06

Knochen- und Mineral­stoffwechsel

06

Knochen- und Mineral­stoffwechsel

06

Knochen- und Mineral­stoffwechsel

06

Knochen- und Mineral­stoffwechsel

6.1Knochenstoffwechsel

Lothar Thomas

6.1.1 Struktur des Knochens

Der Knochen ist ein spezielles Bindegewebe, das durch Mineralisation mit Calciumphosphat in Form des Hydroxylapatits [Ca5(PO4)3(OH)] gehärtet ist. Der Mineralanteil des Knochens macht etwa 70 % aus und 30 % sind organisches Material wie Zellen, Kollagen und Nicht-Kollagen Proteine.

Der Knochen hat wichtige Funktionen, denn er verleiht den Strukturen des Körpers Stabilität, Gestalt, Schutz, Unterstützung und sorgt für Bewegung. Knochengewebe ist dynamisch, es unterliegt einem ständigen Umbau (Turnover) und ermöglicht die Selbstreparatur bei Verletzung und reagiert auf Kräfte, die auf ihn einwirken. In der Kindheit ist der Turnover des Knochens hoch und die Bildung überwiegt die Resorption. Im jüngeren Erwachsenenalter sind Bildung und Resorption im Gleichgewicht, aber ab dem 35. Lj. nimmt die Knochenmasse wieder ab. Die mechanischen Eigenschaften des Knochens werden vom Turnover, der kollagenen Matrix, der Mineralisation, der Gestalt und Struktur bestimmt /1/.

Die menschliche Skelett besteht aus langen Knochen wie Humerus, Tibia oder Femur und platten Knochen wie die Schädeldecke oder die Beckenknochen. Histologisch werden zwei Typen von Knochen unterschieden:

  • Der kortikale oder kompakte Typ, der 85 % der Knochenmasse ausmacht. Er formt Zylinder aus konzentrischen Lamellen, dessen Kanäle, auch Haversisches System genannt, Blutgefäße, Lymphgefäße, Nerven und Bindegewebe enthalten. In den Lamellen sind kleine Aussparungen, auch Lacunae genannt, in denen Osteozyten gelegen sind. Der kompakte Knochen bildet den äußeren Part der meisten Knochen, zeigt einen hohen Grad an Mineralisation, einen relativ geringen Anteil an Zellen und bildet das Gerüst für den inneren spongiösen Knochenanteil. Der kompakte Knochen ist Bestandteil des Schaftes der Röhrenknochen und der Oberflächen der platten Knochen.
  • Der spongiöse (trabekuläre) Typ, der aus einem Netzwerk untereinander verbundener schmaler Balken (Trabekel) besteht. In das Netzwerk sind eine große Zahl von Zellen eingebettet. Der wesentliche Teil des Knochenstoffwechsels findet somit in diesem Knochentyp statt. Der spongiöse Knochen ist ideal gestaltet um Kompressionsdruck zu begegnen und ist deshalb der wesentliche Knochenanteil der Wirbelkörper.

Grundsätzlich besteht jeder Knochen aus einer äußeren kompakten und einer inneren spongiösen Schicht. Letztere umgibt die Markhöhle /1/. Die äußere kompakte Schicht wird von der Knochenhaut, dem Periost überzogen. Dieser besteht aus zwei Schichten:

  • Einer äußeren fibrösen Schicht.
  • Einer inneren Zellschicht aus sogenannten Lining cells, die Osteoblasten, Osteoklasten und deren Vorläufer enthält. Diese Schicht hat osteogenes Potential und baut neuen Knochen in Form der periostalen Apposition an.

Die innere kompakte Schicht des Knochens, der Endost, wird ebenfalls von einer Schicht aus Osteoblasten und Osteoklasten überzogen. Während vom Periost vorwiegend der Knochenanbau erfolgt, hat der Endost die Präferenz des Knochenabbaus /1/.

6.1.2 Umbau des Knochens (Remodeling)

Der Umbau des Knochens ist ein dynamischer Prozess, der den Knochen laufend erneuert und seine mechanische Kompetenz aufrecht erhält. Jährlich werden 5–10 % des Knochens des Skelettsystems in Zyklen erneuert, die vom Abbau des alten bis zur Bildung von neuem Knochengewebe etwa 100 Tage dauern. Der Vorgang erfolgt durch multizelluläre Einheiten (Bone remodeling units, BRUs), bestehend aus Osteozyten, Osteoblasten und Osteoklasten. Die Aktivität der BRUs wird durch mechanische Kräfte, den Turnover der Knochenzellen, Hormone wie Parathormon, Wachstumshormon und durch lokale Faktoren bestimmt /2/. Die Aktivierung erfolgt teilweise durch Osteozyten der Lining cells (Abb. 6.1-1 – Ablauf des Knochenumbaus), die mechanischen Stress detektieren und auf biochemische Stimuli reagieren.

Der Zyklus des Knochenumbaus dauert beim Erwachsenen etwa 3 Monate und etwa 2 Millionen BRUs werden sukzessive aktiviert. Beim Aktivierungsvorgang werden Zellen von Endost und Periost entfernt und das Kollagen der Endostmembran durch Metalloproteasen zerstört. Osteoklasten werden rekrutiert und aktiviert und fusionieren zu mehrkernigen Riesenosteoklasten. So aktivierte Osteoklasten bewirken die Resorption des Knochens in ihrer Umgebung /1/. Der Aktivierungs- und Resorptionsvorgang dauert 10–15 Tage. In der nachfolgenden Phase werden Osteoblasten aktiviert und in die Resorptionslakune rekrutiert. Sie deponieren dort neues Osteoid, dass dann kalzifiziert wird. Der komplette Vorgang ist nach 3–6 Monaten beendet. Die Zeit des Umbaus ist vom Knochentyp abhängig und verläuft rasch bei spongiösen Knochen wie den Wirbeln und langsam bei platten Knochen wie der Hüfte /1/.

6.1.3 Regulation des Knochenstoffwechsels

Die Regulation des Knochenstoffwechsels erfolgt über zentrale Mechanismen und die lokale Steuerung der Osteoblasten, Osteozyten und Osteoklasten /12/.

6.1.3.1 Osteoblast

Während der Entwicklung des Skelettsystems erfolgt die Differenzierung der Osteoblasten und die Deponierung von Knochenmatrix. Die dafür räumliche und zeitliche Koordination erfolgt durch die Interaktion von endokrinen, parakrinen und autokrinen Faktoren. Involviert sind der Epidermale growth factor, der Osteoblasten-stimulierende Faktor-1, Parathormon, Wachtumshormon, Prostaglandine und Insulin-like growth factors (Abb. 6.1-2 – Osteoblastendifferenzierung beginnend von der Stammzelle). Erforderlich ist ebenfalls die zeitlich und räumlich gesteuerte Interaktion von Molekülen wie des Bone morphogenetic protein, was über Transkriptionsfaktoren wie Runx2 und Signalwege wie Wnt/β-Katenin und Transforming growth factor-β/BMP vermittelte Signalwege geschieht /1/. Eine hemmende Wirkung auf den Wnt/β-Katenin-Signalweg hat das Protein Dickkopf-1. Weitere Einzelheiten hierzu sind in Tab. 6.1-1 – Faktoren von Bedeutung in der Regulation von Osteoblasten aufgeführt.

