigungen enthält werden, wenn auf Basis der NGSP-Methode standardisiert wird, mit der IFCC Methode um 1,5–2 % niedrigere Werte gemessen. In einem Konsensus wurde beschlossen die mit der IFCC Referenzmethode ermittelten Werte auf die NGSP rückzuführen und die HbA1c Werte sowohl in % als auch in mmol HbA1c pro mol Hb anzugeben.

Referenzmethode /7/

Prinzip: Die Bestimmung erfolgt in drei Schritten: Zuerst wird der N-Terminus der β-Kette des Hb, das von gewaschenen und lysierten Erythrozyten der Probe stammt, durch die Endoproteinase Gluc-C abgespalten. Die entstandenen glykierten und nicht-glykierten N-terminalen Hexapeptide der β-Kette werden dann vermittels einer Reversed-phase Hochdruckflüssigchromatographie separiert.

Im letzten Schritt erfolgt die Quantifizierung der glykierten (HbA1c-Peptid) und nichtglykierter (HbA0-Peptid) Hexapeptide mittels Massenspektrometrie oder Kapillarelektrophorese und UV-Lichtdetektion. Der prozentuale Anteil von HbA1c wird am Verhältnis glykierter zu nicht-glykierten β-N-terminalen Hexapeptiden von Hb ermittelt.

3.6.3 Untersuchungsmaterial

EDTA-Blut: 1 ml (Patient muss nicht nüchtern sein)

3.6.4 Referenzbereich

Siehe Standard Interpretationsnormen /8/ (Tab. 3.6-1 – Standard Interpretation von HbA1c).

3.6.5 Bewertung

Der HbA1c-Wert reflektiert die mittlere Blutglucose der vorangegangenen 2–3 Monate. In einer multinationalen Studie /9/ wurde die Beziehung zwischen dem HbA1c und der mittleren Blutglucose (MBG) über 3 Monate untersucht. Die beste Beziehung ergab folgende lineare Regression zwischen HbA1c und der MBG:

MBG (mg/dl) = 28,7 × HbA1c (%) – 46,7

MBG (mmol/l) = 1,59 × HbA1c (%) – 2,59

Obwohl die Beziehung zwischen dem HbA1c-Wert und der MBG der vorangegangenen 3 Monate linear ist, besteht bei den einzelnen Personen eine erhebliche Variation. Ein HbA1c-Wert von 6,5 %, der Grenzwert für die Diagnose eine Diabetes, war mit einer MBG von 125–175 mg/dl (6,9–9,7 mmol/l) assoziiert. Eine HbA1c-Konzentration von 5,5 % bis 8,0 % wurde bei einer MBG von 150 mg/dl (8,6 mmol/l) gemessen /9/. Siehe Tab. 3.1-10 – Korrelation der Plasmaglucose mit dem HbA1c-Wert.

3.6.5.1 Beurteilung des HbA1c

Mathematische Modelle und praktische Erfahrungen zeigen, dass eine Änderung der Glykämie am Tag 1 der 120-tägigen Lebenspanne der roten Blutzellen sich nicht voll in einer Änderung des HbA1c niederschlägt. Eine starke Zu- oder Abnahme der mittleren Blutglucose führt auch zu einer relativ raschen und starken Änderung des HbA1c. Unabhängig vom Ausgangswert des HbA1c dauert es 30–35 Tage einen Mittelwert zwischen dem Ausgangswert und dem neuen Endwert zu erzielen. Daraus resultiert, dass eine starke Änderung der Blutglucose nach 1–2 Wochen zu einer deutlichen Änderung der HbA1c-Konzentration führt und nicht erst nach 3–4 Monaten. Der HbA1c-Wert ist zwar prinzipiell ein Maß der Blutglucose der vorangegangenen 120 Tage, aber hyperglykämische Ereignisse in den Tagen 1–30 tragen etwa 50 % zum endgültigen Resultat bei, während solche Ereignisse in den Tagen 90–120 nur noch etwa 10 % hinzufügen /10/. Der HbA1c-Wert korreliert stärker mit der Nüchternglucose (siehe Beitrag 3.1.3) als mit der postprandialen Glucose. Zum Bezug von Hyperglykämie und HbA1c siehe Tab. 3.6-2 – HbA1c und Hyperglykämie.

Physiologische und pathologische Zustände können die HbA1c-Konzentration unabhängig von der Blutglucose ändern, z.B. Rasse, fortgeschrittenes Alter, Hämoglobinvarianten, Eisenmangel mit und ohne Anämie, Erythrozytenturnover, chronische Niereninsuffizienz und kardiovaskuläre Ereignisse.

  • Eine Verkürzung der Lebenszeit, wie das bei hämolytischen Anämien (autoimmun, hereditäre Sphärozytose, Sichelzellanämie, Thalassämie), bei Eisenmangelanämie und Blutverlust der Fall ist, verkürzt den Kontakt des Hb mit der zirkulierenden Glucose und führt zu falsch niedrigen HbA1c.
  • Eine Zunahme der Lebenszeit roter Blutzellen (Eisenmangel, Vitamin B12- und Folsäuremangel) verlängert den Kontakt des Hb mit der zirkulierenden Glucose und führt zu falsch erhöhten HbA1c-Werten.

In allen Fällen mit verändertem Turnover der roten Blutzellen wie bei Sichelzellerkrankung, Schwangerschaft im 2. und 3. Trimenon, Hämodialyse, Blutverlust oder Bluttransfusionen, Erythropoetin Therapie sollte nicht HbA1c , sondern die Resultate der Plasma- oder Blutglucose zur Diagnostik des Diabetes herangezogen werden /2/.

Die Kinetik des Erythrozyten Stoffwechsels und die Impräzision der Bestimmungsverfahren erlauben erst eine Differenz zwischen zwei Messungen von 0,5 % HbA1c als klinisch relevant zu werten. Deshalb sollte zwischen zwei HbA1c-Messungen ein Zeitraum von 4–6 Wochen liegen.

3.6.5.2 HbA1c und Diagnose des Diabetes

Die ADA hat für die Diagnose des Diabetes mit einem HBA1c Grenzwert von ≥ 6,5 % eine Alternative zur Nüchternglucose von 126 mg/dl (7,0 mmol/l) empfohlen. Die Nüchternglucose und der orale Glucosetoleranz-Test wurden nur zur Diagnostik des Diabetes empfohlen, wenn Patientenfaktoren die Interpretation von HbA1c ausschließen und in der Schwangerschaft /2, 3/. Eine Studie /11/ hat gezeigt, dass der HbA1c -Grenzwert von ≥ 6,5 % etwa 3,8 % falsch negative Vorhersagen liefert, aber die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine grenzwertige Nüchternglucose von 127-145 mg/dl (7,0–8,0 mmol/l) und HbA1c-Werte von 6,0–6,5 %. Diese Patienten gehörten somit in eine Risikogruppe auf der Basis des HbA1c-Werts /11/.

3.6.5.3 Metabolische Kontrolle des Typ 2-Diabetes

Die HbA1c-Bestimmung zur metabolischen Kontrolle sollte mindestens zweimal jährlich durchgeführt werden. Neben der Möglichkeit, die Glykämie der vorangegangenen 2–3 Monate zu testen und das Risiko für spätere diabetische Komplikationen zu beurteilen, trägt HbA1c auch per se zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei. So zeigten Patienten, die ihren aktuellen HbA1c-Wert kennen und zu interpretieren vermögen, eine bessere glykämische Kontrolle, als die ohne Kenntnis /12/.

Richtwerte der Güte der Glykämie Einstellung nach einem Positionspapier der ADA und der Europäischen Diabetesgesellschaft sind /13/:

  • HbA1c 6,0–6,5 % bei ausgewählten Patienten, z.B. mit kurzer Diabetesdauer, noch lange Lebenserwartung, keine wesentliche kardiovaskuläre Erkrankung.
  • HbA1c < 7,0 % bei der Mehrzahl von Patienten zur Verhinderung mikrovaskulärer Komplikationen.
  • HbA1c 7,5–8,0 % bei Patienten mit schweren Hypoglykämien, ausgeprägten Begleiterkrankungen, fortgeschrittenen Sekundärkomplikationen und begrenzter Lebenserwartung.

3.6.6 Hinweise und Störungen

Probennahme, Probenstabilität

Da die Messergebnisse des HbA1c auf das Gesamthämoglobin bezogen werden, ist eine Beeinflussung durch die Körperlage, venöse oder kapilläre Blutentnahme nicht zu erwarten.

Bei längerer Lagerung der Probe für 3–4 Tage kommt es mit dem Zusammenbruch des Stoffwechsels derErythrozyten zum Auftreten von Glutathionaddukten des Hämoglobins (HbA1d/HbA3), die vor allem die chromatographischen Verfahren stören können. Hämolysate sind weniger haltbar als Vollblut.

Point-of-care HbA1c

Die Leitlinien der American Diabetes Association (ADA) ermöglichen nach den Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) die Anwendung von Point-of-Care Tests für HbA1c zum Diabetes Monitoring aber nicht zur Diagnose /2/.

Hämoglobinopathie

Über 1.200 Varianten des Hämoglobins sind identifiziert, in 70 % der Fälle ist das β-Gen involviert. Während die meisten Varianten sehr selten sind, kommen manche wie HbAS, HbAC, HbAD und HbAE relativ häufig in bestimmten Populationen vor. Man kann HbA1c nicht messen bei Personen, die homozygot für diese Varianten sind oder die eine HbSC-Erkrankung haben, denn sie haben kein HbA /14/.

Störungen der Hb-Synthese können beruhen auf:

  • Einer Verminderung oder Fehlen von α- oder β-Kette (α- oder β-Thalassämie), Vorkommen homo- oder heterozygot.
  • Veränderung der Hb-Struktur, es entstehen Hb-Anomalien, auch als variante Hämoglobine bezeichnet, z.B. HbS, HbC (Afrikaner), HbE (Südostasiaten), HbD oder Defekthämoglobine wie Hb New York. Bei Patienten mit Homozygotie für diese Varianten ist die Bestimmung von HbA1c nicht möglich. HbA1c kann mit geeigneten Verfahren bei Patienten, die heterozygot für die Varianten sind, gemessen werden. Es handelt sich dabei um immunologische, Affinitäts-chromatographische und einige reversed HPLC-Verfahren. Aber auch für die immunologischen Verfahren sind Störungen durch Hb-Varianten beschrieben, z.B. Hb Okayama (ASβ2; His! Gln); Hb Graz (ASβ2; His! Leu).
  • HbF macht beim Neugeborenen ca. 80 % des gesamten Hb aus und sein Anteil reduziert sich innerhalb der ersten Lebensmonate auf unter 1 %. Nur bei Säuglingen bis zum 9. Lebensmonat, bei Erwachsenen mit einer seltenen Persistenz von HbF und bei kompensatorischer Überproduktion von HbF bei Thalassämie, ist eine Beeinflussung chromatographischer Verfahren durch HbF zu erwarten.

Pharmaka, Genussmittel, Chemikalien

Genussmittel oder Umweltchemikalien sind in der Lage, mit Hb-Addukte zu bilden, welche dann vor allem chromatographische Verfahren stören können. Das ist der Fall bei Acetylsalizylsäure (acetyliertes Hämoglobin) und Alkohol (Acetaldehydaddukte von Hämoglobin). Bei chronischer Einnahme größerer Mengen dieser Substanzen sollte ein möglicher Einfluss in Betracht gezogen werden /15/.

Niereninsuffizienz

Harnstoff zerfällt teilweise spontan in Zyanat und Ammoniumionen. Zyanat als Isozyanat bildet mit zahlreichen Proteinen stabile Verbindungen im Sinne einer Carbamylierung. Bei Niereninsuffizienz und erhöhtem Harnstoff steigt die Zyanat Konzentration, und carbamylierte Hämoglobine werden nachweisbar, die chromatische Verfahren stören können /15/. Niereninsuffiziente, vor allem urämische Patienten, haben oftmals eine gestörte Kinetik und reduzierte Lebenszeit der Erythrozyten. Die Interpretation des HbA1c kann dann schwierig sein /16/.

Eisenmangel

Der Eisenmangel mit oder ohne Anämie führt zu einem Anstieg des HbA1c im Vergleich zu Kontrollen, ohne dass die Konzentration der Glucose ansteigt /27/. Der Eisenmangel ist mit einer Verschiebung in der HbA1cVerteilung von < 5,5 zu ≥ 5,5 assoziiert /28/.

Eine Alters- oder Geschlechtsabhängigkeit der HbA1c-Werte ist nicht gesichert.

Biologische und analytische Variabilität

Die intraindividuelle Variabilität des HbA1c beträgt 1,7 %, die interindividuelle Variabilität 4 % /17/. Der HbA1c-Wert erhöht sich ab dem 30. Lebensjahr um 0,1 % pro Jahrzehnt. US Afrikaner mit Heterozygotie für die Variante HbS haben um 0,35 % niedrigere Werte als diejenigen ohne diese Erkrankung /2/. Afrikanische US Bürger mit Diabetes haben signifikant höhere HbA1c-Konzentrationen als Weiße.

Analytische Zielsetzung

Siehe Tab. 3.6-3 – Analytische Zielsetzung einer HbA1c-Methode.

Fehlbeurteilungen

Falsch niedrige HbA1c-Werte sind die Folge von /18/:

  • Einem rasch sich entwickelnden Diabetes.
  • Verkürzung der Erythrozyten Lebenszeit oder hyperregenerativer Erythropoese (hämolytische Anämie, kürzlicher Blutverlust, Bluttransfusion, Erythropoetin Therapie, Malaria, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel.
  • Erhöhung der Retikulozytenzahl. Werte über 3,2 % vermindern die HbA1c-Konzentration.

Falsch hohe HbA1c-Werte sind die Folge von:

  • Eisenmangelanämie, aber Abfall unter Therapie.
  • Niereninsuffizienz.
  • Splenektomie.
  • Retroviraler Therapie von HIV-Patienten.

3.6.7 Pathophysiologie

Die International Union of Pure and Applied Chemistry hat empfohlen den Begriff Glykohämoglobin für die spontane nicht enzymatische Glykierung von Hämoglobin (Hb) zu verwenden. Alle Hämoglobine, die an den N-terminalen Enden der β-Ketten und an anderen Aminosäuren glykiert sind, werden als totale Glykohämoglobine bezeichnet /19/. Das totale Glykohämoglobin wird in Abhängigkeit von der Glykierungsstelle und den Reaktionspartnern in Unterfraktionen eingeteilt. Das native (nicht glykierte) ist A0. Die Subfraktionen (HbA1a1 , HbA1a2 , HbA1ab und HbA1ac) entstehen durch Glykierung der N-terminalen Aminosäure Valin der β-Kette des Hb mit unterschiedlichen Zuckern. Die Summe dieser Subfraktionen wird HbA1 bezeichnet.

Zuckermoleküle werden häufig Enzym vermittelt oder nicht enzymatisch an Proteine gebunden und ändern deren Funktion. Als Glykosylierung bezeichnet man die Enzym katalysierte Reaktion, als Glykierung die nicht enzymatische Bindung von Zuckern, häufig von Glucose. Im Falle von Hb erfolgt die Glykierung durch die Reaktion von Glucose und der N-terminalen β-Kette, wodurch eine Schiffsche Base gebildet wird. Durch ein Rearrangement wir die Schiffschen Base in Amadori-Produkte umgewandelt. Zwei Schritte sind bedeutsam:

  • Im ersten Schritt lagert die Glucose in offener Form reversibel an das N-terminale Valin und bildet ein Aldimin.
  • Im zweiten Schritt wird das Aldimin in ein stabiles Ketoamin (Amadori Produkt), namentlich ein Glykohämoglobin umgewandelt.

Siehe auch Abb. 3.6-3 – Reaktionsschema der Glykierung einer freien Aminogruppe von Hb mit Glucose und nachfolgender Amadori-Umlagerung.

Die wesentlichen Stellen der Hb-Glykierung sind β-Val-1, β-Lys-66 und α-Lys 61. Die Glykierung erfolgt kontinuierlich in vivo. Wenn jedoch die mittlere Glucose Konzentration ansteigt , nimmt auch das Glykohämoglobin zu. Glucose tritt durch die Zellmembran in den Erythrozyten und lagert sich an Hb. Es bildet sich ein instabiles Produkt, Aldimin genannt, das durch die Amadori Umlagerung in ein stabiles Ketoamin, das Glykohämoglobin überführt wird. Dieses persistiert in der Regel 120 Tage, die Lebenszeit des Erythrozyten. Verschiedene Formen des Glykohämoglobins werden gebildet. Das sind HbA1 (bestehend aus HbA1a, HbA1b, HbA1c) und dem totalen Glykohämoglobin (HbA1 und andere Hb-Glucose Addukte) /1/.

Das HbA1c wird durch die Anlagerung von Glucose an die N-terminale Aminosäure Valin der β-Kette des Hb-Moleküls gebildet. Die Bildungsrate von HbA1C ist direkt proportional der Konzentration von Glucose im Blut und repräsentiert integrativ die Konzentration von Glucose der vorangegangenen 8–12 Wochen. Die Konzentration von HbA1c ist in Relation zu der von Glucose relativ konstant und variiert nicht wie diese mit der Nahrungsaufnahme oder mit körperlicher Aktivität. Der klinische Wert von HbA1C wurde im Diabetes Control and Complications Trial evaluiert. Hier zeigte sich eine direkte Beziehung zwischen der Konzentration Blutglucose, bestimmt als HbA1c und mikrovaskulären Komplikationen des Typ 1-Diabetes (T1D) /20/. In nachfolgenden Studien zeigte sich auch eine Korrelation zwischen HbA1C und mikrovaskulären Komplikationen des Typ 2-Diabetes (T2D) /21/.

Literatur

1. Sacks DB, Bebu I, Lachin JM. Refining measurement of hemoglobin A1c. Clin Chem 2017; 63: 1433–5.

2. American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes –2018. Diabetes Care 2018; 41, Suppl 1: S13-S27.

3. Sherwani SI, Khan HA, Ekhzaimy A, Masood A, Sakharkar MK. Significance of HbA1c test in diagnosis and prognosis of diabetes patients. Biomarkers Insights 2016; 11: 95- 104.

4. Kerner W, Brückel J. Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus. Diabetologie 2011; 6: S 107–S110.

5. Schleicher E. Neuer Parameter für die Stoffwechseleinstellung: Durchschnittsglucose statt HbA1c? Klinische Chemie Mitteilungen 2009; 40 (3): 63–7.

6. Hanas R, John G. 2010 consensus statement on the worldwide standardization of hemoglobin A1C measurement. Ann Clin Biochem 2010; 47: 290–1.

7. Hoelzel W, Weykamp C, Jeppsson JO, Miedema K, Barr JR, Goodall I, et al. IFCC reference system for measurement of hemoglobin A1c in human blood and the national standard schemes in the United States, Japan, and Sweden: A method-comparison study. Clin Chem 2004; 50: 166–74.

8. The International Expert Committee. International Expert Committee Report on the role of A1c assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 1327–34.

9. Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ. Translating the hemoglobin A1c assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008; 31: 1473–8.

10. Goldstein DE, Little RR, Lorenz RA, Malone JI, Nathan D, Peterson CM, Sacks DB. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1761–73.

11. Khan HA, Ola MS, Alhomida AS Sobki SH, Khan SA. Evaluation of HbA1c criteria for diagnosis of diabetes mellitus: a retrospective study of 12785 type 2 Saudi male patients. Endocr Res 2014; 39: 62–6.

12. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Diabetes Care 2012; 35: 1364–79.

13. Costorino K, Jovanovic L. Pregnancy and diabetes management: advances and controversies. Clin Chem 2011; 57: 221–30.

14. Welsh KJ, Kirkman MS, Sacks DB..Role of glycated proteins in the diagnosis and management of diabetes: research gaps and future directions. Diabetes Care 2016; 39: 1299–1306.

15. Niederau Cm, Coe A, Katayama Y. Interferences of non-glucose adducts on the determination of glycated hemoglobind. Klin Lab 1993; 39: 1015–23.

16. Flückiger R, Harmon W, Meier W, Loo S, Gabbay KH. Clin Chem Lab Med 1997; 43: 1944–51. Hemoglobin carbamylation in uremia. N Engl J Med 1981; 304: 823–7.

17. Braga F, Dolci A, Montagnana M, Pagani F, Paleari R, Guidi GC, et al. Revaluation of biological variation of glycated hemoglobin (HbA1c) using an accurately designed protocol and an assay traceable to the IFCC reference system. Clin Chim Acta 2011; 412: 1412–6.

18. Lapolla A, Mosca A, Fedele D. The general use of glycated haemoglobin for the diagnosis of diabetes and other categories of glucose intolerance: Still a long way to go. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular diseases 2011; 21: 467–75.

19. Sacks DB. Translating hemoglobin A1c into average blood glucose: implications for clinical chemistry. Clin Chem 2008; 54: 1756–8.

20. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–86.

21. UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837–52.

22. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2014. Diabetes Care 2014; 37, Suppl 1:S14–S80.

23. Selvin E, Steffens MW, Zhu H, Matsushita K, Wagenknecht L, Pankow J, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010; 362: 800–11.

24. Selvin E, Ning Y, Steffens MW, Bash LD, Klein R, Womg TY, et al. Glycated hemoglobin and the risk of kidney disease and retinopathy in adults with and without diabetes. Diabetes 2011; 60: 298–305.

25. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, Buse JB, Byington RB, Cohen RM, et al. Epidemiologic relationships between A1c and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010; 33: 983–90.

26. Zhang X, Gregg EW, Williamson DF, Barker LE, Thomas W, Bullard KM, et al. A1c level and future risk of diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2010; 33: 1665–73.

27. English E, Idris I, Smith G, Dhatariya K, Kilpatrick ES, John WG. The effect of anemia and abnormalities of erythrocyte indices on HbA1c analysis: a systematic review. Diabetologia 2015; 58: 1409–28.

28. Kim C, McKeever Bullard K, Herman WH, Beckles GL. Association between iron deficiency and A1c levels among adults without diabetes in the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2006. Diabetes Care 2010; 33: 780–5.

3.7 Insulin, C-Peptid, Proinsulin

Lothar Thomas

Die Betazellen des Pankreas sind spezialisierte endokrine Zellen, die kontinuierlich die Konzentration von Glucose und weiteren Nahrungsmolekülen im Blut kontrollieren. Die Insulin mRNA wird in ein einkettiges Vorläufermolekül, das Präproinsulin translatiert und die Entfernung des Signalpeptids bei Insertion in das endoplasmatische Retikulum führt zur Bildung von Proinsulin. Die Spaltung von Proinsulin resultiert in der äquimolaren Bildung von Insulin und C-Peptid.

Proinsulin hat einen direkten biologischen Effekt, der etwa einem Zehntel demjenigen des Insulins entspricht. Ein erhöhtes Verhältnis von Proinsulin zu Insulin im Serum ist mit einer Dysfunktion der Betazellen assoziiert.

C-Peptid ist ein Spaltprodukt des Proinsulins und wird vom Pankreas in äquimolaren Mengen zum Insulin freigesetzt. C-Peptid hat keine biologische Aktivität an den Geweben und keinerlei Fähigkeit die Wirkung von Insulin oder Proinsulin zu beeinflussen.

Insulin wird primär als Antwort auf eine erhöhte Konzentration von Glucose im Blut, aber auch anderer Nahrungsmoleküle wie freie Fettsäuren und Aminosäuren, sezerniert. Insulin ist verantwortlich für die Aufnahme von Glucose in die Zellen der Gewebe.

3.7.1 Indikation

Die Bestimmung von Insulin, C-Peptid und Proinsulin erfolgt:

  • Gelegentlich basal zu Feststellung der Insulinreserve bei Diabetikern.
  • Häufiger im Rahmen von Funktionstests zur Abklärung einer Hypoglykämie.
  • Bei Personen, bei denen ein Prädiabetes oder eine diabetische Stoffwechsellage bestehen könnte.

Insulin

  • Diagnostik und Differenzierung der Hypoglykämie.
  • Im Homeostasis model assessment (HOMA) zur Kalkulation von Insuliresistenz und β-Zellfunktion.
  • Bestimmung der Insulinsensitivität bei hyperinsulinämischer Clamp-Technik.

C-Peptid

  • Differenzierung der Hypoglykämie.
  • Bestimmung der Insulinreserve bei Diabetikern.

Proinsulin

  • Diagnose der Insulinresistenz.
  • Differenzierung der Hypoglykämie.
  • Verdacht auf Insulin produzierenden Inselzelltumor (Insulinoma)

3.7.2 Funktionstests

Die Durchführung von Funktionstests, bei denen die Bestimmungen von Insulin, C-Peptid und Proinsulin Anwendung finden sind beschrieben in Tab. 3.7-1 – Funktionstests zur Diagnostik und Differenzierung des Hypoglykämie-Syndroms.

3.7.3 Bestimmungsmethode

Insulin

Immunoassay: Eingesetzt werden monoklonale Maus-Anti-Insulin Antikörper, die z.B. mit einem Acridiniumester, mit alkalischer Phosphatase oder Ruthenium markiert sind. Der Anti-Maus Antikörper ist an eine feste Phase fixiert und bindet den Insulin-Anti-Insulin-Antikörper Komplex. Nach Auswaschen überschüssiger Anti-Insulin-Antikörper wird das vom an die feste Phase gebundenen Insulin-Anti-Insulin-Antikörper-Komplex emittierte Signal gemessen. Viele kommerzielle Tests sind spezifisch für Insulin und haben nur eine geringe Kreuzreaktivität mit Proinsulin und Spaltprodukten von Proinsulin /1/.

In der Diagnostik des Insulinoms sind Tests, die eine Kreuzreaktivität mit Des-31,32-Proinsulin und Des- 64,65-Proinsulin haben, aussagekräftig, da Insulinome Bruchstücke des Insulins und Proinsulins freisetzen.

C-Peptid

Immunoassay: Eingesetzt werden monoklonale anti-C-Peptid-Antikörper, die z.B. mit einem Acridiniumester, mit alkalischer Phosphatase oder Ruthenium markiert sind. Diese Antikörper konkurrieren mit dem C-Peptid der Probe um die Bindung an einen Festphase-gebundenen Antikörper. Nach dem Auswaschen überschüssiger Antikörper wird das vom gebundenen C-Peptid-Antikörper-Komplex emittierte Signal gemessen. Viele kommerzielle Tests liefern keine übereinstimmenden Ergebnisse, besonders nicht bei höheren C-Peptid-Konzentrationen /2/.

Proinsulin

Immunoassay: Beschrieben sind Two-site immunoassays, bei denen ein Antikörper an die feste Phase der Mikrotiterplatte gebunden ist und ein löslicher mit Acridiniumester markierter spezifischer Antikörper gegen Proinsulin. Beim intakten Proinsulin Test ist dieser spezifisch für intaktes Proinsulin, beim Total-Proinsulin Test ist dieser gegen alle zirkulierenden Formen des Proinsulins gerichtet /3/.

3.7.4 Untersuchungsmaterial

Insulin

Serum (Vollblut innerhalb von 2 h abseren bei 4 °C lagern bis zur Bestimmung am gleichen Tag), besser EDTA-Plasma, da dort stabiler: 1 ml

C-Peptid

Serum (Vollblut sofort abseren und Serum einfrieren, wenn keine Bestimmung am gleichen Tag): 1 ml

Proinsulin

Serum (Vollblut innerhalb von 2 h abseren, bei 4 °C lagern bis zur Bestimmung am gleichen Tag): 1 ml

EDTA-Plasma (bei 4 °C lagern, wenn keine Bestimmung am gleichen Tag): 1 ml

3.7.5 Referenzbereich

Siehe Tab. 3.7-2 – Insulin-, C-peptid- und Proinsulin-Referenzintervalle.

3.7.6 Bewertung

Die Insulinsekretion der β-Zellen erfährt im Tagesablauf erhebliche physiologische Schwankungen, die an Konzentrationsänderungen des Insulins von 6–100 mU/l (42–700 pmol/l) erkennbar werden.

Eine pathologisch veränderte Funktion der β-Zellen kann mit folgenden Zuständen und Symptomen verknüpft sein:

  • Hyperinsulinämie bei Hypoglykämie.
  • Hyperinsulinämie bei Normoglykämie (Insulinresistenz).
  • Hyperinsulinämie bei verminderter Glucosetoleranz (Prädiabetes).
  • Hypoinsulinämie bei Hyperglykämie (manifester Diabetes).

Die Bewertung von Funktionstests zeigen:

3.7.6.1 Hyperinsulinämie bei Hypoglykämie

Hypoglykämien können nur entstehen, wenn der Glucoseverbrauch stärker als die Glucosebildung ist. So führt bei Personen ohne Störung im Kohlenhydratstoffwechsel ein Abfall der Glucose im Plasma unter 72 mg/dl (4,0 mmol/) zum Versiegen der Insulinsekretion. Auf Grund der dann einsetzenden effizienten Gegenregulation durch Glukagon treten Hypoglykämien nur nach extremen Belastungen, beim Fasten in Kombination mit Alkoholgenuss und gelegentlich in der Schwangerschaft auf. Bei Kindern kann sich schon nach 12 h Fasten eine Hypoglykämie ausbilden. Bei jungen Frauen werden, bedingt durch Fasten, gelegentlich Hypoglykämien ohne klinische Symptome festgestellt.

Nach früheren Vorstellungen war das Insulinom die einzige Ursache, die bei scheinbar gesunden Personen die Whipple’sche Trias auslöst. Das entspricht nicht mehr den Tatsachen, denn es gibt weitere Störungen der endokrinen Drüsen und des Stoffwechsels, die eine Whipple’sche Trias mit inadäquater Insulinausschüttung herbeiführen können /7/ (siehe Beitrag 3.2–Hypoglykämie Syndrome). Bei der Whipple’schen Trias treten, provoziert durch eine Fasten-Hypoglykämie von etwa unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l), charakteristische klinische Symptome auf, die nach Glucosegabe wieder verschwinden. Siehe Tab. 3.7-5 – Erkrankungen und Ursachen mit Hyperinsulinismus und Hypoglykämie.

