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Lipoprotein-Stoffwechsel

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Lipoprotein-Stoffwechsel

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Lipoprotein-Stoffwechsel

4.1 Fettstoffwechsel-Störungen

4.1.1 Einleitung

Die Fette (Lipide) werden im Plasma als wasserlösliche Lipoproteinpartikel transportiert und geben in den Geweben Lipide an die Zellen ab. Jeder Partikel enthält eins oder ein Muster hoch konservierter Apolipoproteine, die für die strukturelle Identität des Partikels sorgen und die Bindung an einen Rezeptor ermöglichen. Lipoprotein Partikel, die den Transport von Cholesterin bewerkstelligen, haben im zentralen Kern hydrophobe Cholesterinester und Triglyceride und in der peripheren Hülle hydrophile Phospholipide und freies Cholesterin.

Die Lipoprotein Partikel werden aufgrund ihrer Dichte und Größe wie folgt eingeteilt:

  • Chylomikronen
  • Chylomikronen remnants
  • Very low density lipoproteins (VLDL), die relativ leicht und groß sind.
  • Low density lipoproteins (LDL), Partikel, die kleiner und schwerer als VLDL sind. Die LDL Partikel sind die wesentlichen Transporteure von Cholesterin zu den peripheren Geweben, wo sie vermittels der LDL-Rezeptoren in die Zellen transportiert werden.
  • High density lipoproteins (HDL). Es handelt sich um Partikel, die kleiner und schwerer als LDL sind und Cholesterin von den Zellen zurück zur Ausscheidung oder Wiederverwertung zur Leber transportieren.

Folgende Apolipoproteine sind Bestandteil von Partikeln der Lipoproteine

  • Apo A ist die wesentliche Proteinkomponente von HDL Partikeln im Plasma und bewirkt den Efflux von Cholesterin aus den Zellen.
  • Apo B-100 ist das primäre Apolipoprotein von Chylomikronen, von VLDL, den intermediate-density lipoproteins und den LDL Partikeln. Apo B-100 transportiert Fettmoleküle zu den Zellen der peripheren Gewebe.
  • Triglyceride. Sie spielen eine wesentlich Rolle im Transport des Nahrungsfetts zu den Energie verbrauchenden Geweben.
  • Lp(a) ist ein LDL ähnliches Lipoprotein und besteht aus einem Molekül Apo A das kovalent an ein Molekül Apo B-100 gebunden ist.

Das Transportsystem für Lipoproteine hat folgende Funktionen:

  • Transport von Nahrungsfetten aus dem Darm zur Leber.
  • Den sekundären Transport von prozessierten Cholesterin haltigen Partikel zu den peripheren Geweben zur Synthese von Membranen und Steroidhormonen.
  • Das Bereitstellen von freien Fettsäuren; sie dienen als Energielieferanten.

4.1.2 Dyslipidämie

Die Dyslipidämie, eine genetische multifaktorielle Erkrankung des Lipoprotein Stoffwechsels, ist bedingt durch eine Erhöhung von Gesamt Cholesterin, Low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), Non-high-density-lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), Triglyceriden, einer Kombination der verschiedenen Lipoproteine oder einer niedrigen Konzentration von HDL-C /1/.

Zur Erstellung eines Lipidprofils bei der Erstuntersuchung werden die Bestimmung von Gesamt Cholesterin, LDL-C, HDL-C und Triglyceriden empfohlen /2/.

Nach dem National Cholesterol Education Program (NCEP) der USA /2/ ist keiner der folgenden Marker für die Routinediagnostik geeignet: Lp(a), Lipoprotein remnants, kleine LDL Partikel, HDL Subspecies, Apolipoprotein B und Apolipoprotein A-I.

4.1.3 Dyslipidämie und atherosklerotische vaskuläre Erkrankung (ASCVD)

4.1.3.1 Indikation

  • Kinder, Jugendliche, junge Erwachsene, in deren Familie eine Fettstoffwechselstörung oder vorzeitige Arteriosklerose bekannt sind.
  • Lipidmuster zur Abschätzung der kardiovaskulären Erkrankung (cardiovascular disease; CVD). bei Männern > 40 und Frauen > 50 Jahren mit einer der folgenden Konditionen: Typ 2 Diabetes, bestehende CVD, Bluthochdruck, Rauchen, Body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2, oder Hüftumfang > 94 cm bei Männern und > 80 cm bei Frauen, Familienanamnese für vorzeitige CVD, chronisch inflammatorische Erkrankung, chronische Nierenerkrankung, Familienanamnese auf familiäre Hypercholesterinämie /3/.

4.1.3.2 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma, EDTA-Plasma 1 ml

Zur Verbesserung der Compliance der Patienten bei der Untersuchung auf Dyslipidämie wird die Blutentnahme beim nicht nüchternen Patienten empfohlen /4, 5/.

Die Blutentnahme beim nüchternen Patienten sollte erfolgen:

  • Wenn die Triglyceride beim nicht nüchternen Patienten > 440 mg/dl (5,0 mmol/l) betragen /4/.
  • Wenn beim nicht nüchternen Patienten non-HDL-C ≥ 220 mg/dl (5,7 mmol/l) oder die Triglyceride ≥ 500 mg/dl (5,7 mmol/l) betragen unter der Voraussetzung, dass eine Nüchternprobe erforderlich ist wenn die Fragestellung einer genetischen Ursache besteht /5/.

In Situationen, bei denen eine Blutprobe im Nüchternzustand vorgezogen wird, sollte die letzte Nahrungsaufnahme mindestens 8 h vor der Blutentnahme erfolgen. Diese wird beim ambulanten Patienten nach 10–15 minütigem Sitzen durchgeführt, da die Lipidwerte im Stehen 12 % und im Sitzen 6 % höher sind als im Liegen. Stauung über 2 min führt zur Erhöhung der Lipide um bis zu 10 %. Im Plasma sind die Lipidwerte 5 % niedriger als im Serum /6/.

Eine akute Inflammation ändert das Lipidmuster. Liegt ein akuter Myokardinfarkt vor, können Gesamt Cholesterin und LDL-C noch innerhalb der ersten 8 h bewertet werden, da erst dann die Akute-Phase Reaktion mit einem Abfall des LDL-C um bis zu 30 % einsetzt. Sind Vorwerte nicht bekannt und wurde LDL-C nicht aus dem Blut der ersten 8 h bestimmt, ist eine Beurteilung des Fettstoffwechsels erst 8–12 Wochen nach dem Myokardinfarkt sinnvoll.

4.1.3.3 Referenzbereich

Obere Grenzwerte des Lipidscreenings, die eine kardiovaskuläre Erkrankung ausschließen sind aufgeführt /5/ in Tab. 4.1-1 – Obere Grenzwerte und empfohlene Bereiche von Lipiden.

4.1.3.4 Bewertung

Die Dyslipidämie ist eine multifaktorielle Erkrankung des Lipidstoffwechsels. Im Vergleich zu niedrigen Werten von HDL-C und erhöhten Triglyceriden ist die Erhöhung von Gesamt-Cholesterin, von LDL-C und nicht-HDL-C mit dem vermehrten Risiko einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD) bei Erwachsenen assoziiert /5/.

Große Interventions Studien haben gezeigt, dass 80–90 % der Patienten mit klinisch signifikanter ASCVD mindestens einen der folgenden Risikofaktoren haben:

  • Gesamt Cholesterin über 240 mg/dl (6,22 mmol/l)
  • Hoher Blutdruck
  • Diabetes mellitus
  • Rauchen.
4.1.3.4.1 Labordiagnostik atherosklerotischen kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD)

Die Ziele der American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) guidelines und der European Society Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) guidelines sind, die ASCVD zu verhindern und das Management von Patienten mit dieser Erkrankung zu verbessern /3, 5/. Anhand der Ergebnisse genetischer und biochemischer Studien und den Beobachtungen aus epidemiologischen und ökologischen Studien ergab sich das Ergebnis, dass höhere LDL-C Konzentrationen mit einem erhöhten ASCVD Risiko verknüpft sind. Neben Änderungen des Lebensstils (Einhalten einer Herz gesunden Diät, körperliche Betätigung, nicht Rauchen, Einhalten des Gewichts) ist die Therapie mit Statinen eine gute Möglichkeit zu Reduktion von Morbidität und Mortalität in der primären und sekundären Prävention.

Die Prioritäten der Prävention sind:

1. Patienten mit bestehender ASCVD zu erkennen und zu behandeln.

2. Kardiovaskulär asymptomatische Personen mit erhöhtem Risiko zu diagnostizieren. Es handelt sich um:

  • Personen mit multiplen Risikofaktoren. Das sind diejenigen, bei denen das Risiko an einer ASCVD in den folgenden 10 Jahren zu versterben ≥ 5 % beträgt /3/ oder über 20 % beträgt an einem fatalen oder nicht fatalen Herzinfarkt zu erkranken /2/.
  • Patienten mit Diabetes und Mikroalbuminurie.
  • Patienten mit starker Erhöhung eines Risikofaktors, insbesondere, wenn dieser zu einer Endorganschädigung führt.

3. Nahe Verwandte von Patienten mit vorzeitiger Atherosklerose auf ein kardiovaskuläres Risiko zu untersuchen.

4. Die Durchführung einer intensiven Statin Therapie gefährdeter Patienten.

4.1.4 Familiäre Hypercholesterinämie

Die wesentlichen genetische (primären) Dyslipidämien die zu einer ASCVD führen sind:

  • Die familiäre Hypercholesterinämie, die bei bis zu 1 von 100 Erwachsenen in Europa und Nordamerika mit deutlich erhöhtem HDL-C ( ≥ 190 mg/dl; 4,92 mmol/l) einhergeht. Die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie kommt bei 1 von 200 bis 500 Personen vor.
  • Die PCSK9 Dyslipidämie. PSCK9 ist ein bedeutsamer Regulator des Metabolismus von Chlolesterin aufgrund seiner Interaktion mit dem hepatischen LDL-Rezeptor. PSCK9 verhindert die Rezirkulation des Rezeptors an die Oberfläche des Hepatozyten und beeinträchtigt somit die LDL-C Entfernung aus dem Plasma. Hohe PSCK9 Konzentrationen sind mit einem verminderten Katabolismus von ApoB, dem Proteinanteil der LDL assoziiert. Siehe Tab. 4.1-2 – Primäre Dyslipoproteinämien.

4.1.5 Multifaktorielle Dyslipidämie

Die multifaktorielle Dyslipidämie ist die wesentliche sekundäre Dyslipidämie, die zu einer ASCVD führt. Sie ist definiert durch einen LDL-C Wert ≥ 130 mg/dl (3,37 mmol/l) und/oder Triglyceride ≥ 200 mg/dl (2,26 mmol/l) oder beides, die nicht aus einer familiären Dyslipidämie resultieren.

Das Risiko der ASCVD wird durch Faktoren beeinflusst,die nicht gemein sind mit anderen unabhängigen großen Risikofaktoren wie Rauchen, Bluthochdruck, niedriges HDL-C oder einer Familien Anamnese für vorzeitige ASCVD. Diabetes und metabolisches Syndrom sind eng mit einer ASCVD assoziiert und werden als Risiko für ASCVD betrachtet. Die Fettsucht geht mit einerleichten Erhöhungen von LDL-C einher, häufiger sind aber die Triglyceride stärker erhöht.

Generell konstatieren die European Guidelines /3, 8/

  • Es besteht eine lineare Beziehung zwischen der Glucosekonzentration, insbesondere dem 2 h-Wert im oralen Glucosetoleranz-Test und dem Risikoder koronaren Herzkrankheit (KHK). Das gilt auch für HbA1C. Das Risiko liegt schon bei Werten im oberen Teil des Referenbereichs vor.
  • Das relative Risiko einer KHK ist bei verminderter Glucosetoleranz etwa 1,5 fach, beim Diabetes 2–4 fach erhöht und kann bei Frauen noch höher sein.
  • Das Risiko bezieht sich auf den Diabetes mellitus und noch zusätzliche Risikofaktoren.
  • Ideal ist es die Entwicklung eines Diabetes mellitus zu verhindern.
  • Eine gute metabolische Kontrolle verhindert mikrovaskuläre Komplikationen.
  • Zielwerte für die Lipide sind Cholesterin unter 175 mg/dl (4,5 mmol/l) besser unter 150 mg/dl (4,0 mmol/l) und LDL-C unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l).
  • Alter, bei Männern über 45 J. und Frauen über 55 J. oder vorzeitige Menopause sind ein Risiko.
  • Rauchen ist ein Risiko.
  • Hypertonie über 140/90 mm Hg oder anti-hypertensive Behandlung sind ein Risiko.
  • Positive Familien Anamnese für eine KHK ist ein Risiko.

Siehe auch Tab. 4.1-3 – Multifaktorielle Dyslipidämien.

4.1.6 Behandlung der Dyslipidämie

Generell stellen die ESC guidelines fest /3/:

4.1.6.1 Statin-Therapie bei Patienten mit erhöhtem ASCVD Risiko

Es gibt vier Patientengruppen, die vornehmlich von fixen Dosen einer 3-Hydroxy-3-Methylglutary Coenzym A (HMG-CoA) Reductase-Inhibitor (Statin) Therapie profitieren /5, 7/:

  • Patienten mit jeglicher klinischen Form des ASCVD (akutes Koronarsyndrom, anamnestischer Herzinfarkt, stabile und instabile Angina pectoris, transiente ischämische Attacke, periphere arterielle Erkrankung mit atherosklerotischem Hintergrund).Hoch intensive Statin Therapie.
  • Patienten über 21 Jahre ohne Herzinsuffizienz (NYHA II, III oder IV) und ohne chronische Niereninsuffizienz aber HDL-C ≥ 190 mg/dl (4,92 mmol/l) und höher. Hoch intensive Statin Therapie.
  • Patienten im Alter von 40–75 Jahren mit Diabetes und LDL-C Werten von 70–189 mg/dl (1,81–4,89 mmol/l). Kalkuliere das 10-Jahres ASCVD-Risiko. Liegt das Risiko unter 7,5 %, dann moderat intensive Statin Therapie, bei ≥ 7,5 % hoch intensive Statin Therapie.
  • Patienten im Alter von 40–75 Jahren ohne Diabetes und LDL-C von 70–189 mg/dl (1,81–4,89 mmol/l). Liegt das 10 Jahres-Risiko einer ASCVD bei 7,5 % und höher, dann hoch intensive Statin-Therapie.Die ersten drei Gruppen sind mit einem hohen ASCVD Risiko belastet und die Behandlung sollte auf eine hoch intensive Statin-Therapie fokussiert sein. Für die letzte Gruppe ist eine Statin-Therapie nicht selbstverständlich.

Das 10-Jahresrisiko der ASCVD wird ermittelt über die Risikokalkulatoren

Therapeutische Zielwerte bei der Behandlung von Dyslipidämien sind aufgeführt in Tab. 4.1-5 – Interventionsstrategien in Abhängigkeit vom kardiovaskulären Risiko und des LDL-C Wertes.

Tests zur Diagnostik von Dyslipidämien werden nicht auf Basis von Referenzintervallen evaluiert, sondern in Hinsicht auf Zielsetzungen, die durch Leitlinien wie die der European Society Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) und der American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) (Tab. 4.1-6 – Zielsetzungen zur Primär- und Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit).

4.1.7 Separation und Klassifikation der Lipoproteine

Die Lipoproteine werden:

  • Nach Separation mit der Ultrazentrifuge in folgende Klassen mit zunehmender Dichte differenziert: Chylomikronen < Very Low Density Lipoproteins (VLDL) < Low-Density Lipoproteins (LDL) < High-Density Lipoproteins (HDL).
  • Nach der elektrophoretischen Wanderungsgeschwindigkeit in Richtung Anode in alkalischem Puffer differenziert in: Alpha-Fraktion (enthält HDL) > Prä-β-Fraktion (enthält VLDL) > β-Fraktion (enthält LDL) und > Chylomikronen (verbleiben an der Auftragstelle).

Von Fredrickson erfolgte eine phänotypische Einteilung in 6 Typen, die keine definierte Krankheitsbezeichnung darstellen (Tab. 4.1-7 – Tests zur Beurteilung Cholesterin-haltiger Lipoproteinpartikel/10/. Jeder Phänotyp kann primär oder sekundär bedingt sein und ein und derselbe genetische Defekt kann ein oder mehrere Phänotypen hervorrufen. Auch kann ein Phänotyp auf unterschiedlichen genetischen Defekten beruhen. Deshalb wurde die Einteilung nach Fredrickson durch die für therapeutische Entscheidungen ausreichende Differenzierung in Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und gemischte Hyperlipoproteinämie ersetzt.

4.1.8 Klinische Symptome der Dyslipoproteinämie

Klinische Symptome sind gering. Hinweisend sind:

  • Xanthelasmen bei jüngeren Patienten.
  • Xanthome (plan, tendinös, tuberös, eruptiv, palmar).
  • Arcus lipoides, Lipämia retinalis.
  • Abdominelle Beschwerden (Pankreatitis bei Hyperchylomikronämie).
  • Gelenkbeschwerden durch Präzipitation von Cholesterinkristalle in der Synovialflüssigkeit.

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4.2 Gesamt Cholesterin, LDL-C, HDL-C

Cholesterin

Cholesterin wird wegen seiner geringen Wasserlöslichkeit im Plasma in Form von Lipoprotein Partikel transportiert. Jeder Partikel enthält eins oder ein Muster hoch konservierter Apolipoproteine, die für die strukturelle Identität des Partilkels sorgen und die Bindung an einen Rezeptor ermöglichen. Lipoprotein Partikel, die den Transport von Cholesterin bewerkstelligen, haben im zentralen Kern hydrophobe Cholesterinester und Triglyceride und in der peripheren Hülle hydrophile Phospholipide und freies Cholesterin. Der Transport von Cholesterin erfolgt vorwiegend in zwei Lipoprotein Partikeln, den Apo B haltigen Low Density Lipoproteins (LDL) und den Apo-A haltigen High Density Lipoproteins (HDL). Die externe Schicht der LDL Partikel enthält LDL Cholesterin (LDL-C), die der HDL Partikel (HDL-C). Zu einem moderaten Anteil ist Cholesterin auch Bestandteil der Very Low Density Lipoproteins (VLDL) und zu einem noch geringeren der Chylomikronen /1/.

Cholesterin wird in nahezu allen Geweben synthetisiert und ist ein essentieller Bestandteil von Zellmembranen sowie ein Präkursor für die Synthese der Steroidhormone und Gallensäuren. Der Sterolring des Cholesterins kann nicht abgebaut werden. Daher wird peripher synthetisiertes oder enteral reabsorbiertes Cholesterin zur Leber transportiert, dort entweder direkt oder nach Umwandlung in Gallensäuren mit der Galle ausgeschieden.

LDL-Cholesterin (LDL-C)

Etwa zwei Drittel des im normalen Nüchternplasma zirkulierenden Cholesterins finden sich in den LDL Partikeln. Sie sind ätiologisch eine wesentliche Komponente in der Auslösung und Progression pathologischer Veränderungen, die zur Bildung von atherosklerotischen Plaques in der Gefäßwand führen.

Das atherogene Potential der LDL wurde in zahlreichen epidemiologischen und klinischen Studien nachgewiesen. LDL-C weist in den meisten Studien neben dem Alter die strengste Assoziation zur Morbidität und Mortalität der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD) auf.

HDL-Cholesterin (HDL-C)

Etwa 25 % des Cholesterins im Serum werden in den HDL Partikeln transportiert. Die HDL sind für den reversen Transport von Cholesterin zuständig, also die Rückführung von überschüssigem Cholesterin aus den Makrophagen in die Leber, wo es dann über die Gallenwege enteral entsorgt wird. HDL ist im Unterschied zum LDL invers mit dem Auftreten der ASCVD assoziiert. Niedrige Werte weisen auf das erhöhte Risiko einer ASCVD hin.