6.1.3.2 Osteozyt

Aus Osteoblasten, die sich durch die Bildung von Knochenmatrix eingemauert haben werden Osteozyten. Es handelt sich um enddifferenzierte Zellen, die zerstreut in der gesamten Knochenmatrix liegen und über 90 % der Knochenzellen ausmachen. Ihre Knochenbildungsaktivität ist weitaus geringer als die der Osteoblasten, trotzdem spielen sie aber die Hauptrolle in der Aufrechterhaltung der Masse und der Struktur des Knochens. Das weitaus häufigste Matrixprotein in der Umgebung der Osteozyten ist das Kollagen Typ 1. Der Phänotyp des Osteozyten und die Osteozytenbildung sind von der Bindung an Kollagen Typ 1 abhängig /3/.

Innerhalb der Lacunae interagieren die Osteozyten über Kanäle miteinander. Die Osteozyten sind mechano-sensorische Zellen, die z.B. nach Druck Signale zu den Nachbarzellen weiterleiten und insgesamt eine Reaktion auslösen, die Struktur und Masse des Knochens aufrecht erhält.

6.1.3.3 Osteoklast

Osteoklasten sind enddifferenzierte vielkernige Zellen, die von der Monozyten/Makrophagen-Linie abstammen /1, 2/. In Zellkulturen wachsen sie nur, wenn auch Stromazellen im Wachstumsmedium vorhanden sind. Die osteoklastische Knochenresorption ist wichtig für das Modeling und Remodeling des Knochens und für die Homöostase von Calcium . Die Osteoklastenbildung wird durch zirkulierende Hormone wie Parathormon, 1,25 (OH)2D , von Wachstumsfaktoren und Zytokinen wie RANKL (receptor activator of nuclear factor-kB ligand) und M-CSF (monocyte colony stimulating factor) kontrolliert. MCSF ist wichtig für die Proliferation der Osteoklasten-Vorläuferzellen. RANKL kontrolliert den Differenzierungsvorgang durch Aktivierung des RANK-Rezeptors , den Osteoclast associated receptor (OSCAR) und triggert die Rezeptorexpression an myeloid cells-2 (TREM-2). Im Gegensatz dazu unterdrückt Osteoprotegerin, ein Rezeptor der Tumo Nekrosefaktor Superfamilie, die Bildung von Osteoklasten (Abb. 6.1-3 – Mechanismen der Aktivierung von Osteoklasten). Zu weiteren Details siehe Tab. 6.1-2 – Faktoren von Bedeutung in der Regulation von Osteoklasten.

Die Bildung von Osteoklasten wird ebenfalls durch zirkulierende Hormone wie Parathormon, Calcitriol, Östrogene und Trans growth factor-β kontrolliert.

Die Kontrolle ist aber nur indirekter Natur, denn die genannten Hormone, Wachstumsfaktoren und Zytokine haben nur einen Einfluss auf die Osteoblasten über Faktoren die für die Bildung der Osteoklasten und deren Aktivität verantwortlich sind.

Die normale Knochenphysiologie ist von dem Zusammenspiel von Osteoblasten und Osteoklasten abhängig. Es gibt aber Krankheiten, bei denen dieses Zusammenspiel gestört ist wie bei der Osteoporose, dem Morbus Paget, der inflammatorischen Arthritis, sowie Knochentumoren und Knochenmetastasen.

6.1.3.4 Knochenmatrix

Die von den osteoblastären Zellen produzierte organische Knochenmatrix enthält zu (Abb. 6.1-4 – Kollagensynthese):

  • 90 % Kollagen Typ 1.
  • 5 % Proteoglykane (Chondroitinsulfat, Glukuronsäure, Heparansulfat, Decorin, Biglycan, Versican), Zelladhäsionsmoleküle (Fibronectin, Thrombospondin, Vitronectin, Osteopontin, Bone sialoprotein), γ-carboxylierte Proteine (Osteocalcin, Matrix Gla-Protein, Protein S).
  • 3 % Wachstumsfaktoren in gespeicherter Form.
  • 2 % Osteonectin.

Osteopontin (OPN)

Das OPN, auch als sezerniertes Phosphoprotein-1 bekannt, ist ein komplexes Protein mit mehreren Domänen, eine davon besitzt Bindungsaffinitäten für Integrine, z.B. den Vitronectin-Rezeptor /4/. Das Molekül wird von Thrombin und Matrix-Metalloproteasen an verschiedenen Stellen attackiert, wobei Fragmente entstehen, die entweder die zelluläre Adhäsion fördern oder reduzieren. OPN spielt auch eine wichtige Rolle im Entzündungsgeschehen, in dem es die Infiltration und Adhäsion von Makrophagen im Gewebe fördert.

Bone sialoprotein (BSP)

Dieses Protein ist ein von osteoblastären Zellen produziertes Zelladhäsionsmolekül, das in die organische Knochenmatrix eingelagert wird. BSP ist Bestandteil der nicht kollagenen Bindegewebsmatrix von Knochen, Dentin und kalzifizierendem Knorpel. Ist BSP im Serum erhöht, so ist das am ehesten mit Knochen resorptiven Prozessen zu korrelieren /5/. Da auch Thrombozyten BSP enthalten, beeinflussen Veränderungen der Thrombozytenzahl auch den BSP-Gehalt des Serums.

6.1.3.5 Mineralisation der organischen Knochenmatrix

Aktive Osteoblasten bilden die Knochenmatrix. Sie besteht aus organischem Material (Osteoid) und anorganischen Komponenten (Mineralien) /3/. Das Osteoid besteht vorwiegend aus Typ-1 Kollagen und geringen Bestandteilen von Proteoglykanen, Lipiden und einigen Nicht-Kollagenen Proteinen ( Osteocalcin, Fibronectin, Osteonectin, und Beta-Carboxyglutaminsäure) Das Osteoid macht etwa ein Drittel des Gewichts des Skeletts aus.

Auf molekularer Ebene besteht der Knochen aus einer Kombination anorganischen Minerals, Typ I-Kollagen, Nicht-kollagenösen Proteinen und Wasser, geordnet in einer hierarchischen Struktur. Die Mineralisation des Skeletts erfordert deshalb die Verarbeitung von Calcium und Phosphat in massiver Weise. Die Mineralisation des Osteoids erfolgt durch chondroblastäre und osteoblastäre, exozytotische Matrixvesikel, in denen sich die Hydroxylapatit-Keimbildung vollzieht. Matrixvesikel zusammen mit den sezernierten Matrixkomponenten des Osteoids bilden außerhalb der Osteoblasten die Knochensubstanz /6/. Enzyme der alkalischen Phosphatase fördern die Freisetzung von anorganischem Phosphat aus organischen Molekülen wie Phosphocholin und Phosphoäthanolamin. Die Orphan Phosphatase 1 (PHOSPHO1; EC 3.1.3.75), die vom Gen Phospho 1 kodiert wird, spielt eine wichtige Rolle in der Mineralisation des Knochens /7/. Die Geschwindigkeit der Kristallisation des Hydroxylapatits aus amorphem Calciumphosphat wird durch Matrixkomponenten (saure Nicht-Kollagenproteine, Pyrophosphate) kontrolliert.