Die Definition der Hypoglykämie selbst ist das wesentliche Problem in der Diagnostik. Sie kann definiert werden als Bereich der Glucose /8/:

  • Den fastende gesunde Personen haben.
  • Der bei Patienten mit Insulinom auftritt.
  • Bei dem es zu einer physiologischen hormonellen Antwort kommt.
  • Ab dem klinisch eine autonome oder glykopenische Reaktion beim Patienten auftritt.

Da die Grenzwertkonzentration der Glucose den Entscheidungsbereich festlegt, ab wann eine inadäquate Insulinantwort bei Hypoglykämie vorliegt, ist es wichtig, die Grenzwerte für eine adäquate Hormonsekretion zu kennen.

Diese betragen nach zwei Studien:

  • Bei einer Glucosekonzentration von ≥ 40 mg/dl (2,2 mmol/l) im venösen Plasma nach 72 h Fasten; für Insulin unter 36 pmol/l (bestimmt mit unspezifischem Radioimmunoassay), für C-Peptid unter 200 pmol/l und für Proinsulin unter 5 pmol/l /79/.
  • Bei einer Konzentration der Glucose ≥ 45 mg/dl (2,5 mmol/l) nach 18 h Fasten und anschließendem stationärem Radfahren für Insulin unter 30 pmol/l (spezifischer Assay), für C-Peptid unter 100 pmol/l und für Proinsulin unter 20 pmol/l /7/.

Funktionstests

Die Zuordnung eines Hypoglykämie zum Hyperinsulinismus und die diagnostische Abklärung seiner Ursachen erfolgt in Abhängigkeit von der Situation des Patienten durch Funktionstests wie Hungerversuch (bis zu 72 h Fasten oder 18 h Fasten kombiniert mit Radfahren), C-Peptid-Suppressions Test, Tolbutamid Test und Glukagon Test. Im Verlaufe dieser Tests können diagnostisch die Bestimmung von Insulin, C-Peptid, Proinsulin, β-Hydroxybutyrat und Sulfonylharnstoff erforderlich sein. Die zusätzliche Bestimmung von C-Peptid dient dazu eine Hyperinsulinämie zu bestätigen und festzustellen, ob diese endogen oder exogen bedingt ist.

3.7.6.2 Hypoinsulinämie bei Hyperglykämie

Beim Diabetes mellitus können auf Grund der Präsenz von Autoantikörpern (A+) oder deren Fehlen (A) sowie einer vorhandenen funktionellen Reserve der β-Zellen (β+) oder fehlender Reserve der β-Zellen (β) vier Diabetes-Subgruppen differenziert werden /16/:

  • A+ und β Patienten mit Autoantikörpern aber fehlender β-Zellreserve (Insulinreserve).
  • A+ und β+ Patienten mit Autoantikörpern und noch vorhandener β-Zellreserve (Insulinreserve).
  • A und β Patienten ohne Autoantikörper und ohne β-Zellreserve (Insulinreserve).
  • A und β+ Patienten ohne Autoantikörper mit β-Zellreserve (Insulinreserve).

Patienten A+ β und A β sind genetisch und immunologisch different, teilen jedoch das klinische Bild des Diabetes Typ 1. Auch Patienten A+ β+ und A β+ sind immunologisch und genetisch different, zeigen aber beide das klinische Bild des Diabetes Typ 2 mit erhaltener Insulinreserve.

Die Autoantikörperdiagnostik und Bestimmung der β-Zellreserve sind wichtige Klassifizierungs- und prognostische Kriterien zur Diagnostik der Phänotypen des Diabetes mellitus. So präsentieren sich bei der Erstmanifestation:

  • Der LADA und Typ 1.5 Diabetes (siehe Tab. 3.1-1 – Klassifikation des Diabetes) sowie der langsam progressive Typ 1 mit Autoantikörpern, aber noch vorhandener β-Zellreserve. Der LADA schließt Patienten aus, die im ersten halben Jahr nach Diagnosestellung Insulin bedürftig werden.
  • Der Phänotyp A+ β ist immer Insulin pflichtig und der Typ A+ β+ in 90 % der Fälle, wenn bei der Erstmanifestation eine Ketoazidose vorliegt.

3.7.6.3 Bestimmung der β-Zellfunktionsreserve

Diese Bestimmung ermöglicht dem Arzt den Verlauf in der nächsten Zeit vorauszusagen. Bei Erstmanifestation des Diabetes mellitus und eventuellen Vorliegen einer diabetischen Ketoazidose (DKA) wird 2–10 Wochen nach Korrektur der DKA die Funktionsreserve der β-Zellen bestimmt. Durchgeführt werden die basale Untersuchung des C-Peptides im Nüchternblut und der Verlauf des C-Peptids im Glukagon Test.

3.7.6.4 Glukagon-Test

Bei diesem vereinfachten Test wird nüchtern Blut zur Bestimmung des Basalwertes von Insulin entnommen, dann 1 mg Glukagon intravenös gegeben und nach 5 und 10 min nochmals Blut entnommen zur Bestimmung der Gipfelwerte. Die Bewertung ist in Tab. 3.7-6 – Bewertung der basalen und Glukagon-stimulierten C-Peptidwerte bei Diabetikern aufgeführt. Ist die Insulinreserve (β-Zellreserve) positiv, so ist abhängig vom Phänotyp mit einer vorhandenen Insulinreserve von 6 Monaten bis 1 Jahr zu rechnen.

3.7.6.5 Insulinresistenz und β-Zelldysfunktion

Insulinresistenz

Die Insulinresistenz ist ein Zustand, bei dem der Körper Insulin produziert, aber die Gewebe, insbesondere Muskel, Leber, und Fettgewebe insensitiv gegenüber Insulin sind, so dass mehr Insulin erforderlich ist damit Glucose in die Zellen gelangen kann. Kompensatorisch bildet der Inselzellapparat über viele Jahre vermehrt Insulin. Die Insulinresistenz ist ein Kriterium des metabolischen Syndroms und kann über die Ausbildung einer β-Zelldysfunktion einen Diabetes mellitus Typ 2 bewirken. Wichtige Untersuchungen zur frühen Diagnostik der Insulinresistenz und der β-Zelldysfunktion sind:

  • Der Nüchternwert des Proinsulins /17/. Werte ab 11 pmol/l sind der Hinweis auf eine verminderte β-Zellfunktion, verursacht durch eine Hyperglykämie-bedingte Überstimulation /19/. In diesem Fall ist die Spaltungskapazität der Carboxypeptidase h und weiterer Enzyme erschöpft, so dass verstärkt nicht prozessiertes Proinsulin in die Zirkulation abgegeben wird.
  • Der Homeostasis model assessment (HOMA) zur Kalkulation der Insulinresistenz (HOMA-IR) und der β-Zellfunktion (HOMA-β). Siehe Tab. 3.7-7 – Tests zur Beurteilung von β-Zellfunktion und Insulinresistenz.

3.7.7 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Insulin: Immunometrische Verfahren wenden monoklonale Antikörper an und haben eine geringere Kreuzreaktivität mit Proinsulin und Proinsulin Spaltprodukten als der früher angewendete Radioimmunoassay (38–100 %). Die meisten Tests haben eine Kreuzreaktivität mit dem Proinsulin von unter 2 %, dem Split 32,33 von 3 %, aber mit Des-64,65 von über 40 %. Das ist wichtig beim Diabetes Typ 2 und bei der gestörten Glucosetoleranz, bei Niereninsuffizienz und Leberzirrhose, wo mehrfach höhere Konzentrationen von Proinsulin und Proinsulin Spaltprodukte im Vergleich zum Gesunden auftreten.

Der Nachteil der spezifischen Assays ist aber, dass beim Insulinom, bei dem verstärkt Proinsulin und seine Spaltprodukte auftreten können, diese nicht erfasst und somit eine inadäquate Insulinsekretion schlechter diagnostiziert wird /1/. Auch wird synthetisches Insulin wie Lys-pro nicht oder kaum erkannt und eine Hypoglycemia factitia möglicherweise übersehen /8/.

Standardisierung

Insulin: Zwei Standards sind vom National Institute of Biological Standards and Controls (NIBSC) verfügbar, die von der Diagnostika Industrie zur Herstellung ihrer Kalibratoren für die kommerziellen Assays verwendet werden:

  • First National Reference Preparation for Insulin 66/304, es liegt noch keine Massenangabe vor.
  • First International Standard for Human Insulin 83/500. 1,0 g enthalten 26.500 Units Insulin.
  • Auf Grund von Aminosäure Analysen wird ein Umrechnungsfaktor von 1 mU = 6,0 pmol empfohlen. Dieser Umrechnungsfaktor darf jedoch nicht für die Präparation 66/304 verwendet werden. In Großbritannien werden Faktoren im Bereich von 6,0–7,5 unabhängig von der Referenzpräparation verwendet /8/.

C-Peptid: Die erste Referenzpräparation hat den Code 84/510. Die neue Standardpräparation 76/561 ist ein synthetisches 64-Formyl-lysin-C-Peptid, das zusätzlich zwei basische Aminosäuren an jedem Ende zur Verbesserung von Stabilität und Löslichkeit besitzt /8/. Ein Traceability Schema ist vorgeschlagen /35/.

Proinsulin: Von dem NIBSC ist ein synthetisches Proinsulin verfügbar, das den Code 84/611 hat und für die Herstellung der Kalibratoren der meisten kommerziellen Assays Anwendung findet /8/.

Stabilität

Insulin: Bei 20 °C im EDTA-Blut bis 24 h, bei 4–8 °C bis zu 1 Woche, bei –20 °C mindestens 3 Monate /27/.

C-Peptid: In vitro werden Fragmente des C-Peptids gebildet, die mit den Antikörpern der verschiedenen Immunoassays unterschiedlich reagieren. Nach Abseren, Serum bei –20 °C aufbewahren, wenn die Bestimmung nicht am gleichen Tag erfolgt. Auch bei –20 bis –25 °C kommt es Assay abhängig zu einer Abnahme von 2–26 %, bzw. 28 % innerhalb von 4 Wochen /8/. Der Transport der Probe von der Probennahme bis ins Labor muss deshalb immer auf Eis erfolgen /8/.

Proinsulin: Zentrifugation innerhalb 4 h und 4 °C besser –20 °C aufbewahren /28/.

Hämolyse

Insulin: Hämolyse führt durch Freisetzung von saurer Protease (EC 3.4.22.11) zum Abbau des Insulins /29/.

C-Peptid: Hämolyse hat keinen Einfluss /29/.

Proinsulin: Eine Wirkung wurde nicht beobachtet. Das Enzym EC 3.4.22.11 hat nur einen geringen Einfluss auf Proinsulin.

Verschiedenes

Die Interpretation von Insulinwerten erfordert immer auch die Kenntnis der C-Peptid Konzentration. Auf Grund der längeren Halbwertszeit von C-Peptid im Plasma können Fluktuationen des Insulins, bedingt durch intermittierende Sekretion, besser beurteilt werden. Außerdem kann im Vergleich zur C-Peptid Konzentration der endogene Ursprung einer erhöhten Insulinsekretion gesichert werden /8/.

Die US Centers for Medicare and Medicaid Services verlangen die C-Peptid Bestimmung vor Abgabe einer Insulinpumpe an Patienten. Auf Grund der mangelnden Vergleichbarkeit der verschiedenen Assays wird eine Pumpe nur an diejenigen abgegeben, deren C-Peptid Konzentration unterhalb der unteren Referenzbereichsgrenze des jeweiligen Assays liegt, unter Hinzufügung von 10 % für die Impräzision des Tests /28/.

Die Halbwertszeiten und MW betragen von:

  • Insulin 3–4 min, MW 5.808 D.
  • Proinsulin etwa 17 min, MW 9.390 D.
  • C-Peptid 30–40 min, MW 3018 D.

3.7.8 Pathophysiologie

Die Sekretion des Insulins ist von der Konzentration der Blutglucose, gastrointestinaler Hormone, Inselzellhormonen und Einflüssen des vegetativen Nervensystems abhängig. Insulin wird von den Inselzellorganen gebildet, die aus den zentral lokalisierten β- und peripheren α- und δ-Zellen bestehen. Die α-Zellen synthetisieren Glukagon, die β-Zellen Insulin und die δ-Zellen Insulin growth factor.

In der β-Zelle spielen die ATP sensitive K+ Kanäle eine wichtige Rolle in der Kopplung der Membranerregung mit der Glucose-stimulierten Insulinsekretion. Ein Anstieg des Glucose Metabolismus führt zu einer Erhöhung des intrazellulären ATP/ADP-Verhältnisses, zur Schließung der ATP sensitiven K+ Kanäle und zur Depolarisation der Zellmembran. Eine nachfolgende Aktivierung der Spannungs abhängigen Ca2+ Kanäle bewirkt ein Anstieg der Ca2+ Konzentration, der die Insulinsekretion stimuliert. Im Gegensatz dazu, bewirkt eine Abfall des metabolischen Signals, eine Öffnung der ATP sensitiven K+ Kanäle und unterdrückt den elektrischen Trigger der Insulinsekretion. Änderungen des metabolischen Signals in der β-Zelle oder der Sensitivität der ATP sensitiven K+ Kanäle können die elektrische Signalgebung stören und die Insulinsekretion ändern. Eine verminderte oder fehlende Sensitivität der ATP sensitiven K+ Kanäle in der β-Zelle ist verantwortlich für den kongenitalen Hyperinsulinismus, eine seltene, meist rezessive Erkrankung /30/.

Mit dem arteriellen Blutstrom an die β-Zellen gelangende Glucose, Hormone und bestimmte Arzneistoffe und bewirken die Freisetzung von Insulin. Die Insulinsekretion ist dabei an den Metabolismus der Glucose gekoppelt. Je höher die Glucose, desto stärker ist deren glykolytischer Abbau in der β-Zelle. Dabei werden Signale freigesetzt, die eine Ausschüttung von Insulin aus den sekretorischen Granula und die Neusynthese von Insulin bewirken /31/.

Wie alle neuroendokrinen Peptide wird Insulin primär als einkettiges Vorläuferhormon im endoplasmatischen Retikulum gebildet, gefaltet durch Disulfidbrücken-Bildung und in sekretorische Granula des Golgi-Apparates transportiert (Abb. 3.7-5 – Syntheseweg vom Präproinsulin zum Insulin). Das vom Insulin-Gen kodierte Vorläuferhormon Präproinsulin besteht aus 110 Aminosäuren und hat ein Signalpeptid, mit dessen Hilfe es in das endoplasmatische Retikulum gelangt. Dort wird das Signalpeptid innerhalb von 1 min abgespalten und es entsteht Proinsulin, das sich nach etwa 20 min faltet und zur Speicherung in den Golgi-Apparat transportiert wird. Dort wird es in die sekretorischen Granula verpackt. Mit verpackt werden zusätzlich zwei Proprotein-Convertasen (PC) und Carboxipeptidase E (CPE). Nach etwa 2 h hat das sekretorisches Granulum seine endgültige Form und wartet für Stunden oder Tage auf die Sekretion /32/.

Die Sekretion des Granulums erfolgt in einer komplexen Reaktion nach Stimulation der β-Zelle durch Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren und Medikamente wie Sulfonylharnstoffe, die über eine Depolarisation des Zellmembranpotentials Spannungsabhängige Ca2+-Kanäle aktivieren. In den Granula kommt es zur autokatalytischen Aktivierung der PC und CPE. Durch die kombinierte Wirkung der Convertasen entstehen Des-64,65 Proinsulin, Des-31,32 Proinsulin, Insulin und C-Peptid (Abb. 3.7-6 – Prozessierung des Proinsulins zu Insulin und C-Peptid). Insulin und C-Peptid werden in äquimolaren Mengen abgegeben.

Die in Abb. 3.7-6 dargestellte Prozessierung von Proinsulin verläuft nicht vollständig, etwa 3 % werden beim Gesunden nicht in Insulin umgewandelt und mit diesem in die Zirkulation abgegeben. Das trifft auch für die bei der Prozessierung anfallenden Proinsulin-Spaltprodukte zu. Erhöhte Konzentrationen von Proinsulin und Proinsulin-Spaltprodukten werden beim Insulinom, beim Diabetes Typ 2, dem MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) und bei Pankreastumoren, die mit einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 assoziiert sind, gemessen. Auf Grund der längeren Halbwertszeit des Proinsulins von 17 min gegenüber Insulin von 2–3 min macht Proinsulin beim Gesunden etwa 10 % des immunologisch aktiven Insulins im Plasma aus. Die lange Halbwertszeit des Proinsulins und seine nur 3 %ige Aktivität im Vergleich zum Insulin beruhen auf einer geringen Rezeptoraffinität, bedingt durch das Connective peptide. Die niedrige Clearance von Proinsulin und seiner Spaltprodukte im Vergleich zum Insulin führt zu ihrer unverhältnismäßigen Erhöhung im Vergleich zur Sekretion. Anstiege von Des-31,32 Proinsulin sind bedeutsam zur Erkennung einer Stressituation der β-Zellen durch Überstimulation. Sie erfolgt z.B. durch erhöhte Konzentrationen von Glucose und Fettsäuren bei Diabetes Typ 2.

C-Peptid ist biologisch inaktiv. Im Gegensatz zum Insulin wird es nur gering von der Leber metabolisiert, das Plasma ist sein wesentlicher Verteilungsraum. Der C-Peptidwert im Plasma reflektiert zwar die β-Zellfunktion, aber nur begrenzt den Verlauf der Insulinsekretion. Nachteilig ist, dass rasche Änderungen der Insulinsekretion, auf Grund der 10 fach längeren Halbwertszeit des C-Peptids gegenüber dem Insulin, durch die C-Peptid-Bestimmung nicht erfasst werden.

Insulin und C-Peptid werden in die Pfortader sezerniert und 40–60 % der sezernierten Insulinmenge werden sofort von der Leber aufgenommen. Die Insulinkonzentration im Blut zeigt reguläre Oszillationen im 5–10-minütigen Zyklus, die bei Nichtdiabetikern im Bereich von etwa 3–7 mU/l liegen /33/.

Folgende Insulinwirkungen werden unterschieden:

  • Kurzzeiteffekte, zur Aufrechterhaltung der Glucosehomöostase, wirken direkt an der Zellmembran, steigern den Glucose-, Aminosäuren- und K+-Transport und bewirken die Aktivierung zytoplasmatischer Enzyme, z.B. von Pyruvat-Dehydrogenase, Glykogensynthase, Acetyl-CoA-Carboxylase, Phosphorylasen.
  • Insulin-vermittelte Langzeiteffekte. Sie benötigen Stunden bis Tage und betreffen die DNA- und Proteinsynthese, die Regulation spezifischer Genexpressionen und das Zellwachstum.

Die Wirkungen von Insulin an Skelettmuskelzellen, Hepatozyten und Adipozyten werden von Rezeptoren mit heterogener Struktur und Funktion vermittelt /34/.

Der Insulinrezeptor der Zytoplasmamembran hat eine heterotetramere Struktur bestehend aus zwei α-Untereinheiten von 135 kD. Diese sind über Disulfidbrücken mit zwei transmembranen β-Untereinheiten des MG von 95 kD verbunden. Bindet Insulin an die α-Untereinheit, entstehen Konformationsänderungen, die an die β-Untereinheit weitergegeben werden. Dies führt zur Aktivierung des zytoplasmawärts liegenden Enzyms Tyrosinkinase, die über mehrere postulierte Mechanismen das Signal weiterleitet.

Die Insulinsekretion auf einen Glucosereiz erfolgt biphasisch. In einer Frühphase von Sekunden bis etwa 10 min wird in den sekretorischen Granula präformiertes Insulin freigesetzt. Dann erfolgt nach einer Verzögerungsphase von Minuten bis zu 2 h, die Sekretion von neu synthetisierten Insulin mit maximalen Plasmawerten bis > 100 mU/l (700 pmol/l). Die Verminderung der frühen Insulinsekretion kann das Zeichen der funktionellen Störung eines sich Monate oder Jahre später entwickelnden Diabetes sein.

Der Typ 1 beruht auf einer immunvermittelten, zunehmenden Zerstörung von β-Zellen mit Abnahme der Insulinsekretion unter 1 % des Gesunden.

Der Typ 2 ist ein komplexes und heterogenes Geschehen, bei dem sich gegenseitig verstärkend oder verursachend, wahrscheinlich in Folge, manifestieren:

  • Ein Verlust der regulären Insulinoszillation. Dies führt zu einer Herunterregulierung der Insulinrezeptoren und gestörten Glucosetoleranz und erklärt, warum die pulsatile Sekretion des Hormons einen größeren Hypoglykämieeffekt hat als eine kontinuierliche /34/.
  • Eine relativ zur Hyperglykämie verminderte Insulinsekretion nach Kohlenhydratzufuhr.
  • Eine Insulinresistenz (siehe Beitrag 3.1 – Diabetes and prediabetes).
  • Eine gesteigerte hepatische Glucosesynthese, trotz Vorliegens einer Hyperglykämie, bedingt durch Erhöhung der freien Fettsäuren bedingten Stimulierung von Glukoneogenese und Glykogenolyse.

Nach einer Hypothese der WHO wird angenommen, dass das Zusammentreffen von Diabetes Typ 2, Hypertonie, Dyslipid- ämie und kardiovaskulärem Risiko eine gemeinsame Ursache hat, nämlich die Insulinresistenz. Die verminderte Reaktion der Gewebe (Fettgewebe, Muskulatur, Leber, Darm) auf Insulin resultiert im Phänotyp des metabolischen Syndroms /36/.

Literatur

1. Marcovina S, Bowsher RD, Miller WG, Staten M, Myers G, Caudill SP, et al. Standardization of insulin immunoassays: report of the American Diabetes Association Workgroup. Clin Chem 2007; 53: 711–6.

2. Wiedemeyer HM, Polonsky KS, Myers GL, Little RR, Greenbaum CJ, Goldstein DE, et al. International comparison of C-peptide measurements. Clin Chem 2007; 53: 784–7.

3. Pfützner A, Kunt T, Langenfeld M, Löbig M, Knesovic M, Forst T. Clinical and laboratory evaluation of specific chemiluminescence assays for intact and total proinsulin. Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1234–8.

4. Francois A, Maumus S, Vincent-Viry M, Gueguen R, Siest G, Visvikis S. Age and sex-related reference values for serum insulin concentration and its biological determinants in a French healthy population. The Stanislas cohort. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1140–9.

5. Bushhouse SA, Goetz FC, Jacobs DR, Bender AP, French LR, Oestreich PG, Geisser MS. C-peptide response to meal challenge in nondiabetic and diabetic adults living in Wadena, Minnesota. Diabetes Care 1992; 15: 1335–47.

6. Pfützner A, Pfützner AH, Kann PH, Stute R, Löbig M, Yang JW, et al. Clinical and laboratory evaluation of a new specific ELISA for intact proinsulin. Clin Lab 2005; 51: 243–9.

7. Marks V, Teale JD. Hypoglycemic disorders. Clin Lab Med 2001; 21: 79–97.

8. Clark PM. Assays for insulin, proinsulin(s) and C-peptide. Ann Clin Biochem 1999; 36: 541–64.

9. Service FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 1995; 332: 1144–52.

10. Service FJ, O’Brien PC, Kao PC, Young WF Jr. C-peptide suppression-test: effect of gender, age and body mass index: implications for the diagnosis of insulinoma. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 204–10.

11. Boukhman MP, Karam JM, Shavwe J, et al. Localisation of insulinomas. Arch Surg 1999; 134: 818–22.

12. Kao PC, Taylor RL, Service FJ. Proinsulin by immunochemiluminometric assay for the diagnosis of insulinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 1048–51.

13. Brun JF, Fedou C, Mercher J. Postprandial reactive hypoglycemia. Diabetes and Metabolism (Paris) 2000; 26: 337–51.

14. Hoegsberg B, Gruppuso PA, Couston DR. Hyperinsulinemia in macrosomic infants of nondiabetic mothers. Diabetes Care 1993; 16: 32–6.

15. Hussain K. Congenital hyperinsulinism. Semin Fetal & Neonatal Medicine 2005; 10: 369–76.

16. Greenbaum CJ, Harrison LC, Guidelines for intervention trials in subjects with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes 2003; 52: 1059–65.

17. Pfützner A, Kunt T, Hohberg C, Mondok A, Pahler S, Konrad T, et al. Fasting intact proinsulin is a highly specific predictor of insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 682–7.

18. Eisenbarth GS, Conelly J, Soeldner JS. The “natural” history of type 1 diabetes. Diabetes Metabolism Rev 1987; 3: 873–91.

19. Pfützner A, Kann PH, Pfützner AH, Kunt T, Larbig M, Weber MW, Forst T. Intact and total proinsulin: new aspects for diagnosis and treatment of type 2 diabetes mellitus and insulin resistance. Clin Lab 2004; 50: 567–73.

20. De Fronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979; 237: E 214–23.

21. Stern SE, Williams K, Ferrannini E, DeFronzo RA, Bogardus C, Stern MP. Identification of individuals with insulin resistance using routine clinical measurements. Diabetes 2005; 54: 333–9.

22. Gungor N, Ardlanian S. Progressive beta cell failure in type 2 diabetes mellitus of youth. J Pediatr 2004; 144: 656–9.

23. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetes 1985; 28: 412–9.

24. Manley S, Luzio SD, Stratton IM, Wallace TM, Clark PMS. Preanalytical, analytical, and computational factors affect homeostasis model assessment estimates. Diabetes Care 2008; 31: 1877–83.

25. Katz A, Nambi S, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2402–10.

26. Bartoli E, Castello L, Sainaghi PP, Schianca GPC. Progression from hidden to overt type 2 diabetes mellitus: significance of screening and importance of the laboratory. Clin Lab 2005; 51: 613–24.

27. Luzio SD, Lucas I, Owens SR. Importance of validation of immunoassays for intact proinsulin. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 631–3.

28. Siebenhaar R, Weise A, Safinowski M, Reisinger K, Musholt PB, Reimer T, Pfützner A. Clinical and laboratory evaluation of a new specific ELISA for intact proinsulin. Diabetes, Stoffwechsel, Herz 2008; 4: 275–81.

29. O’Rahilly S, Burnett MA, Smith RF, Darley JH, Turner RC. Haemolysis affects insulin but not C-peptide immunoassay. Diabetologica 1987; 30: 394–6.

30. Kostner JC, Permutt MA, Nichols CG. Diabetes and insulin secretion. The ATP sensitive K+ channel (KATP) connection. Diabetes 2005; 54. 3065–72.

31. Ammon HPT. Wege der Nachrichtenübermittlung bei der Stimulation der Sekretion von Insulin. Diab Stoffw 1995; 4: 311–20.

32. Steiner DF. New aspects of proinsulin physiology and pathophysiology. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 229–39.

33. Bergsten P. Pathophysiology of impaired insulin release. Diabet Metab Res Rev 2000; 16: 179–191.

34. Joost HG. Structural and functional heterogeneity of insulin receptors. Cellular Signaling 1995; 7: 85–91.

35. Little RR, Wielgosz RI, Josephs R, Kinumi T, Takatsu A, Li H, et al. Implementing a reference measurement system for C-peptide: successes and lessons learned. Clin Chem 2017, 63: 1447–56.

36. Higgins V, Adeli K. Pediatric metabolic syndrome: pathophysiology and laboratory assessment. eJIFCC201Vol28No1pp025-042.

Tabelle 3.1-1 Klassifikation des Diabetes mellitus /2/

I.

Diabetes Typ 1 (β-Zellzerstörung; absoluter Insulinmangel)

A.

Immunologisch bedingt

B.

Idiopathisch (in Europa selten)

II.

Diabetes Typ 2 (reicht vom Vorherrschen der Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zum Vorherrschen des Sekretionsdefizits mit Insulinresistenz)

III.

Andere Diabetestypen mit bekannten Ursachen

A.

Genetische Defekte der β-Zellfunktion

  • 1.

Chromosom 12, HNF-1α (MODY3)

  • 2.

Chromosom 7, Glucokinase (MODY2)

  • 3.

Chromosom 20, HNF-4α (MODY1)

  • 4.

Chromosom 13, Insulin Promoter Faktor 1(MODY4)

  • 5.

Chromosom 17, HNF-1β (MODY5)

  • 6.

Chromosom 2, Neuro D1 (MODY6)

  • 7.

Mitochon. DNA (Matern. Inher. Diab. and Deafness)

  • 8.

Andere Defekte

B.

Genetische Defekte der Insulinwirkung (1. Insulinresistenz Typ A, 2. Leprechaunismus, 3. Rabson-Mendenhall Syndrom, 4. Lipatrophischer Diabetes, 5. Andere)

C.

Erkrankungen des exokrinen Pankreas (1. Pankreatitis, 2. Trauma/Pankreatektomie, 3. Neoplasma, 4. Zystische Fibrose, 5. Hämochromatose, 6. Fibrokalzifizierende Pankreatitis, 7. Andere)

D.

Endokrinopathien (1. Akromegalie, 2. Cushing Syndrom, 3. Glukagonom, 4. Phäochromozytom, 5. Hyperthyreose, 6. Somatostatinom, 7. Aldosteronom, 8. Andere)

E.

Medikamentös-toxisch (1. Vagor 2. Pentamidin, 3. Nikotinsäure, 4. Glukokortikoide, 5. Schilddrüsenhormone, 6. Diazoxid, 7. β-adrenerge Agonisten, 8. Thiazid-Diuretika, 9. Dilantin, 10. α-Interferon, 11. Andere)

F.