4.2.1 Indikation

In Screening Programmen ist die Bestimmung von LDL-C und HDL-C anstatt von Gesamt Cholesterin indiziert:

  • Bei gesunden Erwachsenen ohne anamnestisch oder klinisch eruierbare Risikofaktoren ab dem 40. Lj. bei Männern und ab dem 50. Lj. bei Frauen.
  • Jederzeit bei Patienten mit ASCVD Risikofaktoren wie Prädiabetes, Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom und bei Verdacht auf atherosklerotische Gefäßveränderungen.
  • Bei Kindern, wenn die Familienanamnese auf eine Störung des Fettstoffwechsels, koronare Herzkrankheit oder atherosklerotische Gefäßerkrankung hinweist.
  • Zur Therapiekontrolle bei Behandlung mit lipidsenkenden Medikamenten.

4.2.2 Bestimmungsmethode

Cholesterin

Referenzmethode: Die primäre Referenzmethode des National Institute of Standards and Technology (NIST) der USA ist die Isotopen Verdünnung Massenspektrometrie (IDMS). Die sekundäre Referenzmethode für Cholesterin des Centers for Disease Control (CDC) ist eine Modifikation der Extraktionsmethode von Abell und Kendall. Letztere zeigt gegenüber der IDMS einen positiven Bias von 1,6 % /2/.

Routinemethode: Angewendet wird die vollenzymatische Bestimmung (Abb. 4.2-1 – Prinzip der enzymatischen Cholesterinbestimmung).

Prinzip: Cholesterinester werden durch Cholesterinesterase in freies Cholesterin und Fettsäuren gespalten. Mit Hilfe von Cholesterinoxidase wird danach unter Sauerstoffverbrauch das freie Cholesterin oxidiert, wobei H2O2 entsteht. Die Umsetzung von H2O2 zu einer Indikatorreaktion kann durch mehrere Verfahren geschehen, wobei die Trinder-Reaktion, die Peroxidase katalysierte Bildung eines roten Farbstoffes aus Phenol und 4-Aminoantipyrin, die Indikatorreaktion mit der größten Verbreitung ist /3/.

HDL-Cholesterin

Referenzmethode: Die Working group des National Cholesterol Education Program (NCEP) der USA empfiehlt die Anwendung der CDC-HDL-Referenzmethode. Es handelt sich um ein Mehrschrittverfahren inklusive Ultrazentrifugation. Dabei werden die VLDL und Chylomikronen abgetrennt. Aus der Bodenfraktion (D ≥ 1,006 kg/l) werden die HDL selektiv entfernt durch Präzipitation der Non-HDL-Lipoproteine [IDL, LDL, Lp (a)] durch Fällung mit Magnesiumheparinat. Im klaren Überstand wird HDL-C nach Abell und Kendall bestimmt /4/.

Routinemethode: Homogenes (direktes) Verfahren /3/.

Prinzip: Die HDL-C Methoden wenden Detergenzien, Oberflächen aktive Stoffe oder Antikörper zur Modifizierung der Oberfläche von Chylomikronen, VLDL und LDL an. Die modifizierten Lipoproteine haben eine reduzierte Aktivität gegenüber Cholesterinoxidase und Cholesterinesterase. Dadurch wird HDL ein primäres Substrat für diese Enzyme und sein Cholesteringehalt kann direkt bestimmt werden. Sind im Reaktionsansatz Polyäthylenglycol (PEG) und Dextransulfat vorhanden, so werden die Enzyme Cholesterinoxidase und Cholesterinesterase durch PEG so modifiziert, dass sie selektive Aktivitäten gegenüber den verschiedenen Lipoproteinfraktionen zeigen, und zwar nimmt ihre Reaktivität gegenüber den Fraktionen wie folgt zu: LDL < VLDL und Chylomikronen < HDL. HDL-C wird durch die Cholesterinoxidase zu ∆4 Cholestenon und H2O2 oxidiert.

LDL-Cholesterin

Referenzmethode: Die CDC-Referenzmethode für HDL-C wird auch für LDL-C angewendet. Nach Extraktion der HDL-C aus der Bodenfraktion erfolgt die Bestimmung des Cholesterins in der übrig bleibenden β-Fraktion (Cholesterin der Bodenfraktion minus HDL-C = LDL-C) /2/.

Routinemethode: Homogenes (direktes) Verfahren

Prinzip: Diese LDL-C Tests wenden Detergenzien, Oberflächen aktive Stoffe oder Antikörper zur Modifizierung der Oberfläche von Chylomikronen, VLDL und LDL an. Die modifizierten Lipoproteine weisen eine reduzierte Aktivität gegenüber Cholesterinoxidase und Cholesterinesterase auf. Somit wird LDL das primäre Substrat für diese Enzyme und sein Cholesteringehalt kann direkt bestimmt werden /5, 6/.

Wird ein Detergenz in die enzymatische Bestimmung von Cholesterin mit einbezogen, nehmen dessen Reaktivitäten in den Lipoproteinfraktionen in nachfolgender Sequenz zu: HDL< Chylomikronen < VLDL < LDL. In Gegenwart von Mg++ wird die enzymatische Reaktion der Cholesterinmessung (Cholesterinesterase-Cholesterinoxidase-Kupplungsreaktion) in den VLDL und Chylomikronen deutlich reduziert. Die Kombination einer Zuckerverbindung mit Detergenz ermöglicht die selektive Bestimmung von LDL-C. Das LDL-C wird durch die Cholesterinoxidase zu Δ4 Cholestenon und H2O2 oxidiert.

Kalkuliertes LDL nach der Friedewald-Formel /6/

LDL-C (mg/dl) = Cholesterin (mg/dl) – [HDL-C (mg/dl) + Triglyceride (mg/dl)/5]

LDL-C (mmol/l) = Cholesterin (mmol/l) – [HDL-C (mmol/l) + Triglyceride (mmol/l)/2,22]

Die Friedewald-Formel wird häufig zur Bestimmung von LDL-C angewendet. Limitationen sind /7/:

  • Bei Triglyceriden über 400 mg/dl (4,6 mmol/l) oder wenn der Patient bei der Blutentnahme nicht nüchtern ist, sind Chylomikronen, Chylomikronen-oder VLDL-Remnants präsent. Die Ratio Triglyceride/Cholesterin in den VLDL ist dadurch höher als 5:1, die Konzentration von VLDL-Cholesterin wird zu hoch und LDL-C zu niedrig bestimmt.
  • Wenige Patienten haben eine Typ III-Hyperlipidämie (Remnant-Hyperlipidämie, Dysbetalipidämie) bei der Cholesterin reiche VLDL präsent sind. Die Konzentration von VLDL-Cholesterin wird zu niedrig bestimmt und folglich LDL-C zu hoch.

Non-HDL-Cholesterin (non-HDL-C)

Non-HDL-C (mg/dl) = Cholesterin (mg/dl) – HDL-C (mg/dl)

Ratio LDL-C/HDL-C

Ratio = LDL-C (mg/dl)/HDL-C (mg/dl)

4.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma, EDTA-Plasma: 1 ml

4.2.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 4.1-1 – Obere Grenzwerte und empfohlene Bereiche von Lipiden.

4.2.5 Bewertung

Das Adult Treatment Panel III of the Expert Panel of the National Cholesterol Education Program (NCEP) der USA /8/ und die European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice /9/ haben eine Gruppe von Risikofaktoren, die mit einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD) assoziiert sind, festgelegt. Sie umfassen die erhöhte Konzentration von LDL-C, Zigarettenrauchen, Bluthochdruck, vermindertes HDL-C, Familienanamnese für frühe ASCVD und Alter.

4.2.5.1 Klinische Bedeutung von Gesamt-Cholesterin

Die Konzentration von Gesamt Cholesterin nimmt nach der Geburt zu, stabilisiert sich etwa im zweiten Lebensjahr, erreicht den höchsten Wert in der Pubertät und nimmt danach wieder leicht ab /10/.

Die Konzentration von Gesamt Cholesterin ist eine Basisgröße zur Beurteilung von Störungen des Metabolismus von Fetten. Cholesterin ≥ 200 mg/dl (5,18 mmol/l) sind mit einem erhöhten ASCVD-Risiko behaftet. Das Risiko nimmt zu mit Erhöhung der Konzentration von Gesamt Cholesterin und wenn das Risiko durch weitere Faktoren wie Übergewicht, Bluthochdruck, Rauchen, Insulinresistenz und Diabetes mellitus potenziert wird. Die Prävalenz der Hypercholesterinämie ist in der Bevölkerung hoch und nimmt mit dem Alter zu. Der größte Teil der Personen mit Hypercholesterinämie ist zwar asymptomatisch, hat aber noch weitere Risikofaktoren der ASCVD. In Programmen zum Screening wird der Cholesterinwert als Komponente eines Risikoscores beurteilt. So kann eine Person mit einem ASCVD-Risiko von 2 % im Zeitraum von 10 Jahren einen Cholesterinwert von 390 mg/dl (8,0 mmol/l) haben und eine andere mit einem Risiko von 21 % in 10 Jahren nur einen Wert von 193 mg/dl (5,0 mmol/l) /11/.

Das Gesamt Cholesterin kann zu einer falschen Entscheidung führen, insbesondere bei Frauen, die oft hohe HDL-C Konzentrationen haben. Das gilt auch für Patienten mit Diabetes und Patienten mit metabolischen Syndrom, die oft ein niedriges HDL-C haben. Für eine adäquate Risikoanalyse auf die ASCVD sollte deshalb LDL-C und HDL-C bestimmt werden /9/.

Generell besteht Einigkeit, dass die ASCVD selten bei einem Cholesterin unter 160 mg/dl (4,1 mmol/l) vorkommt, dass ab 190 mg/dl (4,9 mmol/l) ein Schwellenwert erreicht wird, ab dem die Inzidenz des Krankheitsrisikos mäßig und ab 250 mg/dl (6,5 mmol/l) deutlich ansteigt /12/. Für die Verlaufs- und Therapie-Beurteilung ist bedeutsam, dass der mittlere intra-individuelle Variationskoeffizient für Cholesterin 8 % beträgt /13/.

4.2.5.2 Klinische Bedeutung von LDL-C

Die LDL Partikel sind die wesentlichen Transporteure von Cholesterin zu den peripheren Geweben, wo sie von den Zellen über den LDL Rezeptor internalisiert werden. Der Rezeptor ist ein wichtiger Regulator der Konzentration von LDL im Plasma. Genetische Defekte, die zur Einschränkung der Funktion des Rezeptors führen, sind die Ursache für die familiäre Hypercholesterinämie mit erhöhten LDL-C Werten /14/.

Die LDL Partikel spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese. Der initiale Vorgang ist die subendotheliale Retention Apo B-haltiger Partikel in der Intima der Gefäße. Ist die Konzentration der LDL Partikel im Blut erhöht, werden vermehrt Partikel in der Intima retiniert. Dort binden die LDL Partikel an Proteoglykane. Nach Oxidation und anderen Modifikationen werden die LDL von Makrophagen aufgenommen, die zu Schaumzellen transformieren und den atherosklerotischen Prozess aktivieren. Je höher die Zahl der LDL Partikel einer Person ist, desto größer ist das Risiko einer KHK-. Die Konzentration von LDL-C ist ein Surrogatmarker der Zahl von LDL Partikeln.

Die epidemiologische Evidenz eines erhöhten LDL-C ist für den Kliniker der Hinweis, dass der Patient mit dem Risiko des Herzinfarkts und der Atherosklerose peripherer Arterien belastet ist.

LDL-C Grenzwerte für Erwachsene

Die Grenzwerte zur primären Prävention einer ASCVD sind aufgeführt in Tab. 4.1-1 – Obere Referenzwerte und Bereiche für Lipide.

LDL-C Grenzwerte für Kinder

Besteht anamnestisch der Verdacht auf eine familiäre Hypercholesterinämie empfiehlt das National Cholesterol Education Program folgende Werte /8/:

  • Grenzwertig 110–129 mg/dl (2,85–3,34 mmol/l).
  • Erhöhter Wert ≥ 130 mg/dl (3,37 mmol/l).

LDL-C Grenzwerte für Statintherapie

Das European Atherosclerosis Consensus panel empfiehlt LDL-C < 100 mg/dl (2,5 mmol/l) oder < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) bei Patienten mit klinischer ASCVD /15/. Für Kinder wird < 135 mg/dl (3,5 mmol/l) empfohlen. In der Sekundärprävention empfiehlt das National Cholesterol Education Program bei Erwachsenen einen therapeutischen HDL-C Wert unter 100 mg/dL (2,5 mmol/l). Auch die American College of Cardiology/American Heart Association haben Richtlinien zur Behandlung von Patienten mit erhöhtem ASCVD-Risiko veröffentlicht /9/. Siehe Abb. 4.2-2 – Richtlinien für die Statin-Therapie.

4.2.5.3 Klinische Bedeutung von Non-HDL-C

Die Bestimmung von non-HDL-C (Gesamt Cholesterin minus HDL-C) wird nach dem Third Report of the National Cholesterol Education Program bei Triglyceridwerten über 400 mg/dl (10,3 mmol/l) empfohlen, da dann die HDL-C mit der Friedewald-Formel nicht richtig berechnet werden. Das non-HDL-C erfasst alle Apoprotein B haltigen Lipoproteine. Nach dem Konsensus von Lipoprotein Management in Patients with Cardiometabolic Risk from the American Diabetes Association und des American College of Cardiology sollte Non-HDL-C Bestandteil eines jeden Untersuchungspanels auf Lipide sein /8/. Die Daten prospektiver Studien zeigen, dass Non-HDL-C zur Primärprävention des ASCVD besser geeignet ist als LDL-C /16/. Das National Cholesterol Education Program hat den Grenzwert für Non-HDL-C auf 150 mg/dl (3,9 mmol/l) festgelegt, also um 30 mg/dl (0,8 mmol/l) aus Ermessen höher gesetzt als den Grenzwert für LDL-C. Begründet wir das damit, dass das VLDL-C beim oberen Grenzwert der Triglyceride von 150 mg/dl (1,71 mmol/l) 30 mg/dl beträgt.

4.2.5.4 Klinische Bedeutung von HDL-C

Die HDL führen den reversen Transport von Cholesterin durch. Beim reversen Transport wird unverestertes Cholesterin aus Makrophagen auf HDL übertragen und zur Leber transportiert, um dort mit der Galle in den Stuhl ausgeschieden zu werden. Die Aufnahme von HDL-C durch die Leber erfolgt entweder über den Scavanger Rezeptor oder durch Übertragung der Cholesterinester vermittels des Cholesterin-Transfer-Proteins auf Apo B-haltige Lipoproteine, die von der Leber aufgenommen werden /17/. Im Plasma gibt es multiple Subfraktionen des HDL bezogen auf ihre Größe, Dichte und Ladung. Die wesentlichen Fraktionen sind HDL-3 und HDL-2, die quantitativ wichtigen Apolipoproteine sind Apo A-I und Apo A-II.

Epidemiologische Studien haben eine inverse Beziehung zwischen der Konzentration an HDL-C und dem Risiko der ASCVD gezeigt /18/. In der Framingham Heart Study war jede Erhöhung des HDL-C um 10 mg/dl (0,26 mmol/l) mit einem Abfall des Risikos der ASCVD-Mortalität bei Männern um 19 % und bei Frauen um 28 % assoziiert /18/. Die Prävalenz eines niedrigen HDL-C, definiert nach den National Education Program Richtlinien als ≤ 40 mg/dl (1,04 mmol/l) bei Männern und ≤ 50 mg/dl (1,30 mmol/l) bei Frauen betrug bei Hochrisikopatienten der ASCVD bis zu 66 % unabhängig vom Absolutwert unterhalb der Grenzwerte /19/. Die Höhe des HDL-C oberhalb der Grenzwerte ist nicht ein Indikator einer höheren protektiven Wirkung bezogen auf das ASCVD-Risiko.

Es gibt einige angeborene Erkrankungen, die mit einem erniedrigten HDL-C einhergehen, ohne dass das ASCVD-Risiko erhöht ist. Dazu gehören der Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase Mangel, die Milano Mutation des Apo A-I und die Tangier Erkrankung (Mutation des ATP-Bindungskasetten-Transporters A1).

Patienten mit ASCVD haben kleinere und dichtere HDL Partikel. Große Partikel sollten invers mit dem ASCVD-Risiko assoziiert sein. Durch Nuclear Magnetic Resonanz (NMR)-Spektroskopie können die HDL Partikel in drei Größenklassen differenziert werden. In einer Studie /20/ zeigte sich aber, das Personen mit einer sehr hohen HDL Partikelgröße ein erhöhtes ASCVD-Risiko haben.

Obwohl epidemiologische Untersuchungen gezeigt haben, dass höhere HDL-C Werte mit einem verminderten ASCVD-Risiko einhergehen, zeigte eine Untersuchung, dass genetische Mechanismen, die eine Konzentration von HDL-C im Plasma erhöhen nicht mit dem geringeren Risiko einer ASCVD assoziiert sind /21/. Weitere Untersuchungen zeigen, dass ein Remodeling des HDL Proteosoms bei Patienten mit ASCVD wichtige Anregungen bezugnehmend der Wirkung von HDL Partikeln auf das endotheliale Überleben von Zellen der Arterien hat /22/.

4.2.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Siehe Beitrag 4.1.3.2

Intraindividuelle Variation

Gesamt Cholesterin 14,9 %, HDL-C 19,7 %, LDL-C 25,7 % /23/.

Bestimmungsmethode

LDL-C

Die meisten direkten Assays zur Bestimmung von LDL-C erfüllten die Qualitätskriterien des National Cholesterol Education Programms bei Gesunden. Das war nicht der Fall bei Dyslipidämien aufgrund der geringen Spezifität für abnorme Lipoproteine /24/.

Die direkte Bestimmung von LDL-C hat folgende Vor- und Nachteile /24, 25/:

  • HDL-C kann in Proben mit Triglyceriden bis zu 1.200 mg/dl (13,6 mmol/l) gemessen werden.
  • Unterschiedliche Spezifität für LDL-C (Recovery 87–105 %).
  • Die Werte sind 5 mg/dl (0,13 mmol/l) höher als mit der Friedewald-Formel berechnet und höher bei Patienten mit Diabetes und unter Lipid senkender Therapie.
  • Teils wird VLDL-C mitgemessen.
  • 31–64 % des IDL-C werden erfasst.
  • Lp (a) wird in unterschiedlichem Ausmaß mit gemessen.

Die Einschränkungen der Friedewald-Formel sind in der Kapitel 4.2.2 aufgeführt.

HDL-C

Die meisten direkten Assays zur Bestimmung von LDL-C erfüllten die Qualitätskriterien des National Cholesterol Education Programms bei Gesunden. Das war nicht der Fall bei Dyslipidämien aufgrund der geringen Spezifität für abnorme Lipoproteine /24/.

Außerdem hat die direkte Bestimmung von HDL-C folgende Nachteile:

  • Erhöhte Immunglobuline können in seltenen Fällen eine Erhöhung des HDL-C vortäuschen.
  • Monoklonale Gammopathien, insbesondere der Klasse IgM können zu unwirklichen Ergebnissen führen.
  • In tief gefrorenen Proben werden um etwa 5 mg/dl (0,15 mmol/l) niedrigere Werte gemessen als in frischen Proben /24/.

Stabilität

Plasma und Serum können bis 4 Tage bei 4 °C gelagert werden.

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4.3 Triglyceride

Die Triglyceride, auch Triacylglycerine oder Neutralfette genannt, sind Ester von Glycerin mit drei Monokarbonsäuren (Fettsäureresten) und haben ein mittleres MG von 875 D. Die in der Natur vorkommenden Fette bestehen neben kleinen Mengen an Mono- und Diacylglycerinen vorwiegend aus Triglyceriden.