Im lamellär organisierten Knochengewebe scheint die Mineralisation direkt an der organischen Knochenmatrix aus Kollagen und Nicht-Kollagenproteinen zu erfolgen, ohne dass Kristallisationskeime in Matrixvesikeln sind.

6.1.4 Hormonelle Einflüsse auf den Knochenstoffwechsel

Im Erwachsenenalter wird der Knochen moduliert um ihn anzupassen an Änderungen der Homöostase von Calcium, an biomechanische Anforderungen, zur Erneuerung alter Knochenstrukturen und Reparation ossärer Mikrofrakturen. Systemisch auf den Stoffwechsel von Geweben wirkende Hormone beeinflussen auch den Knochenstoffwechsel. Von Bedeutung sind Wachstumshormon/IGF-1, Östrogene, Testosteron, Glukokortikoide, Schilddrüsenhormon, Parathormon (Tab. 6.1-3 – Wirkung von Östrogenen und Androgenen auf den Knochenstoffwechsel) und 1,25(OH)2D (siehe auch Beitrag 6.6.5 – Bewertung).

6.1.4.1 Wachstumshormon (hGH)

hGH fördert in der Kindheit das Skelettwachstum durch einen direkten Effekt auf die reifen Chondrozyten der Epiphysenfuge, die vermehrt den Insulin like growth factor 1 (IGF-1) sezernieren. IGF-1 und der ebenfalls von Chondrozyten gebildeten Transforming growth factor-α (TGF-α) wirken in parakriner Weise mitogen auf Chondroblasten und fördern deren Differenzierung und somit die Expansion der Knorpelschicht. Auch Osteoblasten und Prä-Osteoklasten besitzen hGH-Rezeptoren. Die Zellproliferation und differenzierte Zellfunktionen der Prä-Osteoklasten, z.B. Synthese von Kollagen Typ 1, Sekretion von IGF-1, werden positiv durch hGH beeinflusst. Im adulten Skelettsystem unterhalten hGH/IGF-1 die für das permanente Remodeling des Knochengewebes erforderlichen Prozesse /8/.

6.1.4.2 Östrogene

Estradiol wirkt an Osteoblasten und Osteoklasten über zwei Östrogenrezeptoren (ER). Der ERα ist ein Aktivator und ERβ ein Inhibitor der Östrogenwirkung, in dem er mit dem ERα ein Heterodimer bildet und diesen somit inaktiviert. Die relative Expression beider ER auf der Knochenzelle entscheidet über deren Östradiolantwort. Die Dichte von ERα ist größer im sich entwickelnden kompakten Knochentyp und die von ERβ im spongiösen (trabekulären) Typ. Beim Östradiolmangel ist die Aktivität der Osteoklasten höher als die der Osteoblasten mit dem Nettoeffekt einer Osteopenie /9/.

Der Östrogenmangel ist der wichtigste Faktor in der Pathogenese des postmenopausalen Knochenverlusts. Postmenopausale Frauen mit Östradiolwerten > 10 ng/l weisen eine normale Frakturrate auf, während bei Werten ≤ 10 ng/l erhöhte Frakturraten Ca2+und bei < 5 ng/l speziell an der Wirbelsäule gesehen werden. Wird mehrere Jahre nach der Menopause durch niedrig dosierte transdermale Östrogenzufuhr (Pflaster mit 25 μg Östradiolabgabe pro Tag) der Serumwert von Östradiol auf 20 ng/l angehoben, lässt sich besonders an der Wirbelsäule ein Zuwachs an Knochenmineraldichte erzielen (8 % in 3 Jahren), der auch durch höhere Zufuhr an Östradiol kaum mehr zu verbessern ist (9 % in 3 Jahren bei 50 μg Östradiolgabe pro Tag) /10/.

Hormonelle Kontrazeptiva bewirken kein erhöhtes Frakturrisiko, können aber die Ausbildung der Peak bone mass stören, wenn sie innerhalb der ersten 3 J. nach der Menarche eingenommen werden /11/.

Die Östrogenversorgung ist auch bei Männern wichtig, da auch diese Östrogenrezeptoren auf Osteoklasten und Osteoblasten besitzen. Bei einer Konzentration von Östradiol unter 13 ng/l wird gehäuft eine Osteoporose diagnostiziert /11/.

6.1.4.3 Androgene

Androgene stimulieren die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten sowohl direkt, als auch über die hGH/IGF-1-Achse. Die Signalübermittlung erfolgt über Androgenrezeptoren, die in niedriger Dichte auf den Osteoblasten gelegen sind. Die Androgeneffekte zeigen sich besonders ab der Pubertät im Erreichen einer maximalen Knochenmasse des Skeletts, die von einer zeitlich terminierten Androgensekretion abhängt. So ist die verzögerte Pubertät beim Mann mit einer verminderten Knochenmasse assoziiert /12/. Androgene hemmen die Knochenresorption der Osteoklasten indirekt durch Beeinträchtigung der Rekrutierung von Osteoklasten-Vorläuferzellen. Dies geschieht durch verminderte Bildung von IL-6 und Prostaglandin E2 durch Osteoblasten und Stromazellen.

Zusätzlich zum Androgenrezeptor besitzen Knochenzellen eine 5α-Reduktase Aktivität, die für die Konversion von Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich ist. DHT ist der wichtigste biologisch aktive Metabolit von Testosteron, das gilt für die meisten Gewebe. Testosteron kann auch in verschiedenen Geweben durch eine Aromatase zu Estradiol aromatisiert werden. Knochenzellen besitzen auch eine Aromatase Aktivität.

Eine Orchiektomie führt, ähnlich wie eine Ovarektomie zur erhöhten Knochenresorption und schnellem Knochenverlust.

6.1.4.4 Glukokortikoide

Physiologische Konzentrationen von Glukokortikoiden im Plasma fördern osteoblastäre Zellfunktionen (Typ I-Kollagensynthese, AP-Synthese) hemmen aber die Differenzierung osteoklastärer Vorläuferzellen zum aktiven Osteoklasten. Somit stabilisieren sie den Knochenstoffwechsel, ohne dass es zu ungünstigen Effekten auf die Homöostase von Calcium kommt.

Erhöhte Konzentrationen an Glukokortikoiden hemmen direkt die Proliferation und Differenzierung der Osteoblasten und indirekt über eine Verminderung der Androgenkonzentration. Betroffen ist besonders der spongiöse (trabekuläre) Knochen. Nach Beginn der Glukokortikoid-Therapie folgt eine rasche Phase des Knochenverlusts, dem eine langsamere Phase der Demineralisierung folgt /13/. Das Ausmaß ist von der Dosierung und der Therapiedauer abhängig. Es gibt aber auch Patienten mit normaler Knochendichte unter Glukokortikoid-Therapie. Beim Cushing Syndrom sind Frakturen häufiger bei länger bestehender Erkrankung.