Infektionen (1. Kongenitale Röteln, 2. Cytomegalie Infektion, 3. Andere Infektionen)

G.

Seltene, immunologisch bedingte Formen (1. Stiff-man Syndrom, 2. Anti-Insulin-Rezeptor-Antikörper, 3. Andere)

H.

Andere genetische Syndrome, manchmal mit Diabetes assoziiert (1. Down-Syndrom, 2. Klinefelter Syndrom, 3. Turner Syndrom, 4. Wolfram Syndrom, 5. Friedreichsche Ataxie, 6. Chorea Huntington, 7. Lawrence-Moon-Biedl Syndrom, 8. Dystrophia myotonica, 9. Porphyrie, 10. Prader-Willi-Labhart Syndrom, 11. Andere)

IV.

Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes)

Tabelle 3.1-2 Diagnostik des Prädiabetes und Diabetes mellitus nach den Kriterien der ADA /234/

Prädiabetes (siehe auch Beitrag 3.1.3): Kriterien für ein erhöhtes Diabetesrisiko sind (American Diabetes Association, ADA):

  • Eine Nüchtern Glucose (Impaired Fasting Glucose, IFG) von 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l).
  • Eine gestörte Glucose Toleranz (Impaired Glucose Tolerance, IGT) im oralen 75 g Glucosetoleranz Test (oGTT) von 140–199 mg/dl (7,8–11,0 mmol/l). Die letzte Nahrungsaufnahme sollte länger als 8 h zurückliegen.
  • Ein HbA1c-Wert von 5,7–6,4 % (oberer Referenzbereichswert 5,6 %, bestimmt mit einer Methode, die nach dem National Glycohemoglobin Standardization Program zertifiziert und nach dem Diabetes Control and Complications Trial standardisiert wurde). Nach der NHANES-Studie 1999–2006 hat ein Grenzwert von 5,7 % eine diagnostische Sensitivität von 39–45 % bei einer Spezifität von 81–91 % zur Identifizierung von Patienten mit einer IFG über 100 mg/dl (5,6 mmol/l) oder IGT (2 h-Glucose) über 140 mg/dl (7,8 mmol/l). Für die Untersuchung von HbA1c ist keine Nüchternprobe erforderlich. Bei Patienten mit HbA1c-Werten von 5,7–6,4 % wird empfohlen den Diabetes und seine Vorstadien durch Messung der Glucose nach herkömmlichen Kriterien zu stellen /4/.

Hinweis: Die Schnittmengen zwischen Patienten, deren Diabetes in verschiedenen Populationen mit Glucose bzw. HbA1c diagnostiziert wird sind variabel und gering.

Personen jenseits des 45. Lj. sowie unabhängig vom Alter alle Personen mit einem BMI über 25 kg/m2, die einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren aufweisen, sollten nach den Empfehlungen der ADA auf das Vorliegen eines Diabetes mellitus getestet werden:

  • Physisch inaktive Personen.
  • Verwandte ersten Grades mit Diabetes mellitus.
  • Ethnische Hochrisikogruppen (Schwarze Amerikaner, Latinos, pazifische Inselbewohner).
  • Frauen, die ein Kind über 4,5 kg geboren haben oder einen Gestationsdiabetes entwickelten.
  • Hypertonie (≥ 140/90) oder in Hypertoniebehandlung.
  • HDL-Cholesterin unter 35 mg/dl (0,90 mmol/l), Triglyceride über 250 mg/dl (2,82 mmol/l).
  • Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom.
  • HbA1c ≥ 5,7 % oder IFG oder IGT beim vorangehenden Screening.
  • Andere Befunde, die mit einer Insulinresistenz assoziiert sind (Obesitas, Acanthosis nigrans).
  • Anamnestisch kardiovaskuläre Erkrankung.

Liegen zuvor genannte Kriterien nicht vor, sollte die erste Untersuchung ab dem 45. Lj. erfolgen.

Besteht kein Prädiabetes, sollten die Untersuchungen alle 3 Jahre wiederholt werden.

Diabetes mellitus: Labordiagnostische Kriterien, die bei Erwachsenen für einen Diabetes sprechen sind:

  • HbA1c ≥ 6,5 % (oberer Referenzbereichswert 5,6 %, bestimmt mit einer Methode, die nach dem National Glycohemoglobin Standardization Program zertifiziert und nach dem Diabetes Control and Complications Trial standardisiert wurde) oder
  • Nüchterglucose (FPG) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), nach mindestens 8 h Nahrungsverzicht, oder
  • 2 h-Plasmaglucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) im 75 g oGTT, oder
  • Glucosewert ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) im Tagesverlauf (Random glucose) oder klinische Symptome einer Hyperglykämie oder hyperglykämischen Krise.

Hinweise: Ergeben sich bei einem Patienten widersprüchliche Befunde, z.B. HbA1c zweimalig ≥ 6,5 % und Nüchternglucose unter 126 mg/dl (7,0 mmol/l) oder umgekehrt, so sollte trotzdem die Diagnose Diabetes gestellt werden. Bei Vorliegen von Diabetes Symptomen (Gewichtsverlust, Polyurie, Polydypsie) ist die Diagnose primär durch die Bestimmung der Glucose zu stellen. Das ist auch der Fall bei Zuständen, die zur Verfälschung von HbA1c-Werten führen  /4/. Siehe Beitrag 3.6 – Hämoglobin A1C) .

Untersuchung von Kindern und Jugendlichen auf Diabetes: In dieser Gruppe hat die Inzidenz des Typs 2 in den letzten Jahren erheblich zugenommen.

Folgende asymptomatische Kinder sollten untersucht werden:

A) Übergewicht (BMI über der 85 % Perzentile für Alter und Geschlecht, über der 85 % Perzentile bezogen auf die Größe und über der 120 % Perzentile bezogen auf das Idealgewicht).

B) Zwei der folgenden 4 Kriterien:

  • Familienanamnese mit Diabetes Typ 2 bei Verwandten ersten, zweiten oder dritten Grades.
  • Bestimmte Rasse/Ethnizität (schwarze Amerikaner, Latinos, pazifische Inselbewohner).
  • Zeichen oder klinische Symptome der Insulinresistenz (Acanthosis nigrans, Hypertonie, Dyslipidämie, polycystisches Ovarialsyndrom, niedriges Geburtsgewicht).
  • Gestationsdiabetes der Mutter zum Zeitpunkt der Austragung des Kindes.

Beginn der Testung sollte das 10. Lj. oder der Beginn der Pubertät sein.

Häufigkeit der Untersuchung alle 3 Jahre.

Bewertungskriterien wie für den Diabetes des Erwachsenen.

Diabetiker des Typs 1 präsentieren sich mit akuter Symptomatik und stark erhöhten Glucosewerten. Der Nachweis von Autoantikörpern gegen Inselzellen erlaubt schon relativ früh die Feststellung des Risikos für den Typ 1. Bezugnehmend der Glucose und HbA1C gelten die Kriterien wie für den Typ 2.

Schwangerschaft und Hyperglykämie: Bei Schwangeren mit nachfolgenden Kriterien besteht ein hohes Diabetesrisiko:

  • Schwere Obesitas.
  • Anamnestischer Gestationsdiabetes (GD) oder Geburt eines deutlich übergewichtigen Kindes.
  • Bekanntes polycystisches Ovarialsyndrom.
  • Familiärer Diabetes Typ 2.

Nach der ADA ist bei Schwangeren eine Untersuchung auf GD nicht erforderlich, wenn diese zu der Niedrig-Risikogruppe zählen: Alter unter 25 J., normales Körpergewicht, keine Familienanamnese für Diabetes, kein abnormer Glucose Stoffwechsel, keine Komplikationen bei vorherigen Schwangerschaften, nicht einer ethnischen Minderheit mit erhöhter Diabetes Häufigkeit zugehörig.

Generell wird aber die Situation offen gehalten, der Arzt kann auch bei allen Schwangeren eine Untersuchung auf Diabetes durchführen.

Nach der ADA sollte die Untersuchung auf einen bisher nicht diagnostizierten Diabetes Typ 2 sollte beim ersten pränatalen Arztbesuch erfolgen. Das Screening auf Gestationsdiabetes in der SSW 24–28 bei Schwangeren, bei denen bisher ein Diabetes unbekannt ist, soll mit dem 75 g oralen Glucosetoleranz-Test (oGTT) erfolgen. Der oGTT soll morgens durchgeführt werden, nach mindestens 8 stündigem Fasten über Nacht. Die Diagnose eines GDM besteht, wenn mindestens einer der Glucosewerte folgende Schwellenwerte überschreitet:

  • Fasting plasma glucose (FPG) ≥ 92 mg/dl (5,1 mmol/l).
  • 1-h Plasmaglucose im 75 g oGTT ≥ 180 mg/dl (10,0 mmol/l).
  • 2-h Plasmaglucose im 75 g oGTT ≥ 153 mg/dl (8,5 mmol/l).

6–12 Wochen nach der Entbindung sollen Frauen mit GDM auf das Vorliegen eines persistierenden Diabetes untersucht werden unter Anwendung des oGTT und der Kriterien für Nicht-Schwangere.

Schwangere mit Diabetes im ersten Trimester sollen die Diagnose offener Diabetes und nicht die Diagnose GDM erhalten. Sie werden anhand der in dieser Tabelle unter Diabetes mellitus aufgeführten diagnostischen Kriterien erkannt.

Tabelle 3.1-3 Postabsorptive und postprandiale Glucose beim Nichtdiabetiker und Diabetiker /1819/

Nichtdiabetiker: post absorptiver Status: Etwa 6–12 h nach der letzten Nahrungsaufnahme, im post absorptiven Stadium, erfolgt der Übergang vom postprandialen in den Nüchternstatus. Zu dieser Zeit ist die Glucose im Plasma im stabilen Gleichgewicht und der Eintritt der Glucose in die Zirkulation entspricht der Entnahme durch die Gewebe. Die Glucose Konzentration im Plasma ist im Referenzbereich und die Insulinsekretion gehemmt, wodurch die Sekretion der gegen regulatorischen Hormone (Glukagon, Katecholamine) stimuliert wird. Diese induzieren die Freisetzung von Glucose aus der Leber. Die hepatische Glucose stammt aus gespeichertem Glykogen (Glykogenolyse) und der Neusynthese von Glucose (Glukoneogenese). Die Glykogenolyse ist dominierend beim Fasten über Nacht, die Glukoneogenese beim längeren Fasten.

Die wesentlichen Substrate der Glukoneogenese sind die sogenannten Tricarbonsäure Vorläufer Glycerin, Lactat und Alanin. Glycerin entstammt der Lipolyse von Fettgewebe, zwei Moleküle Glycerin werden in der Glukoneogenese zu einem Molekül Glucose kondensiert. Die freien Fettsäuren werden nach Transformation zu Ketonkörpern verbrannt. Lactat und Alanin werden durch Glykolyse im Skelettmuskel, den roten Blutzellen und im Gastrointestinaltrakt gebildet.

Im postabsorptiven Stadium gelangen und verlassen etwa 2 mg (12 μmol) Glucose pro kg Körpergewicht und Minute den Blutkreislauf. Etwa 80 % der Glucose wird unabhängig vom Insulin aufgenommen, und zwar von den roten Blutzellen, dem Gehirn, der Leber und dem Gastrointestinaltrakt. Die Muskulatur ist ein Insulin sensitives Gewebe und nimmt wenig Glucose im postabsorptiven Stadium auf. Wie die Leber, das Herz und die Nieren deckt die Skelettmuskulatur ihren Energiebedarf durch die Verbrennung freier Fettsäuren. Das Verhältnis von Fett- und Kohlenhydratverbrennung verhält sich reziprok; die Verbrennung freier Fettsäuren hemmt die Glucose Aufnahme der Insulin sensitiven Gewebe und stimuliert die hepatische Glucose Freisetzung /20/. Wichtige Gewebe und Organe des Glucose Metabolismus zeigt Abb. 3.1-5 – Wichtige Organe und Gewebe des Glucose Metabolismus im postabsorptiven und postprandialen Status.

Nichtdiabetiker: postprandialer Status: Der postprandiale, 5–10 min nach der Nahrungsaufnahme einsetzende Glucoseanstieg im Plasma, stimuliert die Insulinsekretion und hemmt die Sekretion von Glukagon und Katecholaminen. Glucose wird vom Darm und der Leber in die Zirkulation abgegeben. Die Leber extrahiert Glucose aus der Zirkulation, gibt aber auch gleichzeitig Glucose ab. Generell extrahieren die Leber und der Gastrointestinaltrakt 10–25 % der gastrointestinal aufgenommenen Glucose, der Rest wird von den anderen Geweben und Organen extrahiert. Durch den Anstieg von Glucose und Insulin sowie den Abfall von Glukagon wird die Glucoseabgabe der Leber gegenüber dem postabsorptiven Status um 60 % reduziert. Die Reduktion tritt maximal 60–90 min nach der Nahrungsaufnahme auf. Nimmt die Glucosezufuhr aus dem Darm in die Zirkulation ab, steigt die Glucoseabgabe der Leber wieder an. Auf diese Weise wird eine Hypoglykämie vermieden.

Die postprandiale Aufnahme von Glucose dient der Leber ebenfalls zur Auffüllung der Glykogenspeicher. Jedoch werden 40–60 % des Glykogens aus Vorläufersubstraten der Glukoneogenese gebildet und der Rest aus der intestinal aufgenommenen Glucose. Der postprandiale Glucose- und Insulinanstieg bremst die im postprandialen Status zur Energiegewinnung überwiegende Lipolyse. Die Konzentration der freien Fettsäuren in der Zirkulation und somit auch die Fettsäureaufnahme der Muskulatur nimmt ab. Die Muskulatur, die wenig Glucose in der postabsorptiven Phase aufnimmt, wird zum wesentlichen Verbraucher im postprandialen Status. Etwa 50 % der Glucoseaufnahme werden zur Energiegewinnung oxidiert, etwa 35 % als Glykogen im Muskel gespeichert und 15 % in Form von Lactat und Alanin in die Zirkulation abgegeben, die dann von der Leber zum Aufbau von Glykogen verwertet werden.

Prädiabetiker, Diabetiker: post absorptiver Status: Beim Prädiabetiker und Diabetes Typ 2 sind im postabsorptiven Status die Produktion und der Verbrauch von Glucose in Relation zum Wert der Plasmaglucose erhöht. Auf Grund der Insulinresistenz nimmt die absolute Entfernung der Glucose aus der Zirkulation nicht zu. Dadurch wird die Insulin Sekretion gesteigert was zur folgenden Situation führt:

Ein kataboler Zustand mit vermehrter Glukoneogenese aus Lactat, Alanin und Glycerin.

  • Eine verminderte periphere und hepatische Utilisation von Glucose, Aminosäuren und Lipiden.
  • Eine Hyperinsulinämie. Die androide Fettsucht vieler Prädiabetiker und Typ 2-Diabetiker ist die Folge des derangierten Kohlenhydratstoffwechsels.

Die Glucosekonzentration im postabsorptiven Zustand (Fasting plasma glucose, FPG) ist eng mit der Insulinsekretion des Prädiabetikers und Typ 2-Diabetikers assoziiert. Sie ist normal bei alleiniger Insulinresistenz und im frühen Stadium des Diabetes Typ 2. Eine erhöhte FPG gibt Auskunft über eine verminderte Insulinsekretion und vermehrte Freisetzung von Glucose durch die Leber.

Prädiabetiker, Diabetiker: postprandialer Status: Die Aufnahme von Kohlenhydraten führt zu einer verlängerten Hyperglykämie beim Diabetes Typ 2 und im geringeren Ausmaß beim Prädiabetes. Gegenüber dem Nichtdiabetiker führt die verminderte Hemmung der postprandialen hepatischen Glucosefreisetzung zur postprandialen Hyperglykämie.Auch ist die postprandiale Glykogensynthese in der Leber und der Muskulatur vermindert. Eine verminderte Insulinausschüttung ist ebenfalls von Bedeutung, denn die Dynamik der Insulinverfügbarkeit scheint eine größere Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel zu haben als die absolut freigesetzte Insulinmenge.

Tabelle 3.1-4 Formen des MODY und ihre klinische Bedeutung /2627/

GCK-MODY: Das Gen GCK kodiert das intrazelluläre Enzym Glucokinase (GCK), das als Glucosesensor der β-Zellen des Pankreas wirkt. In den β-Zellen und den Hepatozyten katalysiert die GCK den ersten Schritt im Glucosemetabolismus, die Übertragung von Phosphat vom ATP auf Glucose unter Bildung von Glucose-6-Phosphat. Es handelt sich um einen limitierenden Schritt im Glucose Umsatz, denn die Aktivität der GCK ist von der Glucose Konzentration abhängig. Als Glucose Sensor reguliert die GCK die Insulinfreisetzung der β-Zellen in Abhängigkeit von der Glucose Konzentration. Heterozygote Loss-of-function mutations im GCK vermindern die Phosphorylierungsrate, wodurch der Grenzpunkt der Insulinfreisetzung zu einem höheren Wert der Glucose verschoben wird, aber noch unter homöostatischer Kontrolle bleibt. Da die GCK auch im Hepatozyten exprimiert wird, ist die Glukoneogenese in der Leber vermindert. Über 600 Loss-of-function mutations sind in den 10 Exonen und dem Promoter des pankreatischen Gens GCK bekannt. Homozygote Loss-of-function mutations sind selten und auf Grund des kompletten Verlusts der GCK haben die Patienten von der Neonatalperiode an einen Insulin pflichtigen Diabetes.

Klinik: Da die Hyperglykämie mild ist, sind mikrovaskuläre und makrovaskuläre Komplikationen selten, gewöhnlich hat ein Elternteil eine milde Hyperglykämie im Fastenzustand von 100–153 mg/dl (5,5–8,5 mmol/l).

Labordiagnostik /27/: Persistierende Glucose nüchtern von 100–153 mg/dl (5,5–8,5 mmol/l). HbA1c-Wert > 7,5 % (55 mmol/mol) weisen eher auf eine alternative Diagnose hin. Im 75 g oGTT beträgt die Differenz aus der 120 min Glucose minus der 0 min Glucose weniger als 54 mg/dl (3,0 mmol/l) bei 70 % der Patienten. Es besteht eine persistierende Konzentration von C-Peptid im Nüchternzustand (stimuliertes C-peptid > 200 pmol/l), Pankreas Autoantikörper sind nicht nachweisbar.

Transkriptionsfaktor-MODY: Mutationen in den Genen, die Transkriptionsfaktoren wie den Hepatocyte nuclear factor-1 alpha (HNF1A), den Hepatocyte nuclear factor-4 alpha (HNF4A) und den Hepatocyte nuclear factor-1 beta (HNF1B) kodieren können einen MODY verursachen. Diese Transkriptionsfaktoren gehören zu einem Netzwerk, das in unterschiedlichen Geweben vorhanden ist. In der embryonalen Entwicklung steuern sie eine aufeinander abgestimmte Genexpression. Mutationen in Genen dieser Transkriptionsfaktoren ändern die genetische Expression von Proteinen die involviert sind:

  • In den Transport von Glucose, darunter den Glucosetransporter GLUT 2.
  • Als Enzyme in den zytosolischen und mitochondrialen Glucose Metabolismus.

Es resultiert eine progressive Verminderung der β-Zellen des Pankreas für die eine verminderte Proliferation und erhöhte Apoptose verantwortlich sein soll.

– HNF1A-MODY: HNF1A-Mutationen verursachen einen autosomal dominanten Diabetes mit längerfristigen diabetischen Komplikationen. Bei dieser MODY Form bestimmt die Lokalisation der Mutation im HNF1A-Gen das Alter des Beginns des Diabetes. Die Penetration der Mutationen beträgt im Alter von 25, 35 und 55 J. jeweils 63 %, 79 % und 96 %.

Klinik: Mikro- und makrovaskuläre Komplikationen treten mit der gleichen Häufigkeit wie beim T1D und T2D auf und sind Zeichen einer schlechten Glykämiekontrolle. Da in der frühen Phase der Erkrankung oft noch eine ausreichende Insulinsekretion vorliegt, haben viele Patienten eine normale Nüchternglucose. Auch besteht eine Glucosurie, bedingt durch eine niedrige Nierenschwelle für Glucose, da der Na+/Glucose Kotransporter (SGLT-2) renal proximal vermindert exprimiert wird.

Labordiagnostik: Glucosurie bei einer Glucose im Blut < 180 mg/dl (10 mmol/l) bei 38 % der Patienten. Im 75 g oGTT beträgt die Differenz aus der 120 min Glucose minus der 0 min Glucose über 90 mg/dl (5,0 mmol/l). Persistierendes C-Peptid im Nüchternzustand (stimuliertes Serum C-Peptid > 200 pmol/l). Keine Pankreas Autoantikörper nachweisbar. HDL-Cholesterin > 50 mg/dl (1,3 mmol/l).

– HNF4A-MODY: Der HNF4A-MODY macht 3–5 % der MODY Fälle aus und präsentiert sich wie der HNF1A-MODY als progressive Verminderung der β-Zellfunktion. Die Penetranz ist variabel und der Diabetes entwickelt sich oft im Alter um die 25 J.

Klinik: Entsprechend dem HNF1A-MODY. In der Schwangerschaft ist ein Monitoring wichtig, da bei einer betroffenen Schwangeren oder dem Kindsvater die Wahrscheinlichkeit der Makrosomie des Kindes 50 % beträgt. Etwa 10 % der heterozygoten HNF4A-Mutationsträger haben in den ersten Lebenswochen eine Diazoxide-responsive hyperinsulinämische Hypoglykämie.

Labordiagnostik: Im 75 g oGTT beträgt die Differenz aus der 120 min Glucose minus der 0 min Glucose über 90 mg/dl (5,0 mmol/l). Persistierendes C-Peptid im Nüchternzustand (stimuliertes Serum C-Peptid > 200 pmol/l). Keine Pankreas Autoantikörper nachweisbar. Niedriges HDL-Cholesterin, erhöhtes LDL-Cholesterin, niedrige Triglyceride.

– HNF1B-MODY: Der HNF1B-MODY macht 1 % der MODY-Fälle aus und tritt zu 50 % als β-Zelldysfunktion und zu 50 % in Kombination mit Insulinresistenz auf. Die Penetranz ist variabel, der Diabetes entwickelt sich im Alter von 1–61 J. Ein Drittel der HNF1B-Mutationen sind Deletionen des gesamten Gens.

Klinik: Häufig niedriges Geburtsgewicht und transienter neonataler Diabetes auf Grund verminderter Insulinsekretion. Ausbildung von Zystennieren, die vor dem 45. Lj. in 50 % der Fälle zum Endstadium der Niereninsuffizienz führen.

Labordiagnostik: Im 75 g oGTT beträgt die Differenz aus der 120 min Glucose minus der 0 min Glucose über 90 mg/dl (5,0 mmol/l). Persistierendes C-Peptid im Nüchternzustand (stimuliertes Serum C-Peptid > 200 pmol/l). Keine Pankreasautoantikörper nachweisbar. Erhöhtes Creatinin, Hyperurikämie, erhöhte Aminotransferasen, Hypomagnesiämie.

Seltene weitere MODY-Formen: Sehr seltene Formen des MODY, die einen autosomal dominanten Diabetes verursachen, umfassen die Gene IPF1, NEUROD1, CEL, INS, KCNJ11 und ABCC8 /27/.

Tabelle 3.1-5 Laborbefunde bei anderen Diabetestypen bekannter Ursache

Pankreaserkrankungen: Infolge von Pankreaserkrankungen können, abhängig vom Ausmaß der Hyperglykämie, diabetische Spätkomplikationen wie Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie auftreten.

– Akute Pankreatitis: Häufig kommen auf Grund entzündlicher Geschehen im Pankreasgewebe transiente Blutglucoseerhöhungen vor.

– Chronische Pankreatitis: Über 50 % der Patienten mit chronischer Pankreatitis haben einen manifesten Diabetes oder eine gestörte Glucosetoleranz. In einer Studie /32/ hatten 35 % der Patienten mit chronischer Pankreatitis einen insulinabhängigen Diabetes, 31 % waren nicht insulinabhängig, hatten aber eine verminderte Glucosetoleranz und 34 % zeigten eine normale Glucosetoleranz. Die Diagnose eines Diabetes wurde gestellt, wenn 1 Jahr nach Feststellung der chronischen Pankreatitis die Nüchternblutglucose bei zweimaliger Bestimmung > 130 mg/dl (7,2 mmol/l) im Kapillarblut war.

– Pankreatektomie: Es resultiert ein absoluter Insulinmangel und ein Mangel an Glucagon. Letzterer verursacht den Anstieg freier Aminosäuren und Fettsäuren im Plasma. Der Diabetes nach Pankreatektomie ist durch einen geringen Insulinbedarf und eine stark schwankende Glucose, insbesondere Hypoglykämien, charakterisiert.

Lebererkrankungen: Etwa 40–70 % der Fettleberpatienten, 40–60 % derjenigen mit chronischer Hepatitis und 60–80 % der Leberzirrhotiker haben eine gestörte Glucosetoleranz. Bei chronisch Leberkranken mit Nüchternglucosewerten von 110–140 mg/dl (6,1–7,8 mmol/l) und ohne klinische Zeichen eines Diabetes, wird empfohlen die Glucosetoleranz anhand eines oGTT zu ermitteln.

– Leberzirrhose: Leberzirrhotiker entwickeln 3–4 mal häufiger einen Diabetes als Lebergesunde. 60–80 % der Zirrhotiker haben eine gestörte Glucosetoleranz, 40 % einen manifesten Diabetes. Dieser weist dem T2D vergleichbare Charakteristika auf, nämlich die Insulinresistenz und eine damit assoziierte Verminderung der Insulinsekretion /33/. Leberzirrhotiker haben vorwiegend eine Insulinresistenz der Muskelzellen, egal, ob sie glucosetolerant, glucoseintolerant oder diabetisch sind. Die Glucoseintoleranz bei Leberzirrhose tritt im oGTT stärker hervor als beim intravenösen GTT.

– Hereditäre Hämochromatose: Die hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal rezessive Erkrankung des Eisenstoffwechsels. Die Prävalenz beträgt etwa 4,5 auf 1.000, Männer sind fünfmal häufiger betroffen als Frauen. Der Diabetes bei Hämochromatose entspricht dem T2D mit einer abgeschwächten Insulin- und normalen oder verstärkten Glucagon Antwort auf Glucose. 20–80 % der Hämochromatose-Patienten haben einen Diabetes, in Abhängigkeit von der jeweiligen Studie /31/.

Die hereditäre Hämochromatose tritt bei Diabetes gehäuft auf. In einer Studie /34/ betrug die Prävalenz bei Diabetikern 6,1/1.000. Als Kriterium diente ein Lebereisen-Index > 2,0. Dieser Index wird berechnet durch Teilung des Eisengehaltes der Leber in μmol/g Trockengewicht durch das Alter des Patienten in Jahren. Als Suchtest auf Hämochromatose diente ein Wert der Transferrinsättigung von > 55 %.

Endokrinologische Erkrankungen: Hormone von Hypophysenvorderlappen (ACTH, hGH), Schilddrüse und Nebennierenrinde (Glukokortikoide) vermitteln eine diabetogene Wirkung. Die Überfunktion dieser Organe kann deshalb zu einer verminderten Glucosetoleranz und einem Diabetes führen.

– Akromegalie: Die Akromegalie ist eine seltene Erkrankung (Inzidenz 5 pro 1 Mio. und Jahr) und beruht auf einer verstärkten Sekretion von Wachstumshormon (hGH), meist bedingt durch ein Hypophysenadenom. hGH ist ein wirksames anaboles Hormon, das die Proteinsynthese steigert. Seine Wirkung wird durch die Insulin-like growth factors (IGFs) vermittelt, auch als Somatomedine bezeichnet. Auf Grund der erhöhten Konzentration von hGH entwickelt sich eine zelluläre Insulinresistenz, die bei 15–30 % der Akromegalie-Patienten zu einer gestörten Glucosetoleranz und bei etwa dem gleichen Anteil zu einem manifesten Diabetes führt. Der oGTT wird zur Bestätigung einer Akromegalie eingesetzt. Eine Nicht-Absenkung der hGH-Konzentration unter 1 μg/l während des Tests spricht für Akromegalie /35/.

– Cushing-Syndrom: Das Cushing-Syndrom kann verursacht sein durch eine vermehrte ACTH-Sekretion, die entweder durch ein Hypophysenadenom oder paraneoplastisch bedingt ist oder durch ein autonomes Adenom der Nebennierenrinde.

Einen Diabetes haben die Hälfte der Patienten, bei 90 % ist die Glucosetoleranz gestört /36/. Die Nüchternblutglucose ist häufig normal. Die diabetogene Wirkung der vermehrt sezernierten Glukokortikoide beruht auf einer Hemmung der Insulin-stimulierten Glucoseaufnahme der Gewebe.

– Phäochromozytom: Etwa zwei Drittel der Phäochromozytom-Patienten hat eine gestörte Glucosetoleranz, da Katecholamine die Glykogenolyse der Leber fördern und die Insulinsekretion hemmen /37/.

– Conn-Syndrom: Ein Teil der Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus hat eine gestörte Glucosetoleranz, da auf Grund der Kaliumverarmung des Organismus die Insulinsekretion reduziert und bedingt durch eine Störung der Na+/K+-ATPase die Insulinsensitivität der Gewebe vermindert ist /37/.

– Hyperthyreose: Etwa die Hälfte der Patienten mit Hyperthyreose hat eine gestörte Glucosetoleranz. Ein manifester Diabetes tritt selten auf /52/.