Im menschlichen Depotfett sind die Fettsäurereste vor allem geradzahlige, unverzweigte Monocarbonsäuren mit 18 oder 16 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Doppelbindungen, insbesondere handelt es sich um Ölsäure und Palmitinsäure. Triglyceride sind schwer wasserlöslich und werden im Plasma an Apolipoproteine gebunden transportiert. Triglycerid-reiche Lipoproteinpartikel im Blut sind die Chylomikronen, die Very Low Density Lipoproteins (VLDL) und die Chylomikronen- und VLDL-Remnants.

Triglyceride und postprandialer Zustand

Eine wesentliche Quelle der im postprandialen Plasma zirkulierenden Triglyceride ist mit der Nahrung aufgenommenes Fett. Nach Hydrolyse in freie Fettsäuren und Glyceride geschieht die enterale Absorption durch die Mikrovilli und dort erfolgt der partikuläre Aufbau von Chylomikronen. In diesen gelangen die Triglyceride über den Ductus thoracicus, unter Umgehung der Leber, ins venöse Blut und werden an das Fettgewebe und die Muskulatur abgegeben. Die Endothel ständige Lipoproteinlipase entfernt dort den Triglyceridanteil und die Reste, die Chylomikronen- und VLDL-Remnants, sie sind reich an Cholesterinestern, werden an die Zirkulation abgegeben und von der Leber aufgenommen.

Triglyceride und Hungerzustand

Im Hungerzustand werden die Gewebe auf dem endogenen Wege mit Triglyceriden und Cholesterin versorgt. Die Leber bildet VLDL und gibt diese an die Zirkulation ab. Dort wird der Triglyceridanteil von der Lipoproteinlipase entfernt und die Reste der VLDL (VLDL-Remnants) werden zum Teil von der Leber aufgenommen oder in Intermediate Density Lipoproteins (IDL) umgewandelt und dann von der Leber aufgenommen.

In der Lipoprotein-Elektrophorese wandern die VLDL in der Prä-β-Fraktion (Prä-β-Lipoproteine) die Chylomikronen bleiben an der Auftragestelle liegen.

4.3.1 Indikation

  • Diagnostik primärer und sekundärer Hyperlipoproteinämien.
  • Primäre und sekundäre Prävention der atherosklerotischenkardialen Erkrankung (ASCVD).
  • Risikomarker des metabolischen Syndroms.
  • Berechnung des LDL-C nach der Friedewald-Formel.
  • Kontrolle diätetischer und medikamentöser Lipid-senkender Therapie.

4.3.2 Bestimmungsmethode

Prinzip: Bestimmung des freien Glycerins nach hy- drolytischer Spaltung der Triglyceride /1/. Die Hydrolyse geschieht vorzugsweise vollenzymatisch durch Lipase und Esterase. Sie kann aber auch chemisch mit äthanolischer Kalilauge erfolgen (Abb. 4-3-1 – Analytische Wege zur Bestimmung des Glycerins der Triglyceride).

4.3.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma: 1 ml

Die Blutentnahme für Triglyceride erfolgt in der Regel nach 8-stündigem Fasten, da die Werte dann niedriger und wahrscheinlich auch stabiler in der Verlaufsbeurteilung sind. Aber größere Studien zeigen, dass die Triglyceride im nicht nüchternen Zustand wahrscheinlich das ASCVD-Risiko besser darstellen als die Triglyceride im Nüchternzustand.

4.3.4 Referenzbereich

Erwachsene (nüchtern) ≤ 150 mg/dl (1,71 mmol/l) /2/

Erwachsene (nicht-nüchtern) ≤ 175 mg/dl (1,98 mmol/l) /3/

Es handelt sich um die empfohlenen oberen Grenzwerte.

Die oberen Referenzbereichswerte für Kinder sind aufgezeigt in Tab. 4.3-1 – Triglyceridwerte für Kinder im Alter von 5–19 Jahren.

Umrechnung Triglyceride: mg/dl × 0,01129 = mmol/l

4.3.5 Bewertung

Hohe Triglyceride fördern wahrscheinlich die Ausbildung einer Atherosklerose durch die Anhäufung von Triglycerid-reichen Remnantpartikeln innerhalb der Endothelien. Obwohl kleinere Triglycerid-reiche Partikel den subintimalen Raum durchqueren können und in den atherosklerotischen Plaques nachgewiesen werden, enthalten diese doch vorwiegend Cholesterinester und nicht Triglyceride.

4.3.5.1 Hereditäre (primäre) und sekundäre Hypertriglyceridämien

Die Unterscheidung zwischen primärer und sekundärer Hypertriglyzeridämie ist oft nicht einfach. Sekundäre Hypertriglyceridämien treten bei vielen Organschäden auf, z.B. Hepatopathie, Nephropathie, Hypothyreose, Pankreatitis. Die primären Hypertriglyzeridämien sind seltener als die sekundären /13/.

Die Hypertriglyzeridämie beruht auf einer Vermehrung von Chylomikronen und/oder VLDL-Partikeln. Die Mehrzahl der Fälle resultiert aus einer Vermehrung der VLDL durch eine verstärkte, häufig endogene, Synthese. Erhöhte Triglyceridwerte sind mit einer verminderten Konzentration an HDL-C sowie kleineren LDL- und HDL-Partikeln assoziiert.

Eine hohe Konzentration von Triglyceriden ist oft mit einem niedrigem HDL-C Wert und hohen Konzentrationen an dichten LDL-Partikeln assoziiert.

Triglycrid-reiche Lipoproteine werden in Kombination mit niedrigem HDL-C beim Diabetiker als direkter Förderer der Atherosklerose angesehen. Die atherogene Dyslipidämie mit Hyperglykämie und erniedrigtem HDL-C ist oft komorbid bei Patienten mit Diabetes Typ 2, insbesondere wenn sie mit einer Adipositas einhergeht, bei Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und dem metabolischen Syndrom /5/.

Die Prävalenz der Nüchtern-Hypertriglyzeridämie > 150 mg/dl (1,71 mmol/l) beträgt 30 % im Alter über 20 J. und steigt auf 43 % bei über 50-jährigen an /6/.

Nach dem National Cholesterol Education Program (Adult Treatment Panel III) /2/ werden die Triglyceridwerte eingeteilt bei Blutentnahme am nüchternen Patienten:

Normal: ≤ 150 mg/dl (1,7 mmol/l)

  • Grenzwertig: 151–193 mg/dl (1,7–2,2 mmol/l).
  • Hoch: 194–480 mg/dl (2,3–5,5 mmol/l).
  • Sehr hoch: 481–960 mg/dl (5,6–11,0 mmol/l).
  • Schwer: Über 960 mg/dl (11 mmol/l).

Nach der Nahrungsaufnahme steigen in der postprandialen Phase die Triglyceridwerte rasch an, haben nach 4 h einen Maximalwert und erreichen bei Frauen 8 h und bei Männern 9 h nach der Nahrungsaufnahme wieder die Ausgangswerte. Ab dieser Zeit besteht ein metabolischer Status, bei dem die Triglyceride nur in VLDL-Partikeln und nicht in Chylomikronen vorliegen /7/.

Schwere Hypertriglyceridämien treten vor allem bei genetischen Dyslipoproteinämien auf. Es liegt dann eine Chylomikronämie (Fredrickson Typ I oder V) vor und ein erhöhtes Risiko der akuten Pankreatitis. Siehe auch Tab. 4.3-3 – Einteilung der Hyperlipoproteinämien nach Fredrickson.

Die Hypertriglyceridämie (Typ IV) ist eine Erkrankung des Erwachsenenalters. Sie geht häufig mit dem metabolischen Syndrom, Diabetes mellitus und Obesitas einher. Die Triglyceridwerte sind in der Regel 200–500 mg/dl (2,3–5,7 mmol/l).

Das Risiko der akuten Pankreatitis bei Hypertriglyceridämie:

  • Ist nicht bestätigt bei Werten < 1.000 mg/dl (11,4 mmol/l)
  • Beträgt etwa 5 % bei Werten > 1.000 mg/dl (11,4 mmol/l)
  • Liegt bei 10–20 % bei Werten > 2.000 mg/dl (23 mmol/l).

Hypertriglyceridämien > 500 mg/dl (5,7 mmol/l) werden bei etwa 4 % der Bevölkerung bestimmt, Werte > 1.000 mg/dl (11,4 mmol/l) bei etwa 0,05 %.

Ein metabolisches Syndrom liegt nach dem National Cholesterol Education Program (Adult Treatment Panel III) /2/ vor, wenn drei von fünf Kriterien erfüllt sind:

  • Abdominale Adipositas.
  • Triglyceride ≥ 150 mg/dl (1,71 mmol/l).
  • HDL-C unter 40 mg/dl (1,0 mmol/l) bei Männern und unter 50 mg/dl (1,3 mmol/l) bei Frauen.
  • Bluthochdruck ≥ 130/85 oder antihypertensive Therapie.
  • Nüchterglucose ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l).

4.3.5.2 Hypertriglyceridämie und ASCVD

Erhöhte Triglyceridwerte sind ein unabhängiger Risikofaktor der atheroskleoritischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD). Das ist besonders der Fall, wenn die postprandialen Triglyceridwerte als Kriterium gewählt werden. Arteriosklerose verursachend sind postprandial die VLDL-Partikel /3, 8/.

Dieser Effekt ist unabhängig von der Konzentration an LDL- und HDL-Partikeln /9/. Patienten mit hoher Triglyceridkonzentration > 2.212 mg/dl (25 mmol/l) und diejenigen mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom entwickeln selten eine Atherosklerose, wahrscheinlich, weil ihre Lipoproteinpartikel zu groß sind, um in das Gefäßendothel zu gelangen.

Demgegenüber bilden diejenigen mit moderater Hypertriglyzeridämie, also dem metabolischen Syndrom, der familiären Hypertriglyzeridämie, der familiär kombinierten Hypertriglyzeridämie und diejenigen mit erhöhten Chylomikronen-Remnants und VLDL-Remnants häufiger eine Arteriosklerose. Es liegen Lipoproteinpartikel vor, die auf Grund ihrer Größe in die Gefäßintima gelangen /9/. Diese Zustände liegen im postprandialen Stadium vor, deshalb ist die Bestimmung der Triglyceride im Zeitraum von etwa 4 h nach der Nahrungsaufnahme wichtig.

Die Hazard-Ratios der Kopenhagen-Risiko-Studie für kardiale Ischämie, Herzinfarkt und Tod in Abhängigkeit von der post prandialen Hypertriglyzeridämie zeigt Tab. 4.3-2 – Postprandiale Triglyceride und Hazard-Ratios für kardiale Ischämie, Herzinfarkt und Tod. In einer anderen Studie /10/ bei Frauen wurden die postprandialen Triglyceride in Tertilen ≤ 104 mg/dl (1,19 mmol/l), 105–170 mg/dl (1,20–1,71 mmol/l) und ≥ 171 mg/dl (1,95 mmol/l) eingeteilt. Die Hazard-Ratios für kardiovaskuläre Ereignisse betrugen gegenüber der ersten Tertile in der Zweiten 1,44 (0,90–2,29) und in der Dritten 1,98 (1,21–3,25).

Als optimaler Grenzwert zur Beurteilung eines ASCVD Risikos wird ein Triglyceridwert im nicht Nüchternzustand von 175 mg/dl (1,98 mmol/l) angesehen /3/.

4.3.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Sollte nüchtern erfolgen. Zur Beurteilung des kardiovaskulären Risikos ist die Blutentnahme 4 h nach der Nahrungsaufnahme sinnvoll. Es gibt aber keine empfohlenen Grenzwerte und erlaubt ist auch nicht die Berechnung von LDL-C nach der Friedewald-Formel.

Intraindividuelle Variation

Beträgt für die Triglyceride 19,7 %.

Untersuchungsmaterial

Frisches Serum ist erforderlich.

Bestimmungsmethode

Im Serum liegt Glycerin in freier Form in einer Konzentration von 10 mg/dl (1,1 mmol/l) vor. Freies Glycerin muss vom Gesamt-Glycerin abgezogen werden, um den aus den Triglyceriden stammenden Anteil zu erhalten. Diese Korrektur mag bei Gesunden im Rahmen des tolerierbaren Fehlers liegen.

Kranke (Diabetiker, Leberkranke) haben höhere Konzentrationen an freiem Glycerin und falsch hohe Triglyceridwerte werden erhalten. Deshalb sollte bei diesen Patienten eine Leerwertbestimmung ohne Hydrolyse durchgeführt werden.

Durch Spontanhydrolyse entstehendes freies Glycerin, das z.B. bei längerem Stehen der Probe bei Zimmertemperatur entsteht, sollte vom Triglyceridwert nicht abgezogen werden, da es ja aus den Triglyceriden stammt.

Störfaktoren /1/

Erhöhung der alkalischen Phosphatase in der Patientenprobe kann zum fälschlich zum Anstieg der Triglyceride führen. Deshalb muss insbesondere den pädiatrischen Proben Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Bilirubin und Ascorbinsäure stören spektral und chemisch die Farbstoffmethoden und führen zu einer Erniedrigung der Triglyceridkonzentration.

Stabilität

Keine Änderung der Konzentration bei Lagerung während 4 Tagen bei 4 °C.

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4.4 Lipoprotein-Elektrophorese

Der elektrophoretischen Auftrennung der Lipoproteine liegt die Klassifikation der Hyperlipoproteinämien nach Fredrickson zu Grunde.

4.4.1 Indikation

Differentialdiagnose der Dyslipoproteinämien, insbesondere des Phänotyps III der Hyperlipoproteinämie.

4.4.2 Bestimmungsmethode

Prinzip: Auf Agarosegel als Träger werden die Lipoproteine bei alkalischem pH in Richtung Anode aufgetrennt /1/. Die Lipoproteinfraktionen werden anschließend durch Polyanionen im Gel gefällt und densitometrisch quantitativ ausgewertet. Es korrespondieren die Lipoproteine der α-Fraktion mit den HDL, die der prä-β-Fraktion mit den VLDL und die der β-Fraktion mit den LDL. Chylomikronen im Serum bleiben an der Auftragestelle liegen.

4.4.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

4.4.4 Referenzbereich

Keine Dyslipidämie. Siehe Tab. 4.4-1 – Primäre Hyperlipoproteinämien: Einteilung nach Fredrickson.

4.4.5 Bewertung

Die quantitative Lipoprotein-Elektrophorese ermöglicht die Einteilung der Hyperlipoproteinämien in die Phänotypen nach Fredrickson (Tab. 4.4-1/2/.

4.4.6 Hinweise und Störungen

Frisches Serum ist erforderlich. Heparin verändert die Mobilität der Lipoproteine.

Literatur

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4.5 Lipoprotein (a) [Lp(a)]

Das Lp(a) ist ein LDL Partikel der kovalent über zwei Disulfidbrücken an das hoch glykosylierte Apolipoprotein A, abgekürzt auch Apo(a) genannt, gebunden ist. Apo(a) ist unter strenger genetischer Kontrolle. Lp(a) hat pro-inflammatorische, pro-oxidative und athero-thrombogene Eigenschaften. Die Konzentration von Lp(a) im Plasma wird von der Sekretionsrate der Leber für Apo(a) bestimmt. Diese steht wiederum in inverser Beziehung zur Größe von Apo(a) und somit zur Kopienzahl der genetischen Varianten welche die Anzahl der K-IV Typ 2 Varianten kodieren /1/. Die Variation der Kopienzahl in der K-IV Typ 2 Proteindomäne, die Apo(a) Isoformen verschiedener Größe kodiert, resultiert in einer variierenden Anzahl von bis zu 40 Kopien identischer K-IV Typ 2 Wiederholungen /2/.

Lp(a) ist in verschiedene Prozesse, die in Beziehung zur Atherosklerose und Gefäßprozessen stehen involviert. Lp(a) fördert pro-atherogene Prozesse, die vergleichbar dem LDL-C sind und hat zusätzlich eine pro-thrombotische Wirkung. Studien zeigen einen starken Hinweis, dass Lp(a) ein kausaler Faktor der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD) ist /3, 4/. Zur Prävention der ASCVD ist es wichtig zu bestimmen ob die Konzentration von Lp(a) erhöht ist und wie hoch die Anzahl der K-IV Typ 2 Wiederholungen ist.

4.5.1 Indikation

Zu empfehlen ist die Bestimmung von Lp(a)bei folgenden Patientengruppen /5/:

  • Vorzeitiger Herzinfarkt oder Schlaganfall (ohne Hinweis auf Risikofaktoren)
  • Intermediäre Risikogruppe (gemäß Framingham- Procam- ESC-,Heart-, Australian and New Zealand risk score). Diese Patienten werden in eine höhere Risikogruppe eingeteilt, wenn Lp(a) > 500 mg/l beträgt.
  • Schnell progressive vaskuläre Erkrankung (Präsenz mehrerer Risikofaktoren).
  • Familiäre genetische Dyslipoproteinämie (deutlich erhöhtes LDL-C, Präsenz vom β-VLDL, niedriges HDL-C)
  • Genetische Defekte von Hämostase, des Homocystein-Metabolismus, oder Autoimmunerkrankung (Störung der Gerinnung, erhöhtes Homocystein, Insulinresistenz, Präsenz von Phospholipid-Antikörpern)
  • Erhöhtes atherosklerotisches kardiovaskuläres (ASCVD) Risiko (10-Jahresrisiko einer fatalen ASCVD ≥ 3 % gemäß den EAS Leitlinien oder 10-Jahresrisiko ≥ 10 % eines fatalen oder nicht-fatalen ASCVD nach den EAS oder US Leitlinien).

4.5.2 Bestimmungsmethode

Lp(a) quantitativ: Immunoassays (ELISA, Elektroimmunoassay, immun-nephelometrische und immun-turbidimetrische Assays).

Anzahl der K-IV Wiederholungen (repeats): Isoelektrofokussierung mit Immunoblotting /6/.

4.5.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

4.5.4 Referenzbereich

Die European Atherosclerosis Society legte die (80. Perzentile für die Lp(a) Konzentration für die primäre und sekundäre Prävention der ASCVD auf < 500 mg/l fest /7/. Die National Lipid Association der USA empfiehlt die Behandlung bei einer Konzentration über 500 mg/l /8/. Die ACC/AHA Leitlinien empfehlen keinen Zielwert für den Behandlungsbeginn /9/.

1 mg Lp(a) entspricht etwa 3,17 nmol/l /5/.

4.5.5 Bewertung

Ein wesentlicher Faktor von Lp(a) ist das Molekülende, denn es enthält die Kringle-Proteine IV und V. Kringle IV enthält 10 Subtypen oder Segmente (Nummer 1–10), die beim Subtyp 2 eine variable Anzahl von Kopien hat (3–40). Die Lp(a) Masse kann deshalb um bis zum 1.000 fachen zwischen den einzelnen Menschen variieren /12/. Die Länge der Repeats von Kringle IV Subtyp 2 ist genetisch festgelegt und nicht vom Lebensstil abhängig.

Lp(a) und Atherosklerose

Prospektive epidemiologische Studien haben eine positive Assoziation zwischen der Lp(a)-Konzentration und dem Risiko der einer ASCVD und des Schlaganfalls berichtet /4, 10, 11/.

Bei Kaukasiern soll schon eine Zunahme des ASCVD-Risikos bei Werten ≥ 75 nmol/l, etwa 200 mg/l, bestehen. Für Schwarze wurden höhere Grenzwerte, bei Asiaten niedrigere als bei Kaukasiern angesetzt. Das Risiko soll bei gleichzeitiger Erhöhung von Lp(a) und weiterer Risikofaktoren wie LDL-C-Erhöhung, vermindertem HDL-C oder Hyperfibrinogenämie noch erhöht sein /13/.