6.1.4.5 Schilddrüsenhormone

Physiologische Konzentrationen von Schilddrüsenhormonen fördern den Knochenumbau, in dem über osteoblastäre Trijodthyronin (T3)-Rezeptoren die knochenbildenden Zellen zur Produktion von Signalpeptiden mit einer positiven Wirkung auf die osteoklastäre Differenzierung angeregt werden /14/. Auf diese Weise wird die Knochenresorption gesteigert, wobei durch die gekoppelte Knochenneubildung und die T3-induzierte Stimulation differenzierter Funktionen der Osteoblasten kein Nettoverlust an Knochenmasse resultiert. Bei Hyperthyreose kann eine Osteopenie auftreten, da die Aktivierung von Osteoklasten die Osteoblastenaktivität übersteigt, denn T3 hat auch eine hemmende Wirkung auf die osteoblastäre Proliferation. Die kindliche Hypothyreose bewirkt einen Minderwuchs.

6.1.4.6 Parathormon, Calcitriol, Calcitonin

Das Knochengewebe unterliegt im Erwachsenenalter dem ständigen Remodeling:

  • Zur Anpassung an akute Veränderungen der Homöostase von Calcium.
  • Zur Anpassung an biomechanische Belastungsverhältnisse.
  • Zur Erneuerung und Reparatur alter Knochensubstanz

und von mikrofrakturiertem Knochen.

Der Knochenstoffwechsel ist zur Aufrechterhaltung dieser Funktionen auf eine ausreichende Zufuhr von Calcium durch die Nahrung und von Flüssigkeit angewiesen. Die Aufnahme kann in Abhängigkeit vom Calcium Gehalt der Nahrung, den Nahrungsbestandteilen (Komplexbildner, pH) und Vorliegen eines Malabsorptions-Syndromes von 25–70 % des Gesamt-Calcium der Nahrung schwanken. Kleine Änderungen von Calcium im Plasma durch Calcium Mangelernährung, Erbrechen, Diarrhoe und Malabsorption werden von den Parathyreoideazellen registriert und mit einer gesteigerten Parathormon (PTH)-Sekretion beantwortet. In Kombination mit 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25-Dihydroxyvitamin D, 1,25(OH)2D, Calcitriol), das durch die Wirkung von PTH in der Niere verstärkt gebildet wird, kommt es zu einer Mobilisierung von Ca2+ im Knochen mit konsekutiver Anhebung von Calcium im Plasma.

Die Mechanismen sind /15/:

  • PTH erhöht die Anzahl der Osteoklasten und steigert die resorptive Kapazität der vorhandenen Osteoklasten. Auch hemmt PTH die Aktivität der Osteoblasten und verhindert somit die Speicherung von Calcium im Knochen. Die Steigerung der Osteoklastenaktivität erfolgt zum einen indirekt über die Stimulierung der Osteoblasten durch PTH, zum anderen auch direkt durch Aktivierung der Osteoklasten. Letztere haben wie die Osteoblasten PTH-Rezeptoren.
  • Calcitonin ist ein Peptid aus 32 Aminosäuren, wird von den C-Zellen der Schilddrüse gebildet und gehört zu den Hormonen, die zur Stabilisierung der Konzentration von Calcium im Blut beitragen. Seine primäre Wirkung ist die Hemmung der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption als Antwort auf eine systemische Erhöhung der Konzentration von Calcium. Calcitonin wirkt über den Adenylatcyclase Weg. Im Dünndarm fördert Calcitonin die transzelluläre Ca2+-Absorption durch Steigerung der enterozytären Expression von Calbindin, und in der Niere die reabsorptive Kapazität für Ca2+ im dicken aufsteigenden Teil der Henle’schen Schleife.

6.1.5 Marker des Knochenstoffwechsels

Bei metabolischen Knochenerkrankungen wie M. Paget, Rachitis, Osteomalazie, primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus und bei Osteoporose sind Biomarker des Knochenstoffwechsels und des Knochenumsatzes wichtige Befunde für den Kliniker zur Behandlung des Patienten. Die Biomarker, ergänzend zu Bild gebenden Verfahren, der Knochendichtemessung und evtl. von histomorphologischer Untersuchungen eines Knochenpunktates bestimmt, können zur Diagnose einer Knochenerkrankung und zur Beurteilung des Therapieverlauf wichtig sein (Tab. 6.1-4 – Laboruntersuchungen zur Diagnostik von Störungen des Knochenstoffwechsels).

Knochenstoffwechsel-Marker geben Aufschluss über:

Marker der Knochenresorption (siehe Beitrag 6.7 – Biochemische Knochenmarker)

Bevorzugt gemessen werden Marker, die eine stärkere Aktivierung der Osteoklasten als der Osteoblasten anzeigen wie (Abb. 6.1-5– Marker der Knochenformation und -resorption):

Wichtigste Indikation zur Bestimmung von Markern der Knochenresorption wie den CTX ist die Verlaufs- und therapeutische Beurteilung der Osteoporose. Die Marker geben Auskunft:

  • Ob eine High turnover bedingte Situation besteht.
  • Wie hoch das Ausmaß der Knochenresorption ist.
  • Ob ein Ansprechen unter Therapie besteht.

Im Rahmen eines Monitoring der Osteoporose sind optimale Zeitpunkte des Ansprechens bei Therapie mit Bisphosphonaten 1 Monat nach Therapiebeginn, bei Hormonsubstitution mit Östradiol, 6 Monate.

Marker der Knochenresorption sind auch indiziert:

  • Bei Osteomalacie/Rachitis.
  • Zum Monitoring bei M. Paget.
  • Zur Schätzung der Knochenbeteiligung bei Hyperparathyreoidismus.

Marker der Knochenresorption werden bei chronischer Niereninsuffizienz (Chronic kidney disease, CKD) im Stadium 3–5 nicht zur Diagnose einer CKD mineral bone disorder (CKD-MBD) empfohlen /17/.

Marker der Knochenformation (siehe Beitrag 6.7 – Biochemische Knochenmarker)

Bevorzugt gemessen werden im Serum die Marker, die eine stärkere Aktivierung der Osteoblasten als der Osteoklasten anzeigen wie:

  • Alkalische Phosphatase, speziell die Knochen-Isoform (Knochen-AP). So wird nach der KDIGO die Bestimmung der AP oder Knochen-AP bei Patienten mit CKD der Stadien 3–5 jährlich empfohlen zur Diagnose einer CKD-MBD (mineral bone disorder).
  • Osteocalcin.
  • N-terminales Propeptid von Typ 1-Kollagen(P1NP).

Eine Bedeutung haben diese Marker, insbesondere die Knochen-AP in Kombination mit der Bestimmung von PTH bei Dialysepatienten mit Verdacht die Adynamic bone disease.

6.1.6 Klinisch tabellarischer Teil

In den Tabellen sind physiologische Zustände und Erkrankungen des Knochens aufgeführt und Laborbefunde zu ihrer Diagnostik, Differenzierung und dem Monitoring.

Literatur

1. Datta HK, Ng WF, Walker JA, Tuck SP, Varanassi SS, et al. The cell biology of bone metabolism. J Clin Pathol 2008; 61: 577–87.

2. Seibel MJ. Bone metabolism, mineral homeostasis and its pharmacological modulation. Clin Lab 2004; 50: 255–64.

3. Green J, Kleeman CR. Role of bone in regulation of systemic acid-base balance. Kidney Int 1991; 39: 9–26.

4. Scatena M, Liaw L, Giachelli CM. Osteopontin: a multifunctional molecule regulating chronic inflammation and vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2302–9.