Tabelle 3.1-6 Laboruntersuchungen zur Beurteilung des Glucose Stoffwechsels von Schwangeren /23/

Screening auf einen bisher nicht bekannten Diabetes beim ersten pränatalen Arztbesuch bei Schwangeren mit Diabetes-Risikofaktoren: Nach den Empfehlungen des Consensus Panel der International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups /38/ soll bei Schwangeren mit besonderen Risiken für Diabetes wie Adipositas (Body Mass Index ≥ 27 kg/m2, diabetische Verwandte ersten Grades, Zustand nach Gestationsdiabetes, multiplen Abort, Totgeburt, kongenitaler Missbildung) schon beim ersten Arztbesuch auf Diabetes mellitus getestet werden /38/. Nach der ADA /42/ ist bei Schwangeren eine Untersuchung auf GD nicht erforderlich, wenn diese zu der Niedrig Risikogruppe zählen: Alter unter 25 J., normales Körpergewicht, keine Familienanamnese für Diabetes, kein abnormer Stoffwechsel der Glucose, keine Komplikationen bei vorherigen Schwangerschaften, nicht einer ethnischen Minderheit mit erhöhter Häufigkeit für Diabetes zugehörig. Generell wird aber die Situation offen gehalten, der Arzt kann auch bei allen Schwangeren eine Untersuchung auf Diabetes durchführen /39/.

Bestimmt werden sollen bei allen Schwangeren mit Risikofaktoren beim ersten Arztbesuch die Nüchternglucose (Fasting plasma glucose, FPG), das HbA1c oder der orale Glucosetoleranz-Test. Wird einer der Grenzwerte überschritten, liegt ein Gestationsdiabetes vor /1/:

Nüchtern Plasmaglucose ≥ 92 mg/dl (5,1 mmol/l).

  • HbA1c ≥ 6,0 % (ein Wert unter 6,0 % sollte schon vor der Konzeption bestehen).

75 g oraler Glucosetoleranz-Test:

  • Nach 1 h ≥ 180 mg/dl (10,0 mmol/l).
  • Nach 2 h ≥ 153 mg/dl (8,5 mmol/l).

Wird nur die Nüchternglucose bestimmt und ist diese unter 92 mg/dl (5,1 mmol/l) wird trotzdem in der SSW 24–28 ein oGTT durchgeführt.

Screening auf Gestationsdiabetes bei Schwangeren ohne Diabetes in der SSW 24–28: Durchgeführt wird der 75 g oGTT nach Fasten über Nacht bei allen Schwangeren, bei denen zuvor weder ein Diabetes mellitus noch ein Gestationsdiabetes früher im Verlaufe einer Schwangerschaft diagnostiziert wurde. Ein Gestationsdiabetes liegt vor, bei folgenden Werten im venösen Plasma oder Kapillarblut:

  • Nüchternglucose ≥ 92 mg/dl (5,1 mmol/l).
  • 1 h-Wert ≥ 180 mg/dl (10,0 mmol/l).
  • 2 h-Wert ≥ 153 mg/dl (8,5 mmol/l).
  • Es liegt kein Gestationsdiabetes vor, wenn alle Werte unter den Grenzwerten liegen.

Die Untersuchungen der HAPO-Studie /44/ zeigen, dass bei Vorliegen eines Gestationsdiabetes die Nüchternglucose allein 8,3 % in der Untersuchungsgruppe von 25.000 Schwangeren identifizierte, der 1 h-Wert im oGTT weitere 5,7 % und der 2 h-Wert zusätzlich 2,1 %. Bei 11,1 % der Schwangeren war nur ein Wert über den Grenzwerten, bei 3,9 % zwei Werte und bei 1,1 % alle drei. Insgesamt hatten 17,8 % der Schwangeren einen Gestationsdiabetes. Die wichtigsten diagnostischen Kriterien waren die Nüchternglucose und der 1 h-Wert im oGTT. Die Studie zeigte eine Korrelation der Nüchternglucose, des 1 h-Wertes und des 2 h-Wertes mit einem Geburtsgewicht über der 90. Perzentilen, dem Nabelschnurwert des C-Peptides und der Fettmasse des Neugeborenen.

Monitoring des Gestationsdiabetes: Unter Diät und körperlicher Aktivität sollten beim Gestationsdiabetes Glucosewerte erzielt werden, die nüchtern ≤ 95 mg/dl (5,5 mmol/l), 1 h postprandial ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) und 2 h postprandial ≤ 120 mg/dl (6,6 mmol/l) im Kapillarblut und venösen Plasma betragen /2/. Vor dem Schlafen sollen die Werte sein 90–120 mg/dl (5,0–6,6 mmol/l) und nachts in der Zeit von 2–4 Uhr über 60 mg/dl (3,3 mmol/l). Bei höheren Werten ist eine Insulintherapie in Erwägung zu ziehen /45/.

Screening von Frauen mit Gestationsdiabetes (GD) auf persistierenden Diabetes 6–12 Wochen postpartal: Bei Gestationsdiabetes schließt ein normales Glucose Tagesprofil, durchgeführt am 3.–4. Tag, einen persistierenden Diabetes aus. Bei Müttern mit makrosomen Kindern hat das Glucose Tagesprofil erst ab 6 Wochen nach der Entbindung Aussagekraft. Der Wert der Nüchternglucose im venösen Plasma sollte unter 110 mg/dl (6,1 mmol/l) und der 2 h postprandiale Wert unter 140 mg/dl (7,8 mmol/l) betragen. Bei Schwangeren mit Gestationdiabetes in vorangegangenen Schwangerschaften sollte ein 75 g oGTT 6 Wochen nach der Entbindung durchgeführt werden. Werte von 140–200 mg/dl (7,8–11,1 mmol/l) sprechen für eine verminderte Glucosetoleranz, ein Wert über 200 mg/dl (11,1 mmol/l) für einen manifesten Diabetes.

Monitoring des Gestationsdiabetes:

Konventionelles kapilläres Glucosemonitoring

Therapieziel ist die Normoglykämie mit Glucosewerten:

  • Nüchtern, ≤ 90 mg/dl (5,0 mmol/l), 60 min postprandial ≤ 130 mg/dl (7,2 mmol/l) und 120 min postprandial ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l) im Kapillarblut und venösen Plasma /45/.
  • Vor der Mahlzeit, dem Zubettgehen und über Nacht 66–99 mg/dl (3,3–5,4 mmol/l), postprandiale Gipfelwerte 100–129 mg/dl (5,4–7,1 mmol/l) /2/.

Die Inzidenz der Makrosomie nimmt erheblich zu, wenn der mittlere Glucosewert im Tagesprofil im venösen Plasma den Wert von 120 mg/dl (6,6 mmol/l), entsprechend 140 mg/dl (7,8 mmol/l) im kapillären Blut überschreitet. In der ersten Schwangerschaftshälfte können die Glucosewerte erheblich schwanken und Hypoglykämien sind häufig. Der Grenzwert der mittleren Glucose für den Spontanabort beträgt 150 mg/dl (8,3 mmol/l).

Bei Schwangeren mit Diabetes sollte HbA1c präkonzeptionell unter 7,0 % betragen und unter Therapie unter 6,0 % /2/. Das Risiko von Fehlentwicklungen nimmt zu bei mütterlicher Glykämie in den ersten 6–8 SSW und Erhöhung des HbA1c um 1 % im Vergleich zu nicht-diabetischen Schwangeren /2/.

Kontinuierliches Glucosemontoring (continuous glucose monitoring, CGM) /84/

In einer Studie (Conceptt) wurde die Effektivität des CGM bei Schwangeren mit Diabetes Typ 1 im Vergleich zum konventionellen kapillären Blutglucose-Monitoring untersucht. Die Ergebnisse haben folgendes gezeigt:

  • Schwangere mit CGM erreichten eine Normoglykämie (HbA1c ≤ 6,5 %) für 68 % der Zeit im Vergleich zu 61 % beim konventionellen Monitoring.
  • Schwangere mit CGM hatten täglich für 100 min eine normale Glucose im Vergleich zu 60 min beim konventionellen Monitoring.
  • Bei den Schwangeren mit CGM betrug die Wahrscheinlichkeit eines zu großen Kindes 53 % und beim konventionellen Monitoring 69 %.
  • Der Anteil der Kinder mit stationärer Intensiv Therapie für mindestens 24 Stunden sank von 43 % auf 27 %.
  • Der Anteil der Kinder mit Hypoglykämie bei der Geburt sank von 28 % auf 15 %.

Tabelle 3.1-7 Laboruntersuchungen zur Erkennung kindlicher Risiken bei Neugeborenen diabetischer Mütter

Blutglucose: Im Stoffwechsel gesunder Schwangerer liegt der Glucosewert des Feten und Neugeborenen 10–20 % niedriger als bei der Mutter /48/.

Bei Neugeborenen von Schwangeren mit Gestationsdiabetes und Diabetes mellitus ist das Risiko einer Hypoglykämie hoch, da der erworbene Hyperinsulinismus noch vorhanden und die hepatische Glukoneogenese vermindert ist. Die Inzidenz und das Ausmaß der Hypoglykämie korrelieren mit der Qualität der Stoffwechseleinstellung in den letzten Wochen vor der Entbindung. Glucose Bestimmungen sollten bei jedem Neugeborenen von Müttern mit diabetischer Stoffwechsellage zwischen der 1. und 3. Lebensstunde durchgeführt werden, da dann die niedrigsten Konzentrationen zu erwarten sind. In den ersten 24 Lebensstunden zeigen Plasmawerte ≤ 45 mg/dl (2,5 mmol/l) die Hypoglykämie an. Die Glucose sollte im venösen Plasma bestimmt werden. Wegen des hohen Hämatokrits des Neugeborenen diabetischer Mütter sind die Werte im venösen und kapillären Vollblut falsch niedrig. Die postnatale Entwicklung der Kinder von Müttern mit Gestationsdiabetes zeigt die erhöhte Inzidenz einer gestörten Glucosetoleranz, unabhängig von der Einstellung des Glucosestoffwechsels der Mutter während der Schwangerschaft. Im Alter < 5 Jahren, von 5–9 Jahren und 10–16 Jahren war die Inzidenz jeweils 1,2 %, 5,4 % und 19,6 %. Die Ursache soll auf einer veränderten Inselzellfunktion beruhen, die sich intrauterin eingestellt hat /49/.

Hämatokrit im venösen Blut oder Nabelschnurblut: Erythropoetin stimuliert die Proliferation und Differenzierung von Vorstufen der Erythropoese in der fetalen Leber oder postpartal im Knochenmark. Ein O2-Sensor in der fetalen Leber bzw. post partum in der Niere moduliert die Erythropoetin Synthese so, dass die Gewebe ausreichend mit O2 versorgt werden /5051/. Bei nicht gut eingestellten Müttern mit GD, T1D und T2D kommt es durch vermehrte Glykogenspeicherung in der Plazenta zur Minderversorgung des Feten mit O2. Es resultiert kompensatorisch beim Feten eine erhöhte Erythropoetin Synthese mit Ausbildung einer Polyzythämie.

Zur Diagnostik der neonatalen Polyzythämie wird der Hämatokrit bestimmt. Da es in den ersten 6 Lebensstunden physiologisch schon zu einem Anstieg des Hämatokrits kommt, sollte der Entscheidungswert, oberhalb dessen von einer neonatalen Polyzythämie gesprochen wird, dynamisch definiert sein. In einer Studie /59/ wurde der 2 h-Hämatokrit auf 71 %, der 6 h-Wert auf 68 % und der Entscheidungswert für das Nabelschnurblut auf 56 % (bei Entnahme innerhalb von 30 sec post partum) festgelegt. Etwa 5 % der Neugeborenen von Müttern mit GD oder T1D bzw. T2D haben eine Polyzythämie.

Bilirubin: Bei Neugeborenen von Müttern mit GD oder vorbestehenden T1D oder T2D ist die Inzidenz eines verstärkten Icterus neonatorum größer als bei Neugeborenen gesunder Mütter. Ursachen sind Polyzythämie, Makrosomie und Frühgeburtlichkeit. Die Zeichen für pathologische Konditionen sind ein täglicher Bilirubinanstieg > 5 mg/dl (85 μmol/l) sowie Absolutwerte > 15 mg/dl (257 μmol/l). Weiterführend siehe Beitrag 5.2 – Bilirubin.

Calcium, Magnesium: Neugeborene von Müttern mit schlecht eingestelltem T1D, T2D oder GD können eine Hypokalziämie und Hypomagnesiämie haben. Die Klinik ist häufig symptomlos, gelegentlich liegen eine motorische Unruhe oder gar Krämpfe vor. Die Grenzwerte unterhalb derer ein Mangel besteht, sind:

  • Calcium gesamt 7,1 mg/dl (1,77 mmol/l).
  • Calcium ionisiert 4,6 mg/dl (1,17 mmol/l).
  • Magnesium 1,2 mg/dl (0,48 mmol/l).

Tabelle 3.1-8 Laboruntersuchungen zur Diagnostik und Verlauf des Diabetes mellitus

Glucose im Blut:

Teststrategien zur Diagnostik des Diabetes mellitus

Nach den Kriterien der American Diabetes Association (ADA) liegt ein Diabetes vor, wenn der Glucosewert im venösen Plasma eines der folgenden Kriterien erfüllt /2/:

a) Klinische Symptome des Diabetes und ein Glucosewert im Plasma ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) unabhängig vom Zeitpunkt der Blutentnahme (Random glucose) und der letzten Nahrungsaufnahme. Die entsprechenden Grenzwerte für Vollblut venös (hämolysiert), Vollblut kapillär (hämolysiert) und Plasma kapillär sind jeweils 180 mg/dl (10,0 mmol/l), 200 mg/dl (11,1 mmol/l) und 220 mg/dl (12,2 mmol/l) /55/.

b) Nüchternglucose im venösen Plasma und Vollblut kapillär (hämolysiert) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l). Entsprechende Werte für Vollblut venös (hämolysiert) und Plasma kapillär sind nicht definiert /55/.

c) Ein 2 h-Wert im oralen Glucosetoleranz-Test (oGTT) für Vollblut kapillär (hämolysiert) von ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) und im venösen Plasma von ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l). Die entsprechenden Grenzwerte für Vollblut venös (hämolysiert), und Plasma kapillär sind jeweils mit 180 mg/dl (10,0 mmol/l) und 220 mg/dl (12,2 mmol/l) kalkuliert und nicht offiziell festgelegt /55/.

d) Klinische Symptome des Diabetes und ein HbA1c-Wert ≥ 6,5 %.

Hinweis: Bei einem pathologischen Ergebnis in a bis d soll zur Bestätigung an einem der folgenden Tage eine Wiederholungsuntersuchung durchgeführt werden. Das ist nicht erforderlich, wenn eine eindeutige Hyperglykämie oder andere entsprechende metabolische Symptome vorliegen.

Begründung für die Festsetzung der Grenzwerte: Der 2 h-Grenzwert im oGTT ist das Kriterium, ab dem die Prävalenz mikrovaskulärer Erkrankungen bei Diabetes (Retinopathie und Nephropathie) stark zunimmt. Nach Studien bei den Pima-Indianern, in Ägypten und im Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) wurde nach Angaben der ADA festgestellt, dass eine Nüchternglucose im Plasma ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) einem 2 h-Wert im oGTT von ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) nahezu gleichwertig ist /1/.

Teststrategien zur Diagnostik eines Prädiabetes

Die erhöhte Nüchternglucose (Impaired Fasting Glucose, IFG), verminderte Glucosetoleranz (Impaired Glucose Tolerance, IGT) und ein grenzwertiges HbA1c sind nach der Definition der ADA intermediäre Stadien zwischen normaler Glucosehomöostase und T2D. Sie sind Risikofaktoren für einen späteren T2D und kardiovaskuläre Erkrankungen. Die ADA empfiehlt zum Screening das HbA1c , die Nüchternglucose oder den oGTT bei asymptomatischen Personen > 45 Jahre mit einem Body Mass Index > 25 kg/m2 und bei normalem Ergebnis die Wiederholung alle 3 Jahre. Bei jüngeren Personen sollte ein Screening erfolgen, wenn Risikofaktoren für einen Diabetes vorliegen, z.B. Übergewicht, Diabetes in der Verwandtschaft ersten Grades, Zugehörigkeit zu einer ethnischen Bevölkerungsgruppe mit hoher Diabetesinzidenz, Geburt eines übergewichtigen Kindes, Bluthochdruck > 140/90 mmHg, HDL-Cholesterin < 35 mg/dl (0,90 mmol/l) und Triglyceride > 250 mg/dl (2,82 mmol/l).

Auch wird empfohlen, übergewichtige Kinder ab dem 10. Lj. alle 2 Jahre zu untersuchen /46/. Ein Prädiabetes besteht, wenn:

a) Eine IFG vorliegt, also die Nüchternglucose im venösen Plasma ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l) aber < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) beträgt. Eine Nüchternglucose von unter 100 mg/dl (5,6 mmol/l) und darunter gilt als normal und schließt eine Störung im Glucose Stoffwechsel aus /1/. Ein Problem der IFG ist, dass sie nicht denselben Personenkreis erfasst wie die IGT. Nur 28 % der Personen sind identisch. Die Differenzen sind besonders groß bei schlanken älteren Personen, die zwar eine normale Nüchternglucose haben, aber im oGTT einen pathologischen 2 h-Wert. Übergewichtige im mittleren Alter haben demgegenüber erhöhte Werte der Nüchternglucos, aber noch einen normalen 2 h-Wert im oGTT.

b) Eine IGT vorliegt, also der 2 h-Glucosewert im oGTT ≥ 140 und < 200 mg/dl (7,8 und 11,1 mmol/l), gemessen im venösen Plasma, beträgt. Die entsprechenden Grenzwerte für Vollblut venös (hämolysiert) sind ≥ 120 und < 180 mg/dl (6,7 und 10.0 mmol/l), für Vollblut kapillär (hämolysiert) sind ≥ 140 und < 200 mg/dl (7,8 und 11,1 mmol/l) und für Plasma kapillär sind ≥ 160 und < 220 mg/dl (8,9 und 12,2 mmol/l) /55/.

c) Ein HbA1c-Wert von 5,7–6,4 % weist auf ein Risiko für Diabetes hin.

Gestationsdiabetes (GD): Der GD ist als eine gestörte Glucosetoleranz in der Schwangerschaft definiert und wird vermittels des oGTT diagnostiziert (siehe oGTT). Siehe Tab. 3.1-6 – Laboruntersuchungen zur Beurteilung des Glucose-Stoffwechsels von Schwangeren und auch Tab. 3.1-2 – Diagnostik des Prädiabetes und Diabetes mellitus nach den Kriterien der ADA.

Oraler Glucosetoleranz-Test (oGTT): Der oGTT und die Nüchternglucose sind geeignete Tests zur Diagnose des Prädiabetes und T2D. Jedoch wird von der ADA dem HbA1C und der Nüchternglucose der Vorzug gegeben, da diese leichter durchführbar sind, dem Patienten genehmer, kostengünstiger und weniger von Einflussgrößen und Störfaktoren abhängig sind. Nach Belastung mit 75 g Glucose im oGTT zeigt ein 2 h-Wert über 200 mg/dl (11,1 mmol/l)einen Diabetes an, der in einem nochmaligen oGTT an einem anderen Tag bestätigt wird. Ein 2 h-Wert im Bereich von ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) aber < 200 mg/dl (11,1 mmol/l) ist als verminderte Glucosetoleranz (Prädiabetes) definiert und es besteht das Risiko eines T2D. Eine Normoglykämie liegt vor, wenn der 2 h-Wert < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) beträgt.

Die Indikation der WHO für den oGTT unterscheidet sich von derjenigen der ADA. Die WHO empfiehlt die Durchführung des oGTT, wenn bei ungezielter Probennahme (Random glucose)die Glucosewerte im Bereich von > 110–200 mg/dl (6,1–11,1 mmol/l) betragen oder die Glucose im Nüchternplasma eine Wert > 110 (6,1 mmol/l) und < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) hat. Im letzteren Fall wird kein unterer Grenzwert angegeben, ab dem ein Diabetes sicher ausgeschlossen werden kann.

Harnglucose: Die semiquantitative Harnglucose-Bestimmung, einst ein Schwerpunkt im Bevölkerungsscreening auf Diabetes wird heutzutage weder zum Screening auf Hyperglykämie noch zum Monitoring eines Diabetes empfohlen. Auch wenn eine Glucosurie bei Patienten mit stark erhöhten Glucosewerten nachweisbar ist, gibt die Glucosebestimmung im Urin keine Auskunft über eine Hyperglykämie, wenn deren Ausmaß unterhalb der renalen Schwelle für Glucose (180 mg/dl; 10,0 mmol/l) liegt. Außerdem ist die Glucose im Urin stark vom Harnvolumen abhängig /46/.

Ketonkörper: Die Ketonkörper Acetoacetat, β-Hydroxybutyrat und Aceton entstehen beim Abbau freier Fettsäuren. Ihre Bestimmung im Blut und Urin erfolgt in erster Linie in der Behandlung des T1D. In akuten Fällen können sie ein zusätzlicher Parameter zur Diagnostik und Verlaufsbeurteilung des Diabetes sein. Erhöhte Ketonkörper bei Patienten mit Diabetes oder denjenigen mit Hyperglykämie weisen auf eine diabetische Ketoazidose (DKA) hin. Die DKA ist ein medizinischer Notfall /45/. Siehe auch Beitrag 5.5 – Ketonkörper.

HbA1c:

Diagnostik des Diabetes mellitus /2/

Ein Wert ≥ 6,5 % (48 mmol/mol), oberer Referenzbereichswert 5,6 % (38 mmol/mol), bestimmt mit einer Methode, die nach dem National Glycohemoglobin Standardization Program zertifiziert und nach dem Diabetes Control and Complications Trial standardisiert wurde. Bei Patienten mit Symptomen des Diabetes ist die Diabetesdiagnose primär mittels Glucosebestimmung zu stellen.

Verlaufsbeurteilung des Diabetes /2/

Nicht Schwangere Diabetikerin < 7 %, schwangere Diabetikerin ≤ 6 %; Kinder mit T1D im Vorschulalter < 8,5 % (aber > 7,5 %), Alter 6–12 J. < 8 %, Jugendliche < 7,5 %.

Genetische Marker: Ein Schwerpunkt der Vorhersage des genetischen Risikos eines Typ 1A liegt auf der Genotypisierung der HLA–DR- und HLA–DQ-Loci. So haben z.B. Kinder, die beide den Hochrisiko-Haplotypen (DR3–DQ2 und DR4–DQ8) angehören ein Risiko von 1:20 einen Typ 1A im Alter bis zu 15 J. zu erwerben. Auch eine Reihe nicht-HLA assoziierter Genloci, die mit dem Typ 1A assoziiert sind, wurde identifiziert. So beträgt die Odds-Ratio der Loci INS und PTPN22 etwa 2–2,5. INS ist das Gen für Insulin und das wesentliche Autoantigen beim Typ 1A. PTPN22 kodiert die Tyrosinphosphatase von T-Zellen und ist in die Signalgebung des T-Zellrezeptors involviert /16/. Siehe auch 3.1.3.

Inselzellantikörper: T1D-Patienten haben zu 85–90 % Inselzellantikörper zum Zeitpunkt des Auftretens einer Hyperglykämie nüchtern. Inselzellantikörper können Monate bis Jahre vor der klinischen Symptomatik nachweisbar sein. Das Risiko, einen T1D zu entwickeln, beträgt bei Verwandten von T1D etwa 5 % und ist 15 fach höher als in der Gesamtbevölkerung (1 : 250 bis 300 ist das Lebenszeitrisiko). Ein Screening der Verwandten kann auf Personen mit erhöhtem Risiko des T1D hinweisen. Jedoch kann auch bei 1–2 % gesunder Personen mindestens ein Inselzellantikörper nachgewiesen werden. Auf Grund der geringen Prävalenz des T1D von 0,3 % in der Gesamtbevölkerung ist der positive prädiktive Wert eines Antikörpernachweises gering. Der Nachweis von mehreren Inselzell-Antikörpern wie ICA, GADA, IA-2A und IAA (siehe Beitrag 25.10 – Autoimmunmarker bei Diabetes) ist jedoch mit einem > 90 % Risiko eines T1D verknüpft. Unter folgenden Situationen kann die Untersuchung auf Inselzellantikörper sinnvoll sein:

  • Zum Screening von Kindern, bei denen familiär ein T1D bekannt ist. Abgrenzung des T2D vom T1D bei Kindern.
  • Zur Untersuchung von Erwachsenen, bei denen an ein LADA gedacht wird.
  • Zum Screening nicht-diabetischer Familienmitglieder, die eine Niere oder einen Teil des Pankreas zur Transplantation spenden möchten.
  • Zur Entscheidung, ob eine Therapie mit Insulin oder oralen Antidiabetika erfolgen kann.

Diabetes mellitus Typ 1B: Diese Patienten haben keine Inselzell-Antikörper.

LADA: Von den Patienten kaukasischen Ursprungs, die sich klinisch als T2D präsentieren, haben bis zu 10 % Inselzell-Antikörper, insbesondere anti-GAD65, deren Präsenz eine Insulinabhängigkeit bedeutet. Dieser Diabetestyp wird auch als Erwachsenen-Autoimmundiabetes bezeichnet. Obwohl Autoantikörper positive Patienten mit T2D schneller einen absoluten Insulinmangel entwickeln als Antikörper-negative, können letztere in Abhängigkeit von der Zeit ebenfalls Insulin pflichtig werden.

Albuminurie: Die Bestimmung von Albumin im Urin ist zur Früherkennung einer diabetischen Nephropathie indiziert, denn der Diabetes ist die Hauptursache des chronischen Nierenversagens in Europa und Nordamerika /2/. Mit den gewöhnlichen Teststreifen zur Erkennung einer Proteinurie werden nur Makroalbuminurien, d. h. Ausscheidungen über 300 mg/l erkannt. Eine diabetische Nephropathie entwickelt sich aber schon bei Bestehen einer Mikroalbuminurie. Diese liegt vor bei Ausscheidungen in den Bereichen 30–299 mg/24 h, 20–200 μg/min oder 30–300 mg/g Creatinin, wenn von drei Urinproben zwei positiv sind /2/. Bei höheren Werten spricht man von einer offenen oder klinischen Nephropathie.

Diagnostik: Ist bei einem Diabetiker der Teststreifen auf Proteinurie negativ, sollte immer eine Untersuchung auf Mikroalbuminurie erfolgen.

  • Bei Kindern mit T1D sollte die Untersuchung auf Albuminurie 5 Jahre nach dessen Erkennung oder aber ab Beginn der Pubertät jährlich erfolgen, denn die Albuminurie beginnt selten kurz nach dem Auftreten des Diabetes und selten vor der Pubertät. Es wird empfohlen, in einem Zeitraum von 3–6 Monaten drei Untersuchungen durchzuführen, von denen für die Diagnostik einer Mikroalbuminurie zwei positiv sein müssen.
  • Bei T2D sollen die Untersuchungen mit der Diagnose des Diabetes beginnen und jährlich wiederholt werden.

Verlaufsbeurteilung: Diese wird bei Vorliegen einer Albuminurie empfohlen zur Beurteilung der Therapie, die in einer Verbesserung der glykämischen Kontrolle, der kontinuierlichen Kontrolle des Blutdrucks, der Restriktion des Nahrungsproteins und der Behandlung mit Inhibitoren des Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) besteht. Eine erfolgreiche Therapie geht mit einem verminderten Albuminanstieg einher oder verhindert diesen sogar. Wird bei Patienten im Alter von > 75 Jahren ein Diabetes mit Albuminurie diagnostiziert, ist auf Grund der Lebenserwartung eine Therapie fragwürdig, da die Zeit für die Entwicklung einer Nephropathie zu kurz ist.

  • T2D: 20–40 % der Patienten mit Albuminurie von 30–299 mg/24 h entwickeln eine diabetische Nephropathie mit einer Albuminurie ≥ 300 mg/24 h, aber nach 20-jähriger Nephropathie kommen nur 20 % in das Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz.

Prognose: Die Mikroalbuminurie ist ein prognostischer Marker bezugnehmend auf die chronische Niereninsuffizienz und des erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.

  • T1D: Bei 80 % dieser Patienten mit Albuminurie nimmt die Ausscheidung um 20–30 % jährlich zu. Nach 10–15 J. entwickelt sich eine Albuminurie ≥ 300 mg/24 h. Danach kommt es bei 80 % in den Folgejahren zu einer Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate und der Entwicklung des Endstadiums der chronischen Niereninsuffizienz.

Lipide: Koronare Herzerkrankungen sind die wesentliche Ursache der Morbidität und Mortalität des T2D. Zur Verbesserung dieser Situation sind jährliche Lipidbestimmungen erforderlich. Auch der T1D hat das erhöhte Risiko koronarer Herzerkrankungen. Das gängige Lipidmuster des T2D umfasst eine Hypertriglyzeridämie und die Verminderung des HDL-Cholesterins /39/. Die Konzentration des LDL-Cholesterins ist gewöhnlich vergleichbar der des Nichtdiabetikers. Der Diabetiker hat jedoch kleinere und dichtere LDL-Partikel, die möglicherweise die Atherogenität erhöhen, obwohl das LDL-Cholesterin noch normal ist. Die ADA hat folgende Risikokategorien für die Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung definiert /1/:

  • Geringes Risiko: LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (2,6 mmol/l), HDL-Cholesterin > 45 mg/dl (1,15 mmol/l) bei Männern und > 55 mg/dl (1,40 mmol/l) bei Frauen, Triglyceride < 200 mg/dl (2,3 mmol/l).
  • Mittleres Risiko: LDL-Cholesterin 100–129 mg/dl (2,60–3,50 mmol/l), HDL-Cholesterin 35–45 mg/dl (0,90–1,15 mmol/l), Triglyceride 200–399 mg/dl (2,30–4,50 mmol/l).
  • Hohes Risiko: LDL-Cholesterin ≥ 130 mg/dl (3,35 mmol/l), HDL-Cholesterin < 35 mg/dl (0,90 mmol/l), Triglyceride ≥ 400 mg/dl (4,6 mmol/l).