Eine Metaanalyse, die Ergebnisse von 36 prospektiven längerfristigen Studien und von 126.634 Teilnehmern zusammenfasst zeigt jedoch ernüchternde Ergebnisse /14/. Sie bestätigt zwar eine unabhängige Assoziation zwischen erhöhtem Lp(a) und der ASCVD, bzw. Lp(a) und dem ischämischen Schlaganfall, aber mit niedrigen Odds-Ratios. So nimmt bei einer Erhöhung der Konzentration von Lp(a) um den Faktor 3,5 das Risiko für die KHK nur um den Faktor 1,16 (95 % CI 1,09–1,18) zu und für den ischämischen Schlaganfall 1,10 (95 % CI 0,97–1,14).

Eine Therapie mit Statinen reduziert die Konzentration von LDL-Cholesterin, nicht aber von Lp(a). Das kardiovaskuläre Restrisiko steigt mit der Höhe von Lp(a) an, so dass Patienten mit Lp(a) über 500 mg/l das höchste Erkrankungsrisiko aufweisen. Eine Studie /23/ hat folgende Ergebnisse gezeigt: Nach Beginn der Statin Therapie reduzierte die Konzentration von LDL-Cholesterin um 39%, die Hazard Ratios für eine kardiovaskuläre Erkrankung waren danach von der Höhe des Lp(a) abhängig und betrugen bei einem Lp(a) <150 mg/l, 150 bis <300 mg/l, 300 bis <500 mg/l und ab 500 mg/l jeweils 1,04; 0,94; 1.06 und 1,43. Ist das LDL-Cholesterin durch Statine gesenkt, scheint die Konzentration von Lp(a) wichtig zu sein.

Die Leitlinien zeigen keine uneingeschränkte Empfehlung wann Lp(a) gemessen werden sollte /5/. Siehe Tab. 4.5-1 – Leitlinien-Empfehlungen zur Messung und Bewertung von Lp(a).

Lp(a)-Varianten sind bedeutsam in der Entwicklung einer ASCVD. So zeigen die chromosomalen Regionen 6q26–27 und 1p13 eine hohe Assoziation mit dem Risiko einer ASCVD. Der LPA-Locus von 6q26–27, der Lp(a) kodiert, hat die stärkste Assoziation. Die Varianten rs10455872 und rs3798220 des LPA-Locus haben eine Odds-Ratio für die ASCVD von 1,70 (1,49–1,95) und 1,92 (1,48–2,49). Beide Varianten sind streng assoziiert mit erhöhten Lp(a)-Werten, einer kleinen Lp(a)-Partikelgröße und einer reduzierten Anzahl von LPA-Kopien (diese bestimmen die Anzahl der Kringle IV-Typ 2 Wiederholungen) /15/.

Eine Lipidapherese wird bei Patienten mit Lp(a)-Werten über 600 mg/l durchgeführt, die trotz maximaler medikamentöser Therapie eine progrediente ASCVD haben /12/.

Eine besondere Aufmerksamkeit sollte den Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und den Hämodialyspatienten gelten. Sie haben eine 2–5 fache Lp(a) Erhöhung. Der wichtigste Schritt ist die gängigen Risikofaktoren wie LDL-C, Bluthochdruck, Diabetes, Rauchen und Übergewicht zu behandeln. Niacin Therapie und LDL-Apherese können bei bestimmten Patienten angewendet werden um Lp(a) zu vermindern.

4.5.5.1 Sekundäre Erhöhungen der Lp(a) Konzentration

Die Beeinflussung von Lp(a) durch Krankheiten, Hormone und Medikamente zeigt Tab. 4.5-2 – Einflussgrößen des Lp(a).

4.5.6 Hinweise und Störungen

Referenzmethode

Eine Referenzmethode für die Lp(a)-Messung wurde von der International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) erstellt. Es handelt sich um einen ELISA, der einen monoklonalen Antikörper verwendet der gegen Kringl IV, 9 Kopien gerichtet ist /16/.

Standard

Auf Basis der zuvor genannten Referenzmethode wurde ein sekundäres Referenzmaterial erstellt. Dieses Material, SRM 2B, ist das erste WHO/IFCC Referenzreagenz für Lp(a) zur Kalibration vom Immunoassays und ermöglicht die Kalibration auf molarer Basis. SRM 2B besteht aus Lp(a)-Isoformen der drei wesentlichen Apo A-Polymorphien (enthalten jeweils 16, 17 und 18 KIV-Kringles) und drei weniger häufigen Polymorphien (enthalten jeweils 14, 20 und 34 KIV-Kringles) /17/.

Referenzbereich

Empfohlen wird nicht mehr die Bestimmung der Lp(a)-Masse in mg/l, sondern die Konzentration in nmol/l. Der Grund ist die Heterogenität der Größe des Apo(a) und die dadurch bedingten vielen Isoformen von Lp(a). Die meisten Hersteller von Lp(a) Tests verwenden in den Immunoassays einen Antikörper der das Kringle IV Typ 2-Epitop erkennt. Dadurch werden die Lp(a) Isotypen der einzelnen Personen unterschiedlich erfasst, was in einer verminderten oder erhöhten Menge von Lp(a) resultieren kann. Die Breite der Heterogenität von Lp(a) resultiert aus der genetischen Kodierung der Kringle IV und V. Deshalb kann Apo(a), das bei verschiedenen Personen synthetisiert wird, 1–10 Kringle IV Repeats haben und somit der Lp(a)-Partikel eine unterschiedliche Größe haben. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Tests wichtig, die vom Apo(a)-Polymorphismus unabhängig sind und mit einem Standard auf molarer Lp(a)-Angabe kalibriert werden.

Stabilität

Nach tief gefrorener Lagerung Abnahme der Lp(a)-Masse um 23 % bei Konzentrationen im Bereich von 41 bis 345 mg/l /17/.

4.5.7 Struktur und Funktion von Lp(a)

Das Lp(a) ist ein Low Density Lipoprotein (LDL), an dessen Apoprotein B (Apo B) ein weiteres Apolipoprotein, das Apo(a), über eine Disulfidbrücke kovalent gebunden ist. Strukturell und in der Zusammensetzung ist Lp(a) dem LDL ähnlich /5/. Die anteilige Zusammensetzung beträgt: Protein 30 %, Cholesterinester 35,5 %, freies Cholesterin 8,5 % Phospholipide 19,5 %, Triglyceride 2 %.

Charakteristisch für die Tertiärstruktur von Lp(a) sind wiederholte Kringle im Apo(a), die eine große Ähnlichkeit zum Kringle IV des Plasminogens haben. Der Kringle IV von Plasminogen kommt je nach Isoform im Lp(a) mehrfach dupliziert vor, der Kringle V einmal, die Kringles I, II und III sind nicht vorhanden. Mindestens 40 genetisch determinierte Isoformen von Apo(a) sind nachgewiesen. Es besteht eine inverse Korrelation zwischen dem jeweiligen Molekulargewicht des Lp(a)-Moleküls und der Anzahl der Kringel IV. Personen mit hohem Molekulargewicht anApo (a) haben eine niedrige Konzentration an Lp(a) im Plasma, diejenigen mit geringem eine hohe.

Apo(a) weist eine Strukturhomologie zum Plasminogen auf, dessen Gen ebenfalls auf dem Chromosom 6 lokalisiert ist.

Lp(a) kompetiert mit Plasminogen, so ist es sowohl in der Lage die Bindung von Plasminogen an Fibrinogen und Fibrin zu hemmen, als auch die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin über den Gewebsplasminogen Aktivator zu inhibieren. Dies mag erklären, warum zumindest bei Kindern und Jugendlichen ein erhöhtes Lp(a) mit erhöhten Risiken für venöse Thrombosen und Schlaganfall assoziiert ist /5/.

Die Lipidoxidation ist die wesentliche Ursache der Atherosklerose. In der Gefäßwand bindet Lp(a) über seinen Anteil an Apo(a) an Glykoproteine wie Laminin, bewirkt die Aktivierung von Entzündungszellen, glatten Muskelzellen und die verstärkte Synthese von alkalischer Phosphatase, die eine Kalzifikation katalysiert. Generell führt die Anhäufung von Lp(a) in der Gefäßwand zu einer gesteigerten Proliferation und Migration von Entzündungszellen und glatten Muskelzellen und fördert die Entstehung atherosklerotischer Plaques /1819/. Außerdem ist Lp(a) ein LDL ähnlicher Partikel, der beträchtliche Mengen Cholesterin transportieren kann. Als Faustregel beträgt die durch Lp(a) transportierte Menge Cholesterin ein Drittel seiner mg/dl, gemessen als Proteinkonzentration; das heißt bei einer Lp(a)-Konzentration von 300 mg/l trägt es 100 mg/l LDL-C bei. Aus pharmakologischer Sicht ist bedeutsam, dass dieser Anteil nicht durch eine Therapie mit Statinen korrigierbar ist. Sehr hohe Lp(a)-Konzentrationen können also eine Statin-Resistenz erklären.

Durch Kompetition mit Plasminogen kann Lp(a) die Bindung von Plasminogen an Fibrinogen und Fibrin hemmen und auch die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin durch den Gewebs-Plasminogenaktivator. Das kann der Grund sein, dass Lp(a) mit dem erhöhten Risiko einer vermehrten Thrombosehäufigkeit assoziiert ist, und das besonders bei Kindern.

Die Lp(a) Konzentration ist ein kausaler Risikofaktor der ASCVD. Es ist wichtig zu wissen, ob eine hohe Lp(a) Konzentration vorliegt oder die Anzahl der Kringle IV Repeats (Apo(a) Isoform-Größe) die Ursache ist. Studien haben gezeigt, dass sowohl erhöhte Werte von Lp(a), als auch eine Verminderung der Zahl an Kringle IV Repeats mit einem erhöhten ASCVD-Risiko assoziiert sind /2/.

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4.6 Apolipoproteine

Der Transport von Lipiden im Plasma erfolgt durch Lipoprotein Partikel. Jeder Partikel enthält ein typisches Muster von Apolipoproteinen, die für die strukturelle Identität sorgen. Die Apolipoproteine sind nach dem Albumin und den Immunglobulinen die dritt-stärkste Proteinfraktion im Plasma und werden in der Leber gebildet.

Die Funktionen der Apolipoproteine sind:

  • Ligand zur Interaktion der Lipoprotein Partikel mit Rezeptoren der Zellmembran.
  • Aktivieren oder inhibieren von Enzymen des Metabolismus der Lipide.

Da die Apolipoproteine im Fettstoffwechsel eine wichtige Funktion haben, sollte ihre Bestimmung sowohl zur Beurteilung der vorzeitigen Entwicklung einer Atherosklerose, als auch im Hinblick auf die Primär- und Sekundär-Prävention der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD) von Bedeutung sein. Jedoch bietet die Bestimmung der Apolipoproteine keinen Vorteil gegenüber den traditionellen Markern wie LDL-C und Lp(a) zur Prävention der ASCVD /1/.

Die biochemischen Eigenschaften und Funktionen der Apolipoproteine und ihre Assoziation zu Erkrankungen sind aufgeführt in Tab. 4.6-1 – Biochemische Eigenschaften und Funktionen der Apolipoproteine.

4.6.1 Apolipoprotein B (Apo B)

Im Plasma kommt Apo B in den Isoformen Apo B-100 und Apo B-48 vor. Ersteres wird in der Leber synthetisiert und ist das Strukturprotein der VLDL und LDL, letzteres wird in der Mukosa des Dünndarms gebildet und ist das Strukturprotein der Chylomikronen. Die Konzentration von Apo B-48 im Serum übersteigt kaum 5 % des gesamten Apo B.

Nüchtern sind im Serum 90–95 % des Apo B in den LDL und 5–10 % in den VLDL vorhanden, deshalb ist die Konzentration von Apo B im Serum ein guter Indikator der LDL. Da jeder LDL-Partikel nur ein Molekül Apo B enthält, ist die Apo B-Konzentration auch ein Indikator der Anzahl an LDL-Partikel.

4.6.1.1 Indikation

ApoB sollte als ein alternativer Risikomarker angesehen werden, insbesondere bei kombinierten Hyperlipidämien, z.B. Diabetes, metabolisches Syndrom, ASCVD /1/.

4.6.1.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays unter Anwendung immunnephelometrischer oder immunturbidimetrischer Messtechnik /2/.

4.6.1.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

4.6.1.4 Referenzbereich

Apolipoprotein

Bereich

50. Perzentile

Apo B* /2/

0,66–1,44

1,03

0,60–1,41

0,93

Angaben in g/l, angegeben sind die 5. und 95. Perzentile und die 50. Perzentile.

* Mit Bezug auf die IFCC-Referenzpräparation SP3-07 (WHO Intenational Reference Reagent) für Apolipoprotein B.

4.6.1.5 Bewertung

Apo B ist das wesentliche Apolipoprotein der atherogenen Lipoproteine LDL, IDL und VLDL. Die Konzentration von Apo B ist ein guter Indikator zur Abschätzung der Anzahl von LDL-Partikel im Plasma, denn Apo B hat einen 95 prozentigen Anteil am Proteingehalt der LDL und jeder LDL-Partikel enthält nur ein Apo B-Molekül /3/. Prospektive Studien haben gezeigt, dass die Anzahl der LDL-Partikel ein bedeutender Faktor in der Entwicklung der Atherogenese ist und die Konzentration von Apo B ist ein repräsentativerer Marker der Partikelzahl als die Konzentration von LDL-C. Es wurde in prospektiven Studien gezeigt, dass Apo B dem LDL-C in der Risikoprävention der ASCVD gleichwertig ist.

Die wesentlichen Nachteile von Apo B sind:

  • Dass es nicht einbezogen wurde in die Algorithmen zur Kalkulation des globalen ASCVD Risikos
  • Dass es nicht berücksichtigt wurde in kontrollierte Behandlungsstudien
  • Dass keine Evaluation als primärer Marker zur Kontrolle der Therapie mit Statinen erfolgte.

4.6.1.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die Routinemethoden messen entweder totales Apo B (Apo B-100 und Apo B-48) oder nur Apo B-100.

Referenzmaterial

Internationales Referenzmaterial SP3-07, eine Humanserum-Präparation, entwickelt von der IFCC und übertragen auf die WHO. Enthält Apo B 1,22 g/l (3,95 mmol/l) /2/.

Stabilität

Serum kann mindestens 3 Tage bei 4 °C aufbewahrt werden. In Gegenwart von Antibiotika und Antioxidantien bleibt Apo B mindestens 6 Monate bei –20 °C stabil. Besser ist das Einfrieren bei –80 °C.

4.6.2 Apolipoproteine A-I

Apo A-I ist das wesentliche Strukturprotein der HDL. Es wird in der Darmmukosa und der Leber synthetisiert und induziert den Efflux von Cholesterin aus Zellen. Es aktiviert das Enzym Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase.

4.6.2.1 Indikation

  • Früherkennung eines Risikos einer Atherosklerose, insbesondere als Teil der ApoB/ApoA-I-Ratio.
  • Charakterisierung seltener HDL-Mangelsyndrome.

4.6.2.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays unter Anwendung immunnephelometrischer oder immunturbidimetrischer Messtechnik /4/.

4.6.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

4.6.2.4 Referenzbereich

Apolipoprotein

Bereich

50. Perzentile

Apo A-I* /4/

1,02–1,75

1,32

1,15–2,07

1,51

Angaben in g/l, angegeben sind die 5. und 95. Perzentile und die 50. Perzentile.

* Mit Bezug auf das IFCC-First International Reference Material for ApoA-I.

4.6.2.5 Bewertung

Die Konzentration von Apo A-I im Serum korreliert gut mit der Konzentration der HDL-Partikel und der HDL-C-Konzentration /4/. Ist HDL-C in durch Hypertriglyzeriämie getrübten Serum nicht messbar kann Apo A-I alternativ bestimmt werden.

Das Verhältnis Apo B/Apo A-1 kombiniert die Information des Risikos von Apo A-1 und Apo B und kann empfohlen werden als Alternative zum LDL-C im ASCVD Risiko Screening.

Bei sehr niedrigem oder nicht messbaren HDL-Cholesterin kann die Konzentration des ApoA-I ätiologische Hinweise geben, ohne aber eine Diagnose zu beweisen. Bei ApoA-I-Defizienz ist ApoA-I nicht messbar; ApoA-I ist bei Tangier-Krankheit häufig unter 10 mg/l und bei LCAT-Defizienz in der Regel um 40–50 mg/l.

4.6.2.6 Hinweise und Störungen

Stabilität

Serum kann mindestens 3 Tage bei 4 °C aufbewahrt werden. In Gegenwart von Antibiotika und Antioxidantien bleibt Apo B mindestens 6 Monate bei –20 °C stabil. Besser ist das Einfrieren bei –80 °C.

4.6.3 Apolipoprotein E

Apo E vermittelt die Aufnahme von Remnants der Chylomikronen und von VLDL-Remnants in die Leber und ist an der Transformation in LDL-Partikel beteiligt. Apo E ist ein Ligand des LDL-Rezeptors. Es weist einen genetischen Polymorphismus auf und kommt in drei Allelen (Epsilon 2, Epsilon 3 und Epsilon 4) vor, die für sechs Phänotypen kodieren: Apo E2/2, E2/3, E2/4, E3/3, E3/4, E4/4.

Die Bindung von Apo E an die LDL-Rezeptoren ist ein wesentlicher Mechanismus zur Entfernung der Remnants aus der Zirkulation.

4.6.3.1 Indikation

Diagnose einer Hyperlipoproteinämie Typ III, insbesondere bei Apo E2-Homozygotie.

4.6.3.2 Bestimmungsmethode

Quantitative Bestimmung von Apo E

Immunnephelometrie, Immunturbidimetrie.

Phänotypisierung von Apo E

Immunoblotting nach isoelektrischer Fokussierung.

Genotypisierung von Apo E

DNA-Hybridisierung Allel-spezifische PCR.

4.6.3.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

4.6.3.4 Referenzbereich

Apolipoprotein

Median

Perzentilen 2,5 und 97,5

Apo E

74

10–389 /6/

Apo E/Apo B

0,050

0,007–0,178 /6/

Angabe von Apo E in mg/l

4.6.3.5 Bewertung

Die Bestimmung von Apo E und der Ratio Apo E/Apo B ist ein Kriterium zur Diagnostik der Typ III-Hyperlipoproteinämie. Der Verdacht auf diese Hyperlipoproteinämie besteht, wenn Cholesterin und Triglyceride jeweils zwischen 250 und 800 mg/dl liegen und in der Lipoprotein-Elektrophorese eine breite β-Bande nachweisbar ist. Diese Bande ist zwar sensitiv, aber wenig spezifisch. Klinisch liegen bei etwa 50 % der Fälle kutane Xanthome vor.

Die Typ III-Hyperlipoproteinämie ist bedingt durch eine dysfunktionelle Isoform von Apo E, ein Glykoprotein mit dem Molekulargewicht von 34 kD. Mehr als 90 % der Typ III-Patienten sind homozygot für die Isoform E2. Lipoproteinpartikel dieser Isoform binden nicht an die Apolipoprotein B,E-Rezeptoren mit der Folge, dass die Chylomikronen-Remnants und die VLDL-Remnants verzögert aus dem Plasma entfernt werden. In einer Studie /6/ war die Apo E/Apo B-Ratio bei Kontrollen 0,056 ± 0,037 und bei der Typ III-Hyperlipoproteinämie 0,197 ± 0,073.

Der Apo E2/2-Phänotyp ist aber weitaus häufiger als die Typ III-Hyperlipoproteinämie, so dass weitere genetische, metabolische oder Umweltfaktoren für die Ausprägung der Typ III-Hyperlipoproteinämie bedeutsam sind, z.B. Diabetes mellitus, Hypothyreose, LDL-Rezeptormutation.