5. Stork S, Stork C, Angerer P et al. Bone sialoprotein is a specific biochemical marker of bone metabolism in postmenopausal women: a randomized 1-year study. Osteoporos Int 2000; 11: 790–6.

6. Dillon S, Staines KA, Millan JL, Faquharson C. How to build bone: Phosoho1, biomineralization, and beyond. JBMR Plus 2019; 3 (7): 1-12

7. Yadav MC, Bottini M, Cory E, Bhattacharya K, Kuss P, Narisawa S, et al. Skeletal mineralization deficits and impaired biogenesis and function of chondrocyte-derived matrix vesicles in Phosoho 1-/- and Phospho1/Pit1 double knockout mice. J Bone Miner Res 2016; 31(6) 1275-86.

8. Gupta KL, Rolla AR. Endocrine causes of bone disease. Endocrinol Metab North Am 1995; 24: 373–93.

9. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ III. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev 2002; 23: 279–302.

10. Evans SF, Davie WJ. Low and conventional dose transdermal oestradiol are equally effective at preventing bone loss in spine and femur at all postmenopausal ages. Clin Endocrinol 1996; 44: 79–84.

11. Tremollieres F. Impact of oral contraceptive on bone metabolism. Best Practice & Research Clin Endocrinol & Metab 2013; 27: 47–53.

12. Vanderschueren D, Bouillon R. Androgens and bone. Calcif Tissue Int 1995; 56: 341–6.

13. Buckley L, Humphrey MB. Glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2018; 379 (26): 2547-56.

14. Britto JM, Fenton AJ, Holloway WR, et al. Osteoblasts mediate thyroid hormone stimulation of osteoclastic bone resorption. Endocrin 1994; 134: 169–76.

15. Lewis R. Mineral and bone disorders in chronic kidney disease: new insights into mechanism and management. Clin Biochem 2012; 49: 432–40.

16. Seibel MJ, Woitge HW. Biochemical markers of bone metabolism – update 1999, part I: basic principles. Clin Lab 1999; 45: 237–56.

17. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76: Suppl 113.

18. Hlaing TT, Compston JE. Biochemical markers of bone turnover–uses and limitations. Ann Clin Biochem 2014; 51: 189–202.

19. Garnero P, Delmas PD. Assessment of the serum levels of bone alkaline phosphatase with a new immunoradiometric assay in patients with metabolic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1046–53.

20. Garneo P, Vergnaud P, Hoyle N. Evaluation of a fully automated serum assay for total N-terminal propeptide of type 1 collagen in postmenopausal osteoporosis. Clin Chem 2008; 54: 188–96.

21. Vesper HW, Demers LM, Eastell R, Garnero P, Kleerekoper M, Robins SP, et al. Assessment and recommendations on factors contributing to preanalytical variability of urinary pyridinoline and deoxypyrodinoline. Clin Chem 2002; 48: 220–35.

22. Herrmann M, Seibel M. The amino- and carboxyterminal cross-linked telopeptides of collagen type I, NTX-1 and CTX-1: a comparative review. Clin Chim Acta 2008; 393; 57–75.

23. Janckila AJ, Takahashi J, Sun SZ, Yam LT. Tartrate resistant acid phosphatase isoform 5b as serum marker for osteoclastic activity. Clin Chem 2001; 47: 74–80.

24. Gertner JM. Normal and abnormal skeletal growth. In: Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP (eds). Dynamics of bone and cartilage metabolism. Academic Press, San Diego 1999; 649–56.

25. Kovacs CS, Fuleihan G. Calcium and bone disorders during pregnancy and lactation. Endocrinol Metab Clin N Am 2006; 35: 21–51.

26. Heaney RP. Pathophysiology of osteoporosis. Am J Med Sci 1996; 312: 251–6.

27. Spiegel M, Spiegel P. DVO-Leitlinien zur Osteoporose 2006. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2008; 37: 208–16.

28. Frost HM. Defining osteopenias and osteoporoses: another view (with insights from paradigm). Bone 1997; 20: 385–91.

29. Camacho PM, Lopez NA. Use of biochemical markers in bone turnover in the management of postmenopausal osteoporosis. Clin Chem Lab Med 2008; 46: 1345–57.

30. Anlinker M, Bieglmayer C, Dimai HP, Gasser RW, Kudlacek S, Obermayer-Pietsch B, et al. Labordiagnostik in der Prävention, Differentialdiagnose und Verlaufskontrolle der Osteoporose. J Lab Med 2009; 33: 140–6.

31. Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. Comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone replacement therapy. N Engl J Med 1991; 325: 1189–95.

32. Kasperk CH, Wakley GK, Hierl T, Ziegler R. Gonadal and adrenal androgens are potent regulators of human bone cell metabolism in vitro. J Bone Mineral Res 1997; 12: 464–71.

33. Cummings SR, Browner WS, Bauer D, Stone K, Ensrud K, Jamal S, Ettinger B. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. N Engl J Med 1998; 339: 733–8.

34. Center JR, Nguyen TV, Sambrook PN, Eisman JA. Hormonal and biochemical parameters in the determination of osteoporosis in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3626–35.

35. Smith EP, Boyd J, Frank GR, et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a men. N Engl J Med 1994; 331: 1056–61.

36. Bilezikian JP, Morishima A, Bell J, Grumbach MM. Increased bone mass as a result of estrogen therapy in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 1998; 339: 599–603.

37. Canalis E. Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3441–7.

38. Saggese G, Baroncelli GI, Bertelloni S. Osteoporosis in children and adolescents: diagnosis, risk factors, and prevention. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: 833–59.

39. Orwoll ES, Klein RF. Osteoporosis in men. Endocrine Reviews 1995; 16: 87–116.

40. Lipton A. Biochemical bone markers in breast cancer. Cancer Treatment Reviews 2006; 32, Suppl 1: 20–2.

41. Smith MR. Markers of bone metabolism in prostate cancer. Cancer Treatment Reviews 2006; 32, Suppl 1: 23–6.

42. Wolinsky-Friedland M. Drug-induced metabolic bone disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 395–419.

43. Wise PH, Hall AS. Heparin induced osteopenia in pregnancy. BMJ 1980; 281: 110–11.

44. Hutchinson FH, Bell NH. Osteomalacia and rickets. Semin Nephrol 1992; 12: 127–45.

45. Klein GL, Simmons DJ. Nutritional rickets: thoughts on pathogenesis. Ann Med 1993; 25: 379–86.

46. Sullivan W, Carpenter T, Glorieux FH, Travers R, et al. A prospective trial of phosphate and 1,25-dihydroxyvitamin D3 therapy in symptomatic adults with X-Iinked hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 879–84.

47. Czaya B, Faul C. The role of fibroblast growth factor 23 in inflammation and anemia. Int J Mol Sci 2019; 20: 4195, doi:10.3390/ijms20174195

48. Whyte MR Hypophosphatasia and the role of alkaline phosphatase in skeletal mineralization. Endocr Rev 1994; 15: 439–61.