C-Peptid, Insulin: Es gibt nur wenige Indikationen zur routinemäßigen Anwendung von Insulin, C-Peptid und Proinsulin in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung des Diabetes mellitus. Eine Indikation ist die Bestimmung des Insulins bei Patientinnen mit polycystischem Ovarialsyndrom, z.B. im HOMA-Test. Frauen mit diesem Syndrom haben eine Insulinresistenz durch einen Hyperandrogenismus und Störungen im Kohlenhydratstoffwechsel.

Für die initiale Therapie des T2D sind die Konzentrationen von C-Peptid ein Hinweis für die Auswahl der besten anti-glykämischen Therapie. Aber die eventuelle Schlussfolgerung, je niedriger die Insulinkonzentration vor Behandlung, desto eher ist eine Insulintherapie opportun, kann daraus nicht erfolgen /46/. Siehe auch Beitrag 3.7 – Insulin, Proinsulin, C-Peptid.

TSH, TPO-Ak: Bei Kindern mit T1D sollten nach der Diagnose TSH und Thyreoperoxidase-Ak (TPO-Ak) bestimmt werden, damit eine Hypothyreose nicht übersehen wird.

Tabelle 3.1-9 Labordiagnostische Standards in der Behandlung des Diabetes mellitus /2/

Erwachsene Diabetiker:

Präprandiale (vor den Mahlzeiten) kapilläre Glucose: 70–130 mg/dl (3,9–7,2 mmol/l).

Postprandiale (1–2 h nach der Nahrungsaufnahme) kapilläre Glucose: < 180 mg/dl (10,0 mmol/l).

HbA1C: Unter 7,5 %, besser 7,0 % (Referenzbereich DCCT basiert 4,0–5,7 %).

Lipide: LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (2,6 mmol/l), HDL-Cholesterin > 50 mg/dl (1,3 mmol/l), Triglyceride: < 150 mg/dl (1,71 mmol/l).

Albuminurie: < 30 mg/g Creatinin.

Blutdruck: ≤ 130/80 mm Hg

Gestationsdiabetes:

Präprandiale (vor den Mahlzeiten) kapilläre Glucose: ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l).

Postprandiale (1 h nach der Nahrungsaufnahme) kapilläre Glucose: < 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

Postprandiale (2 h nach der Nahrungsaufnahme) kapilläre Glucose: < 120 mg/dl (6,7 mmol/l).

HbA1C < 7 % (Referenzbereich DCCT basiert 4,0–6,0 %).

Schwangere Diabetikerin:

Präprandial (vor den Mahlzeiten), vor dem zu Bett gehen und über Nacht: Kapilläre Glucose: 60–99 mg/dl (3,3–5,4 mmol/l).

Gipfelwert der postprandialen kapillären Glucose: 100–129 mg/dl (5,4–7,1 mmol/l).

HbA1C < 6 % (Referenzbereich DCCT basiert 4,0–6,0 %).

Kinder mit T1D:

Kleinkinder, Vorschulkinder

  • Präprandial (vor den Mahlzeiten): Kapilläre Glucose: 100–180 mg/dl (5,6–10,0 mmol/l).
  • Vor dem zu Bett gehen und über Nacht: Kapilläre Glucose: 110–200 mg/dl (6,1–11,1 mmol/l).
  • HbA1C < 8,5 % aber > 7,5 % (Referenzbereich DCCT basiert 4,0–6,0 %), da hohes Risiko der Hypoglykämie.

Schulkinder 6–12 Jahre

  • Präprandial (vor den Mahlzeiten): Kapilläre Glucose: 90–180 mg/dl (5,0–10,0 mmol/l).
  • Vor dem zu Bett gehen und über Nacht: Kapilläre Glucose: 100–180 mg/dl (5,6–10,0 mmol/l).
  • HbA1C < 8,0 % (Referenzbereich DCCT basiert 4,0–6,0 %), Risiko der Hypoglykämie und Risiko diabetischer Komplikationen vor der Pubertät gering.

Heranwachsende und junge Erwachsene

  • Präprandial (vor den Mahlzeiten): Kapilläre Glucose: 90–130 mg/dl (5,0–7,2 mmol/l).
  • Vor dem zu Bett gehen und über Nacht: Kapilläre Glucose: 90–150 mg/dl (5,6–8,3 mmol/l).
  • HbA1C < 7,5 % (Referenzbereich DCCT basiert 4,0–6,0 %), ein niedrigerer Wert (< 7 %) ist wünschenswert, wenn ohne Hypoglykämie erreichbar.

Bezugnehmend der Lipide, Albuminurie und Blutdruck gelten ab 10 J. die Kriterien Erwachsener.

Stationäre Patienten im Krankenhaus: Bei nicht kritisch kranken Diabetikern unter Insulintherapie sollen die Glucosewerte präprandial < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) und als Random glucose < 180 mg/dl (10 mmol/l) betragen. Signifikant erhöhte Werte können auf eine Stress Hyperglykämie hinweisen. In diesen Fällen weist ein HbA1c-Wert > 6,5 % auf einen schon vor der Klinikaufnahme bestehenden Diabetes hin.

– Kritisch Kranke: Eine Insulintherapie sollte bei kritisch Kranken begonnen werden bei einer beständigen Hyperglykämie ≥ 180 mg/dl (10,0 mmol/l). Nach Beginn der Insulintherapie sollten die Werte 140–180 mg/dl (7,8–10,0 mmol/l) betragen. Eine Kontrollmessung der Glucose sollte alle 4–6 h erfolgen. Werte < 110 mg/dl (6,1 mmol/l) sollten nicht unterschritten werden /2/. In der NICE-SUGAR-Studie /56/ war die Einstellung auf einen Zielwert der Blutglucose von 180 mg/dl (10 mmol/l) mit einer niedrigeren Mortalitätsrate assoziiert als eine Einstellung im Bereich von 81–108 mg/dl (4,5–6,0 mmol/l). Eine schwere Hypoglykämie mit Werten < 40 mg/dl (2,2 mmol/l) wurde bei 6,8 % der kritisch Kranken registriert.

– Enterale Ernährung: Die Hyperglykämie ist ein häufiger Nebeneffekt bei enteraler Ernährung im Krankenhaus. Die Glucosewerte sollten im Mittel 160 mg/dl (8,9 mmol/l) betragen. Eine Kontrollmessung der Glucosekonzentration sollte alle 4–6 h erfolgen.

Parenterale Ernährung: Die hohe Glucosebelastung bei der parenteralen Ernährung führt zwangsläufig zur Hyperglykämie. Eine Insulintherapie wird empfohlen mit den Zielwerten wie für kritisch Kranke. Eine Kontrollmessung der Glucose sollte alle 4–6 h erfolgen.

Glukokortikoid-Therapie: Die Hyperglykämie ist eine häufige Komplikation unter hochdosierter Glukokortikoid Therapie. Ein Glucosemonitoring sollte mindestens innerhalb der ersten 48 h nach Therapiebeginn erfolgen und eine Insulintherapie durchgeführt werden, wenn diabetische Glucosewerte bestehen (Tab. 3.1-11 – Medikamente, die eine verminderte Glucosetoleranz oder Hyperglykämie verursachen können).

Sport und körperliche Anstrengung: Bei nicht optimaler glykämischer Einstellung mit Insulin oder Insulin Sekretagoka sollte bei Glucosewerten < 100 mg/dl (5,6 mmol/l) zur Vermeidung einer Hypoglykämie Kohlenhydrate zugeführt werden /2/.

Bewertung der Behandlungsziele: In der Praxis der Diabetesbehandlung ist der Erfolg der genannten Behandlungsziele suboptimal /57/. Nur 57,1 % der Patienten erzielen einen HbA1c-Wert < 7,0 %, nur 45,5 % einen Blutdruck < 130/80 mm Hg, nur 46,5 % ein Cholesterin < 200 mg/dl (5,17 mmol/l) und nur 12,2 % alle drei genannten Behandlungsziele.

Tabelle 3.1-10 Korrelation der Plasmaglucose mit dem HbA1c /2/

HbA1c-Wert (%)

Mittlere Plasmaglucose

mg/dl

mmol/l

6

126

7,0

7

154

8,6

8

183

10,2

9

212

11,8

10

240

13,4

11

269

14,9

12

298

16,5

Tabelle 3.1-11 Medikamente, die eine verminderte Glucosetoleranz oder Hyperglykämie verursachen können

Pharmakon

Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel

Glukokortikoide

Glukokortikoide erhöhen die hepatische Produktion von Glucose, hemmen die Insulin stimulierte Glucoseaufnahme der peripheren Gewebe, erhöhen die Konzentration von Insulin und Proinsulin in der Zirkulation und ändern in der β-Zelle die Synthese von Insulin, so dass das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin in der Zirkulation erhöht ist. Auch werden die Rezeptor- und Postrezeptor-Funktionen der Gewebe verändert. Insgesamt prädisponieren diese Effekte den Patienten zur Ausbildung einer Hyperglykämie und erschweren die glykämische Kontrolle von Patienten mit einem prä-existierenden Diabetes und von denjenigen mit Steroiddiabetes. Typischerweise manifestiert sich die Glukokortikoid induzierte Hyperglykämie in einer geringen Erhöhung der Nüchternglucose, einer deutlichen Erhöhung der postprandialen Glucosewerte und einer Abnahme der Insulinsensitivität. Das Ausmaß der Hyperglykämie ist von der präexistierenden Glucosetoleranz des Patienten abhängig /60/. Glukokortikoid Dauertherapie kann dosisabhängig in bis zu 50 % der Fälle zu einem Steroiddiabetes führen. Niedrige Dosierungen von < 10 mg Prednison/Tag verursachen nur selten eine Hyperglykämie. Die Gabe von hohen Dosen am Morgen führt zur deutlichen Hyperglykämie am späten Nachmittag und abends. Bei Vorliegen eines Diabetes mellitus kann es zur deutlichen Hyperglykämie kommen, aber nur selten zur Ketoazidose. Hohe Dosen von Glukokortikoiden erhalten z.B. neurochirurgische Patienten, diejenigen mit cerebralem Oedem oder multipler Sklerose, Asthmapatienten, diejenigen mit systemischen Lupus erythematodes oder Transplantierte. Vor dem Beginn und während einer Glukokortikoid Therapie sind Blutglucose-Bestimmungen erforderlich. Nach Absetzen des Glukokortikoids kann es Wochen bis Monate dauern, bis die induzierte Hyperglykämie normalisiert.

Sympathomimetika

Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephedrin und Phenylpropanolamin verursachen neben einer Erhöhung des Blutdrucks eine leichte Erhöhung der Blutglucose. Bei Kindern mit Diabetes mellitus wurden Erhöhungen der Blutglucose und Ketonurie nach oraler Einnahme berichtet. Auch die Gabe von Albuterol, Ephedrin, Terbutalin und Ritodrin soll zur Hyperglykämie und Ketonurie führen. Ephedrin haltiger Hustensirup soll bei Typ 2-Diabetikern zu keiner Veränderung der Nüchternglucose und der postprandialen Glucose führen. Es wird empfohlen, bei Diabetikern, die Sympathomimetika benötigen, mit einer niedrigen Dosierung zu beginnen und den Verlauf der Blutglucose zu verfolgen. Die Sympathomimetika induzierte Hyperglykämie soll auf einer Stimulation der Glykogenolyse und der Glukoneogenese beruhen /81/.

β-Rezeptoren­blocker

β-Rezeptorenblocker können die Glucosetoleranz bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern stören. Gewöhnlich ist die Wirkung nur leicht, jedoch wurde über schwere Hyperglykämien berichtet. Selektive β1-Rezeptorenblocker (Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol), die eine kardio selektive Wirkung haben, stören die Glucosetoleranz weniger als die nicht selektiven β1- und β2-Rezeptorenblocker (Oxprenolol, Pindol, Propranolol). Die Effekte der β-Rezeptorenblocker sind Dosis- und Zeit-abhängig und teilweise additiv zur Diuretika induzierten Hyperglykämie. Nach Beendigung der Therapie kann es Monate dauern, bis die gestörte Glucosetoleranz wieder den Zustand vor Therapiebeginn erreicht. Als Ursache der β-Rezeptorenblocker induzierten Störung der Glucosetoleranz wird eine durch die β-Rezeptorblockade bedingte verminderte Insulinsekretion oder eine Erhöhung der Insulinresistenz angenommen /81/.

Diuretika

Diuretika stören die Glucosetoleranz des Diabetikers und bewirken oder verschlechtern eine Hyperglykämie. Die Wirkung der einzelnen Diuretika ist jedoch unterschiedlich ausgeprägt. So haben:

  • Thiazid-Diuretika (Hydrochlorothiazid, Thiazidanaloga) die stärkste hyperglykämische Wirkung. Dosierungen von Hydrochlorothiazid > 25 mg/Tag erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Hyperglykämie.
  • Schleifendiuretika (Furosemid, Piretanid, Torasemid) eine deutlich schwächere Wirkung.
  • Kalium-sparende Diuretika (Spironolacton, Kaliumcanrenoat) keinen Effekt auf die Glucosetoleranz, es sei denn, es liegt die Kombination mit einem Thiazid vor.

Die Störungen der Glucosetoleranz sind extrem variabel und hängen von der Dosierung und Dauer der Einnahme ab. Die Inzidenz der gestörten Glucosetoleranz soll 10–30 % betragen und nach Therapiebeginn auftreten: Bei Diabetikern nach 2–4 Wochen, bei Prädisposition für einen Diabetes innerhalb von Wochen bis Monaten und bei Nichtdiabetikern nach monate- bis jahrelanger Behandlung /81/.

Es wird angenommen, dass die hyperglykämische Wirkung der Diuretika auf einer durch Hypokaliämie verursachten Verminderung der Insulinwirkung beruht.

Orale Kontrazeptiva (OR) /82/

Es gibt keinen sicheren Hinweis, dass Estrogen-Progestin (EP) haltige OR das Risiko eines Diabetes mellitus erhöhen, auch nicht wenn anamnestisch ein Gestationsdiabetes bestand. Beim Typ 1-Diabetes sollten OR vermieden werden, wenn ein Anhalt für mikro- oder makrovaskuläre Komplikation (Diabetes seit > 20 J., Dyslipidämie, Hypertonie, Niereninsuffizienz, Rauchen) vorliegt. Da der Typ 2-Diabetes mit Obesitas, Insulinresistenz und kardiovaskulären Risikofaktoren assoziiert ist, sollten EP haltige OR nicht verordnet werden. Alternativ werden Progestin haltige oder nicht hormonelle OC eingesetzt.

Nikotinsäure (Niacin)

Dieses wasserlösliche B-Vitamin ist ein guter Lipidsenker, denn in therapeutischer Dosierung senkt es die Konzentration der Triglyceride im Serum um 20–50 % und der Low density-Lipoproteine um 10–25 %. Die Konzentration der High density lipoproteins wird um 15–35 % angehoben. Da Typ 2-Diabetiker eine Hypertriglyzeridämie haben, wäre Niacin ein geeigneter Lipidsenker. Nikotinsäure bewirkt jedoch beim Diabetiker eine Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperurikämie. Niacin ist deshalb kein Lipidsenker der ersten Wahl bei diesen Patienten /81/.

Tabelle 3.2-1 Hypoglykämie-Syndrome des Erwachsenen /1314/

Diabetes mellitus: Bei Nichtdiabetikern bewirkt eine Erhöhung der Blutglucose ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) einen starken Anstieg der Insulinkonzentration, während ein Abfall < 72 mg/dl (4,0 mmol/l) zu einem Versiegen der Insulinsekretion führt. Das Insulinprofil dieser Personen ist durch stabile Konzentrationen zwischen den Mahlzeiten und scharfe, kurze Insulingipfel am Ende der Mahlzeiten gekennzeichnet.

Beim Diabetiker ist es nicht möglich auf Basis des Glucosewerts die Schwere einer Hypoglykämie zu definieren, da sie individuell sehr unterschiedlich und eher dynamisch als statisch ist. So sind bei schlecht kontrollierten Diabetikern die Glucosewerte, bei denen hypoglykämische Symptome auftreten, eher höher als bei Nichtdiabetikern. Streng eingestellte Diabetiker haben demgegenüber häufiger Hypoglykämien und tolerieren besser niedrige Glucosewerte ohne symptomatisch zu werden. Durch Selbstmonitoring der Glucose sollte der untere Grenzwert individualisiert werden. Für den Diabetiker wurde die biochemische Hypoglykämie als ein Wert < 70 mg/dl (3,9 mmol/l) von der American Diabetes Association definiert /14/.

In einem Online Diabetes hypoglycemia social network vermittelten Insulin pflichtige Diabetiker die Häufigkeit leichter Episoden (niedrige Glucosewerte) in den vorangegangenen 2 Wochen und von schweren Episoden (Bewusstlosigkeit, Krämpfe, Glucagonbedarf, medizinische Behandlung oder Hilfe durch eine andere Person) innerhalb eines Jahres. Es hatten leichte Episoden 49,1 %, ≥ 1 schwere Episode 29,2 %, und 16,6 % teilten ≥ 1 schwere Episode und ≥ 4 leichte Episoden mit /15/.

– Diabetes Typ 1 (T1D) /1314/: Die Hypoglykämie ist eine wesentliche Beschwernis im Alltag des Diabetikers. Im Mittel erleiden sie zwei symptomatische Hypoglykämien in der Woche. Etwa 2–4 % der Todesfälle sind bei diesen Patienten durch schwere Hypoglykämien bedingt.

Beim T1D ist die Hypoglykämie die Folge des Zusammenspiels eines absoluten oder relativen therapeutischen Insulinüberschusses in Kombination mit einer gestörten physiologischen (Syndrom einer defekten Glucosegegenregulation) und verhaltensmäßigen (Syndrom der gestörten Hypoglykämiewahrnehmung) Abwehr gegen eine fallende Blutglucosekonzentration. Das Konzept des Hypoglykämie assoziierten autonomen Versagens (HAAF; Hypoglygemia-associated autonomic failure) setzt voraus, dass vorangegangene iatrogene Hypoglykämien verursachen (Abb. 3.2-3 – Hypoglykämie-bedingtes autonomes Versagen beim Insulin-abhängigen Diabetiker):

  • Eine mangelnde Glucosegegenregulation durch Verminderung der Katecholaminantwort auf eine Hypoglykämie, bedingt durch einen nicht erfolgenden Insulinabfall und somit auch keinen Anstieg von Glukagon. Der Insulinabfall in den Inselzellen ist der Stimulus zur Glukagonsekretion.
  • Eine gestörte Hypoglykämiewahrnehmung. Durch Herunterregulierung der sympatho-adrenalen Antwort auf die Hypoglykämie erfolgt keine adäquate neurologische Symptomatik und somit eine mangelnde Wahrnehmung der Symptome.

Etwa 5 J. nach Diagnosestellung haben viele Patienten eine reduzierte Hypoglykämiewahrnehmung. Sie ist reversibel, wenn über 2–3 Wochen konsequent eine Hypoglykämie vermieden wird.

– Diabetes Typ 2 /1314/: In der frühen Phase des T2D sind d gegenregulatorische Mechanismen zur Verhinderung einer Hypoglykämie intakt und die iatrogene Hypoglykämie tritt erst in der Insulin pflichtigen Hypoglykämie auf. Sie liegt dann, in etwa der gleichen Größenordnung wie beim T1D.

Körperliche Arbeit: Die Muskulatur nimmt 90 % der zirkulierenden Glucose auf. Bei Athleten im Dauertraining sind Glucosewerte, die in den Bereich der labordiagnostisch definierten Hypoglykämie reichen, keine Seltenheit. Die Hypoglykämie bewirkt neuroglykopenische Symptome wie Müdigkeit /15/.

Postprandiale reaktive Hypoglykämie (PRH): Eine PRH liegt vor, wenn sympatho-adrenale und neuroglykopenische Symptome kombiniert mit Glucosewerten im Vollblut < 55 mg/dl (3,0 mmol/l) bei klinisch gesunden Personen auftreten.Die Insulinwerte betragen dann mindesten 3 mU/l und die von C-Peptid mindestens 0,6 μg/l /16/.

Funktioneller Hyperinsulinismus: Es liegt eine starke, verzögerte Insulinausschüttung in Abwesenheit einer Insulinresistenz vor. Als Folge der Hypoglykämie kommt es zur verstärkten Ausschüttung von Katecholaminen und Cortisol. Die Diagnose eines Insulinoms muss ausgeschlossen werden durch einen Hungerversuch. Weder der orale Glucosetoleranz-Test noch Tests mit gemischten Mahlzeiten sind geeignet, da sie zu viele falsche Ergebnisse liefern /4/. Als Goldstandard wird das Selbstmonitoring der Blutglucose angesehen. In einer Studie /12/ mit Verdacht auf PRH hatten 46 % der Patienten Glucosewerte im Vollblut < 60 mg/dl (3,3 mmol/l) und 18 % Werte < 50 mg/dl (2,8 mmol/l) .

Alimentäre Hypoglykämie: Eine PRH auf Grund einer beschleunigten Magenentleerung wird als Ursache angesehen, da die Symptomatik bei teils oder total gastrektomierten Patienten häufig ist /4/. Die rasche Magenentleerung verursacht eine verstärkte Sekretion Insulin-stimulierender gastrointestinaler Hormone wie gastrointestinales Polypeptid (GIP) und von Glukagon like polypeptide 1 (GLP-1) /17/.

Gastrische Bypasschirurgie: Bei Patienten mit krankhafter Fettsucht wird zur Gewichtsabnahme ein Roux-en-Y gastrischer Bypass gelegt. Ein Teil dieser Patienten leidet postprandial unter einem Dumping-Syndrom, (Schweißausbruch, Schwäche, Schwindel, Erröten, aber keine neuroglykopenische Symptomatik) resultierend aus einer hyperinsulinämischen Hypoglykämie. Eine Ursache ist die vermehrte Bildung des β-Zell trophischen Peptides, das zur Hypertrophie der Inselzellen mit verstärkter Insulinsekretion führt /16/.

Renale Glucosurie: Ein hoher renaler Verlust von Glucose kann zu einer Imbalance zwischen Glucosebildung und Verlust mit Ausbildung einer Hypoglykämie führen. Da die Insulinantwort von der externen Glucose Belastung abhängig ist und von der absorbierten Glucose ein erheblicher Anteil ausgeschieden wird, kann die Glukoneogenese auf Grund ungenügender Stimulation nicht kompensieren. Etwa 15 % der Patienten mit PRH und renaler Glucosurie haben im oralen Glucosetoleranz-Test einen Hyperinsulinismus /4/. Siehe auch Beitrag 3.4 – Glucose im Harn und anderen Körperflüssigkeiten.

Hohe Insulinsensitivität /4/: Sie ist die häufigste Ursache der PRH und liegt in 50–70 % der Fälle vor. Bei diesen Patienten soll eine Imbalance zwischen Insulinsensitivität und Insulinsekretion bestehen durch Verlust der homöostatischen Rückkopplung. Physiologischerweise wird eine hohe Insulinsensitivität durch eine verminderte Insulinsekretion kompensiert. Liegt jedoch ein zusätzliches pathogenes Ereignis mit Störung der Glukagonsekretion vor, wird die Balance gestört /18/.

Störung der Gegenregulation /4/: Ein Teil der Fälle von PRH soll auf einer defekten Sekretion von Glukagon oder einer Glukagonresistenz beruhen. So wurden bei einigen Patienten mit PRH nach einer Mahlzeit 2,5 fach höhere Glukagonkonzentrationen als normal gemessen /19/.

Körper­konstitution /4/: Sehr schlanke Personen erfahren häufiger eine PRH als Normgewichtige. So hatten von 77 indischen Freiwilligen 22,6 % eine Glucosekonzentration < 60 mg/dl (3,3 mmol/l) /20/. Die PRH tritt auch gehäuft bei Personen mit starker Gewichtsabnahme auf. So erniedrigt eine Zunahme der Körperfettmasse, insbesondere der intraabdominellen, die Insulinsensitivität, eine starke Reduzierung erhöht diese.

Generell neigen Frauen häufiger zur Entwicklung einer Hypoglykämie als Männer beim Fasten. So hatten bei einem 72 h Fastenexperiment etwa 40 % der Frauen Glucosewerte < 40 mg/dl (2,2 mmol/l) und von diesen sogar ein Drittel < 30 mg/dl (1,7 mmol/l) /21/. Auch Frauen mit moderatem Übergewicht können eine PRH entwickeln, insbesondere diejenigen vom androiden Fettverteilungstyp. Denn sie haben im Vergleich zu normal Gewichtigen einen Hyperinsulinismus, während das bei Frauen mit einem Übergewicht der oberen Körperhälfte seltener der Fall ist /4/. Erklärt wird das mit der Tatsache, dass bei Übergewicht vom androiden Typ die Fettsäuren-bedingte Insulinhemmung geringer ist als bei Übergewicht der oberen Körperhälfte und somit vemehrt Glucose in der postabsorptiven Phase in das Fettgewebe aufgenommen wird. Diese Frauen klagen besonders über Hypoglykämien am späten Morgen.

Auch die Östrogene und Progesteron haben einen Einfluss auf die Insulinsensitivität. Diese ist in der Follikelphase doppelt so hoch als in der Lutealphase und deshalb sind in dieser Phase häufiger Hypoglykämien zu erwarten /22/.

Extrapankreatische Tumorhypoglykämie – Fibrosarkom, Mesotheliom, Hepatom, Hämangioperizytom. Das Krankheitsbild der extrapankreatischen Tumorhypoglykämie (EPTH) bzw. Non-Islet Cell Tumor Hypoglycemia (NICTH) beruht auf der Präsenz von mesenchymalen, epithelialen oder hämatopoetischen Tumoren mit einer Größe von in der Regel > 5 cm Durchmesser. Es kann ein ausgeprägtes Hypoglykämie Syndrom mit Werten der Blutglucose bis 20 mg/dl (1,1 mmol/l) auftreten. Bei fraglichen Fällen kann die Bestätigung durch einen Hungerversuch erfolgen. Pathobiochemisch liegen vor /23/:

  • Hemmung der hepatischen Synthese von Glucose durch eine Hemmung der Glykogenolyse und Glukoneogenese.
  • Hemmung der Lipolyse mit Verminderung der freien Fettsäuren im Blut.
  • Verstärkte Verwertung von Glucose in der Muskulatur, weniger im Tumor.

Alkohol: Alkoholaufnahme vermindert die hepatische Glucosebildung durch Hemmung der Glykogenolyse und Glukoneogenese /4/. Die Alkohol-induzierte Hypoglykämie resultiert bei leerem hepatischem Glykogenspeicher aus einem erhöhten Verhältnis von NADH/NAD+. Dieses unterdrückt die Konversion von Lactat zu Pyruvat, von α-Glycerophosphat zu Dihydroxyacetonphosphat, von Glutamat zu α-Ketoglutarat sowie einige Reaktionen im Zitronensäurezyklus /9/.

Diabetes /24/: Beim Diabetiker ist der Genuss von Alkohol eine wesentliche Ursache des hypoglykämischen Komas. Auch mäßige bis moderate Alkoholmengen können unter der Behandlung mit Insulin oder einem oralen Antidiabetikum zur Hypoglykämie führen, insbesondere wenn keine Nahrung aufgenommen wird. Durch die alkoholische Hypoglykämie sind besonders nüchterne Patienten und Kinder gefährdet. Alkohol soll die Glukoneogenese vermindern und eine verstärkte Insulinsekretion bewirken /25/. Wird vom Diabetiker Alkohol getrunken, muss das in Kombination mit einer Nahrungsaufnahme geschehen. In einem Zeitraum von 1,5–2 h sollen nicht mehr als 1–2 Gläser Wein oder 1–2 Gläser Bier oder 1–2 Drinks genossen werden /24/.

Labordiagnostische Befunde: Hypoglykämie, Hypoinsulinämie, Lactat, β-Hydroxybutyrat und freie Fettsäuren sind erhöht, der qualitative Ketonkörpernachweis im Urin ist positiv. Die Hypoglyk-
ämie entwickelt sich 6–36 h nach Alkoholaufnahme bei fehlernährten Personen oder denjenigen, die 1–2 Mahlzeiten ausgelassen haben. Kinder erleiden rasch Alkohol-bedingte Hypoglykämien.

Urämie: Auf Grund des verminderten Alaninangebotes ist die Glukoneogenese vermindert. Die Leber hat nur einen geringen Glykogenvorrat, der nicht ausreicht, die Glucosekonzentration im Blut im Referenzbereich zu halten /9/.

Polycythämia vera: Niedrige Glucosewerte werden im Plasma gemessen auf Grund einer ungleichen Glucoseverteilung zwischen Erythrozyten und Plasma, bedingt durch eine exzessive erythrozytäre Glykolyse.

Leukämie: Hypoglykämie auf Grund einer exzessiven leukozytären Glykogenolyse oder Glykolyse durch starke Erythroblastenvermehrung, z.B. bei hämolytischer Krise.

Hypoglycaemia factitia: Sie ist anhand der Blutglucosewerte nicht vom Insulinom (siehe Beitrag 3.7 – Insulin, C-Peptid, Proinsulin) zu unterscheiden. Eine niedrige Konzentration von C-Peptid bei erhöhtem Insulin weist darauf hin.