Literatur

1. The task force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart J 2011; 32: 1769–1818.

2. Contois JH, McNamara JR, Lammi-Keefe CJ, Wilson PWF, Massov T, Schaefer EJ. Reference intervals for plasma apolipoprotein B determined with a standard commercial immunoturbidimetric assay: results from the Framingham Offspring study. Clin Chem 1996; 42: 515–23.

3. Contois JH, McConnell JP, Sethi AA, Csako G, Devaraj S, Hoefner DM, Warnick GR. Apolipoprotein B and cardiovascular disease risk: position statement from the AACC Lipoproteins and Vascular Disease Division Working Group on Best Practices. Clin Chem 2009; 55: 407–19.

4. Contois JH, McNamara JR, Lammi-Keefe CJ, Wilson PWF, Massov T, Schaefer EJ. Reference intervals for plasma apolipoprotein A-I determined with a standard commercial immunoturbidimetric assay: results from the Framingham Offspring Study. Clin Chem 1996; 42: 507–14.

5. März W, Von Eckardstein A. Laboratoriumsdiagnostik bei Fettstoffwechselstörungen. J Lab Med 2001; 25: 433–48.

6 März W, Feussner G, Siekmeier R, Donnerhak B, Schaaf L, Ruzicka V, Groß W. Apolipoprotein E to B ratio: a marker of Type III hyperlipoproteinaemia. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1993; 31: 743–7.

7. Riesen WF. Fettstoffwechsel. In Thomas L, ed. Labor und Diagnose. Frankfurt 2008; TH-Books, 225–48.

4.7 Enzyme des Lipoproteinstoffwechsels

Durch die intravenöse Gabe von Heparin werden die Triglyceridlipasen Lipoproteinlipase (LPL) und Hepatische Triglycerid-Lipase (HTGL) vom Endothel freigesetzt. Beide Enzyme haben eine Funktion als Clearing factors und stellen über die Hydrolyse von Triglycerid reichen Lipoproteinpartikeln und HDL die Versorgung der Gewebe mit freien Fettsäuren sicher.

4.7.1 Lipoproteinlipase (LPL)

Die LPL (EC 3.1.1.34), ein Enzym mit Glycerinesterhydrolase-Aktivität, ist auf den Endotheloberflächen extrahepatischer Kapillaren, vor allem im Fettgewebe, der Skelett- und Herzmuskulatur lokalisiert. Das Enzym katalysiert die Hydrolyse Lipoprotein-assoziierter Triglyceride und macht somit freie Fettsäuren (FFS) für die Gewebe verfügbar.

LPL wird nicht von den Endothelien selbst gebildet, sondern von Adipozyten und Muskelzellen und erreicht über Transzytose der luminalen Seite die Gefäßendothelien. LPL wird durch Apolipoprotein C-II aktiviert und vor allen vom Insulin reguliert. So ist in der postprandialen Phase die LPL Aktivität der Fettgewebe hoch, um die nach Nahrungsaufnahme generierten FFS im Gewebe zu speichern. In der postabsorptiven Phase ist sie in der Muskulatur hoch, um genügend FFS für die Energieversorgung der Myozyten bei Belastung sicherzustellen /1/.

4.7.1.1 Indikation

Klinische Symptome wie rezidivierende Beschwerden des Oberbauchs (Pankreatitis), eruptive Xanthome, Hepatosplenomegalie, Lipemia retinalis, insbesondere bei Kindern.

4.7.1.2 Bestimmungsmethode

Die lipolytische Aktivität der LPL wird durch Injektion von 60–100 U Heparin/kg Körpergewicht freigesetzt. Die Blutentnahme erfolgt 10 min (15 min) nach Injektion. Die Aktivität der LPL wird nach Hemmung der HTGL mit Sodium Dodecyl Sulfat (SDS) aus der Menge radioaktiv markierter Fettsäuren bestimmt, die aus dem Substrat Glycerin-tri-[1-14C] Oleat pro Zeiteinheit freigesetzt werden /2/.

4.7.1.3 Untersuchungsmaterial

EDTA-Plasma, Blut kühl zentrifugieren und Plasma tiefgefroren zum Labor: 2 ml

4.7.1.4 Bewertung

Aktivitätswerte von weniger als 25 % weisen auf einen LPL-Mangel hin, der aber molekulargenetisch bewiesen werden muss. Heterozygote Merkmalsträger haben eine Aktivitätsverminderung auf die Hälfte des normalen und nur leicht bis moderat erhöhte Triglyceridwerte.

4.7.1.5 Hinweise und Störungen

Stabilität

Bei –70 °C mindestens 3 Monate.

4.7.2 Hepatische Triglycerid-Lipase (HTGL)

Die HTGL (EC 3.1.1.3) findet sich auf den Kapillarendothelien von Leberzellen und wird wie die LPL durch Heparin freigesetzt. Ihre Funktion ist der Abbau von Triglycerid-reichen Lipoproteinen und die Degradation von HDL-Partikeln, insbesondere HDL2. Die Bestimmung erfolgt analog der LPL, jedoch Inhibition der LPL durch NaCl 1,0 mol/l. Ein genetischer HTGL-Mangel ist sehr selten.

4.7.3 Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT)

Cholesterin im Plasma ist zu zwei Drittel mit freien Fettsäuren verestert. Dies geschieht durch die LCAT (EC 2.3.1.43), die in der Leber synthetisiert wird. Kofaktor ist Apo A-I. LCAT spielt eine zentrale Rolle im Metabolismus der Lipoproteine, namentlich der HDL.

4.7.3.1 Indikation

Verdacht auf LCAT-Mangel oder Fischaugenkrankheit, wenn folgende Symptome vorliegen: Niedriges HDL, Korneatrübung, Nierenfunktionsstörung, hämolytische Anämie, Xanthome.

4.7.3.2 Bestimmungsmethode

Gemessen wird die Übertragung von Fettsäuren, z.B. Ölsäure, auf radioaktives Cholesterin aus Phosphatidylcholin. Dies wurde entweder mit endogenen Lipoproteinen äquilibriert (Cholesterin-Veresterungsrate) oder in Form von ApoA-I, Phosphatidylcholin und Cholesterin-haltigem künstlichen HDL, dem exogen Plasma zugefügt wurde, gewonnen (LCAT-Aktivität im engeren Sinne).

4.7.3.3 Untersuchungsmaterial

Plasma, kühl zentrifugieren und tiefgefroren zum Labor: 2 ml

4.7.3.4 Bewertung

Beim klassischen LCAT-Mangel kann die LCAT weder mit endogenen Lipoproteinen äquilibriertes, noch in Form exogener HDL hinzugefügtes unverestertes radioaktives Cholesterin verestern.

Bei der Fischaugenkrankheit (partielle LCAT-Defizienz) ist diese endogene Veresterungsrate für Cholesterin normal, aber die mit exogenen Proteoliposomen bestimmte LCAT-Aktivität im engeren Sinne erniedrigt.

4.7.3.5 Hinweise und Störungen

Stabilität

1 Woche bei 4 °C, für längere Aufbewahrung sind –20 °C erforderlich.

Literatur

1. Pilz S, März W. Free fatty acids as a cardiovascular risk factor. Clin Chem Lab Med 2008; 46: 429–34.

2. Assmann G, Jabs HU. Lipoproteinlipase (Postheparinlipase). In: Bergmeyer HU, ed. Methods of enzymatic analysis Vol IV. Weinheim 1984; Verlag Chemie: 42–51.

4.8 Low Density Lipoprotein-Rezeptor

Der Low Density Lipoprotein-Rezeptor (LDL-Rezeptor) ist ein Glykoprotein der Zellmembran und besteht aus 839 Aminosäuren. Der Rezeptor bindet Apo B-100 und Apo E. Er wird als Vorläuferprotein im endoplasmatischen Retikulum gebildet und innerhalb von 45 min zur Zellmembran transportiert. Nach Bindung von LDL bildet sich innerhalb von 3–5 min ein endozytotischer Vesikel der das LDL in das Zellinnere transportiert und dort freigibt.

Die Synthese des LDL-Rezeptors wird vom Gen LDLR kodiert, das auf Chromosom 19 lokalisiert ist. Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie sind mehr als 1.000 Mutationen des Gens LDLR bekannt. Die dadurch auftretenden funktionellen Defekte des Rezeptors werden in 5 Klassen differenziert /1/:

  • Defekt zur Expression der Proteinsynthese.
  • Gestörter Transport des Rezeptors vom endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran.
  • Defekt des Rezeptors Apo B und Apo E zu binden.
  • Internalisierung des Rezeptors defekt.
  • Defektes Recycling des Rezeptors.

4.8.1 Indikation

Typ II-Hyperlipoproteinämie mit Xanthomen der Sehnen und Verdacht auf familiäre Hypercholesterinämie.

4.8.2 Bestimmungsmethode

Bestimmung der Bindung radioaktiv markierter LDL-Partikel an kultivierte Fibroblasten des Patienten.

Eine alternative Methode ist die Flow zytometrische Messung der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Monozyten und die Gensequenzierung des LDL-Rezeptors.

4.8.3 Untersuchungsmaterial

Hautstanze, aus der Fibroblasten gewonnen werden.

EDTA-Blut: 5 ml

4.8.4 Bewertung

Homozygote Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie zeigen gegenüber normalen Kontrollen nur eine geringe Bindungsaktivität. Heterozygote Merkmalsträger haben demgegenüber eine Bindungsaktivität von 50–60 %.

Literatur

1. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 232: 34–47.

4.9 Lipoprotein-Stoffwechsel

Die Lipide umfassen die freien Fettsäuren, neutrale Glyceride, freies Cholesterin, Cholesterylester, Glycerophospholipide, Sphingolipide und Glykolipide. Da keines dieser Lipide eine nennenswerte Wasserlöslichkeit besitzt, erfordert der Transport von Lipidenaus dem Blut in die oder durch die Gewebe die Bindung an Proteine. Unterschieden werden ein Tranfersystem und ein Transportsystem für Lipide /1/.

4.9.1 Lipid Transportsystem

Beim Transportsystem für Lipide handelt es sich um Lipoproteine im Plasma. Sie transportieren Lipidkomplexe wie Chylomikronen, Chylomikronen remnants, VLDL und LDL. Obgleich diese Proteine im Plasma durch Lipid-Transferproteine neu gestaltet werden, erfolgt ihre Aufnahme in die Gewebe vermittels spezifischer Rezeptoren, z.B. dem LDL-Rezeptor. Die Rezeptoren erfassen den Proteinanteil des Lipoprotein Partikels /1/. Siehe auch Tab. 4.9-1 – Pathophysiologie der Lipoproteinpartikel /2/.

4.9.2 Lipid Transfersystem

Die Lipid-Transferproteine erfassen den Lipidanteil des Lipoprotein Partikels. Sie werden in zwei Gruppen eingeteilt /1/:

  • Proteine, die eine Zusammensetzung und den Metabolismus der Lipoproteine regulieren.
  • Proteine, die zuständig sind für die Verteilung der Lipide in den Zellen und für Veränderungen der Zusammensetzung der Lipide individueller Zellmembranen.

4.9.2.1 Transfer der Nahrungslipide in die Gewebe

Die Nahrungsfette, meist Triglyceride und Cholesterylester werden im Dünndarm zu freien Fettsäuren und Cholesterin hydrolysiert. Diese werden aufgenommen von den Enterozyten und wieder zu Triglyceriden und Cholesterylestern resynthetisiert. Die Triglyceride werden entweder zu Apo B-48 haltigen Lipoprotein Partikeln verpackt oder als Fetttropfen gespeichert und später in Chylomikronen umgewandelt /1/. Die Anheftung von Triglyceriden an Apo B-48 wird durch das Mikrosomale Triglycerid Transfer Protein (MTTP) vermittelt. Die Oberfläche der Chylomikronen wird mit einer Einzelschicht an Phospholipiden überzogen, was durch das Phospholipid-Transferprotein (PTLP) erfolgt.

Freies Cholesterin wird im Dünndarm aus Cholesterylestern der Nahrung durch Hydrolyse freigesetzt und von den Enterozyten aufgenommen. Die Aufnahme erfolgt vermittelt durch das Niemann Pick C1 Like1 (NPC1L1)Transferprotein. Der Enterozyt ist auch ein Lieferant von LDL-Partikeln. Etwa 30 % dieser Partikel im Plasma werden durch die Wirkung des ABCA1 Transporters gebildet, der an die Partikel Cholesterin und Glycerophospholipide vermittelt /1/.

Zirkulierende Lipoprotein Partikel sind Komplexe, die einen hydrophoben Kern aus Triglyceriden und/oder Cholesterylestern enthalten. Die Oberfläche enthält wasserlösliche Phospholipide, freies Cholesterin, Apo B oder ein Muster aus austauschbaren Apo-Proteinen. Die Lipoproteine transportieren aus der Nahrung stammendes Fett vom Darm in die Leber und die prozessierten Partikel von dort in die peripheren Gewebe. Bevor die Lipid Partikel in die Zelle gelangen werden die Lipoprotein Partikel neu modelliert durch einen Austausch von Komponenten der Oberfläche. Die Komponenten des Kerns werden, vermittelt durch das Cholesterylester-Transferprotein (CETP) neu gestaltet. Das CETP vermittelt den Austausch von Cholesterylestern gegen Triglyceride zwischen HDL und VLDL und LDL. Personen mit einem Mangel an CETP haben eine erhöhte Konzentration an HDL-C und eine niedrige von LDL-C /3/.

4.9.2.2 Exogener Weg

Dieser Weg läuft postprandial ab und startet im Dünndarm Nach Hydrolyse der mit der Nahrung aufgenommenen Fette, werden diese von der Mukosa des Dünndarms aufgenommen, von den Zellen der Mukosa resynthetisiert und mit Apolipoproteinen (A-I, A-IV, B, C, E) zu den Chylomikronen komplexiert. Siehe auch Abb. 4.9-1 – Exogener und endogener Weg des Lipoproteinstoffwechsels.

Die Chylomikronen gelangen unter Umgehung der Leber über den Ductus thoracicus in das Blut und sind dort nur postprandial, also bis zu 4 h nach der Nahrungsaufnahme, präsent. Die Präsenz von Apo C-III in den Chylomikronen verhindert die vorzeitige Interaktion dieser Trigycerid reichen Partikel mit der Leber.

Die Triglyceride der Chylomikronen werden konsekutiv in den Geweben, besonders Fettgewebe und Muskulatur, durch die Lipoproteinlipase (LPL), die dem Endothel der Kapillaren anhaftet, zu Chylomikronen-Remnants hydrolysiert. Die Aktivierung der LPL erfolgt durch Apo C-II der Chylomikronen. Die bei der Hydrolyse freigesetzten Fettsäuren stehen der Muskulatur und dem Fettgewebe als Energieträger zur Verfügung. Siehe auch Abb. 4.9-2 – Metabolismus der Chylomikronen und VLDL durch die Heparin-sensitive Lipoproteinlipase im Blut.

Die aus den Chylomikronen entstehenden Chylomikronen-Remnants werden von der Leber geklärt. Dies geschieht durch Rezeptor-vermittelte Endozytose über den LDL-Rezeptor. Die Bindung an den Rezeptor wird durch Apo E vermittelt.

4.9.2.3 Endogener Weg

Im Hungerzustand (mehr als 8–9 h nach der Nahrungsaufnahme) versorgt der endogene Weg die Gewebe mit Triglyceriden und Cholesterin (Abb. 4.9-1 – Exogener und endogener Weg des Lipoproteinstoffwechsels). Von der Leber werden Triglycerid reiche VLDL-Partikel, die Apo B-100 und Apo E enthalten, ins Blut abgegeben. Wie die Chylomikronen werden auch die Triglyceride der VLDL von dem Enzym LPL hydrolysiert und es verbleiben VLDL Remnants (Intermediate density lipoproteins, IDL). Bedingt durch ihren Apo E Anteil bindet ein Teil der IDL an den LDL-Rezeptor, vorwiegend der Leber und wird in die Hepatozyten aufgenommen. Der andere Teil wird zu Low density Lipoprotein Partikel transformiert und gelangt über den LDL-Rezeptor in die Leber. Der Ligand für den LDL-Rezeptor ist Apo B-100. Etwa zwei Drittel des Cholesterins im Blut werden von den LDL Partikel transportiert und drei Viertel nach Aufnahme über den LDL-Rezeptor in der Leber in Gallensäuren umgewandelt oder direkt in die Galle ausgeschieden. Der Rest des täglich aufgenommenen oder neu synthetisierten Cholesterins wird von den Geweben aufgenommen und für den Aufbau von Zellmembranen oder zur Synthese von Hormonen verwendet.

4.9.3 Reverser Cholesterintransport

Der Rücktransport überschüssigen Cholesterins von den peripheren Geweben, insbesondere Makrophagen, zur Leber startet mit der Synthese von prä-β-HDL-Partikeln, vor allem in der Leber und der Mukosa des Dünndarms. Diese Partikel bestehen aus Apolipoprotein A-I und Phospholipiden. Sie werden vermittels des ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) mit Phosphatidylcholin und freies Cholesterin aus Zellmembranen beladen (Abb. 4.9-3 – Reverser Transport von Cholesterin durch HDL-Partikel). In den entstehenden diskoidalen HDL wird freies Cholesterin, katalysiert durch die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), verestert. Es entstehen kleine dichte Partikel (HDL3), die durch zunehmende Beladung mit Lipiden aus Zellen aber auch Lipoproteinen größer werden (HDL2). Ein Teil der HDL wird von der Leber über den Scavenger-Rezeptor BI aufgenommen, ein Teil über die Vermittlung von Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP) von HDL auf Triglycerid reiche Lipoproteinpartikel übertragen und gelangt via Remnants oder LDL in die Leber.

Literatur

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Tabelle 4.1-1 Obere Grenzwerte und empfohlene Bereiche von Lipiden /2/

LDL-Cholesterin

< 100 (2,59)

Optimal

100–129 (2,59–3,34)

Nahezu optimal

130–159 (3,37–4,12)

Grenzwertig hoch

160–189 (4,12–4,90)

Hoch

≥ 190 (4,92)

Sehr hoch

Triglyceride

< 150 (1,69)

Normal

150–199 (1,69–2,25)

Grenzwertig

200–399 (2,26–4,51)

Hoch

≥ 400 (4,52)

Sehr hoch

HDL-Cholesterin

< 40 (1,04)

Niedrig

≥ 60 (1,55)

Hoch

Gesamt Cholesterin

< 200 (5,18)

Wünschenswert

200–239 (5,18–6,19)

Grenzwertig hoch

≥ 240 (6,22)

Hoch

Die oberen Referenzbereichswerte für Kinder sind nach dem National Cholesterol Education Program von 1992: LDL-C < 130 mg/dl (3,36 mmol/l), Triglyceride < 200 mg/dl (2,26 mmol/l)

Tabelle 4.1-2 Genetische (primäre) Dyslipidämien

Polygene Hyper­lipo­protein­ämie: Die polygene Hypercholesterinämie ist die häufigste Urache von Erhöhungen des Gesamt-Cholesterins. Die Erhöhungen von LDL-C betragen 140–300 mg/dl (3,63–7,77 mmol/l). Die Ursache ist bedingt durch bisher bekannte 12 veränderte Gene (polygen), die involviert sind /11/. Wenn eine Person einige dieser Gene ererbt hat, so trägt jedes einen kleinen Anteil zur Erhöhung von LDL-C bei, wodurch insgesamt die Konzentration von LDL-C ansteigt. Die 12 einzelnen Nukleotid Polymorphismen des Genscores von LDL sind ein gutes Werkzeug zur Unterscheidung der polygenen Hypercholesterinämie von der familiären (monogenen) Form /12/. Die polygene Form ist die häufigste primäre (hereditäre) Hypercholesterinämie, auch bei familiärer Präsentation und der klinischen Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie, wenn das genetische Screening auf pathogene Varianten von LDLR, APOB und PSCK9 negativ ist. Das gilt auch, wenn die Anzahl der veränderten Gene, die bei der polygenen Hypercholesterinämie involviert sind, niedrig genug erscheinen um sie unter bestimmten Umständen zu bestimmen /12/.