49. Marx SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N. Engl J Med 2000; 343: 1863–75.

50. Goodman WG, Quarles LD. Development and progression of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease: lessons from molecular genetics. Kidney Int 2008; 74: 276–88.

51. Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Reed AC, Cranston T, Thakker CE, et al. Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3. Nature Genetics 2013; 45: 93–7.

52. Cannata-Andia JB, Garcia MR, Alonso CG. Osteoporosis and adynamic bone in chronic kidney disease. J Nephrol 2013; 26: 73–80.

53. Shobak D. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008; 359: 391–403.

54. Goode A, Layfield R. Recent advances in understanding the molecular basis of Paget disease of bone. J Clin Pathol 2010; 63: 199–203.

55. Schwindinger WF, Levine MA. McCune-Albright syndrome. Trends Endocrinol Metab 1993; 4: 238–42.

56. Zanchi C, Di Leo G, Martelossi S, Not T, Ventura A. Bone metabolism in celiac disease. J Pediatr 2008; 153: 262–5.

6.2 Calcium (Ca)

Lothar Thomas

Die hormonelle Regulation des Ca-Haushalts sowie des mit ihm verknüpften Phosphatstoffwechsels stellen ein komplexes Geschehen dar. Wechselbeziehungen zwischen Dünndarm, Skelett, Nieren und dem endokrinen System, insbesondere den Nebenschilddrüsen, halten die Ca- und Phosphathomöostase aufrecht.

Mit Ausnahme der Tetanie werden die durch Störungen im Ca-Haushalt hervorgerufenen klinischen Symptome initial oft fehlgedeutet. Die Diagnosestellung erfolgt deshalb häufig rein zufällig im Rahmen einer routinemäßigen Ca- oder Phosphatbestimmung im Serum oder wenn sekundäre Veränderungen, besonders der Nieren und des Skelettsystems, vorliegen.

Als orientierende Untersuchungen auf eine Störung im Ca- und Phosphathaushalt wird die Bestimmung von Ca, Phosphat und Totalprotein bzw. Albumin durchgeführt, um den ionisierten Anteil zu berechnen. Differentialdiagnostisch ist die Bestimmung von Parathormon die wichtigste weiterführende Untersuchung bei Vorliegen einer Hyper- oder Hypokalziämie.

6.2.1 Calcium und ionisiertes Calcium

Das Gesamt-Ca besteht aus drei Fraktionen:

  • Freies oder ionisiertes Ca (Ca2+), es macht etwa 50 % des Gesamt-Ca aus.
  • Protein-gebundenes Ca, das vorwiegend an Albumin und zu einem geringen Anteil an Globuline gebunden ist; der Anteil am Gesamt-Ca beträgt etwa 45 %.
  • An Anionen, insbesondere Phosphat, Citrat und Bicarbonat, komplex gebundenes Ca, mit einem Anteil von etwa 5 % am Gesamt-Ca.

In der Routinediagnostik wird primär Gesamt-Ca im Serum oder Plasma bestimmt. Die Bestimmung von Ca2+ im antikoagulierten Vollblut, Plasma oder Serum erfolgt meist sekundär zur Abklärung einer Hypo-, seltener der Hyperkalziämie.

Gesamt-Ca

Das Gesamt-Ca ist in der Routinediagnostik einfacher zu bestimmen als das ionisierte, hat aber den Nachteil, dass seine Konzentration im Serum durch das Totalprotein, insbesondere Albumin, stark beeinflusst wird. Denn Albumin ist für 80–90 % der proteingebundenen Ca-Fraktion verantwortlich. So bewirkt ein Abfall des Albumins um 1 g/dl in etwa eine Erniedrigung des Gesamt-Ca um 1 mg/dl (0,25 mmol/l).

Ionisiertes Ca

Das Ca2+ ist ein besserer Indikator des biologisch-aktiven Ca als das Gesamt-Ca, da seine Plasmakonzentration der direkten Regulation von Parathormon und 1,25(OH)2D unterliegt. Deshalb reagiert Ca2+ im Vergleich zum Gesamt-Ca sensitiver auf Störungen im Ca-Haushalt, die Bestimmung ist jedoch nicht in jedem Laboratorium verfügbar. Das Ca2+ wird durch eine pH-Änderung beeinflusst. Eine Verschiebung des pH von 0,1 bewirkt eine gegensinnige Ca2+-Veränderung um 0,05 mmol/l. Präanalytische Fehlerquellen, die in vitro eine pH-Verschiebung bewirken, müssen deshalb beachtet werden. Die zwei wichtigsten biologischen Ursachen, die eine pH-Änderung in vitro verursachen, sind:

  • Der Verlust von CO2 aus dem Probengut in die umgebende Luft. Auf Grund einer Störung des Puffersystems des Bluts kommt es zu einem Anstieg des pH mit konsekutivem Abfall des Ca2+. Die Probennahme muss deshalb unter anaeroben Bedingungen erfolgen, die Entnahmeröhrchen komplett gefüllt sein und die Probe unter Luftabschluss sein.
  • Bildung von Lactat in der Probe durch Glykolyse. Als Folge nimmt der pH ab und das Ca2+ zu. Das kann durch rasche Abtrennung der Blutzellen vom Plasma oder durch den Zusatz von Hemmern der Glykolyse wie Natriumfluorid verhindert werden.

6.2.1.1 Indikation

Screening: Ab dem 50. Lj. alle 2 Jahre sinnvoll, dabei auch Größe (Frage Osteoporose; Größenabnahme um mehr als 1 cm/2 Jahre macht weitergehende Untersuchungen erforderlich) und Gewicht erfassen.

Kritisch Kranke: Intensivpatienten, chirurgische Patienten während und nach größeren Operationen.

Neugeborene: Wenn Frühgeburt, mütterlicher Diabetes, Asphyxie, Hypotension, Krämpfe, Hypoglykämie, Sepsis.

Tetanisches Syndrom: Abklärung der hypokalziämischen Form.

Knochen: Spontanfrakturen, osteoporotische Frakturen (Schenkelhals, Wirbelsäule, Radius), Knochenschmerzen, röntgenologisch feststellbare Knochenveränderungen, Zahnveränderungen, Wachstumsstörungen.

Niere: Nephrolithiasis bzw. Urolithiasis, Nephrokalzinose, Polydipsie, Polyurie, chronische Nierenerkrankung, Dialysepatienten.

Neuromuskulär: Tetanie, Anfallsleiden, Verdacht auf Hypoparathyreoidismus nach Schilddrüsenoperation, Kopfschmerz, Muskelschwäche.

Nebenschilddrüsen: Verdacht auf Hyperparathyreoidismus, Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus.

Genetische Störung: Verdacht auf autosomal dominante Hypokalziämie.

Psyche: Müdigkeit, Antriebsverlust, Lethargie, Depression, Anorexie.

Magen und Darm: Ulkusleiden, Pankreatitis, Gallensteine, rezidivierende Durchfälle, Malabsorption, Obstipation.

Haut und Hautanhang: Haut-, Nagel-, Haarveränderungen, dunkle Hautfarbe.

Lunge: Sarkoidose, Tuberkulose, andere granulomatöse Erkrankungen.

Tumoren: Gewichtsverlust, maligne Tumoren, Lymphome, Zytostatikatherapie, Strahlentherapie.