Medikamente – Pentamidin. Dieses Chemotherapeutikum wird zur Prophylaxe und Therapie der Pneumocystis carinii-Pneumonie, zur Behandlung der Leishmaniose und im Frühstadium bei Trypanosoma gambiense eingesetzt. Etwa 5–14 Tage nach Beginn der Therapie entwickeln 6–40 % der Patienten eine Hypoglykämie. Die Ursache ist eine zytolytische Reaktion von Inselzellen mit der Freisetzung von Insulin. Der Zerstörungsprozess des Pankreas kann soweit gehen, dass die Patienten Wochen bis Monate später, selten sogar wenige Tage nach der Hypoglykämie einen Insulinmangel haben /24/.

– Salizylate. Salizylate haben eine Blutglucose-senkende Wirkung. Es sind jedoch hohe Dosen erforderlich, die bei längerzeitiger Therapie toxisch wirken. Aspirin senkt in einer Dosierung von 4–6 g/Tag die Blutglucose bei Gesunden und Diabetikern. Beim T2D soll die Wirkung auf einer Zunahme der Insulinsekretion, der Erhöhung der Insulinsensitivität und der Erhöhung der Konzentration des medizierten Sulfonylharnstoffs beruhen. Ursache soll die verstärkte Freisetzung des Sulfonylharnstoffs aus seiner Proteinbindung sowie die verminderte renale Elimination sein. Auch nicht steroidale Antiphlogistika (Indometacin, Piroxicam) verursachen eine Hypoglykämie /24/.

– β-Rezeptorenblocker. In bestimmten Situationen und bei bestimmten Patienten können β-Rezeptorenblocker eine Hypoglykämie bewirken. Als Beispiele sind berichtet /24/:

  • Hypoglykämie, Bradykardie und niedriger Blutdruck bei Neugeborenen, wenn der Mutter vor dem Kaiserschnitt zur Senkung des Blutdrucks ein β-Rezeptorenblocker verabreicht wurde.
  • Hypoglykämie des T1D, bei Glaukom-Therapie mit Timolol-haltigen Augentropfen.
  • Wichtig ist auch, dass die nicht kardioselektiven β-Rezeptorenblocker eine bestehende Hypoglykämie verstärken und prolongieren können.

Tabelle 3.2-2 Hypoglykämiesyndrome im Neugeborenen- und Kindesalter /33/

Ursachen

Klinik und Labordiagnostik

Neugeborenen-Hypoglykämie /26/

Gesunde Neugeborene: Neugeborene haben im Alter von 1 h einen physiologischen Nadir der Glucosekonzentration. Die 10. Perzentile beträgt 36 mg/dl (2,0 mmol/l). Ab der Lebensstunde 3 stabilisiert die Blutglucose über die nächsten 2 Tage und 95 % der Werte liegen > 40 mg/dl (2,2 mmol/l) und 99 % über 36 mg/dl (2,0 mmol/l). Problemlose übergewichtige Neugeborene mit Werten im unteren Grenzbereich zeigten bei Nachuntersunchungen mit 4 Jahren keine Auffälligkeiten.

Neonatale Hypoglykämie: Akute Symptome sind Irritabilität, Tremor, Lethargie, Apnoe, Trinkschwäche, muskuläre Hypotonie, Hypothermie, schrilles Schreien, zerebrale Krämpfe. Schädigung von Basalganglien und weißer Substanz der Okzipitalrinde sind bei < 27 mg/dl (1,5 mmol/l) möglich.

Neugeborene diabetischer Mütter: Die Neugeborenen sollen präventiv im Alter von 30 min eine Frühfütterung im Kreißsaal erhalten und der Glucosewert 2 h später bestimmt werden. Nach 2–3 h sollen die Werte > 45 mg/dl (2,5 mmol/l) liegen. Bei unauffälligen Neugeborenen darf der Glucosewert 36–45 mg/dl (2,0–2,5 mmol/l) betragen, bei Neugeborenen mit vorangegangener Hypoglykämie oder klinischer Symptomatik sollen die Werte aber immer > 45 mg/dl (2,5 mmol/l) sein. Weitere Untersuchungen postprandial nach 6, 12, evtl. 24 und 48 h sind zu empfehlen. Bei persistierenden Werten < 30 mg/dl (1,7 mmol/l) wird die intravenöse Glucosegabe empfohlen.

Verschiedenes: Bei einer Hypoglykämie, die länger als 48–72 h dauert, ist an eine Erkrankung, z.B. angeborene Stoffwechselstörung oder hormonelle Störung zu denken. Bei diesen Kindern entwickelt sich trotz einer hohen Glucoseinfusionsrate keine adäquate lipolytische Aktivität (freie Fettsäuren < 0,8 mmol/l) und keine ketogene Antwort (β-Hydroxybutyrat < 0,1 mmol/l) /25/.

Der idiopathische, transiente Hyperinsulinismus, das Beckwith-Wiedeman-Syndrom und große Tumoren sind seltene Ursachen. Letztere bewirken die Hypoglykämie durch eine verstärkte Sekretion von Insulin-like growth factors.

Kongenitaler Hyperinsulinismus durch Mutationen in den Genen: ABCC8 (autosomal rezessiv und dominant), KCNJ11 (autosomal rezessiv und dominant), GLUD1 (dominant), GCK (dominant), HADH (rezessiv), HNF4A (dominant), SLC16A1 (Bewegungs-induziert) (dominant).

Glykogenosen

Bei den Glykogenosen (Glykogenspeicher Krankheiten, GSD) liegt, außer beim Glykogensynthase Mangel (GSD 0), ein mangelnder Abbau des Glykogens, bedingt durch Enzymdefekte, vor /27/. Mit einer Hypoglykämie gehen einher: GSD 1 (Glucose-6-phosphatase-Mangel) (GSD 1a), Glucose-6-phosphat-translokase-Mangel(GSD 1b), Amylo-1,6-Glucosidase-Mangel (GSD 3), Leberphosphorylase-Mangel (GSD 6 und GSD 9) sowie die GSD 0. Die GSDs 1, 3, 6 und 9 sind in ihrem klinischen Erscheinungsbild ähnlich, wobei die GSD 1 die schwerste der vier Formen ist. Die wichtigsten Symptome sind Gedeihstörung, Hepatomegalie ohne Splenomegalie und Hypoglykämie. Es besteht gewöhnlich eine reduzierte Nüchterntoleranz, insbesondere bei GSD 1, von nur 2–4 h. Zusätzlich können die GSD-1-Patienten eine Dysfunktion der polymorphkernigen Granulozyten und entzündliche Darmerkrankungen haben. Siehe auch Beitrag 5.6 – Lactat und Beitrag 5.4 – Harnsäure.

Laborbefunde: Bei GSD 0, 1, 6, 9 Fastenhypoglykämie und Lactat erhöht. Ketonkörper bei GSD 1 erniedrigt, bei GSD 0, 6, 9 erhöht. Cholesterin, Triglyceride und Harnsäure bei GSD 1 erhöht.

Fettsäureoxidations-Defekte (siehe auch Beitrag 5.4 – Harnsäure)

Diese Störungen betreffen im Wesentlichen Defekte der Enzyme Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (LCAD), Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (MCAD) und Short-Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase (SCAD) /28/. Die drei Enzyme bewirken über die β-Oxidation den mitochondrialen Abbau von langkettigen Fettsäuren über Acyl-CoA-Intermediate in Ketonkörper. Der am häufigsten vorkommende MCAD-Defekt hat in Nordeuropa eine Inzidenz von 1:23.000, der SCAD-Defekt ist sehr selten. Klinische evident werden diese Störungen durch Symptome wie verminderte Nahrungsaufnahme, Krämpfe und Bewusstseinsstörung nach banalen Infekten /29/.

Labordiagnostik: Hypoglykämie, Ketonkörper erniedrigt, Azidose, Ammoniak erhöht, Lactat erhöht bei LCAD-Defekt, Harnsäure erhöht bei MCAD-Defekt, Leberenzyme bei LCAD- und MCAD-Defekt erhöht, die CK ist erhöht bei LCAD-Defekt in der Kindheit. Für den SCAD-Defekt liegen nur wenige Daten vor /31/.

Fructose-Stoffwechsel­störung

Alle Störungen des Fructose Stoffwechsels gehen mit einer Hypogykämie einher /27/. Diese sind:

  • Fruktokinase-Mangel. Es handelt sich um eine asymptomatische Störung.
  • Fructose-1-phosphat Aldolase Mangel, auch als hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) bekannt. Die Symptome treten nach Fructoseaufnahme auf. Ein Belastungstest ist zur Diagnosestellung wichtig. Laborbefunde sind erhöhte Aminotransferasen, erhöhte Harnsäure und Proteinurie.
  • Fructose-1,6-Diphosphatase-Mangel. Es handelt sich um eine Glukoneogenese-Störung. Die lethargischen Kinder haben eine moderate Hepatomegalie. Labordiagnostik: Lactat, Ketonkörper und Alanin erhöht. Die Harnsäure ist leicht oder nicht erhöht.
  • D-Glycerat-Azidämie. Klinisch stehen neurologische Symptome im Vordergrund. Viele Patienten sind asymptomatisch.

Galactosämie

Die primäre Quelle der Galactose ist mit der Nahrung aufgenommene Lactose (Milchzucker). Es gibt drei bekannte Störungen des Galactosestoffwechsels: Galactokinase Mangel (GALK), Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase-Mangel (GALT) und Uridin-diphosphat-Galactose-4-epime-rase-Mangel (GALE). Unter diesen drei ist die GALT, die klassische Galactosämie, die häufigste und schwerwiegendste Form /27/. Es handelt sich um eine autosomal rezessive Erkrankung, die in einer Häufigkeit von 1 auf 40.000 bis 100.000 Neugeborene auftritt. Die meisten Fälle werden im Rahmen eines Neugeborenen-Screening vermittels des Guthrie- oder Weidemann-Tests erkannt. Der Nachweis beruht auf der Bestimmung von Galactose bzw. Galactose-1-phosphat im Blut. Die Erkrankung verläuft in zwei Drittel der Fälle akut. Die Symptomatik setzt am Ende der ersten Lebenswoche mit Erbrechen, Ikterus, Lethargie, Nahrungsverweigerung, Hypoglykämie und Gewichtsabnahme ein. Es kommt zur Ausbildung von Hepatomegalie und Katarakt. Galactosefreie Nahrung führt innerhalb von 24 h zur klinischen Besserung. Bei der Galaktosämie erfolgt, bedingt durch den GALT-Mangel, keine Umwandlung von Galactose-1-phosphat in UDP-Galactose und Glucose-1-phosphat (Abb. 3.2-4 – Metabolismus der Galactose). Auf Grund des metabolischen Blocks akkumulieren Galactose und Galactose-1-phosphat und werden über alternative Wege metabolisiert, außerdem resultiert eine Hypoglykämie. Die akkumulierte Galactose wird entweder zu Galactit reduziert oder zu Galactonsäure oxidiert. Beide Produkte sind im Urin nachweisbar. Galactit soll für die Ausbildung des Katarrakts verantwortlich sein, die Akkumulation von Galactose-1-phosphat für andere klinische Manifestationen, z.B. die Hepatomegalie.

Carnitinshuttle-Störungen (siehe auch Beitrag 5.3/28/

Der Carnitin shuttle transportiert langkettige Fettsäuren in das Mitochondrium. Seltene Störungen, die mit einer Hypoglykämie einhergehen, sind Defekte der Carnitinaufnahme, der Mangel an Carnitin-palmitoyltransferase und der Carnitin acylcarnitin Carrier Defekt. Erhöht sind die Ketonkörper und eine Azidose liegt vor. Das ist jedoch nicht der Fall beim Carnitin-palmitoyltransferase-2-Mangel .

Hormonmangel

Der Mangel an gegenregulatorischen Hormonen des Insulins wie Glukagon, Wachstumshormon und Cortisol kann eine den Glukoneogenese-Defekten vergleichbare Symptomatik machen.

Verschiedene Ursachen

Hypoglykämien können auftreten, z.B. bei Virushepatitis, Sepsis, hämorrhagischem Schock, Enzephalopathie, Panhypopituitarismus und Diarrhoe in Kombination mit Störung der Leberfunktion.

Diabetes Typ 1

Es wird vorgeschlagen eine kapilläre Blutglucose zwischen 70 und 55 mg/dl (3,9–3,0 mmol/l) als milde und < 55 mg/dl (3,0 mmol/l) als moderate Hypoglykämie einzugruppieren, wenn bei Kindern minimale klinische Symptome und keine Bewusstseinstrübung vorliegt /30/. Jeder Wert < 70 mg/dl (3,9 mmol/l), der mit einer Trübung des Bewusstseins oder mit Krämpfen einhergeht wird als schwere Hypoglykämie angesehen. Letztere kommt vorwiegend nachts vor. Bei diabetischen Kindern treten nachts Glucosewerte zwischen 70 und 55 mg/dl (3,9–3,0 mmol/l), unabhängig von der Anzahl der täglichen Insulininjektionen mit einer Häufigkeit von 10 % auf /31/. Die Prävalenz hypoglykämischer Ereignisse mit klinischer Symptomatik beträgt bei Kindern in der Adoleszenz 9,7 Ereignisse jährlich bezogen auf 100 Patientenjahre /30/.

Tabelle 3.2-3 Laborbefunde bei Hypoglykämien im Kindesalter

Befund

Mögliche Ursache

Hypoglykämie, Hypoketonämie, niedrige Fettsäuren

Hyperinsulinismus, Hypopituitarismus

Hypoglykämie, Hypoketonämie, erhöhte Fettsäuren

Defekte der Fettsäureoxidation (verschiedene Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangelzustände), Carnitin-Stoffwechselstörungen, Defekte der Ketogenese (β-Hydroxy-β-Methylglutarazidurie)

Hypoglykämie, Hyperketonämie, keine Lactaterhöhung

Sog. ketotische Hypoglykämie, Hypopituitarismus (Kleinkindalter), Glykogenose Typ III (Glykogensynthase-Mangel)

Hypoglykämie, Lactaterhöhung

Defekte der Glukoneogenese wie Glykogenose Typ I, Fructose-1,6-diphosphatase-Mangel, Pyruvatcarboxylase-Mangel

Hypoglykämie, Hypoketonämie, Lactaterhöhung

Glykogenose Typ I

Hypoglykämie, Hyperketonämie, Lactaterhöhung

Fructose-1,6-diphosphatase-Mangel

Tabelle 3.3-1 Blutglucose-Qualitäten in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Entnahme /7/

Nüchternglucose (Fasting glucose)

Blutentnahme am Morgen (z.B. 8.00 Uhr) nach 8–10 h Fasten.

Präprandiale Glucose

Blutentnahme vor der Mahlzeit, z.B. 30–60 vor der Insulindosierung.

Postprandiale Glucose

Blutentnahme in der postprandialen Periode. Diese dauert gewöhnlich 4 h, manchmal bis zu 6 h, gefolgt von der postabsorptiven Periode. Aus praktischen Gründen erfolgt die Blutentnahme 2 h nach Beginn der Mahlzeit. Bei Diabetikern mit Hypoglykämie Neigung (nachts) kann eine postabsorptive Bestimmung nochmals um 5.00 morgens erfolgen.

Blutglucose Tagesprofil

Kombination von Glucose nüchtern, präprandial und postprandial, Blutentnahme, z.B. 8.00, 11.00, 14.00 Uhr.

Random Glucose

Im Verlauf des Tages oder nachts unabhängig von den Mahlzeiten durchgeführte Blutentnahmen.

Tabelle 3.3-2 Referenzbereiche und Grenzwerte der Glucose

Neugeborene /11/

Nabelschnurblut

63–158 (3,5–8,8)

1 h

36–99 (2,0–5,5)

2 h

39–89 (2,2–4,9)

5–14 h

34–77 (1,9–4,3)

20–28 h

46–81 (2,6–4,5)

44–52 h

48–79 (2,7–4,4)

Kinder, nüchtern* /12/

60–99 (3,5–5,5)

Erwachsene, nüchtern** /12/

60–99 (3,3–5,5)

Angaben in mg/dl (mmol/l). Umrechnung: mg/dl × 0,05551= mmol/l

* Angaben für kapilläres Blut (Ferse oder Fingerbeere) venöses und kapilläres Plasma. Bei den Werten für Neugeborene und Kinder sind die Perzentilen 2,5 und 97,5 angegeben.

** Die Bereiche sind orientiert an den Empfehlungen der Amerikanischen Diabetesgesellschaft.

Mit jeder Lebensdekade nimmt die Glucosekonzentration im Plasma oder Vollblut um etwa 2 mg/dl (0,1 mmol/l) zu.

Tabelle 3.3-3 Verhalten der Blutglucose bei Diabetes mellitus und anderen Zuständen

Diabetes mellitus /17/: Nach den Kriterien der Amerikanischen Diabetes Association (ADA) müssen zur Diagnostik des Diabetes vorliegen: Entsprechende klinische Symptome, im venösen Plasma eine Hyperglykämie unabhängig von Zeit und Nahrungsaufnahme ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) oder eine Nüchternglucose ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) oder ein diabetischer 2 h-Wert ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) nach oraler Glucosebelastung (siehe Beitrag 3.5 – Oraler Glucosetoleranz-Test) oder eine HbA1c-Konzentration ≥ 6.5 % (48 mmol/mol). Liegt eine dieser drei Befunde vor, ist eine Wiederholungsuntersuchung zur Bestätigung an einem der nächsten Tage erforderlich. Siehe auch Beitrag 3.1.1 – Diabetes mellitus.

– Diabetes Typ 1 (T1D). Er wird vorwiegend im Kindesalter diagnostiziert. Unterschieden werden:

  • Das Stadium 1 mit den Charakteristika Autoimmunität, Normoglykämie und präsymptomatisch. Nachweisbar sind multiple Antikörper, die Nüchternglucose und der GTT oral sind normal.
  • Das Stadium 2 mit den Charakteristika Autoimmunität, Dysglykämie und präsymptomatisch. Nachweisbar sind multiple Autoantikörper, Nüchternglucose 100–125 mg/dl (5,9–6,9 mmol/l), 2 h Plasmaglucose im GTT oral 140–199 mg/dl (7,8–11,0 mmol/l), HbA1c 5,7–6,4 % (39–47 mmol/l) oder Anstieg von HbA1c über 10 %
  • Stadium 3 mit den Charakteristika beständige Hyperglykämie und klinische Symptome. Die Konzentration der Glucose beträgt bei der Diagnosestellung häufig 200–400 mg/dl (11,1–22,2 mmol/l). Es besteht eine gesteigerte osmotische Diurese, bedingt durch eine Glucosurie von mehreren Gramm/Tag. Der Nachweis von Ketonkörpern im Urin ist positiv, eine Azidose ist meist nicht vorhanden. Liegt eine Ketoazidose vor, so ist die Blutglucose gewöhnlich ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l), der pH < 7,25 und das Standardbikarbonat < 15 mmol/l. Die Kontrolle der therapeutischen Stoffwechseleinstellung erfolgt durch prä- und postprandiale Bestimmungen von Glucose und dem HbA1c-Wert. Zur Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien können Bestimmungen vor dem Schlafengehen und nächtliche Kontrollen gegen 5 Uhr notwendig sein. Die kapilläre Blutglucose sollte vor dem Schlafengehen nicht < 120 mg/dl (6,7 mmol/l) betragen und um 5 Uhr über 60 mg/dl (3,3 mmol/l).

– Diabetes Typ 2 (T2D). Zum Screening empfiehlt die ADA die Bestimmung der Nüchternglucose im Plasma bei allen Personen > 45 Jahre mit einem Body Mass Index > 25 kg/m2. Ist der Wert < 100 mg/dl (5,6 mmol/l), soll der Test alle 3 Jahre wiederholt werden. Beim T2D sind die Glucosewerte bei Diagnosestellung im Allgemeinen nicht so hoch wie beim T1D, es liegt gewöhnlich eine Glucosurie vor, aber keine Ketonurie. Die Kontrolle der diätetischen Stoffwechseleinstellung oder Behandlung mit oralen Antidiabetika erfolgt nüchtern und/oder 1–2 h postprandial. Zielsetzung sind präprandiale Glucosewerte von 70–130 mg/dl (3,9–7,2 mmol/l) und postprandiale Werte < 180 mg/dl (10,0 mmol/l) ohne Glucosurie.

– Gestationsdiabetes. Bei Schwangeren sollten die Blutglucosewerte nüchtern und präprandial im kapillären Vollblut ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l) und im Plasma ≤ 92 mg/dl (5,1 mmol/l) betragen (siehe Beitrag 3.3-5 – Bewertung).

– Coma diabeticum. Unterschieden wird das ketoazidotische Coma diabeticum vom hyperosmolaren nichtketotischen Syndrom. Letzteres tritt gehäuft beim älteren Typ 2-Diabetiker auf (siehe Beitrag 5.5 – Ketonkörper).

Ketoazidotisches Koma: Es ist charakterisiert durch Blutglucosewerte > 300 mg/dl (16,7 mmol/l), Standardbikarbonat < 15 mmol/l, pH < 7,25, Serumosmolalität > 340 mmol/kg, Ketonurie und eine β-Hydroxybutyrat-Konzentration im Serum > 5 mmol/l. Die Symptome eines akuten Abdomens mit Leukozytose sowie erhöhten Lipase- und α-Amylaseaktivitäten können vorhanden sein.

Nicht-ketotisches hyperosmolares Syndrom: Es ist durch starke Hyperglykämie mit Glucosewerten > 600 mg/dl (33,3 mmol/l), hohe Serumosmolalität und fehlende Ketoazidose charakterisiert.

Akuter Myokardinfarkt (AMI) /18/: Eine erhöhte Blutglucose zum Zeitpunkt eines AMI soll Arrhythmien, eine größere Infarzierung und eine verminderte Reperfusion verursachen. Auch soll das Gerinnungssystem aktiviert und somit thrombotische Ereignisse gefördert werden durch Verkürzung der Halbwertszeit von Fibrinogen, Erhöhung der Konzentration von Fibrinopeptid A, von Prothrombinfragmenten und Faktor VII. Auch soll die Hyperglykämie durch Bildung freier Sauerstoffradikale pathogen wirken. Insgesamt ist die Mortalität erhöht, wenn ein Patient mit AMI bei der Klinikaufnahme eine Hyperglykämie hat.

Akuter Schlaganfall: Eine Hyperglykämie bewirkt bei fokaler cerebraler Ischämie eine schwerere Gewebsschädigung und einen größeren Infarkt als bei Normoglykämie. So war in einer Studie /19/ das Infarktvolumen größer bei einem Glucosewert > 180 mg/dl (9,9 mmol/l) als bei niedrigeren Werten. Auch ist die Hyperglykämie bei Klinikaufnahme ein Prädiktor einer längerfristig höheren Morbidität und Mortalität /20/.

Kraniotomie /21/: Die Gabe von Dexamethason unter einer Kraniotomie wird häufig angewendet, um ein cerebrales Ödem und eine Schädigung minimal zu halten. Patienten, denen kein Dexamethason vor der Operation, aber intra- und postoperativ gegeben wurde, hatten die höchsten Gipfelwerte der Blutglucose (198 ± 36 mg/dl; 11,0 ± 2,0 mmol/l; mean ± SD) im Vergleich zu denjenigen die kein Dexamethason erhielten (141 ± 38 mg/dl; 7,8 ± 2,1 mmol/l) und denjenigen die Dexamethason vor und unter der Operation erhalten hatten (153 ± 22 mg/dl; 8,5 ± 1,2 mmol/l).

Demenz /22/: In der Adult Changes in Thought (ACT) study wurde bei 2.067 Personen im mittleren Alter von 76 J. über 6,8 J. die Beziehung zwischen Glucose im Blut und der Ausbildung einer Demenz untersucht. 11 % der Personen hatten einen Diabetes. Bei den Nichtdiabetikern hatten diejenigen, die keine Demenz entwickelten, eine mittlere Glucose von 100 mg/dl (5,5 mmol/l), diejenigen, die eine Demenz ausbildeten von 115 mg/dl (6,4 mmol/l). Bei den Diabetikern betrugen die korrespondierenden Werte der Glucose 160 mg/dl (8,9 mmol/l) und 190 mg/dl (10,5 mmol/l). 25,4 % der Personen entwickelten eine Demenz. Die mittlere Hazard ratio für Demenz betrug bei Nichtdiabetikern 1,18 und bei Diabetikern 1,40.

Hepatitis C (HCV) /23/: Patienten mit HCV-Infektion haben gehäuft eine Hyperglykämie, die mit Insuliresistenz oder einem Diabetes assoziiert ist. Dieser Patientenkreis kann in zwei Gruppen unterteilt werden, diejenigen, bei denen die Hyperglykämie durch HCV induziert wurde und solche mit Prädiabetes oder Diabetes und einer davon unabhängigen HCV Infektion. Patienten, bei denen die Hyperglykämie durch HCV induziert wurde, haben meist in der Familienanamnese einen Diabetes. Sie unterscheiden sich von dem klassischen T2D durch einen niedrigeren Body mass index und niedrigere Konzentrationen von Cholesterin und LDL.

Parenterale Ernährung /24/: Eine Hyperglykämie bildet sich bei 10–88 % der Patienten mit totaler parenteraler Ernährung aus. Blutglucose 24 h vor Beginn der Therapie von > 180 mg/dl (10,0 mmol/l) sind mit erhöhter Mortalität und Komplikationen wie Pneumonie während des stationären Aufenthalts assoziiert.

Frühgeborene /25/: Die neonatale Hyperglykämie ist gewöhnlich als eine Konzentration der Glucose ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) definiert. Sie ist häufig in den ersten Lebenswochen bei Babys die > 12 Wochen zu früh geboren wurden und soll durch eine Insulinresistenz der Leber mit vermehrter Glucoseproduktion und auch durch die Insulinresistenz peripherer Gewebe bedingt sein. Solche Glucosewerte sind selten bei am Termin geborenen Babys. Die zu früh geborenen Kinder erhalten Glucoseinfusionen, wodurch die Hyperglykämie verstärkt wird. Schädigende Wirkungen der Hyperglykämie sind eine osmotische Diurese, Dehydratation und Gewichtsverlust. Die Folgen sind eine erhöhte Mortalität und eine erhöhte Inzidenz intrakranieller Blutungen. Solche Schäden sollen erst auftreten wenn die Blutglucose > 270 mg/dl (15 mmol/l) ist oder die Ausscheidung von Glucose im Urin > 20 g/l.

Tabelle 3.3-4 Klinische Aussage der Nüchtern- und postprandialen Blutglucose

Nüchternglucose

Eine Impaired Fasting Glucose (IFG) von 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l) ist hinweisend auf eine reduzierte Insulinsekretion. Das ist beim Prädiabetes und in der frühen Phase des Diabetes Typ 1 (T21) und des Typ 2 der Fall.

Postprandiale Glucose

Eine erhöhte postprandiale Glucose ist das Zeichen einer Insulinresistenz. Das ist der Fall, wenn im oGTT die Konzentration des 2 h-Wertes im Plasma 140–199 mg/dl (7,8–11,1 mmol/l) beträgt. Die Insulinresistenz ist ein unabhängiger Prädiktor der Entwicklung eines T2D. Siehe auch Beitrag 2.2 – Metabolisches Syndrom.

Tabelle 3.3-5 Methodische Fehlermöglichkeiten der Glucosebestimmung

Testmethode

Fehlermöglichkeit

Hexokinase

Spezifisch für Glucose. Falls die Messung in einer enteiweißten Probe erfolgen soll, kann Trichloressigsäure nicht verwendet werden, da es die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase hemmt. Perchlorsäure ist ebenfalls ungeeignet, da Arsenate, Phosphate und Harnsäure nicht entfernt werden und außerdem eine Neutralisation oder verstärkte Pufferkapazität erforderlich wäre. Bei Bestimmung im Hämolysat ist der Zusatz von Maleinimid zur Hemmung von Enzymen der Erythrozyten erforderlich. Medikamente sind als Störfaktoren nicht bekannt.

Glucose-Dehydrogenase (Gluc-DH-Methode)

Von den im Blut normalerweise vorkommenden Zuckern werden Glucose und Xylose erfasst. Die Xylose Konzentration ist gewöhnlich < 2,5 mg/dl und stört deshalb nicht. Während eines Xylose Belastungstests und danach kann die Glucose-Dehydrogenase-Methode nicht zur Bestimmung der Blutglucose herangezogen werden. Störende Arzneimittel sind nicht bekannt.

Glucoseoxidase-Methoden

Erniedrigte Werte werden durch Glutathion der Erythrozyten vorgetäuscht, wenn Kapillar- oder Vollbluthämolysat analysiert wird.

Reagenzträger-Systeme zur Blutglucose-Schnellbestimmung und für die Patienten-Selbstüberwachung

Die verschiedenen, angebotenen Messgeräte erfassen Glucose zwischen minimal 20 und maximal 800 mg/dl (1,1 und 44,4 mmol/l). Ein Teil der Messsysteme liefert bei Durchführung der Bestimmung von geübter Hand akzeptable Ergebnisse. Die Systeme werden nicht empfohlen, wenn exakte Glucosewerte erforderlich sind, z.B. im oGTT oder zur Hypoglykämie Diagnostik. Die Systeme messen bei einem Hämatokrit > 55 % zu niedrige und bei < 35 % zu hohe Werte. Studien zeigen, dass Glucoseanalysatoren für die Selbstüberwachung von Patienten befriedigende Ergebnisse liefern /37/. Für das Self Monitoring of Blood Glucose (SMBG) sind diese Systeme zu empfehlen /38/. Deutlich zu niedrige Werte zeigen die Reagenzträgersysteme wenn die Temperatur des Blutes auf unter 32 °C abfällt.