Familiäre (monogene) Hyper­chol­esterin­ämie (FH) /13/: Die FH ist eine genetische Erkrankung mit zwei Phänotypen.

  • Die familiäre FH, auch als heterozygote FH bezeichnet, ist eine familiäre Hypercholesterinämie, da sie aus der Präsenz von heterozygoten pathogenen Varianten der Gene LDLR, APOB and PCSK9 resultiert. Die FH ist eine relativ häufige Erkrankung (Prävalenz 1:200 bis 1:250)
  • Die homozygote FH, resultiert aus biallelen pathogenen Varianten (wahre Homozygote und compound Heterozygote) eines der folgenden Gene LDLR, APOB and PCSK9. Die homozygote FH ist eine seltene Erkrankung (Prävalenz 1:160.000 bis 1:250.000).

LDLR and APOB kodieren für das Protein apoB, ein Ligand des LDL-Rezeptors, PCSK9 kodiert das Proprotein Convertase subtilisin/Kexin 9, das die Zirkulation des LDL-Rezeptors (nach intrazellulär bzw. von intra- nach extrazellulär) reguliert.

Die Anteile der pathogenen Genvarianten an der FH betragen für:

  • APOB 1–5 %. Die Penetranz kann bei einer Person mit heterogener APOB Varianten für eine FH inkomplett sein.
  • LDLR 60–80 %. Nur 73 % der Personen mit einer heterogenen pathogenen LDLR Varianten haben eine LDL-C Konzentration > 130 mg/dl (3,37 mmol/l).
  • PSCK9 0–3 %. Die Penetranz liegt bei etwa 90 % bei Patienten mit Heterozygotie für die c.381 T>A (p.Ser 127 Arg) Variante, ist aber hoch für Personen mit der pathogenen p.Asp 374Tyr Varianten und unbekannt für weitere Varianten.
  • Unbekannt zu 20–40 %.

Ein großer Anteil von Patienten mit der klinischen Diagnose FH haben ursächlich keine Mutation in LDLR, APOB and PCSK9. Typischerweise haben Patienten mit einer Mutation dieser Gene höhere LDL-C Konzentrationen und häufiger Xanthome der Sehnen als Personen ohne diese Mutationen.

Klinische Befunde

Die FH ist durch eine stark erhöhte Konzentration von LDL-C charakterisiert. Diese führt zur Ablagerung atherosklerotischer Plaques in den Koronararterien und in proximalen Anteilen der Aorta, und das schon im frühen Lebensalter.

Klinische Befunde: Xanthome (Flecke gelblicher Cholesterin Ablagerungen) um die Augenlider, an den Sehnen der Ellenbogen, an Händen, Knien und den Füßen. Corneal Arcus (weißer, grauer, oder blau-opaquer Ring an der Cornea-Grenze).

  • Anamnese einer vorzeitigen atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD), z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt oder einer peripheren vaskulären Erkrankung (Schlaganfall).
  • Familiäre Anamnese: Familiäre Hypercholesterinämie, hohes LDL-C, frühes Auftreten (vor dem 50. Lebensjahr) einer ASCVD.

Mehr als 61 % der Erwachsenen mit FH haben mindestens einen änderbaren Risikofaktor der ASCVD. Die ASCVD wird bei 47 % der Männer mit einem mittleren Alter von 47 Jahren diagnostiziert, bei Frauen zu 29 % in einem mittleren Alter von 55 Jahren /14/.

Diagnosestellung

Drei formale diagnostische Kriterien der FH, die sich auf folgende Befunde beziehen, z.B. wie deutlich Hypercholesterinämie, Historie auf vorzeitige ASCVD, sind typische klinische Befunde, die in folgenden Progammen angewendet werden:

  • USMEDPED Programm
  • UK Simon Broome Programm
  • Dutch Clinic Network

Laborbefunde

Eine FH sollte bei folgenden Befunden in Betracht gezogen werden:

  • Erwachsene (unbehandelt) mit Gesamt Cholesterin > 310 mg/dl (8,03 mmol/l) oder LDL-C > 190 mg/dl (4,92 (mmol/l)
  • Kinder und Heranwachsende (unbehandelt) mit Gesamt Cholesterin > 230 mg/dl (5,96 mmol/l) oder LDL-C > 130 mg/dl (3,37 mmol/l)
  • Die Erhöhung von zwei konsekutiven LDL-C Werten wird empfohlen.
  • Der Nachweis der pathogenen Varianten eines Gens, das mit der FH assoziiert ist, gilt als der Goldstandard der FH Diagnose. Die molekularen Tests sind entweder das serial single-gene testing oder die Anwendung eines multi-gene panels das auf Varianten von LDLR, APOB und PSCK9 untersucht.

Konditionen mit klinischen Befunden vergleichbar einer FH /13/:

27-Hydroxylase-Mangel

Die zerebrotendinöse Xanthomatose ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Lipidspeicherkrankheit, der ein Mangel des Enzyms Sterol-27-Hydroxylase zugrunde liegt. Das Enzym ist an der Synthese von Gallensäuren beteiligt. Die zerebrotendinöse Xanthomatose zählt zu den Leukodystrophien. Im gesamten Organismus liegen Anhäufungen von Fetten vor.

Klinischer Befund: Demenz und Katarakt

Laborbefund: LDL-C normal

Sitosterolämie

Ursächlich sind biallele pathogene Varianten von ABCG5 oder ABCG8. Vererbung autosomal rezessiv.

Laborbefund: LDL-C normal oder leicht erhöht.

Polygene Hypercholesterinämie

Siehe Spalte polygene Hypercholesterinämie

Stark erhöhtes Lp(a) /15/

Diese Erkrankung wird durch Varianten im Kringle IV Typ 2 der Repeats im Gen LPL der Lipoproteinlipase verursacht. Vererbung autosomal dominant.

Klinischer Befund: Persönlicher und familiärer Befund einer ASCVD.

Laborbefund: Deutlich erhöhte Lp(a) Konzentration. Hohe Lp(a)-Werte weisen darauf hin, dass eine FH vorliegen könnte.

Konditionen mit Laborbefunden vergleichbar einer FH /13/:

Hypercholesterinämie sekundär aufgrund von Fettsucht, Diabetes mellitus, Hypothyreose, chronischer Nierenerkrankung und Medikamenten. Siehe Tab. 4.1-3 – Multifaktorielle Dyslipidämie.

Autosomal rezessive Hypercholesterinämie

Die Hypercholesterinämie beruht auf der biallelischen pathogenen Varianten von LDLRAP1.

Laborbefund: LDL-C > 400 mg/dl (10,36 mmol/l). Heterozygote haben eine normale Konzentration an LDL-C.

Familiäre kombinierte Hyperlipidämie

Siehe Spalte familiäre kombinierte Hyperlipidämie.

Familiäre Hyperlipoproteinämie Typ III (familiäre Dyslipo­protein­ämie): Apo E kommt in mehreren Isoformen vor. Der Wildtyp (Normaltyp) ist Apo E3, eine häufige Variante Apo E4, die seltenste ist Apo E2. Die Apo E werden von den Allelen E4, E3 und E2 kodiert und demzufolge kommen im Plasma vor:

  • Die homozygoten Phänotypen E2/2, E3/3 und E4/4.
  • Die heterozygoten Phänotypen E2/3, E2/4 und E3/4.

Die allelen Formen Apo E4 und Apo E2 unterscheiden sich vom Wildtyp in den Aminosäuren 112 und 158. Der Wildtyp enthält in Position 112 Cystein und Arginin an Position 158. Apo E2 enthält Cystein an beiden Positionen und Apo E4 Arginin. Apo E4 ist mit erhöhtem LDL-C assoziiert und geht mit einem erhöhten Risiko der Alzheimer Erkrankung einher. Apo E2 ist mit dem Typ III HLP assoziiert. Die Häufigkeit des Apo E2/2-Phänotyps ist etwa 1 : 100. Da er nur etwa 2 % dieser Personen eine Typ III HLP entwickeln, beträgt die Prävalenz nur 1 : 5.000.

Apo E ist ein Protein der Chylomikronen und VLDL sowie der Remnants und von HDL. Es wird von der Leber, den Makrophagen und der Astroglia des Zentralnervensystems gebildet. Seine wesentliche Funktion ist die des Liganden der Lipoprotein Rezeptoren in der Leber für die Aufnahme von Chylomikronen und IDL-Remnants. Bei den Apo E2- und Apo E4-Trägern kann die Bindung an die Rezeptoren vermindert sein. So akkumulieren Remnants Triglycerid-reicher Lipoproteine bei der Typ III HLP im Plasma.

Klinik: Klinische Symptome manifestieren sich nach dem 20. Lj., typisch sind Xanthome der Handlinien, palmare Xanthome, tuberöse und tuberoeruptive Xanthome. Das Arteriosklerose-Risiko dieser Patienten ist hoch, viele Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine koronare Herzkrankheit oder peripher arterielle Gefäßverschlüsse. Für die Manifestation einer Typ III-Hyperlipoproteinämie braucht es neben der Homozygotie für Apo E2/2 weitere Faktoren, z.B. Diabetes mellitus, Hypothyreose, LDL-Rezeptor Mutationen, Hämochromatose.

Labordiagnostik: Das Serum ist trüb, Cholesterin ist auf 300–600 mg/dl (7,8–15,5 mmol/l) erhöht, ebenfalls sind die Triglyceride im Bereich 300–600 mg/dl (3,4–6,9 mmol/l), LDL-C ist niedrig. Nachweis der Typ III HLP vermittels der Lipidelektrophorese, dort eine breite Bande in der Prä-β-Fraktion. Apo E-Genotypisierung.

Familiärer Apolipoprotein B-100 Defekt (FDB): Apo B-100 ist Bestandteil der VLDL, IDL und LDL und wird in der Leber gebildet. In den VLDL beträgt der Anteil des Apo B-100 am Proteingehalt 40–50 % und sein Anteil nimmt in der Metabolisierung von den VLDL über die IDL zu den LDL auf 85–94 % zu. Apo B-100 vermittelt die Aufnahme von LDL durch die Leber und die peripheren Gewebe durch Interaktion mit dem LDL-Rezeptor. Die FDB ist eine autosomal dominante Erkrankung, bei der die Affinität des Apo B-100 zum LDL-Rezeptor vermindert ist. Eine häufige Ursache ist eine Substitution an Position 3.500 des Proteins von Arginin durch Glutamin. Die Prävalenz in der Gesamtbevölkerung ist 1: 500, bei der Hypercholesterinämie 1 : 100. Klinisch ist die FDB weniger schwer als die FH.

Labordiagnostik: Es besteht gewöhnlich eine Typ II-HLP mit Cholesterin von 250–300 mg/dl (6,5–7,8 mmol/l) bei heterozygoten Merkmalsträgern. Zur Unterscheidung der FDB von der FH sind molekulargenetische Untersuchungen erforderlich.

Familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie (FCHLP) /17/: Die Ursache dieser Erkrankung ist noch ungeklärt. Vermutet wird eine verstärkte Synthese von ApoB, dem wesentlichen Proteinanteil von VLDL und LDL. Durch die vermehrte Bildung von VLDL entsteht auch eine Zunahme ihres Metabolisierungsproduktes, den LDL. Ist zusätzlich die Metabolisierung von VLDL gestört, resultiert durch die verminderte Konversion zu LDL auch oder eine alleinige Erhöhung der VLDL. Deshalb kommen in einer Familie unterschiedliche Phänotypen (IIa, IIb, IV) vor.

Klinik: Etwa 10 % der Patienten mit Myokardinfarkt haben eine FCHLP. Häufig haben Patienten mit FCHLP ein metabolisches Syndrom (Adipositas, Hypertonie, verminderte Glucosetoleranz) und auch eine Hyperurikämie.

Labordiagnostik: LDL-C und/oder Triglyceride zeigen moderate Erhöhungen im Vergleich zu den Alters- und Geschlechts-bezogenen oberen Werten des Referenzbereichs.

Familiäre Hypertriglyceridämie (FHT) /18/: Die FHT ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung mit wahrscheinlich oligogenetischer Ätiologie. Die klinische Ausbildung ist Alters-abhängig und wird durch Umweltfaktoren wie Kohlenhydrat-reiche Kost, Alkohol, Obesitas ausgelöst. Es besteht eine Überproduktion von VLDL, möglicherweise kombiniert mit einem verminderten VLDL-Abbau. Die VLDL Partikel enthalten mehr Triglyceride und das Verhältnis Triglyceride/ApoB, das normal 10 mg/mg beträgt ist 26 mg/mg. Eine sekundäre Hypertrigyzeridämie muss vor der Diagnose einer FHT ausgeschlossen werden.

Labordiagnostik: Triglyceride erhöht, LDL-C unter 120 mg/dl (3,0 mmol/l), HDL-C < 40 mg/dl (1,0 mmol/l).

Chylomikronämie /18/: Es handelt sich um eine seltene Hyperlipidämie, die dem Typ I oder Typ V nach Fredrickson entspricht. Insbesondere bei Typ I, aber auch bei vielen Patienten mit Typ-V-Hyperlipoproteinämie liegt ein Mangel der LPL, des aktivierenden Kofaktors Apo CII oder des ApoA-V oder des GPI-HBP vor. Es besteht das erhöhte Risiko einer akuten Pankreatitis und dermatologischer Stigmata wie eruptive Xanthome. Eine verminderte Aktivität der LPL führt zu einer reduzierten Lipolyse von Chylomikronen und VLDL (bei Typ V). Es besteht ebenfalls eine verminderte Freisetzung von Apo A-I und Apo A-II aus den Remnants zur Bildung von HDL.

Labordiagnostik: Triglyceride um 1.000 mg/dl (11,4 mmol/l), Serum im Kühlschrank stehen lassen, die Chylomikronen rahmen auf, der Unterstand ist klar bei Typ I oder trüb bei Typ V, LDL-C vermindert, HDL-C vermindert.

HDL-Dyslipoproteinämie: Es handelt sich um Dyslipoproteinämien mit erniedrigter Konzentration von HDL-C. Erniedrigtes HDL-C ist ein Risikofaktor der koronaren Herzkrankheit.

Die HDL wandern in der Lipoprotein-Elektrophorese in der α-Fraktion, also am weitesten anodisch. Die HDL sind die kleinsten und dichtesten Lipoproteine. Zwei HDL-Apolipoproteine, ApoA-I und Apo A-II machen 80–90 % des Proteinanteils der HDL aus. Daneben enthalten sie noch Apoproteine in kleinerem Anteil wie Apo A-IV und V, Apo C, Apo D, Apo E. Die HDL vermitteln einen Vorgang, der als Reverser Cholesterin Transport (RCT) bezeichnet wird. Nicht verestertes Cholesterin der peripheren Gewebe, vor allem der Makrophagen, wird von den HDL aufgenommen und zur Leber transportiert, wo es dann über die Galle mit dem Stuhl ausgeschieden wird. An diesem Vorgang sind Lipid Transportproteine und der ATP-Bindungskasetten Transporter A1 beteiligt. Es handelt sich um folgende Proteine /19/:

  • Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase (LCAT). Beim RCT-Transport wird von den peripheren Gewebszellen abgegebenes unverestertes Cholesterin vor dem Transport in die Leber verestert. Dies geschieht durch die HDL gebundene LCAT. Das hydrophobe veresterte Cholesterin wird in den Core des HDL-Partikels verschoben und vergrößert den Partikel. Die LCAT wird von Apo A-I aktiviert.
  • Cholesterin-Ester-Transfer-Protein (CETP). Dieses Protein vermittelt den Transfer von verestertem Cholesterin vom HDL-Partikel auf den VLDL-Partikel im Austausch gegen Triglyceride. Da die VLDL, als Apo B haltige Partikel, von der Leber katabolisiert werden, ist dies ein Weg, über den in HDL-Partikel enthaltenes Cholesterin in die Leber gelangt.
  • Phospholipid-Transfer-Protein (PLTP). Das Protein hält die Konzentration der HDL aufrecht durch den Transfer von Phospholipiden von den Remnants auf die HDL. Es spielt eine wichtige Rolle in der Rekonfiguration und Bildung lipidarmer Apo A1-haltiger Partikel.
  • ATP-Bindungskasetten Transporter A1 (ABCA1). Er ist der bevorzugte Donor des zellulären Cholesterins und vermittelt dies an eine kleine Subfraktion von Lipid-armen Apo A-1.

Ursachen, die zu einer Verminderung von HDL im Blut führen

  • Mutationen im Gen für Apo A-I, hauptsächliches Strukturprotein der HDL. Personen mit Heterozygotie für funktionell relevante Mutationen im ApoA-I haben halbnormale HDL-Cholesterin Konzentrationen. Biallelische Defekte führen zur kompletten HDL-Defizienz. Einige Mutationen werden mit dem erhöhten Risiko der koronaren Herzkrankheit assoziiert, andere nicht, z.B. ApoA-I Milano oder ApoA-I Paris. Einige Mutationen sind mit familiärer Amyloidose assoziiert. Personen mit Milano Mutation des APOAI-Gens und APOAI-Paris Mutation haben HDL-C-Werte unter 20 mg/dl (0,52 mmol/l).
  • Homozygote Defekte im Gen, das die LCAT kodiert. Die Patienten haben stark erniedrigte oder sogar nicht messbare HDL-Cholesterin Konzentrationen und Corneatrübungen. Mutationen, die eine Restreaktivität der LCAT in HDL erhalten, führen zu keinen weiteren klinischen Symptomen und das assoziierte Syndrom wird Fischaugenkrankheit genannt. Mutationen, die zum vollständigen Verlust der LCAT-Aktivität führen, bedingen die Entwicklung einer Proteinurie, Niereninsuffizienz und hämolytischen Anämie mit Target Zellen. Heterozygote Merkmalsträger haben trotz halbnormalem HDL-Cholesterin kein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit.
  • Funktionelle Defekte im Gen, das die ABCA1 kodiert, verhindern den Efflux von Cholesterin aus Makrophagen, so dass diese vermehrt Cholesterin speichern. Klinisch resultiert bei biallelischen Mutationen die Tangierkrankheit (An-α-Lipoproteinämie). Es fehlt HDL im Serum vollständig, das Cholesterin ist unter 100 mg/dl (2,6 mmol/l), die Triglyceride sind normal bis leicht erhöht (über 200 mg/dl; 2,3 mmol/l). Die Patienten fallen durch gelb-orange gefärbte Tonsillen, eine periphere Neuropathie, Splenomegalie oder frühzeitige koronare Herzkrankheit auf. Heterozygote Mutationsträger haben trotz halbnormalen HDL-Cholesterins kein erhöhtes koronares Risiko.
  • Funktionell relevante Mutationen im CETP-Gen kommen in Japan relativ häufig vor, in Europa selten. Sie erhöhen die Konzentration von HDL-Cholesterin bei Heterozygoten moderat und bei Homozygoten stark. Polymorphismen im CETP-Gen sind mit geringfügig veränderten HDL- und LDL-Cholesterin sowie entsprechend verändertem koronaren Risiko assoziiert.