Endokrin: Schilddrüsen-, Hoden-, Ovar-, Nebennierenrinden-Erkrankungen.

Medikamente: Einnahme von Vitamin D und seinen Metaboliten oder Analoga, Vitamin A, Antiepileptika, Kortikosteroide, Thiazide, Digitalis.

6.2.1.2 Bestimmungsmethode

Das Gesamt-Ca ist in der Routinediagnostik einfacher zu bestimmen als die ionisierte Form.

6.2.1.2.1 Gesamt-Calcium

Atomabsorptions-Spektroskopie (AAS)

Die AAS wird als Referenzmethode zur Bestimmung von Gesamt-Ca empfohlen /1/.

Prinzip: Die Atome von Elementen senden bei Anregung eine Strahlung aus. Sie besteht aus einem Element-spezifischen Linienspektrum. Die Technik der AAS beruht auf der Tatsache, dass Spektrallinien eines bestehenden Linienspektrums absorbiert werden, wenn man Atome desselben Elements in einer solchen Strahlung erzeugt. Somit ist die AAS eine Umkehrung der Emissionsverfahren zur Bestimmung der Metalle, z.B. der Flammenphotometrie.

Bauteile des AAS-Geräts sind:

  • Hohlkathodenlampe; sie erzeugt das Element spezifische Linienspektrum und ist für die einzelnen Elemente verschieden.
  • Gasflamme oder beheizte Graphitrohr Küvette zur Atomisierung der Probe bei hohen Temperaturen.
  • Photomultiplier zur Umwandlung der Lichtänderung in ein elektrisches Signal.

Bei der AAS ist die am Signalanzeige Gerät gemessene Absorptionsänderung proportional der Konzentration des Elements in der Probe.

Flammenphotometrie

Prinzip: Die zu messende Serumprobe wird mit A. bidest. verdünnt, in einer Acetylengasflamme erhitzt und dabei wird Licht einer für das Element Ca spezifischen Wellenlänge emittiert. Auf Grund einer teilweisen Überschneidung der Emissionsbanden von Natrium und Ca bei 622 nm wird zur Nullwerteinstellung des Flammenphotometers eine Kompensationslösung verwendet, die eine dem Normalserum identische Natriumkonzentration enthält.

Photometrie

Prinzip: Ca bildet mit organischen Molekülen Farbkomplexe. Von diesen Ca-komplexierenden Molekülen sind o-Kresolphthalein Komplexon /2/ und Arsenazo III /3/ häufig verwendete. Bei pH 10–12 bildet die Reaktion von o-Kresolphthalein Komplexon mit Ca einen roten Komplex, der bei 570–575 nm gemessen wird. Der Komplex wird durch Zugabe von KCN stabilisiert, außerdem werden dadurch Störungen durch Schwermetalle eliminiert. Die Störungen durch Magnesiumionen werden durch die Anwesenheit von 8-Hydroxychinolin im Testansatz verhindert.

6.2.1.2.2 Ionisiertes Calcium (iCa)

Ca2+selektive Elektrode /4/

Prinzip: Das iCa+ wird mit einer Elektrodenanordnung bestimmt, die aus einer Durchfluss Ca2+ selektiven Elektrode und einer Ag/AgCl Bezugselektrode besteht. Der Ionenaustauscher als aktive Phase der Messelektrode ist von der zu analysierenden Serumprobe durch eine poröse Membran getrennt und steht im Elektrodeninneren mit einer millimolaren CaCl2-Lösung in Kontakt; in diese taucht eine zum Messgerät gehende innere Ableitelektrode. Beim Durchfluss der Probe durch die Ca2+ selektive Elektrode reagieren die Ca2+ mit dem Ionenaustauscher.

Durch die Verschiebung von Ladungsteilchen über die poröse Membran wird die aktive Elektrodenphase gegenüber dem Serum zunehmend aufgeladen. Es bildet sich eine Potentialdifferenz aus, die gegen das konstante Potential der Bezugselektrode gemessen wird. Zwischen dem am Messgerät registrierten Potential und dem Logarithmus der Ca2+-Aktivität besteht eine lineare Beziehung. Die Messung des iCa wird durch den pH des Blutes beeinflusst da Ca2+ und H+ um Proteinbindungsstellen konkurrieren. Mit Zunahme des pH nimmt die Konzentration von iCa ab. Einige Analysatoren messen simultan Ca2+ und pH und korrigieren bei Proben mit verändertem pH das iCa auf den pH 7,4. Das wird nicht empfohlen da 70 % der Patienten mit niedrigem iCa nicht erkannt werden /5/.

6.2.1.3 Untersuchungsmaterial

Gesamt-Ca

Serum, Plasma (Ammoniumheparinat): 1 ml

Ionisiertes Ca

Vollblut (Ca gesättigtes Heparint), die Messung sollte innerhalb von 40 min nach der Probennahme durchgeführt werden /6/.

  • Serum oder Plasma (Ca gesättigtes Heparin), wenn Zentrifugation und Messung sofort nach der Entnahme erfolgen.
  • Serum oder Plasma (Ca-gesättigtes Heparin). Entnahme in Röhrchen mit Separatorgel und anschließende Zentrifugation, wenn Messung erst 24–72 h nach der Entnahme erfolgt.

6.2.1.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 6.2-1 – Referenzbereiche von Calcium im Serum und Plasma.

6.2.1.5 Bewertung

Bei Personen ohne Niereninsuffizienz beträgt die tägliche Aufnahme von Ca etwa 1.000–1.300 mg (25–32 mmol) zur Aufrechterhaltung der Kalziumhomöostase.

Zur Beurteilung des Ca-Stoffwechsels kann die Bestimmung von Gesamt-Ca und ionisiertem Ca (Ca2+) herangezogen werden. Etwa 40 % des Gesamt-Ca sind an Albumin gebunden, aber nur das Ca2+ ist in den extrazellulären Flüssigkeiten biologisch aktiv. Das Gesamt-Ca ist dem Ca2+ gleichwertig, wenn eine Veränderung des Totalproteins berücksichtigt wird und keine Dysproteinämie vorliegt.

Die Bestimmung von Ca2+ ist zu bevorzugen /411/:

  • Bei kritisch Kranken und wenn eine intravenöse Ca-Substitution erwogen wird.
  • Bei Vorliegen einer Hypoproteinämie oder Dysproteinämie, z.B. Schwangere, Neugeborene, renaler oder intestinaler Proteinverlust, Malabsorptions-Syndrom, multiples Myelom, chronisch-aktive Entzündung.
  • Im Endstadium chronischer Nierenerkrankungen.
  • Bei Hyperkalziämie, insbesondere wenn Parathormon normal ist und keine Tumorerkrankung vorliegt.
  • Zur Verifizierung und Abklärung einer Hypokalziämie post- oder intraoperativ (Schilddrüsenoperation, Operation am offenen Herzen, Lebertransplantation).
  • Bei massiver Transfusion Citrat-haltiger Blutkonserven oder von Fresh frozen Plasma.
  • Bei erhöhtem Parathormon und normalem Gesamt-Ca als Konsequenz eines Vitamin D-Mangels, mangelnder enteraler Ca-Absorption oder einer Hyperkalziurie.