Biosensoren

Die meisten Analysensysteme messen die Glucose in einer verdünnten Probe. Mit elektrochemischen Biosensoren kann direkt die Aktivität der Glucose in der wässrigen Phase der Probe gemessen werden. Die Aktivität ist äquivalent zur Molalität, der molale Aktivitätskoeffizient ist nahezu 1. Analysatoren mit direkt messenden Biosensoren werden mit wässrigen Kalibratoren geeicht um die Glucose in Relation zur Molalität in der Patientenprobe zu erfassen. Das Verhältnis der so gemessenen Glucose zu in verdünnter Probe gemessenen Glucose beträgt für Vollblut 1,18 und 1,06 für Plasma. Im Vergleich zu den Messmethoden in verdünnter Probe, sind die mit Biosensoren ermittelten Konzentrationen der Glucose höher. Es wird nicht empfohlen den mit Biosensor direkt gemessen Wert zu verwenden, sondern eine Umrechnung auf Plasmaglucose durchzuführen (Abb. 3.3-1 – Umrechnungsfaktoren für Glucose/29/. In den Geräten erfolgt das automatisch.

Tabelle 3.4-1 Referenzbereiche der Glucose in Körperflüssigkeiten

  • Spontanharn: Bis 165 mg/l (0,92 mmol/l) /2/
  • Liquor: 48–76 mg/dl (2,7–4,2 mmol/l)
  • Punktionsflüssigkeit: 74–106 mg/dl (4,1–5,9 mmol/l)

Umrechnung: mg/l × 0,00555 = mmol/l.

Tabelle 3.4-2 Erkrankungen und Zustände die mit einer Glucosurie einhergehen können

Diabetes mellitus: Beim Diabetes Typ 1 liegt bei Diagnosestellung immer eine Glucosurie von mehreren g/24 h vor, was beim Typ 2 häufig nicht der Fall ist.

Für die Stoffwechseleinstellung des Diabetikers spielt die Harnglucosebestimmung keine Rolle mehr. Hier steht das Selbstmonitoring der Blutglucose im Vordergrund /4/.

Renale Glucosurie: Der renale Diabetes ist eine Störung der Glucoserückresorption. Er kann als ererbtes Leiden und kombiniert mit der tubulären Rückresorptionsstörung weiterer Substanzen und als erworbene Störung bei Nierenerkrankungen auftreten. Die tägliche Glucoseausscheidung kann > 50 g bei normaler Blutglucose betragen. Renale Glucosurien sind von den diabetischen Formen durch folgende Befunde abgrenzbar: Glucosurie bei Normoglykämie, normaler Glucosetoleranz Test, normaler HbA1c-Wert, erniedrigte fraktionelle Extraktion der Glucose FEG (%) /5/.

Toxische Nierenschädigung: Bei toxischer Nierenschädigung und chronischen Nierenerkrankungen mit einer Schädigung des proximalen Tubulusapparates kann eine Glucosurie auftreten.

Schwangerschafts Glucosurie: In der Schwangerschaft ist die Nierenschwelle für Glucose erniedrigt. Bei normaler Blutglucose wird Glucose im Urin meist nach dem 3. Schwangerschaftsmonat vermehrt ausgeschieden. Die Ausscheidung ist im letzten Trimenon am stärksten und geht ohne Ketonkörper Ausscheidung einher. Jede Glucosurie in der Schwangerschaft sollte zum Ausschluss eines Diabetes mellitus oder eines Gestationsdiabetes abgeklärt werden. Eine erniedrigte FEG (%) für Glucose ist der Indikator einer Schwangerschafts Glucosurie /6/.

Tabelle 3.4-3 Diagnostische Bedeutung der Glucosebestimmung in Liquor und Punktionsflüssigkeiten

Körperflüssigkeit

Diagnostische Bedeutung

Liquor cerebrospinalis

Bakterielle Infektion und/oder Zellvermehrung, insbesondere Erkrankungen mit neutrophiler Granulozytose, gehen mit einer verminderten Konzentration an Glucose einher. Bei bakterieller Meningitis ist der Glucosequotient Liquor/Blut < 0,5. Der Abfall der Glucose und der ihn begleitende Anstieg des Lactats im Liquor cerebrospinalis sind nicht durch die Bakterien oder Granulozyten bedingt. Ursache soll der anaerobe Stoffwechsel des Gehirns und der gestörte Transport von Glucose durch die Blut-Hirnschranke sein /7/.

Ascites

Bei nicht-bakterieller Peritonitis ist der Glucose-Quotient Ascites/Blut ≥ 1,0, bei bakterieller Peritonitis < 1,0. Bei Patienten mit Peritonealkarzinose soll der Quotient ebenfalls erniedrigt sein /8/.

Pleuraflüssigkeit

Die Konzentration an Glucose entspricht derjenigen des Blutes /9/. Erniedrigte Werte mit Glucose-Quotienten Pleuraflüssigkeit/Blut < 1,0 können bei bakteriellen, tuberkulösen, malignen und rheumatisch bedingten Ergüssen auftreten.

Tabelle 3.4-4 Störfaktoren der Glucosebestimmung im Urin mit Reagenzträger Methoden nach dem Glucoseoxidase-Prinzip

Ursache

Hinweis

Urin-pH < 5

Die enzymatische Nachweisreaktion läuft nur noch langsam ab. pH-Werte < 5 kommen im Urin bei hohen Konzentrationen von Acetessigsäure, β-Hydroxybuttersäure und Nalidixinsäure vor. Bei negativer Reaktion, aber klinischem Verdacht auf Glucosurie muss eine Urinuntersuchung auf Ketonkörper durchgeführt werden.

Einnahme von Ascorbinsäure, Salizylsäure (> 2 g pro Tag)

Die Indikator Reaktion der Streifentests wird durch Verbindungen gestört, die ein niedrigeres Redoxpotential haben als der Indikatorfarbstoff. Vorwiegend wirken Ascorbinsäure und Gentisinsäure hemmend, letztere ist ein Stoffwechselprodukt der Salizylsäure. In einer Studie /10/ hatten 3–20 % der Harnproben Ascorbinsäure von 100–200 mg/l (0,6–1,2 mmol/l). Höhere Konzentrationen waren selten. Streifentests, die als Indikatorsystem ein Kaliumjodid-haltiges Chromogen haben, täuschen nur bei hoher Ascorbinsäure eine falsch niedrige Anzeige vor. Demgegenüber erfolgt bei den Tetramethylbenzidin haltigen Streifentests eine nahezu vollständige Unterdrückung einer Glucosurie von 500 mg/l (2,78 mmol/l) durch Ascorbinsäure in einer Konzentration von 200 mg/l (1,2 mmol/l).

Peroxide

Peroxide aus Reinigungsmitteln, die in den Sammelgefäßen verblieben sind, täuschen falsch-positive bzw. falsch hohe Ergebnisse vor.

Tabelle 3.5-1 Grenzwerte des oGTT nach Belastung mit 75 g Glucose nach Lit. /67/

Blutentnahmen

Vollblut

Plasma

Venös

Kapillär

Venös

Kapillär

Diabetes mellitus

  • Nüchternwert

≥ 126 (7,0)

≥ 126 (7,0)

  • 2 h-Wert

≥ 180 (10,0)

≥ 200 (11,1)

≥ 200 (11,1)

≥ 220 (12,2)

Verminderte Glucosetoleranz (IGT)

  • 2 h-Wert

≥ 120 und < 180

(≥ 6,7 und < 10,0)

≥ 140 und < 200

(≥ 7,8 und < 11,1)

≥ 140 und < 200

(≥ 7,8 und < 11,1)

≥ 160 und < 220

(≥ 8,9 und < 12,2)

  • Fasting Glucose

< 90 (5,0)

< 100 (5,6)

< 100 (5,6)

< 110 (6,1)

  • Impaired Fasting Glucose (IFG)

100–125 (5,6–6,9)

100–125 (5,6–6,9)

Angaben in mg/dl (mmol/l). Die Werte für Vollbluthämolysat venös und kapilläres Plasma beruhen nicht auf der WHO-Empfehlung.

Tabelle 3.5-3 Einflussgrößen der Glucosetoleranz

Hyperlipoproteinämie, Leberzirrhose, metabolische Azidose (Urämie), lange Bettlägerigkeit, Schilddrüsenüberfunktion, Schwangerschaft, Kaliummangel, hochgradige Herzinsuffizienz, Hungerzustand, Stress (Herzinfarkt, Operation, sonstiges Trauma).

Behandlung mit Saluretika (vor allem Thiaziden), Kortikosteroiden, Laxantien, Nikotinsäure, Nitrazepam, Phenothiazinen, Phenacetin, Schilddrüsenhormonen, nicht-steroidalen Antiphlogistika, Einnahme oraler Kontrazeptiva.

Tabelle 3.5-2 Grenzwerte des 75 g oGTT in Abhängigkeit vom Specimen /15/

Blutentnahmen

Vollblut

Plasma

Venös

Kapillär

Venös

Kapillär

Nüchternwert

≥ 85 (4,7)

≥ 90 (5,0)

≥ 92 (5,1)

≥ 95 (5,3)

60 min-Wert

≥ 165 (9,2)

≥ 180 (10,0)

≥ 180 (10,0)

≥ 200 (11,1)

120 min-Wert

≥ 140 (7,8)

≥ 155 (8,6)

≥ 153 (8,5)

≥ 170 (9,4)

Angaben in mg/dl (mmol/l). Die Werte für venöses Plasma beruhen auf den International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Empfehlungen (siehe Tab. 3.1-6 – Laboruntersuchungen zur Beurteilung des Glucose-Stoffwechsels von Schwangeren). Die Werte für die anderen Probenmaterialien wurden adaptiert.

Tabelle 3.5-4 Einflussgrößen, die im oGTT ein pathologisches Resultat vortäuschen können

Einflussgrößen

Wirkung

Duodenalulkus

Bei diesen Patienten werden nach Glucoseaufnahme vermehrt Dünndarmhormone sezerniert, die eine Hyperglykämie induzieren.

Zustand nach Billroth II-Operation

Forcierte Resorption der Glucose, da Glucoselösung schneller und in größeren Portionen in den Darm gelangt. Es kommt zu höheren und früher auftretenden Gipfeln der Blutglucose als normal. Der oGTT ist bei solchen Patienten nicht durchführbar.

Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

Glucosetoleranz Tests sollen nur bei normalen Kalium- und Magnesiumwerten durchgeführt werden. Durch Hypokaliämie und Hypomagnesiämie kann eine diabetogene Stoffwechselsituation vorgetäuscht werden.

Zu geringe Kohlenhydratzufuhr

Diese Situation ergibt sich akut bei Patienten, die auf Grund eines gedrängten Diagnoseprogramms längere Zeit vor dem oGTT nüchtern geblieben sind.

Orale Kontrazeptiva

Orale Kontrazeptiva, besonders die Kombinationspräparate, können im oGTT eine pathologische Kohlenhydrat Toleranz vortäuschen.

Medikamente

Diuretika (Sulfonamidderivate, Etacrynsäure) und Laxantien bewirken eine Hypokaliämie und können so Störungen der Glucosetoleranz verursachen; sollen 1 Woche vor Testbeginn abgesetzt werden.

Tabelle 3.5-5 Einflussgrößen, die im oGTT ein normales Resultat vortäuschen können

Einflussgrößen

Wirkung

Malabsorption

Bei akuter Enteritis, bei Enteritis regionalis, Colon irritabile, Colitis ulcerosa, Glucose-Galactose Intoleranz, Disaccharidase Mangel, Morbus Whipple, Tuberkulose, Parasitenbefall wird ein großer Teil des oral aufgenommenen Zuckers nicht resorbiert. Es erfolgt ein schwacher oder kein Anstieg der Glucose im Plasma. Die Patienten reagieren oft mit Durchfall auf den Glucosetrunk.

Medikamente

Coffein, Reserpin, Biguanide, Monaminoxidase Hemmer, Blutglucose senkende Sulfonamidderivate, Gonadotropin, mittelkettige Fettsäuren verbessern die Kohlenhydrat Toleranz, zum Teil durch Stimulation der Insulinfreisetzung.

Körperliche Aktivität

Körperliche Aktivität während des 2 h oGTT oder eine erhöhte Raumtemperatur mit Schwitzen des Patienten können durch eine Ausschüttung von Katecholaminen den Glucosemetabolismus erhöhen und so einen normale oGTT vortäuschen.

Flüssigkeitsaufnahme

Erhöht die Motilität und Sekretion des Magen-Darm Kanals und vermindert die Glucoseabsorption.

Tabelle 3.6-1 Standard Interpretation von HbA1c

Kriterien*

IFCC (mmol/mol)

NGSP (%)

Referenzbereich

20–42

4,0–6,0

Niedriges Diabetesrisiko

< 40

< 5,8

Erhöhtes Diabetesrisiko

40–46

5,8–6,4

Diabetes mellitus

> 46

> 6,4

Therapeutisches Ziel

53

7,0

Therapieänderung notwendig

64

8,0

* Nach Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 1993, American Diabetes Association (ADA) 2010, 2011

Tabelle 3.6-2 HbA1c und Hyperglykämie /18/

Untersuchung auf Diabetes: Die Amerikanische Diabetes Association (ADA) empfiehlt alle Personen über 45 J. sowie unabhängig vom Alter alle Personen mit einem Body mass index über 25 kg/m2, die einen oder mehrere der in Tab. 3.1-2 – Diagnostik des Prädiabetes und Diabetes mellitus nach den Kriterien der ADA aufgeführten Risikofaktor aufweisen, auf die Präsenz eines Diabetes mellitus zu untersuchen. Eingesetzt werden können die Nüchternglucose, der oGTT und HbA1c /8/. Bei normalen Resultaten sollen die Untersuchungen alle 3 Jahre wiederholt werden. HbA1c wurde aufgenommen, da die Nüchternglucose auf Grund diurnaler und postprandialer Schwankungen sowie der Instabilität im Plasma durch Glykolyse zu unzuverlässig ist.

Prädiabetes: Prädiabetes ist ein Terminus, der für Personen angewendet wird, deren Glucosewerte nicht die Kriterien eines Diabetes erfüllen, aber zu hoch sind um normal zu sein. Die labordiagnostischen Kriterien sind /22/:

  • Nüchternglucose 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l).
  • 2 h Plasmaglucose im oGTT 140–199 mg/dl (7,8–11,0 mmol/l).
  • HbA1c 5,7–6,4 % (39–47 mmol/mol).

Für alle drei Tests besteht ein kontinuierliches Risiko, es setzt sich am unteren Ende fort und steigt am oberen Ende überproportional an. Personen mit erhöhtem Risiko sollten 5–10 % ihres Körpergewichts verlieren zur Verhinderung eines Diabetes Typ 2. Auch haben sie das erhöhte Risiko einer koronaren Herzkrankheit.

Einige prospektive Studien, bei denen die HbA1c Bestimmung angewendet wurde um die Progession eines Prädiabetes zum Diabetes zu untersuchen haben eine gute kontinuierliche Assoziation zwischen HbA1c und dem Diabetes festgestellt. Folgeuntersuchungen über den Zeitraum von im Mittel 5,6 Jahren (Bereich 2,8–12 Jahre) haben folgende Resultate gezeigt /2/:

  • Personen mit HbA1c Werten von 5,5–6,0 % (37–42 mmol/mol) hatten eine 5-Jahres-Inzidenz für Diabetes von 9–25 %.
  • Personen mit HbA1c Werten von 6,0–6,5 % (42–48 mmol/mol) hatten eine 5-Jahres-Inzidenz für Diabetes von 25–50 %. Das relative Risiko war 20 fach höher als bei HbA1c Werten von 5 % (31 mmol/mol).

Diabetes mellitus: Die Diagnose des Diabetes beruht auf einem bestätigten Hyperglykämienachweis. Wahlweise können das sein /22/:

  • Eine Plasmaglucose zum beliebigen Zeitpunkt (Random glucose) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
  • Eine Nüchternglucose im Plasma nach mindestens 8 h Fasten ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l).
  • Eine Plasmaglucose 2 h im 75 g oGTT ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
  • Ein HbA1c-Wert von ≥ 6,5 % (48 mmol/mol). Bestätigung durch Wiederholung an einem der nächsten Tage, es sei denn, es liegen zusätzliche klinische Symptome einer Hyperglykämie oder eine Plasmaglucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) vor.

Bestätigung der Diagnose /2/

  • Wenn keine klare Diagnose besteht, z.B. Patient in einer hyperglykämischen Krise oder klassische Symptome einer Hyperglykämie oder eine Glucose im Plasma ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) ist zur Bestätigung ein zweiter Test erforderlich.
  • Ist z.B. HbA1c über 7 % (53 mmol/mol) und der zweite HbA1c Test 6,8 % (51 mmol/mol), ist die Diagnose des Diabetes gesichert.
  • Werden zwei verschiedene Tests eingesetzt, z.B. Nüchterglucose und HbA1c und liegen beide Resultate oberhalb des Entscheidungswertes ist die Diagnose eines Diabetes ebenfalls gesichert.
  • Hat der Patient bei der Anwendung von zwei verschiedenen Tests diskordante Resultate, sollte der Test, dessen Ergebnis oberhalb des Grenzwertes liegt, wiederholt werden. Dies unter der Vorstellung, dass z.B. eine HbA1c Interferenz den Test gestört haben könnte. Hat aber der Patient zweimalig einen HbA1c Wert über 6,5 % (48 mmol/mol), aber keine Nüchternglucose ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), sollten die Ergebnisse trotzdem als Diabetes gewertet werden.
  • Aufgrund der hohen präanalytischen Variabilität bei den Glucosetests ist ein normales Ergebnis bei der Nüchternglucose oder dem 2 Std.-Wert im oGTT möglich. In einem solchen Fall sollten diese Tests möglichst zeitnah wiederholt werden.

– Therapeutische Einstellung erwachsener Diabetiker. Zielsetzung der Einstellung ist ein HbA1c-Wert unter 7,5 %, besser 7,0 %. Bei dieser Einstellung tritt eine deutliche Reduzierung mikrovaskulärer Komplikationen auf /22/.

– Schwangere mit präexistentem Diabetes. Die glykämische Einstellung sollte auf einen HbA1c-Wert von unter 6 % erfolgen. Prä konzeptionell sollte die Einstellung so eng wie möglich sein und unter 6 % betragen /22/.

– Therapeutische Einstellung von Kindern. Unterschieden werden müssen zwei Altersgruppen /22/:

  • Kleinkinder und Kinder im Vorschulalter: HbA1C unter 8,5 % aber über 7,5 % zur Vermeidung einer Hypoglykämie.
  • Heranwachsende und Jugendliche: HbA1C unter 7,5 %, ein Wert unter 7,5 % kann angestrebt werden, wenn ohne vermehrte hypoglykämische Ereignisse möglich.

– Mortalitätsrisiko bei Diabetes Typ 2 (T2D). Die epidemiologische Beziehung zwischen der Höhe des HbA1c und der Gesamtmortalität wurde in einem Zeitraum von 3,4 Jahren in der Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-Studie bei 10.251 Diabetikern mit einem mittleren Alter von 62 Jahren untersucht /25/. Die Teilnehmer hatten schon mindestens 10 Jahre einen Diabetes und waren in eine intensive Behandlungsgruppe mit einem HbA1c-Wert < 6,0 % und eine reguläre mit einem Wert von 7–7,9 % eingeteilt. Das Mortalitätsrisiko stieg kontinuierlich mit HbA1c-Werten zwischen 6,0 % und 9,0 %. Es war aber am höchsten in der intensiv behandelten Gruppe bei Werten über 7 %.

Asymptomatische Erwachsene: Bei Nichtdiabetikern wurde in der Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-Studie das Risiko für Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankung und Schlaganfall in Abhängigkeit vom HbA1c-Wert als Hazard ratio ermittelt. Es betrugen die Hazard ratios (angegeben in Klammern) folgender HbA1c-Bereiche für /23/:

  • Diabetesneuerkrankung: < 5,0 % (0,52); 5,0 bis ≤ 5,5 % (1,0); 5,5 bis ≤ 6,0 % (1,86); 6,0 bis ≤ 6,5 % (4,48) und ≥ 6,5 % (16,47).
  • Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall: < 5,0 % (0,96); 5,0 bis ≤ 5,5 % (1,0); 5,5 bis ≤ 6,0 % (1,23); 6,0 bis ≤ 6,5 % (1,78) und ≥ 6,5 % (1,95).

– Prognostische Relevanz. Die prognostische Relevanz von HbA1c zur Beurteilung eines erhöhten Diabetesrisikos wurde in einem Review von 16 prospektiven Studien zusammengefasst /26/. Die Ergebnisse zeigen:

  • Die jährliche Inzidenz des Diabetes variiert von 0,1 % bei HbA1c-Werten unter 5,0 % bis 54,1 % bei Werten über 6,1 %.
  • Die Diabetesinzidenz steigt oberhalb des HbA1c-Bereiches von 5,5–6,5 % steil an.
  • HbA1c-Werte zwischen 6,0 und 6,5 % sind mit einem stark erhöhten Diabetesrisiko (Inzidenz 25–50 % in 5 Jahren) assoziiert, im Vergleich zu denjenigen mit einem Wert unter 5 %.
  • HbA1c-Werte zwischen 5,5 und 6,0 % sind mit einem moderat erhöhten Diabetesrisiko (Inzidenz 9–25 % in 5 Jahren) assoziiert, im Vergleich zu denjenigen mit einem Wert unter 5 %.
  • HbA1c-Werte zwischen 5,0 und 5,5 % sind mit einem leicht erhöhten Diabetesrisiko (Inzidenz unter 9 % in 5 Jahren) assoziiert, im Vergleich zu denjenigen mit einem Wert unter 5 %.

Chronische Nierenerkrankung (CKD) /24/: Die Assoziation von HbA1c mit dem Risiko einer CKD wurde in der Atheroscerosis Risk in Communities (ARIC) Studie in einem Zeitraum von 14 J. untersucht. Im Vergleich zu einem HbA1c von unter 5,7 % betrugen die Hazard ratios (HRs) für CKD 1,12 für den HbA1c-Bereich 5,7–6,4 % und 1,39 für den Bereich ≥ 6,5 %. Die korrespondierenden HRs für das Endstadium der CKD waren 1,51 und 1,98.

Tabelle 3.6-3 Analytische Zielsetzung einer HbA1c-Methode bezugnehmend auf die IFCC-Referenzmethode /17/

Testqualität

Impräzision (%)

Bias (%)

Gesamtabweichung (%)

Optimal

≤ 0,6

≤ ± 0,9

≤ ± 2,0

Gewünscht

≤ 1,3

≤ ± 1,9

≤ ± 3,9

Minimal

≤ 1,9

≤ ± 2,8

≤ ± 5,9

Tabelle 3.7-1 Funktionstests zur Diagnostik und Differenzierung des Hypoglykämie-Syndroms

Funktionstest

Durchführung

Hungerversuch /8/

Prinzip: Die Glucosehomöostase wird durch das fein abgestimmte Hormonsystem von Insulin und Glucagon aufrechterhalten. Ist dieses System, z.B. durch die autonome Bildung von Insulin gestört, so resultiert ein Hyperinsulinismus und unter den basalen Bedingungen einer Nahrungskarenz kommt es zur Ausbildung einer Hypoglykämie. Im Hungerversuch wird eine Hypoglykämie provoziert und vermittels Laboruntersuchungen aus Blutproben im hypoglykämischen Zustand versucht, die Ursache der Hypoglykämie abzuklären.

Versuchsablauf: Der Patient erhält bis zu 72 h keinerlei Nahrung.

  • Als Beginn des Hungerversuchs zählt der Zeitpunkt der letzten Nahrungsaufnahme. Alle nicht dringend erforderlichen Medikamente sollten abgesetzt sein.
  • Kalorien- und Koffein-freie Getränke sind erlaubt.
  • Der Patient soll sich in den wachen Stunden bewegen.
  • Blutentnahmen zur Bestimmung von Glucose alle 2 h, bis der Glucosewert auf ≤ 60 mg/dl (3,3 mmol/l) abfällt. Ist das der Fall, dann das Blutentnahmeintervall auf 1 h verkürzen und 3 ml Blut mehr abnehmen für die Bestimmung von C-Peptid und evtl. Proinsulin aus der selben Probe.
  • Hungerversuch beenden, wenn die Glucose im venösen und kapillären Plasma ≤ 45 mg/dl (2,5 mmol/l) bzw. im venösen und kapillären Vollbluthämolysat < 40 mg/dl (2,2 mmol/l) fällt und der Patient Symptome der Hypoglykämie verspürt.
  • Am Ende des Fastens Glucose, Insulin, C-Peptid und evtl. Proinsulin, β-Hydroxybutyrat in der gleichen Probe bestimmen. Dann 1 mg Glukagon intravenös geben und die Plasmaglucose nach 10, 20 und 30 min messen.
  • Sollte ein Mangel an Cortisol, Wachstumshormon oder Glucagon vermutet werden, dann diese Hormone zu Beginn und am Ende des Hungerversuches bestimmen.

Bei Kindern ist die Dauer des Fastens altersabhängig. Sie sollte maximal 12 h bei einem Alter < 1 Jahr sein und nicht länger als 24 h bei älteren Kindern betragen. Im Kindesalter wird der Hungerversuch vorwiegend zur Provokation angeborener Stoffwechselstörungen, die eine Hypoglykämie bewirken können, z.B. Störungen der Fettsäureoxidation, durchgeführt (siehe Beitrag 3.2 – Hypoglykämie-Syndrome).

C-Peptid-Suppressions-Test /7/

Prinzip: Das Sekretionsverhalten der β-Zellen, beurteilt durch Messung des C-Peptids im Plasma, wird unter Insulin-provozierter Hypoglykämie verfolgt. Beim Gesunden kommt es zu einer Verminderung der C-Peptid-Sekretion mit Abfall der Plasmakonzentration. Bei Patienten mit autonomer Insulin- und C-Peptid-Sekretion ist der Abfall des C-Peptids nur gering.

Durchführung: Der C-Peptid-Suppressions-Test soll nur erfolgen, wenn die Glucose vor Versuchsbeginn ≥ 60 mg/dl (3,3 mmol/l) beträgt. Über 60 min erfolgt die Infusion von 0,12 U Altinsulin pro kg Körpergewicht. Vor Testbeginn und nach Start der Infusion werden alle 10 min. jeweils 3 ml Blut für die Bestimmung von Glucose und C-Peptid abgenommen.

Tolbutamid-Test /9/

Prinzip: Nach Gabe von Tolbutamid zeigen Patienten mit autonomer Insulinsekretion ein anderes Sekretionsverhalten für Insulin und C-Peptid als Gesunde.

Durchführung: Der Test soll nur erfolgen, wenn vor Versuchsbeginn die Glucose ≥ 60 mg/dl (3,3 mmol/l) ist. Der Patient erhält 1 g Tolbutamid als 5 %ige wässrige Lösung innerhalb von 3 min intravenös, Kinder 25 mg/kg Körpergewicht, aber nicht mehr als 1 g insgesamt. Vor Testbeginn sowie 5, 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120 und 180 min danach erfolgt die Entnahme von jeweils 3 ml Blut zur Bestimmung von Glucose, Insulin und C-Peptid.

Glukagon-Test /9/

Prinzip: Eine intravenös verabreichte Bolusinjektion von Glucagon führt zur maximalen gegen regulatorischen Sekretion von Insulin und C-Peptid. Bei Gesunden erreichen die Plasmawerte beider Hormone jedoch nicht die Konzentration wie bei Patienten mit einem Inselzelladenom.

Durchführung: Wenigstens 3 Tage vor dem Test sollte der Patient sich Kohlenhydrat-reich ernähren und falls möglich 8 h vorher fasten. Es werden 1 mg Glucagon, verdünnt in 10 ml physiolog. NaCl, als Bolus langsam intravenös verabreicht. 3 ml Blut für die Bestimmung von Glucose, Insulin, C-Peptid und evtl. β-Hydroxybutyrat vor Testbeginn sowie nach 1, 5, 10, 15 und 30 min entnehmen.

Tabelle 3.7-2 Referenzbereiche von Insulin, C-Peptid und Proinsulin

Insulin (angegeben sind die Perzentilen 2,5 und 97,5)

  • Postabsorptive Phase (> 6 h nach der letzten Nahrungsaufnahme) /4/:

2–23 mU/l (14–160 pmol/l)

  • Längeres Fasten* (12 h und mehr, z.B. auch im Hungerversuch):

< 6 mU/l (42 pmol/l)

  • Innerhalb 30 min im oGTT oder nach Glucagon Stimulation:

50–200 mU/l (347–1.389 pmol/l)

C-Peptid (angegeben sind die Perzentilen 2,5 und 97,5) /5/

  • Postabsorptive Phase:

1,0–2,1 μg/l (0,3–0,7 nmol/l)

  • Längeres Fasten (Hungerversuch)*:

< 0,7 μg/l (0,2 nmol/l)

  • 90 min nach einer Mahlzeit (600 kCal) /5/:

3,6–40 μg/l (0,5–5,5 nmol/l)

Proinsulin (angegeben sind die Perzentilen 2,5 und 97,5) /6/

  • Postabsorptive Phase

17–103 ng/l (1,8–11 pmol/l)

  • Im oGTT

63–848 ng/l (6,7–90,3 pmol/l)

* Längeres Fasten mit Blutglucosewerten < 60 mg/dl (3,3 mmol/l);

Umrechnung in Molaritäten: Insulin mU/l × 6,945 = pmol/l; C-Peptid μg/l × 0,331 = nmol/l; Proinsulin ng/l × 0,106 = pmol/l

Tabelle 3.7-3 Bewertung von Funktionstests bei Hyperinsulinismus-bedingter Hypoglykämie

Funktionstest

Bewertung

Hungerversuch

Ein Insulinom ist ausgeschlossen, wenn innerhalb von 72 h der Glucosewert im venösen und kapillären Plasma nicht < 45 mg/dl (2,5 mmol/l) und im venösen und kapillären Vollbluthämolysat nicht < 40 mg/dl (2,2 mmol/l) abfällt. Die Insulinwerte sind dann < 6 mU/l (42 pmol/l) und die von C-Peptid < 0,7 μg/l (0,2 nmol/l).