Tabelle 4.1-3 Multifaktorielle (sekundäre) Dyslipidämien

Obesitas: Erwachsene Personen mit einem Body mass index (BMI) von über 25 kg/m2 Körpergröße werden als übergewichtig, diejenigen mit über 30 kg/m2 als obes (fettsüchtig) bezeichnet. Bei Kindern wird von Übergewicht gesprochen, wenn der BMI über der 85. Perzentile des alters- und Geschlechts-bezogenen Gewichts liegt. Kinder mit einer übermäßigen Gewichtszunahme im Alter von 20–42 Monaten haben im Vergleich zu den gleichaltrigen Normgewichtigen im Alter ab 18 J. ein niedrigeres HDL-C, ein höheres VLDL-C und eine erniedrigte HDL/LDL-Ratio /20/. Bei Erwachsenen sind Obesitas, Glucoseintoleranz und hoher Blutdruck mit einer erhöhten Mortalität assoziiert /21/.

Metabolisches Syndrom /22/: Die Einzelkomponenten des metabolischen Syndroms sind Übergewicht bzw. Obesitas, Hypertriglyzeridämie, HDL-Dyslipidämie, Hypertonie und gestörte Glucosetoleranz bzw. Diabetes mellitus Typ 2. Im Status der Insulinresistenz resultiert die Hypertriglyzeridämie aus einer durch Hyperinsulinämie bedingten erhöhten hepatischen VLDL-Bildung, der verstärkten enteralen Synthese Triglycerid reicher Lipoproteine und einer verminderten Lipoprotein-Lipase (LPL)-Aktivität. Auch besteht ein verstärkter Fluss freier Fettsäuren vom Fettgewebe zur Leber, da im Fettgewebe die Lipolyse verstärkt ist.

Labordiagnostik: Metabolische Komponenten der Dyslipidämie nach den WHO-Kriterien sind: Triglyceride ≥ 150 mg/dl (1,7 mmol/l) und HDL-Cholestein < 35 mg/dl (0,9 mmol/l) bei Männern und < 40 mg/dl (1 mmol/l) bei Frauen.

Diabetes mellitus: Es besteht eine kombinierte Störung, resultierend aus vermehrter hepatogener VLDL Synthese und reduzierter Clearance. Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 hat die verminderte Aktivität der LPL die größte Relevanz. Beim Typ 2 steigern Hyperinsulinämie und die erhöhte Konzentration freier Fettsäuren die Bildung von VLDL /23/. Die freien Fettsäuren werden bei Insulinresistenz vom Fettgewebe und der Muskulatur abgegeben.

Labordiagnostik: Patienten mit Diabetes Typ 2 haben erhöhte Triglyceride, niedriges HDL-C und ein Vorwiegen kleiner dichter LDL-Partikel. Die Prävalenz der Hypertriglyzeridämie ist beim Diabetes Typ 2 mindestens doppelt so hoch wie beim Typ 1.

Leber­erkran­kungen /24/:

Nicht-Alkoholische Fettleberhepatitis: Diese ist mit einer primären oder sekundären Hypertriglyzeridämie verknüpft. Ursachen sind eine verstärkte hepatische VLDL Synthese oder eine erhöhte Triglyceridsynthese. Labordiagnostik: Triglyceride erhöht, HDL-Cholesterin erniedrigt, leichter Anstieg der ALT.

Cholestatische Lebererkrankungen: Vor allem bei der primär biliären Zirrhose sind Cholesterin und LDL-C erhöht, HDL-C vermindert. Die Cholesterin Konzentration korreliert invers mit dem Albumin.

Akute Hepatitis: Cholesterin und LDL-C normal oder vermindert, HDL-C vermindert, Triglyceride erhöht. Cholesterin korreliert positiv mit der Albumin Konzentration. Es liegt eine Störung im Abbau Triglycerid-reicher Lipoproteine (IDL) vor, bedingt durch ein Mangel an hepatischer Lipase.

Leberzirrhose: Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceride normal oder vermindert.

Alkoholismus und alkoholische Lebererkrankung: Exzessiver Alkoholgenuss ist eine der häufigsten Ursachen einer Hypertriglyzeridämie, oft assoziiert mit einer alkoholischen Fettleber. Es treten sowohl Typ IV- als auch Typ V-Hyperlipidämien auf, unter Umständen begleitet von einer Pankreatitis und eruptiven Xanthomen. In seltenen Fällen ist die Hyperlipidämie mit Ikterus und hämolytischer Anämie (Zieve-Syndrom) assoziiert. Stetige, mäßige Alkoholaufnahme führt ebenfalls zu erhöhten Triglyceriden, wobei der hypertriglyzeridämische Effekt bei bereits existierendem Typ IV besonders deutlich ist und durch die Aufnahme von Nahrungsfett noch verstärkt wird. Der Metabolismus von Äthanol inhibiert in der Leber die Oxidation von Fettsäuren und führt zu deren vermehrter Verfügbarkeit für die Triglycerid Synthese. Das Absetzen von Alkohol resultiert in einer raschen Abnahme der Triglyceride. Die Erhöhung von HDL ist häufig mit regelmäßigem Alkoholkonsum verbunden.

Nierenerkrankung /25/:

Chronische Nierenerkrankung: Diese Patienten entwickeln eine Dyslipidämie, die durch hohe Triglyceride (hohe VLDL und IDL) und ein niedriges HDL-C charakterisiert ist. Die Hypertriglyzeridämie ist multifaktoriell bedingt und beruht auf vermehrter Bildung von VLDL, ApoB-100 und einer verminderten Clearance Triglycerid reicher Lipoproteine durch die hepatische Triglyceridlipase und die LPL. Ein deutlicher Anteil von Patienten mit einer GFR unter 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] hat erhöhte Triglyceride. Muster und Ausmaß der Dyslipidämie ändern sich unter Hämodialyse kaum, während es unter Peritonealdialyse zum Anstieg des Cholesterins kommt. Nach Nierentransplantation sind bei etwa der Hälfte der Patienten Cholesterin, LDL-C, und Triglyceride persistierend erhöht. Ursachen sind die Zunahme des Körpergewichtes und die Gabe von Kortikosteroiden und Cyclosporin. Cyclosporin hemmt den Abbau von Cholesterin zu Gallensäuren. Durch diese Effekte erhöhtes intrazelluläres Cholesterin führt zur verminderten Aufnahme von LDL durch die Leber und zum Anstieg des LDL-C im Plasma. Kortikosteroide hemmen die LPL, erhöhen die Synthese von VLDL und bewirken somit eine Triglyceriderhöhung.

Nephrotisches Syndrom /26/: Erhöhung des Cholesterins ist der wesentliche Befund. Ein Anstieg der Triglyceride tritt besonders bei stärkerer Proteinurie auf. Das Ausmaß der Hyperlipidämie ist von der Schwere des nephrotischen Syndroms abhängig. Eine Erhöhung der LDL Partikel liegt immer vor und oft auch der VLDL. Die Ursache ist multifaktoriell und umfasst sowohl eine verstärkte Synthese als auch den verminderten Abbau.

Lipodystrophie /27/: Lipodystrophien sind erworbene oder angeborene Störungen des Stoffwechsels der Adipozyten, die mit einem generalisierten oder lokalen Verlust von Fettgewebe einhergehen. Häufig liegt zusätzlich ein metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, hepatische Steatose und Dyslipidämie vor. Die Ursache der Dyslipidämie ist teilweise in der Insulinresistenz dieser Patienten begründet.

Labordiagnostik: Eine starke Erhöhung der Triglyceride und eine erniedrigte HDL-Konzentration werden bei etwa 70 % der Patienten nachgewiesen.

Chronische Infektion: Bei der chronischen Infektion tritt eine Dyslipidämie auf, die durch eine Verminderung von HDL-C und LDL-C und einen leichten, meist verzögerten Anstieg der Triglyceride charakterisiert ist. Das ist auch der Fall bei akuten systemischen Infektionen. Deshalb sollte bei Patienten mit systemischer Infektion (CRP erhöht) keine Lipiddiagnostik durchgeführt werden, denn die Apolipoproteine sind wie Albumin und Transferrin negative Akute-Phase-Proteine, und es können fälschlicherweise zu niedrige Lipidwerte gemessen werden.

HIV-Infektion /28/: Bei der intensiven HIV-Therapie kommt es zu einer deutlichen Erhöhung der Triglyzeride und bei 40 % zu einer Lipodystrophie. Auch entwickelt sich eine Insulinresistenz. Die Dyslipoproteinämie ist häufig gemischter Natur mit niedrigem HDL-C oder aber einer Hypercholesterinämie. Ursache soll eine Dysregulation des Metabolismus der Fettsäuren sein mit Verlagerung in die Leber und die Muskulatur. Es kommt zur Einlagerung von Fett in die Myozyten, zur Insulinresistenz, hepatischer Steatose und vermehrter Abgabe von VLDL durch die Leber.

Hypothyreose /29/: Auf Grund eines verminderten Rezeptor-vermittelten Abbaus der LDL liegt eine Erhöhung des Cholesterins und des LDL-C vor. Manchmal besteht auch zusätzlich noch eine leichte Erhöhung der Triglyceride. Phänotypisch bestehen ein Typ IIa oder IIb nach Fredrickson, möglich sind indessen auch Typ III oder IV. Die Cholesterinerhöhung bei Hypothyreose kann über 300 mg/dl (7,8 mmol/l) betragen.

Hyperthyreose: Auf Grund einer gesteigerten LDL-Rezeptoraktivität neigen Patienten mit Hyperthyreose eher zu niedrigen Werten von LDL-C.

Schwangerschaft: Durch einen Anstieg der Östrogene kommt es zur Zunahme von VLDL, LDL und HDL, woraus ein moderater Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden resultiert. Post partum kommt es wieder zur Normalisierung.

Ovulationshemmer /30/: Orale Kontrazeptiva erhöhen LDL und VLDL, sowie HDL. Progesteron hat einen gegenteiligen Effekt. Bei postmenopausalen Frauen unter Hormon Ersatztherapie erniedrigen Östrogene die LDL, können aber zu Hypertriglyzeridämien führen, bei einer Prädisposition zu erhöhten Triglyceriden.

Kortikosteroide: Kortikosteroide bewirken bei längerfristiger Gabe eine Hypertriglyzeridämie und Verminderung von HDL-C auf Grund einer Insulinresistenz und Steroid-induzierten Synthese von VLDL. Ähnliche Veränderungen treten beim M. Cushing auf.

Verschiedene Medikamente: Phenytoin, Barbiturate, Cimetidin (nicht Ranitidin) bewirken eine Erhöhung von HDL-C. Cimetidin kann auch eine Chylomikronämie verursachen. Eine deutliche Triglyceriderhöhung, besonders wenn schon eine Typ IV-Hyperlipidämie besteht, verursachen Retinoide.

Tabelle 4.1-4 Zielwerte bei therapeutischen Änderungen des Lebensstils für LDL-C und Triglyceride nach den NCEP-Richtlinien /2/

Risiko-Kategorie

LDL-C Zielwert

mg/dl (mmol/l)

LDL-C mg/dl (mmol/l)

Ändere Lebensweise

LDL-C mg/dl (mmol/l)

Medik. Therapie erwägen

Triglyceride mg/dl (mmol/l)

0–1 Risikofaktor

< 160 (4,14)

≥ 160 (4,14)

≥ 190 (4,91) optional bei 160–189 (4,14–4,89) wenn 10 Jahresrisiko < 10 %

150 (1,71)

≥ 2 Risikofaktoren und 10 Jahresrisiko ≤ 20 %

< 130 (3,36)

≥ 130 (3,36)

≥ 130 (3,36) wenn 10 Jahresrisiko 10–20 %

≥ 160 (4,14) wenn 10 Jahresrisiko < 10 %

150 (1,71)

KHK, KHK-Risiko-Äquivalente oder 10 Jahresrisiko > 20 %

< 100 (2,59)

≥ 100 (2,59)

≥ 130 (3,36) optional bei 100–129 (2,59–3,34)

150 (1,71)

KHK, Koronare Herzerkrankung; NCEP, National Cholesterol Education Program; Risikobeurteilung in % nach Framingham bzw. PROCAM-Score

Tabelle 4.1-5 Interventions Strategien abhängig vom ASCVD-Risiko und der LDL-C Konzentration /2/

Risiko

Kardiovaskuläre Risikogruppe (Score card entsprechend Abb. 1 und Abb. 2 in Lit /3/)

Score card 10 Jahres- Risiko

Score card 10 Jahres- Risiko

LDL-C Zielwert mg/dl

(mmol/l)

Sehr hoch

ASCVD dokumentiert, vorangegangener Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierung, koronare Bypassoperation und andere arterielle Revaskularisierungs Prozeduren, Schlaganfall.

Typ 2 Diabetes.

Typ 1 Diabetes mit Organschaden (Mikroalbuminurie).

Patienten mit GFR < 60 ml/min/1,73 m2

Kalkulierter 10-Jahres Risikoscore ≥ 10 %.

> 30 %

≥ 10 %

70 (1,81)

Hoch

Deutlich erhöhter einzelner Risikofaktor, z.B. familiäre Hypercholesterinämie oder starke erhöhter Bluthochdruck.

Ein kalkulierter Score ≥ 5 % aber < 10 % für das 10-Jahresrisiko einer fatalen ASCVD.

10–30 %

5–10 %

100 (2,59)

Moderat

Score ≥ 1 % aber < 5 % für das 10-Jahresrisiko einer fatalen ASCVD. Viele Personen im mittleren Lebensalter fallen in diese Risikogruppe. Das Risiko wird moduliert durch die Familienanamnese einer vorzeitigen ASCVD, einer abdominalen Fettleibigkeit, durch physikalische Aktivität, die Konzentration von HDL-C, Triglyceriden, CRP, Lp(a), Fibrinogen, Homocystein, apoB und der sozialen Klasse der Person.

3–15 %

1–5 %

115 (2,98)

Niedrig

Score < 1 %.

< 3 %

< 1 %

115 (2,98)

Score charts des 10-Jahresrisikos einer fatalen ASCVD in der Bevölkerung mit hohem und niedrigem ASCVD-Risiko sind bei Literatur /3/ aufgeführt. ASCVD, atherosklerotisches kardiovaskuläres Risiko.

Tabelle 4.1-6 Zielsetzungen zur Primär- und Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit /3/

Kriterium

Primäre Prävention

Sekundäre Prävention

Rauchen

Unterlassen

Unterlassen

Nahrungsumstellung

Ballast-reiche Kost

Ballast-reiche Kost

Körperliche (sportliche) Aktivität

Mindestens 30 min täglich

Mindestens 30 min täglich

Body mass index

Unter 25 kg/m2

Unter 25 kg/m2

Blutdruck

Unter 140/90 mmHg

Unter 130/80 mmHg

Cholesterin

Unter 190 mg/dl (5,0 mmol/l)

Unter 175 mg/dl (4,5 mmol/l)

LDL-Cholesterin

Abhängig vom Risiko

Unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l)

Nüchternglucose

Unter 110 mg/dl (6,0 mmol/l)

Unter 110 mg/dl (6,0 mmol/l)

Hämoglobin A1c

Unter 6,0 %

Tabelle 4.1-7 Untersuchungen zur Beurteilung von Cholesterin haltigen Lipoproteinpartikeln

Untersuchung

Bewertung

Cholesterin

Erfasst alle Cholesterin haltigen Lipoproteinpartikel, auch die nicht atherogenen. Die Konzentration von Cholesterin kann erheblich variieren bei Patienten mit der gleichen Partikelzahl.

LDL-C

  • Friedewald-Formel
  • Homogener Test

Standard zur Beurteilung des KHK-Risikos. Vorteil: Automatisierte Bestimmung. Nachteil: Wichtige atherogene Subfraktionen werden nicht adäquat zu ihrer pathogenen Wirkung erfasst. Friedewald Formel bei Triglyceriden > 400 mg/dl (4,6 mmol/l) nicht und auch bei Typ III nicht anwendbar.

Non-HDL-C

Gemessen werden Gesamt Cholesterin und HDL-C und die Differenz von Gesamt Cholesterin minus HDL-C beurteilt. Empfohlen von NCEP ATPIII als zweites Verfahren bei Triglyceriden > 400 mg/dl (4,6 mmol/l). Erfasst alle atherogenen Lipidpartikel.

Apolipoprotein B

Ist ein Kriterium der Anzahl der atherogenen LDL-Partikel, da jeder Partikel nur ein Apo B-Molekül enthält. Beurteilt das KHK-Risiko besser als LDL-C.

LDL-Partikelzahl

Das Risiko der KHK wird direkter erfasst als durch LDL-C. Die Bestimmung erfolgt mittels verschiedener Verfahren. In nur wenigen Laboratorien angewendet wird die Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Technologie.

Tabelle 4.3-1 Triglyceride beim männlichen und weiblichen Geschlecht im Alter von 5–19 Jahren /12/

Männl. 5–9 J.

Männl. 10–14 J.

Männl. 15–19 J.

Weibl. 5–9 J.

Weibl. 10–14 J.

Weibl. 15–19 J.

85 (0,97)

111 (1,26)

143 (1,63)

120 (1,37)

120 (1,37)

126 (1,44)

95. Perzentile. Daten in mg/dl (mmol/l)

Tabelle 4.3-2 Postprandiale Triglyceride und Hazard-Ratios für kardiale Ischämie, Herzinfarkt und Tod /9/

Triglyceride, mg/dl (mmol/l)

Frauen

Männer

Ischämie

Infarkt

Tod

Ischämie

Infarkt

Tod

< 88,5

< 1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

88,5–176,1

(1–1,99)

1,7

2,2

1,3

1,3

1,6

1,3

177–264,6

(2–2,99)

2,8

4,4

1,7

1,7

2,3

1,4

265,5–353

(3–3,99)

3,0

3,9

2,2

2,1

3,6

1,7

354–441,6

(4–4,99)

2,1

5,1

2,2

2,0

3,3

1,8

≥ 442,5

(≥ 5,04)

5,9

16,8

4,3

2,9

4,6

2,0

Tabelle 4.3-3 Einteilung der Hyperlipoproteinämien nach Fredrickson /11/

Phänotyp

Typ I

Typ IIa

Typ IIb

Typ III

Typ IV

Typ V

LP-Fraktion erhöht

Chylo­mikron.

LDL

LDL und VLDL

IDL

VLDL

VLDL, Chylomikron.

Cholesterin

N, 1+

2 bis 4+

2 bis 4+

3+

N, 1+

N, 3+, 4+

Triglyceride

4+

N

2+

3+

2+

4+

Häufigkeit der HLP

< 1 %

10 %

40 %

< 1 %

45 %

5 %

Zeichenerklärung: LP, Lipoprotein; HLP, Hyperlipoproteinämie, N, normal; 1+ gering erhöht; 2+ mäßig erhöht; 3+ deutlich erhöht; 4+, stark erhöht

Nach Bestimmung der Lipide das Serum über Nacht im Kühlschrank aufbewahren. Das Serum ist klar bei alleiniger Erhöhung der LDL (Typ IIa), bei homogener Trübung sind die VLDL oder Remnants (IDL) erhöht (Typen IIb, III oder IV). Sind Chylomikronen vorhanden, ist eine milchig-weiße Schicht aufgerahmt (Typ I). Zur Abklärung des Typs III wird die Lipidelektrophorese benötigt.

Tabelle 4.4-1 Primäre Hyperlipoproteinämien: Einteilung nach Fredrickson /2/

Typen-Muster

I

IIa

IIb

III

IV

V

Synonyma

Fettindu­zierte Hyper­tri­glycerid­anämie

Hyper­chol­esterin­ämie

Gemischte Hyper­lipidämie

Broad-β-disease

Endogene Hyper­tri­glycerid­ämie

Endogen-exogene Hyper­tri­glycerid­ämie

Aspekt Nüchternserum

Aufrahmend, darunter klar

Klar

Leicht trüb

Trüb

Trüb

Trüb (aufrahmend)

Cholesterin

Normal

Normal oder ↑

Normal oder ↑

Triglyceride

Normal

LDL-Cholesterin

Normal bis ↑

Normal

Normal bis ↑

HDL-Cholesterin

Oft ↓

Oft ↓

Oft ↓

Oft ↓

Oft ↓

Lipoprotein-Elektrophorese

+

α

prae-β

β

Chylo

Xanthome

Eruptiv

Tendinös, tuberös

Tendinös, tuberös

Plan, tubero-eruptiv

Tubero-eruptiv

Tubero-eruptiv

Atherogenität

+++

+++

+++

++

+

Tabelle 4.5-1 Leitlinien-Empfehlungen zur Messung und Bewertung von Lp(a)

Guideline

Recommendation

ATP-III NECP 2002 /20/

Hohes Lp(a) ist ein zusätzlicher Risikofaktor erfordert einen niedrigeren Zielwert für LDL-C. Die Bestimmung von. Lp(a) ist eine Option für bestimmte Patienten, insbesondere bei einer starken Familienanamnese auf atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung oder wenn sie eine familiäre Hypercholesterinämie haben.