Bei Vorliegen einer Hypoglykämie sprechen Insulinwerte ≥ 6 mU/l (42 pmol/l) und von C-Peptid ≥ 0,7 μg/l (0,2 nmol/l) für das Vorliegen eines Insulinoms. Exzessiv erhöhte Insulin- und C-Peptid Konzentrationen werden beim Insulinom nicht gefunden. In einer Studie /9/ lag bei der Mehrzahl der Fälle die Insulinkonzentration im Bereich 6–70 mU/l (42–490 pmol/l), 10 % der Insulinom Patienten mit Hypoglykämie hatten Werte < 6 mU/l (42 pmol/l). Das Hypoglykämie Syndrom trat in dieser Studie bei den Insulinom-Patienten auf: Innerhalb von 12 h nach der letzten Mahlzeit bei 29 %, innerhalb 24 h bei 72 %, innerhalb 48 h bei 92 % und innerhalb 72 h bei 98 % der Patienten.

C-Peptid-Suppressions Test

Er kann als primärer Test bei Verdacht auf ein Insulinom eingesetzt werden, aber auch dann, wenn der Hungerversuch kein eindeutiges Ergebnis erbringt. Der relative Abfall der C-Peptid Konzentration nach 60 min Insulininfusion wird bestimmt und auf die Lean body mass bezogen. In einer Studie /10/ an Gesunden variierte der Abfall zwischen 67 % bei jungen schlanken Personen und 71 % bei älteren Adipösen. Ein geringeres Absinken der C-Peptid Sekretion weist auf ein Insulinom hin.

Tolbutamid-Test

Er kann als primärer Test bei Verdacht auf ein Insulinom eingesetzt werden, insbesondere bei adipösen Patienten. Für ein Insulinom spricht, wenn der mittlere Glucosewert im venösen Plasma, ermittelt aus dem 120, 150 und 180 min-Wert, ≤ 56 mg/dl (3,1 mmol/l) bei schlanken und ≤ 61 mg/dl (3,4 mmol/l) bei adipösen Patienten ist. Die diagnostische Sensitivität des Tests soll in der Insulinom Diagnostik 95 % bei einer diagnostischen Spezifität von > 95 % betragen /9/.

Glucagon-Test

Werden als Kriterium ein Insulingipfelwert > 130 mU/l (910 pmol/l) oder nach nächtlichem Fasten ein Insulinanstieg > 100 mU/l (700 pmol/l) gegenüber dem Basalwert gewählt, beträgt die diagnostische Sensitivität des Tests 50–80 % für ein Insulinom /9/.

Der maximale C-Peptidanstieg liegt > 2,5 μg/l (0,7 nmol/l). Hydrochlorothiazid, Diphenylhydantoin und Diazoxid können falsch negative Ergebnisse bewirken; Tolbutamid, Aminophyllin und Adipositas falsch positive. 80 % der Patienten mit Insulinom haben Proinsulinwerte mit anteilig > 20 % vom Insulinwert. Die Interpretation der maximalen Anstiege von Insulin, C-Peptid und Proinsulin kann erfolgen aus Abb. 3.7-1 – Glucose, Glucoseänderung, Insulin, C-Peptid, Proinsulin und β-Hydroxybutyrat am Ende des Hungerversuchs.

Tabelle 3.7-4 Bewertung des 72 h-Hungerversuchs*, mit freundl. Genehmigung aus Lit. /8/

Diagnose

Hypo­glykämie-Symptome

Glucose (mg/dl)

Insulin (mU/l)

C-Peptid (nmol/l)

Proinsulin (pmol/l)

β-Hydro­xybutyrat (mmol/l)

Glucose­änderung (mg/dl)

Sulfonyl­harnstoffe im Plasma

Normal

> 45

< 6

< 0,2

< 5

> 2,7

< 25

Insulinom

+

≤ 45

≥ 6

≥ 0,2

≥ 5

≥ 2,7

≥ 25

HG factitia

  • Insulin

+

≤ 45

≥ 6

< 0,2

< 5

≤ 2,7

≥ 25

  • Sulfonyl­harnstoff

+

≤ 45

≥ 6

≥ 0,2

≥ 5

≤ 2,7

≥ 25

+

PRH

+

≤ 45

≥ 6

< 0,2

< 5

> 2,7

< 25

Nicht-Insulin-bedingte HG

+

≤ 45

< 6

< 0,2

< 5

> 2,7

< 25

Nahrungsaufnahme während des Versuchs

> 45

< 6

< 0,2

< 5

≤ 2,7

≥ 25

Kontrollen

+

> 45

< 6

< 0,2

< 5

> 2,7

< 25

HG, Hypoglykämie; * Messungen zum Zeitpunkt des Abbruchs des Fastenversuches; PRH, postprandiale reaktive Hypoglykämie.

Tabelle 3.7-5 Erkrankungen und Zustände mit Hyperinsulinismus und Hypoglykämie

Insulinom: Die Inzidenz des Insulinoms beträgt 4 pro 1 Mio. Personen und Jahr. Insulinome sind im Kindesalter seltener als bei Erwachsenen. Insulinome machen etwa 60 % der Inselzelltumoren aus und sind hypervaskuläre kleine solitäre Tumoren mit in der Regel einem Durchmesser von 2 cm. Etwa 10 % der Insulinome sind maligne, haben Metastasen und 10 % sind multipel, besonders bei Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN 1). Bei den Patienten mit multiplen Insulinomen haben 50 % eine MEN 1. Insulinome sind zu 5 % mit einer MEN 1 verknüpft und 21 % der Patienten mit MEN 1 entwickeln ein Insulinom /11/.

Die MEN 1 muss diagnostiziert werden durch Ausschluss:

  • Der Hyperprolaktinämie auf Grund eines Prolaktinoms.
  • Eines Hyperparathyreoidismus auf Grund einer Parathormonhyperplasie.
  • Der Hypergastrinämie bedingt durch ein Gastrinom.

Insulinompatienten kommen nicht selten zum Arzt wegen plötzlicher Episoden der Konfusion und Bewusstseinsstörung. Die Beschwerden haben oft schon vor Jahren begonnen und sind nun häufiger geworden. Sie geschehen charakteristischerweise mehr als 6 h nach der Nahrungsaufnahme oder nach dem Fasten über Nacht, vor dem Frühstück oder nach körperlicher Arbeit.

Labordiagnostik: Ist während der klinischen Symptomatik die Serumglucose ≤ 40 mg/dl (2,2 mmol/l) der Insulinwert ≥ 6 mU/l (42 pmol/l) und der C-Peptidwert ≥ 230 pmol/l so ist die Diagnose eines organischen Hyperinsulinismus gesichert. Manche Untersucher setzen die Grenzwerte etwas anders: Glucose unter 45 mg/dl (2,5 mmol/l), Insulin ≥ 50 pmol/l und C-Peptid ≥ 300 pmol/l). Sind diese Kriterien nicht erfüllt, ist der Hungerversuch der primäre diagnostische Test. Bei bis zu 72 h Fasten werden 98 % der Insulinome erkannt. Etwa 90 % der Patienten haben Insulin- und C-Peptidwerte, die höher sind als der Fastenbereich des Gesunden. Bis zu 95 % der Insulinompatienten haben erhöhte Proinsulinwerte, die mindestens 25 % des totalen immunreaktiven Insulins ausmachen und meist im Bereich von 180–2.700 ng/l (20–300 pmol/l) liegen /12/. Andere diagnostische Tests siehe Tab. 3.7-2 – Referenzbereiche von Insulin, C-Peptid und Proinsulin.

Postprandiale hyperreaktive Hypoglykämie (PRH): Ein Teil der Patienten mit PRH hat einen funktionellen Hyperinsulinismus. Sie können bei einer Glucose < 45 mg/dl (2,5 mmol/l) einen ausgeprägten Insulinanstieg haben. Es handelt sich entweder um übergewichtige Patienten mit gestörter Glucosetoleranz oder um eine isolierte PRH. Nicht selten ist, bezugnehmend auf den Gipfelwert der Glucose, die Freisetzung von Insulin träge oder verzögert /13/. Siehe auch Beitrag 3.2 – Hypoglykämie-Syndrome.

Hypoglycämia factitia: Nicht diabetische Personen, die sich Insulin spritzen oder orale Antidiabetika einnehmen, sind besonders Frauen in der 3. und 4. Lebensdekade und häufig im medizinischen Dienst tätig. Wurde häufiger Insulin verabreicht, können Insulinantikörper nachweisbar sein. Insulin, C-Peptid und Proinsulin sind erhöht bei Einnahme oraler Antidiabetika /9/.

Eine Differenzierung gegenüber dem Insulinom ist nur möglich durch Bestimmung des Sulfonylharnstoff-Präparates im Plasma. Wird die Hypoglykämie durch Spritzen von Insulin herbeigeführt, wird das am supprimierten C-Peptidwert erkannt. Der Insulinwert kann > 100 mU/l (700 pmol/l) sein.

Autoimmune Insulinhypoglykämie: Bei diesen Patienten kommen spontan Insulinantikörper vor, obwohl sie noch nie Insulin erhalten haben /9/. Die Hypoglykämie kann schwer sein und beim Fasten oder postprandial auftreten. Die Erkrankung kann schon beim Neugeborenen, aber auch erst später klinisch evident werden. Wie bei Hypoglykämia factitia besteht eine Suppression von C-Peptid und Erhöhung des Insulins.

Hyperinsulinismus in der Neugeborenen­periode: Ein Hyperinsulinismus wird gefunden bei makrosomen Neugeborenen, bei Kindern von Müttern mit Diabetes mellitus oder Gestationsdiabetes, sowie bei mütterlicher Glucoseinfusion oder Medikamenteneinnahme. In einer Studie /14/ hatten makrosome Neugeborene im Nabelschnurblut mit im Mittel 19 mU/l (137 pmol/l) deutlich höhere Insulinwerte als normale mit 8,7 mU/l (63 pmol/l). Diese Neugeborenen können leicht eine Hypoglykämie entwickeln.

Kongenitale Hyperinsulinämie /15/: Es besteht in der Neonatalperiode eine persistierende Hypoglykämie. Es handelt sich um eine heterogene Erkrankung in Hinsicht auf die klinische Präsentation, genetische Ätiologie und die Therapieantwort. Bisher sind 5 Genmutationen bekannt, die häufigsten Fälle werden verursacht durch Mutationen der Gene die eines der beiden Proteineinheiten des ATP-abhängigen β-Zell Kaliumkanals kodieren (ABCC8 und KCNJ11).

Labordiagnostik: Hyperinsulinämie, Hypoglykämie, Ketonkörper (β-Hydroxybutyrat) vermindert, Verminderung der freien Fettsäuren.

Tabelle 3.7-6 Basale Glucagon stimuliertes C-Peptid bei Diabetikern /18/

Basal

5-, 10 min Wert

Bewertung

< 1,0 (0,33)

< 1,5 (0,50)

Keine Insulinreserve

≥ 1,0 (0,33)

≥ 1,5 (0,50)

Insulinreserve positiv

Angaben in μg/l (nmol/l)

Tabelle 3.7-7 Tests zur Beurteilung von β-Zellfunktion und Insulinresistenz

Beurteilung der frühen Insulinantwort:

Prinzip: Die initiale (frühe) Insulinantwort erfolgt innerhalb von 30 sec nach einer intravenösen Bolusgabe von Glucose und erreicht einen Gipfel nach 3–5 min mit einer Sekretionsleistung von 80 pg pro min und β-Zellinsel. Nach 10 min ist die Basiskonzentration an Insulin wieder erreicht. Bei der frühen Anwort wird Insulin ausgeschüttet, das in den sekretorischen Granula der Inselzellen präformiert vorliegt. Die zweite, verzögerte Ausschüttung nach 10 min dauert so lange wie der Glucosestimulus anhält, sezerniert wird gespeichertes Insulin, neu gebildetes Insulin und Proinsulin. Die Fähigkeit des endokrinen Pankreas, auf einen Glucosestimulus adäquat zu reagieren, sowohl quantitativ als auch von Moment zu Moment charakterisiert die endokrine Plastizität und beschreibt die Kapazität des Inselzellapparates eine Glucosehomöostase aufrecht zu erhalten.

Durchführung: 0,5 g Glucose/kg Körpergewicht und maximal 35 g werden als Bolus in Form einer 25 %igen Glucoselösung innerhalb von 3 min intravenös verabreicht. Zur Bestimmung von Glucose, Insulin und evtl. C-Peptid werden jeweils 3 ml Blut nach Beendigung der Glucosegabe (0-Wert) sowie 1, 3, 5 und 10 min später abgenommen.

Bewertung: Ein fehlerhafter Verlauf der Insulinsekretion, insbesondere der Verlust der frühen Insulinantwort, geht anderen Manifestationen des Diabetes Typ 2 voraus. Das hat erhebliche Folgen auf den Glucose Metabolismus, da die hepatische Glucosebildung nicht sofort gebremst wird und somit eine postprandiale Hyperglykämie resultiert. Außerdem können starke postprandiale Änderungen der Glucose eine Insulinresistenz begünstigen.

Clamp-Untersuchungen /20/: Glucose Clamp-Untersuchungen sind der Goldstandard zur Diagnostik der Insulinresistenz und der Insulinsekretion der β-Zellen. Unterschieden werden der euglykämische vom hyperglykämischen Clamp. Beide werden vorwiegend zu Forschungszwecken eingesetzt.

Prinzip des hyperinsulinämischen euglykämischen Clamp: Insulin wird mit einer konstanten Rate infundiert. Glucose wird über eine zweite Pumpe infundiert, so dass eine Glucose von etwa 90 mg/dl (5 mmol/l) aufrecht erhalten wird. Gemessen wird die Glucoserate, die erforderlich ist, zum Erhalt einer stabilen Konzentration an Glucose. Der euglykämische Clamp quantifiziert die Insulinsensitivität in dem direkt der Effekt von Insulin auf den Glucoseverbrauch unter Steady state Bedingungen registriert wird (Insulinresistenz = 1/Insulinsensitivität). Das Ausmaß der Insulinresistenz ist invers proportional zur Höhe der Infusionsrate von Glucose. Nach einer Studie /21/ beträgt die Glucoseaufnahme der Gewebe bei Nicht-Insulinresistenten, Insulinresistenten und Typ 2-Diabetikern jeweils 46,0 ± 16,9, 19,1 ± 4,6 und 17,1 ± 8,2 μmol/min pro kg Lean body mass (Mittelwert und Standardabweichung).

Prinzip des hyperinsulinämischen hyperglykämischen Clamp: Insulin wird mit einer konstanten Rate infundiert. Glucose wird über eine zweite Pumpe in variablen Volumenraten infundiert, so dass eine Glucose von etwa 216 mg/dl (12 mmol/l) aufrecht erhalten wird. Ist eine stabile Konzentration von Glucose erreicht, wird deren Infusionsrate gemessen und durch die Insulin Infusionsrate dividiert. Diese Ratio ist ein Indikator der β-Zellsekretion.

Bewertung: Patienten mit Diabetes Typ 1 haben keine Insulinsekretion und keine Insulinresistenz (normale Insulinsensitivität). Die Insulinsensitivität ist definiert als = 1/Insulinresistenz. Patienten mit Diabetes Typ 2 haben im Frühstadium eine hohe Insulinresistenz und hohe Insulinsekretion (besonders bei Übergewichtigen ist die Insulinresistenz hoch). In der Spätphase des Diabetes Typ 2 ist die Insulinsekretion vermindert. Die Insulinresistenz in Form der Insulinsensitivität ist in Abb. 3.7-2 – Insulinsensitivität und Glucoseaufnahme-Index bei Jugendlichen mit Diabetes Typ 2 und übergewichtigen Jugendlichen und der Verlauf der Insulinsekretion im hyperglykämischen Clamp in Abb. 3.7-3 – Verlauf der Insulinkonzentration im hyperglykämischen Clamp bei Jugendlichen mit Diabetes Typ 2 (T2DM) und übergewichtigen Jugendlichen (OBC) aufgezeigt.

HOMA: Im Nüchternzustand wird der Insulinwert von der Glucosekonzentration bestimmt. Gesunde und Typ 2-Diabetiker haben ein individuelles Glucose-Insulinverhältnis, dass nur vom Zeitpunkt der letzten Nahrungszufuhr abhängt. Liegt eine Nüchternhyperglykämie vor, so ist das Ausmaß ein Zusammenspiel von Insulinresistenz und β-Zellfunktion. Ein mathematisches Modell, das Homeostasis Model Assessment (HOMA) beschreibt die Glucose-Insulin-Interaktionen, die eine Hyperglykämie ergeben (Abb. 3.7-4 – Homeostasis Model Assessment (HOMA)). Unterschieden werden der Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) und der Homeostasis Model Assessment β cell (HOMA-β) /23/.

HOMA-IR: Bestimmt wird die Nüchternglucose (Fasting Plasma Glucose; FPG) und das Fasting Plasma Insulin (FPI) und folgendermaßen der HOMA-IR berechnet: HOMA-IR = FPG (mmol/l) × FPI (mU/l)/22,5. Die Konstante 22,5 wurde unter der Annahme eingeführt, dass junge gesunde Personen eine Insulinresistenz von 1,0 haben. Der HOMA-IR korreliert mit der Clamp-Technik und ist ein Prädiktor des Diabetes Typ 2 und der verminderten Glucosetoleranz (Prädiabetes).

Nach einer Studie haben Personen eine Insulinresistenz /21/:

  • Wenn bei einem BMI > 28,9 kg/m2 der HOMA-IR > 4,65 beträgt, das FPI ist dann ≥ 20,7 mU/l.
  • Wenn bei einem BMI > 27,5 kg/m2 der HOMA-IR > 3,60 beträgt, das FPI ist dann ≥ 16,3 mU/l.

HOMA-β: Bestimmt wird die Nüchternglucose (FPG) und das Nüchterninsulin (FPI) und folgendermaßen berechnet: HOMA-β = 20 × FPI (mU/l)/[FPG (mmol/l) – 3,5].

Gesunde Personen im Alter unter 35 J. und 100 % β-Zellfunktion haben einen HOMA-β von 100.

Adipöse Personen haben einen HOMA-β über 200 und Patienten mit länger bestehenden Diabetes des Typs 2 Werte von deutlich unter 100.

Das HOMA-Modell hat Limitationen /24/. So ist der HOMA-IR kein guter Prädiktor der Insulinresistenz bei älteren Personen mit verminderter Glucosetoleranz und mit Diabetes Typ 2. Abhängig vom verwendeten Kalkulator werden bei Umrechung des Insulins von mU/l in pmol/l die Faktoren 6 oder 7 verwendet. Weiterhin ist der verwendete Insulintest ein bestimmender Faktor, da um bis zu 50 % unterschiedliche Werte abhängig vom Testkit gemessen werden.

QUICKI /2526/: Der Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI) ist ein Test zur Beurteilung der Insulinsensitivität und zeigt dem hyperinsulinämischen euglykämischen Clamp vergleichbare Ergebnisse. Die Berechnung geschieht nach folgender Gleichung /25/: QUICKI = 1/[log (I0)+ log (G0)].

G0= Nüchternglucose in mmol/l; I0 = Nüchterninsulin in mU/l. Der QUICKI beträgt (x ± s):

Bei normgewichtigen Personen 0,382 ± 0,007.

  • Bei Personen mit Fettleibigkeit 0,331 ± 0,010.
  • Beim Typ 2-Diabetes 0,304 ± 0,007.
Inselzell-masse IL-12/IFN-γ Genetische Prädisposition HLA-DR/DQ ? A.B.C CTL A-4 Andere Mangelnder Schutz durch NK-Zellen und CD 25+ -T-Zellen Inselzell- antigeneIAA, GAD65A, IA-2A, IA-2βA, Glima-38A Metabolische StörungenFPIR im ivGTTGestörte Toleranz im oGTTErhöhte Nüchternglucose Induktives Ereignis,z.B. Coxsackievirus-Infektion Zellvermittelte Antwort auf Inselzellantigene Beginn des Diabetes Honeymoon-Phase Monate Monate bis Jahre 9 Monate – 3 Jahre

Abbildung 3.1-1 Entwicklung des Diabetes mellitus Typ 1A. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /9/. Abkürzungen: CTLA-4, zytotoxischer T-Lymphozyten Adhäsionsligand-Polymorphismus auf Chromosom 2q; FPIR, frühe Phase der Insulin Response; GAD, Glutamat-Decarboxylase; Glima-38A, 38 kD Inselzellantigen; IA, Inselzellantigene.

PCOS IGT Insulinantwort (pmol/l)700600500400300100100 0 0 1 2 3 4 5 6 7 20 FGDM Ältere Personen Typ 2-DM VTyp 2-DM NGP 75. 50. 25. 5. Insulin-Sensitivitäts-Index si (× 10–5 min–1/pmol/l)

Abbildung 3.1-2 Beziehung zwischen maximaler Insulinantwort auf Glucose und Insulinsensitivität bei normoglykämischen Personen (NGP), Verwandten von Typ 2-Diabetikern (VTyp 2-DM), Typ 2-Diabetikern (Typ 2-DM), älteren Personen, früherem Gestationsdiabetes (FGDM), verminderter Glucosetoleranz (IGT), und Frauen mit polycystischem Ovarialsyndrom (PCOS). Die Perzentilen 5, 25, 50 und 75 sind jeweils angegeben. Die Untersuchungen erfolgten mit der Clamp-Technologie (siehe Tab. 3.7-6 – Bewertung der basalen und Glukagon-stimulierten C-Peptidwerte bei Diabetikern). Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /13/.

2.000 1.500 1.000 1.500 0 100 200 300 400 500 600 Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l)

Abbildung 3.1-3 Beziehung zwischen maximaler Insulinantwort auf Arginin-Stimulation und Konzentration der Glucose im Plasma bei gesunden Kontrollpersonen () und Typ 2-Diabetikern (). Modifiziert nach Lit. /15/.

Plasmaglucose Glykogenolyse Glukoneogenese Zell. Glucosetransport Inadäquate Insulinsekretion Athero- geneseHyper-insulin-ämieInsulin-Resistenz TG HDL ArterielleHyper-tonie Diabetes- gene Mikro- angio- pathie Makro- angio- pathie Stadium 3 Typ 2-Diabetes Stadium 2 NüchternglucosePrädiabetes Stadium 1 NormaleGlucosetoleranz Lipo-geneseAdipositas Hüft- umfangBMI

Abbildung 3.1-4 Entwicklung des Diabetes Typ 2 in drei Stufen. Der Typ 2 ist das Endstadium eines über Jahre oder Jahrzehnte bestehenden Prädiabetes.

Gehirn Gehirn Muskel Muskel GlykogenLactatCO₂ FFA FFA Fettgewebe Fettgewebe Magen/Darm Leber Glykogenolyse direkt Glykogen Indirekt GlycerinLactat GlycerinLactatAlaninGlutamin Leber Glykogenolyse Glukoneogenese Glukoneogenese

Abbildung 3.1-5 Wichtige Organe und Gewebe des Glucosemetabolismus im postabsorptiven Status (oben) und postprandialen Status (unten). Beim Übergang vom postabsorptiven in den postprandialen Status schalten die primären Organe der Glucoseaufnahme vom Insulin unabhängigen Status (z.B. das Gehirn) in den Insulin abhängigen Status (z.B Leber, Muskulatur, Fettgewebe) um. FFA, freie Fettsäuren. Mit freundlicher Genehmigung, modifiziert nach Lit. /18/.

Diabetes mellitus Übergewicht Nein Ja Autoimmunphänomene Autosomal-dominante Vererbung in >3 Generationen Positiv Negativ Positiv Negativ MODY Typ 2 Typ 1

Abbildung 3.1-6 Differentialdiagnose von MODY, Typ 1- und Typ 2-Diabetes. Mit freundlicher Genehmigung aus Fehrmann HC, et al. Dtsch Ärztebl 2004; 101: B719–25.

Blutglucose(mmol/l) (mg/dl) 4 Adrenalin-freisetzung Beginn zere-braler Dysfunktion Konfusion/Verlustder Konzentration Koma/Krämpfe Permanenter Hirnschaden Schwitzen, Tremor 72 3 54 2 36 1 18

Abbildung 3.2-1 Glucosegrenzwerte, Aktivierung Insulin-gegenregulatorischer Hormone und klinische Symptome bei gesunden Personen und Diabetikern in Abhängigkeit von der Abnahme der Glucosekonzentration im Blut. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /7/.

Medikamente– Insulin– orale Antidiabetika– Salizylat– Chinin– Alkohol– β-Rezeptoren-Blocker Anamnese Verdacht auf Hypoglykämie-Syndrom Glucose <60 mg/dl (3,3 mmol/l) Nüchternhypoglykämie-Symptome(spontan, Hungerversuch) Postprandiale Hypoglykämie-Symptome Ausschluss des Fastens C-Peptid, Insulin Glucose < 60 mg/dl (3,3 mmol/l)nach Standardmahlzeit Magen-Darm-Operation,Motilitätsstörung Keine Magen-Darm-Operation:– Lebererkrankung– postprandiale reaktiveHypoglykämie Erhöht Normal Hypoglycämia factitia ausschließen Insulinom Erwäge– Urämie– SepsisTumor– Autoimmungeschehen

Abbildung 3.2-2 Flussdiagramm zur Differenzierung der Hypoglykämie bei Erwachsenen, modifiziert nach Lit. /8/.

Absoluter Insulinmangel Imperfekte Insulinanpassung Verminderte autonome (inklusive adreno- medulläre) Antworten Hypoglykämie Keine verminderte Typ 1-DiabetesInsulinzufuhr Keine Hypoglykämie- Wahrnehmung Defekte Glucose-Gegenregulation Keine Glukagon-erhöhung Kaum Symptome Kaum Adrenalin- antwort

Abbildung 3.2-3 Hypoglykämie-bedingtes autonomes Versagen beim Insulin-abhängigen Diabetiker. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /32/.

Galacit Galactose Galactose-1-phosphat UDP-Galactose UDP-Glucose UDP-Glucose Glucose-1-phosphat Lactose Galactonsäure 5 6 4 2 3 1

Abbildung 3.2-4 Metabolismus der Galactose. Die Enzym-katalysierten Reaktionen sind: 1, Galactokinase; 2, Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase; 3, UDP-Galactose-4-Epimerase; 4, UDP-Glucose-phosphorylase; 5, Aldose-Reduktase; 6, Galactose-Dehydrogenase.

Biosensor-Glucose Plasmaglucose Vollblut-Glucose (NE) 1,11 (NE) 1,18 (E) 0,94

Abbildung 3.3-1 Umrechnungsfaktoren für Glucose. Die Messung erfolgte mit 2 unterschiedlichen Verfahren und Specimen. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /29/. (E), Umrechnung empfohlen; (NE), Umrechnung nicht empfohlen, aber zur ungefähren Schätzung.

mg/min250 200 150 100 50 0 mmol/ min13,9 11,1 8,3 5,6 2,8 80 100 120 140 160 4,4 5,6 6,7 7,8 8,9 mmol/l mg/dl

Abbildung 3.4-1 Abhängigkeit der Glucose-Ausscheidung im Urin (Ordinaten) von der Konzentration an Glucose im Blut (Abszissen). Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /6/.

706050403020100 Prävalenz (%) Alte KriterienNeue Kriterien IFG ohne IGT IGT Typ 2Diabetesmellitus NGT

Abbildung 3.5-1 Prävalenz von neu entdecktem Typ 2-Diabetes (T2D), Impaired (verminderter) Glucosetoleranz (IGT) und Impaired (erhöhter) Nüchternglucose (IFG) und Personen mit normalem oGTT (NGT) gemäß den alten WHO-Kriterien und den neuen American Diabetes Association (ADA)-Kriterien. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /19/.

  • Alte WHO-Kriterien: Bei Patienten mit Glucosewerten von 110–200 mg/dl (6,1–11,1 mmol/l) wurde ein oGTT durchgeführt. Kriterien des IGT waren eine 2 h-Wert > 140 mg/dl (7,8 mmol/l) und des T2D ein 2 h-Wert > 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
  • ADA-Kriterien: Bei Patienten mit Glucosewerten von 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l) wurde ein oGTT durchgeführt. Testkriterien waren die 120 min-Glucosewerte in Tab. 3.5-1 – Grenzwerte des oGTT nach Belastung mit 75 g Glucose. Nach diesen Kriterien haben mehr Patienten einen T2D.
H b A 1c */** FPG ≥ 5,6–6,9und/oder2h-oGTT-PG7,8–11,0 FPG < 5,6und/oderFPG < 5,6 und2h-PG < 7,8 FPG ≥ 7,0und/oder2h-oGTT-PG≥ 11,1 A b k l ä r u n g d e s D i a - betesrisikos, Lifestyle intervention, Behand- lung von Risiko- faktoren. Erneute Risikobestimmung HbA 1c nach 1 Jahr. Diagnose:KeinDiabetes Diagnose:Diabetes TherapienachLeitlinien Klinik: Diabetes mellitus-Symptomatik(Gewichtsverlust, Polyurie, Polydipsie)und oder erhöhtes DiabetesrisikoLabordiagnostik 6,5 %≥ 48mmol/l 5,76,4 %39–47mmol/l < 5,7 %< 39mmol/mol Nüchtern (fasting)-Plasma-glucose (FPG) oder oGTT