ACCF/AHA 2010 /21/

36 Langzeit prospektive Morbiditäts- und Mortalitäts-Studien wurden ausgewertet. Sie ergaben eine mäßige Assoziation von Lp(a) mit dem erhöhten Risiko einer ASCVD und dem Schlaganfall.

ESC/EAS2011 /9/

Die Leitlinien weisen darauf hin, dass Lp(a) nicht geeignet sein könnte für ein Screening der gesamten Bevölkerung. Lp(a) sollte jedoch in Betracht gezogen werden bei Patienten mit erhöhtem ASCVD Risiko und bei einer Familienanamnese mit vorzeitigem Herzinfarkt oder atherosklerotischer Gefäßerkrankung.

AACE 2012 /22/

In den vergangenen 10 Jahren hat sich bestätigt, dass Lp(a) ein wesentlicher Risikofaktor unabhängig von LDL-C, HDL-C und Triglyceriden ist. Die Untersuchung auf Lp(a) wird nicht generell empfohlen, obwohl sie wertvolle Informationen zur Beschreibung des ASCVD Risikos oder der atherosklerotischen Gefäßerkrankung in der weißen Bevölkerung geben kann.

Tabelle 4.5-2 Einflussgrößen des Lp(a) /18/

Einflussgröße

Verhalten von Lp(a)

Hypothyreose

Verursacht Lp(a) Anstieg. Substitution mit T4 führt zum Abfall.

Hyperthyreose

Bewirkt Lp(a) Abfall, Thyreostatika bewirken Anstieg.

Androgene, Estrogene

Verursachen Lp(a) Abfall, Antiandrogene den Anstieg.

FSH-Stimulation

Lp(a)-Anstieg in der Lutealphase.

Östrogenrezeptor modulierende Substanzen

Tamoxifen, nicht aber Aromatasehemmer (Letrozol) bewirken Lp(a) Anstieg.

Cholestatische Lebererkrankung

Bedingt durch hohe Konzentration von Lipoprotein X, Abfall des Lp(a).

Diabetische Nephropathie, nephrotisches Syndrom

Zunahme der Lp(a) Konzentration im Serum.

Alkoholismus

Abnahme von Lp(a), bei Entzug wieder Zunahme.

Nikotinsäure

Deutliche Lp(a) Abnahme.

Orale Antidiabetika

Pioglitazon, Rosiglitazon, Troglitazon führen bei Diabetes Typ 2 nicht nur zur Senkung der postprandialen Glucose, sondern auch Lp(a) nimmt ab.

Statine

Die alleinige Einnahme führt nicht zur Absenkung des Lp(a).

Tabelle 4.6-1 Biochemische Eigenschaften und Funktionen der Apolipoproteine /7/

Apo­lipo­-

protein

Vorkommen

Molekular­gewicht

(kD)

Synthe-

se­ort

Serum­kon­zen­tration (mg/dl)

Funktion

Assoziation mit Erkrankungen

A-I

HDL (Chylo)

28,3

Darm,

Leber

100–150

Wichtigstes Strukturprotein der HDL. Stimulation von Cholesterin-Efflux via ABCA1. LCAT-Aktivierung, anti-inflammatorisch.

Apo A-I-Defizienz, Amyloidose

A-II

HDL

17

Darm ?,

Leber

30–50

Hemmung der hepatischen Lipase.

A-IV

Chylo, HDL

~ 46

Darm

15

Appetitregulation

Anti-inflammatorisch?

B-100

LDL, VLDL

~ 549

Leber

60–140

Wichtiges Protein der LDL und VLDL und somit des Cholesterintransports

in die Gewebe.

Bindung an Apo B- und Apo E-Rezeptor.

A-, Hypo- β-Lipo­protein­ämie, familiärer Apo B-Defekt

B-48

Chylo

~ 265

Darm,

Leber

3–5

Wichtigstes Protein der Chylomikronen.

A-β-Lipo­protein­ämie

C-I

Chylo, VLDL (HDL)

6,5

Leber

4–8

Aktiviert LCAT* und Lipoproteinlipase (LPL).

C-II

Chylo, VLDL (HDL)

8,8

Leber

3–8

Ist das Aktivatorprotein der LPL.

Typ I-Hyper­lipo­protein­ämie (HLP)

C-III 0, 1, 2

Chylo, VLDL (HDL)

8,9

Leber

8–15

Inhibition der Remnant-

Aufnahme und LPL

Hyper­tri­glyzerid­ämie

D

HDL

20

?

10

Lipocalin

E

(Iso-Formen

E2, E3, E4)

Chylo, VLDL, HDL

~ 34

Leber

3–5

Vermittelt die Aufnahme von Chylomikronen- und VLDL-Remnants durch Interaktion mit hepatischem Remnant-Rezeptor

Typ III-HLP, Alzheimer-Krankheit

* LCAT, Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase

Tabelle 4.9-1 Pathophysiologie der Lipoproteinpartikel

Lipoproteinpartikel

Pathophysiologie

Chylomikronen

Sie sind die größten Lipoproteine (100–1.000 nm), werden von den Enterozyten während der Nahrungsaufnahme gebildet und sind die Transportvehikel der täglich 100–150 g mit der Nahrung aufgenommener Triglyceride. Bei Normalpersonen sind sie nur im postprandialen Plasma vorhanden. Chylomikronen sind arm an Cholesterin, wichtige Apolipoproteine sind A-I und B48. Durch die Abreicherung der Triglyceride von den Chylomikronen durch die Lipoproteinlipasen werden Chylomikronen-Remnants gebildet. Sie haben wie die VLDL-Remnants eine atherogene Wirkung.

Very Low Density Lipoproteins (VLDL)

VLDL-Partikel haben einen Durchmesser von 30–90 nm und sind wie die Chylomikronen reich an Triglyceriden. Im Unterschied zu diesen werden sie in der Leber synthetisiert. Die VLDL flotieren in der Ultrazentrifuge bei einer Dichte unterhalb 1,006 g/ml. Die Erhöhung der VLDL Fraktion kann zur Trübung des Serums führen. Diese Trübung rahmt jedoch, anders als bei Chylomikronen, nicht auf. Die VLDL transportieren die in der Leber aufgebauten endogenen Triglyceride. Durch Abbau der Triglyceride der VLDL, Anreicherung mit Cholesterin, Austausch von Apolipoproteinen und Lipiden mit den HDL und LDL kommt es zur Bildung von Intermediate Density Lipoproteins (IDL). IDL können von der Leber aufgenommen oder in LDL umgewandelt werden. Der Proteinanteil der VLDL besteht aus den Apoproteinen B-100, CI, CII und CIII sowie E.

Die VLDL haben eine atherogene Wirkung, da während ihrer Verstoffwechslung kleine dichte HDL- und LDL-Partikel entstehen. Die Ursache ist ein Austausch von Triglyceriden. Das Cholesterin-Ester-Transfer-Protein (CETP) vermittelt den Triglyceridtransfer von VLDL zu dem HDL und LDL. Die Triglycerid-reichen LDL und HDL werden von der hepatischen Lipase an Triglyceriden abgereichert und so zu atherogenen kleinen dichten Partikeln /4/.

Low Density Lipoproteins (LDL) /5/

Die LDL-Partikel haben einen Durchmesser von 20–30 nm und flotieren in der Ultrazentrifuge bei einer Dichte von 1,006–1,063 g/ml. Sie entstehen durch Hydrolyse der VLDL, vorwiegend in der postabsorptiven Phase (Hungerzustand). Die LDL enthalten ein Molekül Apo B-100. Dieses Protein ist der Ligand für den LDL-Rezeptor. LDL-Partikel transportieren Cholesterin vor allem zur Leber, aber auch zu peripheren Körperzellen. Die Partikelzahl der LDL und die Partikelgröße sind wichtige Kriterien in der Primär- und Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit (KHK). Die Partikelzahl korreliert mit der Apo B-Konzentration.

Personen mit Dyslipidämien, die eine erhöhte Zahl von LDL Partikeln, eine erhöhte Konzentration von Apo B und ein erhöhtes LDL-C aufweisen, haben eine Prädisposition zur vorzeitigen KHK. Eine erhöhte Zahl an LDL Partikel normaler Größe und Dichte haben Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie. Ursache sind Mutationen im Gen des LDL-Rezeptors (LDLR). Rezeptor negative Patienten präsentieren einen schwereren Phänotyp als Rezeptor-defekte Mutationen. Der Defekt des LDL-Rezeptors verlangsamt die Clearance von LDL Partikeln. Eine andere familiärer Hypercholesterinämie. Ursache sind Mutationen Gen des LDL-Rezeptors (LDLR). Rezeptor negative Patienten präsentieren einen schwereren Phänotyp als Rezeptor-defekte Mutationen. Der Defekt des LDL-Rezeptors verlangsamt die Clearance von LDL Partikeln. Eine andere familiäre Ursache die phänotypisch dem Rezeptordefekt ähnelt ist ein defektes Apo B-100, wodurch die Bindung an den LDL-Rezeptor gestört ist. Die häufigste Ursache einer Erhöhung der LDL Partikel ist die familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie. Bei diesem Leiden besteht eine verstärkte Sekretion von Apo B. Die Patienten haben eine milde bis moderate Erhöhung von Cholesterin, evtl. auch von Triglyceriden und eine Vermehrung kleiner dichter LDL Partikel.

Die nativen LDL Partikel werden in der Intima der Arterienwand oxidativ, proteolytisch und lipolytisch modifiziert und dadurch zu Liganden von Scavenger-Rezeptoren und Makrophagen. Ihre Aufnahme trägt zur Bildung von Schaumzellen und weiterführend zu den Fatty streaks und den atheromatösen Plaques bei. Obwohl zur Zeit der Cholesterinanteil der LDL in der Diagnostik des Atheroskleroserisikos im Mittelpunkt steht, ist Apo B der wichtigere Parameter.

Statine haben eine positive Wirkung in der Primär- und Sekundärprävention der KHK. Durch kompetitive Hemmung der Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase reduzieren sie die hepatogene Cholesterinsynthese. Dadurch wird der LDL-Rezeptor hochreguliert und auch die LDL-Rezeptor vermittelte Katabolisierung der LDL-Partikel. Zur Kontrolle der Therapie mit Statinen erwies sich Apo B gegenüber LDL-C und non-HDL-C als der bessere Marker /6/.

High Density Lipoproteins (HDL) /78/

Die HDL-Partikel sind die kleinsten (7–10 nm) und proteinreichsten Lipoproteine und flotieren in der Ultrazentrifuge bei einer Dichte von 1,063 bis 1,21 g/ml. Sie bestehen aus Cholesterin und Phospholipiden, die hauptsächlichen Apoproteine sind Apo A-I und Apo A-II, zu einem geringen Anteil sind auch Apo C und Apo E vorhanden. Durch Dichtegradienten Ultrazentrifugation werden die Klassen HDL2 und HDL3 differenziert. Es gibt keine überzeugenden Studien, die zeigen, dass hieraus diagnostische Vorteile resultieren.

Das wichtigste Apoprotein der HDL-Partikel ist Apo-A-I, das in der Leber und im Dünndarm gebildet wird. Es wird als ein lipidarmes Protein sezerniert, nimmt über den ABCA1-Transporter vor allem aus der Leber und dem Dünndarm, aber auch den Makrophagen Phospholipide und nicht verestertes Cholesterin auf und wird dabei zum diskusförmigen Partikel (Abb. 4.9-3). Dieser Partikel nimmt von den peripheren Geweben weiteres unverestertes Cholesterin auf, das dann von der dem HDL-Partikel angelagerten Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase (LCAT) verestert wird. Dabei wird der diskoide zum sphärischen Partikel. Das Cholesterin-Ester-Transfer-Protein (CETP) überträgt im nächsten Schritt im Austausch gegen Triglyceride verestertes Cholesterin auf LDL- und VLDL-Partikel. Diese Apo-B-haltigen Partikel werden vom LDL-Rezeptor der Leber aufgenommen, die dann das Cholesterin entsorgt. Die HDL Partikel werden zu kleinen dichten Partikeln transformiert, da die hepatische und die endotheliale Lipoproteinlipase die sphärischen LDL-Partikel an Triglyceriden und Phospholipiden abreichern.

Die HDL-Partikel bewerkstelligen den Reverse Transport von Cholesterin aus den Geweben, das vorwiegend in Makrophagen lokalisiert ist, zurück zur Leber. Sie wirken damit funktionell den LDL entgegen, deshalb wird dem HDL-C eine Protektion vor der Atherogenese zugesprochen. Oberhalb des Grenzwerts liegende HDL-C-Werte bedeuten einen atherogenen Schutz, bei stark erhöhten Werten ist aber die Protektion vor einer Atherosklerose nicht höher. Niedriges HDL-C weist auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hin. Es bestehen aber Ausnahmen. So ist der Mangel an LCAT mit einer deutlichen Verminderung von HDL-C assoziiert, nicht aber mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Höhere Konzentration von CETP sind demgegenüber mit einem erhöhten prospektiven kardialen Risiko verknüpft. Erniedrigte Konzentrationen von HDL-C können genetisch bedingt sein (familiäre Hypo-Alpha-Lipoproteinämie, Tangier-Erkrankung, LCAT-Mangel) oder meistens sekundär bedingt sein (Adipositas, Inaktivität, Zigarettenrauchen, Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Nierenerkrankung).

Cholesterinester freies Cholesterin Cholesterin-Esterase Freies Cholesterin Cholesterin-Oxidase + O 2 Δ 4 -Cholestenone H 2 O 2 Bestimmung von H 2 O 2 durch: Peroxidase + Farbstoff Peroxidase + Fluorogen Katalase + Methanol NADH + NAD Peroxidase (Photometrie)(Fluorimetrie)(Hantzsch-Reaktion)(Photometrie, Fluorimetrie) Freie Fettsäuren

Abbildung 4.2-1 Prinzip der enzymatischen Bestimmung von Cholesterin.

Patienten ≥ 21 J. ohne Herzinsuffizienz oder Endstadium der chronischen NiereninsuffizienzUntersuchung atherosklerotische kardiale Gefäßerkrankung (ASCVD) durchführen Bestimme LDL-Cholesterin (LDL-C) Klinisch ASCVD Diabetes Typ 1 oder 2, Alter 40–75 J., LDL-C 70–189 mg/dl Kein Diabetes, Alter 40–75 J., LDL-C 70–189 mg/dl LDL-C ≥ 190 mg/dl High-intensity Statin-Therapie Kalkuliere 10-J.- ASCVD-Risiko Kalkuliere 10-J.- ASCVD-Risiko High-intensity Statin-Therapie Ist Risiko < 7,5 % moderate-intensity Statin- Therapie; ist Risiko ≥ 7,5 % high-intensity Statin-Therapie Ist Risiko ≥ 7,5 % moderate-to-high-intensity Statin-Therapie

Abbildung 4.2-2 American College of Cardiology/American Heart Association Leitlinien zur Anwendung der Statin-Therapie bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Modifiziert nach Lit. /26/.

Glycerin Glycerindehydrogenase Dihydroxyaceton + NAD + NADH + ATP+ Glycerinkinase Glycerin-1-phosphat + ATP Die Bildung von NADHkann photometrisch verfolgt werden. Pyruvat + ATP Lactat + NAD + + NAD+ Glycerin-1-phosphat- Dehydrogenase Glycerat-1-phosphat+ NADH (Photometrie) + Phosphoenol- pyruvat+ Pyruvatkinase + NADH + H + + Lactatdehydrogenase Glycerin-phosphat- Oxidase + O 2 H 2 O 2 + Dihydroxyacetonphosphat + 4-Chlorphenol+ 4-Aminophenazon+ Peroxidase Farbstoff (Photometrie) Die NADH-Abnahme ist proportional zur Triglycerid-Konzentration und kann photometrisch verfolgt werden.

Abbildung 4.3-1 Analytische Wege zur Bestimmung des Glycerins der Triglyceride.

Remnant- Rezeptor LDL- Rezeptor Nahrungsfett LDL IDL LPL LPL FFS FFS Dünndarm Via Lymphe Chylomikron Chylomikronen- Remnant Remnant- Rezeptor VLDL HL Extrahepatisches Gewebe LDL- Rezeptor Kapilläres Endothel LipoproteinChylomikronChylomikronRemnantVLDLIDLLDL Exogener Weg Endogener Weg Apolipoprotein- GehaltB-48, E, CB-48, E B-100, C, EB-100, C, EB-100

Abbildung 4.9-1 Exogener und endogener Weg des Lipoproteinstoffwechsels. Aus enteral absorbierten Nahrungsfett werden in der Dünndarmmukosa Chylomikronen gebildet. Im Blut erfolgt durch die Lipoproteinlipase (LPL) die Abspaltung von freien Fettsäuren (FFS), die von peripheren Geweben verstoffwechselt werden. Die verbleibenden Chylomikronen Remnants werden von der Leber aufgenommen. Auf dem endogenen Weg werden von der Leber VLDL abgegeben, von diesen FFS durch die Lipoproteinlipase (LPL) abgespalten, es entstehen die VLDL-Remnants (Intermediate Density Lipoproteins, IDL) die entweder über den Remnant-Rezeptor von der Leber aufgenommen werden oder von der hepatischen Lipoproteinlipase (HL) in Low Density Lipoproteins (LDL) umgewandelt werden.

HDL 2 HDL 3 HDL 2 HDL 3 FFS 2-MG EndothelialeLipoproteinlipase Verstoffwechselung im Gewebe IDL LDL Chylomikronen-TG VLDL-TG

Abbildung 4.9-2 Metabolismus der Triglycerid-reichen Chylomikronen und VLDL durch die Heparin sensitive (endotheliale) Lipoproteinlipase (LPL) im Blut /9/. FFS, freie Fettsäuren; 2-MG, 2-Monoacylglycerin, HDL, High density lipoprotein, VLDL, Very low density lipoprotein

Apo-A-I A-I ABCA1 Makrophage CE TG LDL-R B CETP VLDL/LDL FC Leber A-II FC CE FC HDL-Partikel LCAT SR-BI

Abbildung 4.9-3 Reverser Transport von Cholesterin durch HDL-Partikel. Lipid armes Apo A-I nimmt über den ABCA1-Transporter, z.B. Makrophagen freies (nicht verestertes) Cholesterin (FC), auf und wird dabei zum diskusförmigen Partikel. Dieser nimmt von den peripheren Geweben weiteres FC auf, das von der Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase (LCAT) in Cholesterinester (CE) umgewandelt wird. Der diskoide HDL-Partikel wird sphärisch. Der HDL-Partikel nimmt über den Rezeptor SR-BI entweder direkt Kontakt zur Leber auf oder das Cholesterin-Ester-Transfer-Protein (CETP) überträgt im Austausch gegen Triglyceride (TG) CE von HDL- auf LDL- und VLDL-Partikel. Die HDL-Partikel werden bei diesem Schritt klein und dicht. Die Apo-B haltigen Partikel werden vom LDL-Rezeptor (LDL-R) der Leber aufgenommen, die dann das Cholesterin entsorgt.

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