Nach einer Studie /12/ können 72–76 % der Ca2+-Messungen eingespart werden, wenn dieses nur bei einem Gesamt-Ca unter 8 mg/dl (2,0 mmol/l) gemessen wird, da dann die Patienten mit einer klinisch relevanten Hypokalziämie mit einem Ca2+ Wert unter 4 mg/dl (1,0 mmol/l) detektiert werden.

Besteht keine Möglichkeit iCa zu messen, so kann Gesamt-Ca bei Vorliegen einer erniedrigten Konzentration von Albumin oder Totalprotein zur besseren Abschätzung einer Hypokalziämie auf einen Albuminwert von 4 g/dl oder ein Totalprotein von 7,76 g/dl korrigiert werden (Tab. 6.2-2 – Proteinkorrektur für Serumcalcium). Das gilt für Kinder über 1 Jahr und Erwachsene. Jedoch ist die Ca-Korrektur bei Hypoalbuminämie kein absolut korrektes Verfahren. Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit endokrinen Störungen, bei Störungen des Säure-Basen Haushalts, bei kritisch Kranken und bei Patienten unter Hämodialyse die Korrekturformel nicht ein akzeptabler Ersatz zur Messung des iCa ist /13/.

Die Referenzbereiche für Gesamt-Ca wechseln in der Literatur um bis zu 1,6 mg/dl (0,40 mmol/l). Allgemeine Akzeptanz findet für Erwachsene ein Mittelwert von 9,4–9,5 mg/dl (2,35–2,38 mmol/l), ein oberer Grenzwert von 10,5 mg/dl (2,62 mmol/l) und ein unterer Grenzwert von 8,6–8,8 mg/dl (2,15–2,20 mmol/l). Die Ca-Konzentration im Serum wird in einem engen Bereich unter der Kontrolle von Parathormon konstant gehalten. Die Beziehung zwischen Ca2+ und Parathormon wird durch den Ca-sensitiven Rezeptor vermittelt. Dieser ist in der Zellmembran von Nebenschilddrüsenzellen und von renal tubulären Zellen exprimiert, wo er die Ca-Reabsorption reguliert. Einzelne aktivierende oder inaktivierende Mutationen der Ca-sensitiven Rezeptorgene können hyper- oder hypokalziämische Störungen bewirken wie die familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie (FHH), den neonatalen schweren Hyperparathyeoidismus (NSHPT) oder die autosomal dominante Hypokalziämie mit Hyperkalziurie (ADHH) /15/.

6.2.1.5.1 Hyperkalziämie

Die Prävalenz der Hyperkalziämie bei Krankenhauspatienten ist 0,6–1 % /16/. Leichte Hyperkalziämien bis 11,2 mg/dl (2,8 mmol/l) werden meist zufällig diagnostiziert und sind asymptomatisch.

6.2.1.5.2 Höhergradige Hyperkalziämie

Bei einer Ca-Erhöhung über 11,2 mg/dl (2,8 mmol/l) und ansteigenden Werten kann es zur Beeinträchtigung von Organsystemen kommen. Da die Wirkung des antidiuretischen Hormons und auch der renale Na+-Transport gehemmt werden, ist die renale Konzentrierfähigkeit vermindert. Es resultieren eine Natriurie mit Polyurie, Exsikkose und Polydipsie. Symptome der chronischen Hyperkalziämie sind Müdigkeit, Depression, Myasthenie, Abdominal- und Knochenschmerz.

6.2.1.5.3 Hyperkalziämie-Syndrom

Es hat sich eine lebensbedrohliche Krise mit Werten von über 14 mg/dl (3,5 mmol/l) durch Dehydratation entwickelt. Die Folgen sind Einschränkung des Bewusstseins bis zum Koma, Exsikkose, Hyperpyrexie, Oligurie, der eine Polyurie vorausgeht, Arrhythmie, enzephalopathische Symptome, Bradyarrhythmien.

6.2.1.5.4 Genese der Hyperkalziämie

Bei über 90 % der Hyperkalziämien liegt eine klinisch manifeste Erkrankung vor oder die Hyperkalziämie ist labordiagnostisch leicht abzuklären, ein Teil der restlichen ist durch die Einnahme von Medikamenten bedingt /17/. So lagen in einer Studie /16/, bei der als Kriterien zwei unabhängige Messungen über 10,6 mg/dl (2,64 mmol/l) oder mindestens einmal ein Wert ≥ 10,8 mg/dl (2,70 mmol/l) gemessen wurde, der Hyperkalziämie zu 46 % ein Malignom und zu 35 % ein primärer Hyperparathyreoidismus zu Grunde. Bei den restlichen 19 % bestand ein Zusammenhang der Hyperkalziämie mit der Einnahme von Thiaziden, einer erhöhten 1,25(OH)2D-Konzentration oder Immobilisation.

Hyperkalziämien beruhen auf dem Zusammenspiel mehrerer Mechanismen, wie erhöhte intestinale Absorption, vermehrte Resorption aus dem Knochen, Exsikkose und verminderter renaler Ca-Ausscheidung.

Tritt die Hyperkalziämie nur passager auf, sind wiederholte Untersuchungen erforderlich, bevorzugt sollte dann Ca2+ bestimmt werden. Eine Pseudo-Hyperkalziämie durch Hämokonzentration, oft bedingt durch eine zu lange venöse Stauung bei der Blutentnahme, muss in Betracht gezogen werden.

6.2.1.5.5 Unterteilung der Hyperkalziämie

Die Differentialdiagnostik einer unklaren Hyperkalziämie erfolgt durch die Bestimmung von Parathormon (PTH). Die PTH Konzentration erlaubt, von wenigen Ausnahmen abgesehen, die Differenzierung der beiden häufigsten Ursachen der Hyperkalziämie, den primären Hyperparathyreoidismus (pHPT) von der Tumorhyperkalziämie /18/.

PTH erhöht: Ist PTH auf über 30 % des oberen Wertes des Referenzbereichs erhöht, so weist das mit hoher Wahrscheinlichkeit auf einen pHPT hin, seltene Ursachen sind die Lithium-induzierte Hyperkalziämie, der tertiäre Hyperparathyreoidismus und die ektope Bildung von PTH.

PTH leicht erhöht oder hochnormal: Ein nur leicht erhöhtes oder hochnormales PTH sollte immer die Bestimmung der Ca-Ausscheidung im 24 h-Urin nach sich ziehen. Ist diese erniedrigt, muss eine familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie erwogen werden.

PTH normal oder supprimiert: Die Suche nach einem Tumor sollte im Vordergrund stehen.

  • Ist ein Tumor diagnostiziert, sollte zur Ursachenabklärung der Hyperkalziämie das Parathormon-related peptide (PTHrP) bestimmt werden. Erhöhungen weisen auf eine paraneoplastische Bildung von PTHrP hin und treten gehäuft beim Adenokarzinom der Lunge, Karzinomen im Kopf-Hals-Nackenbereich, von Pankreas, Ovarien und des Urogenitaltraktes auf.
  • Liegen granulomatöse Erkrankungen wie die Sarkoidose, Tuberkulose oder Lymphome vor, so ist häufig die 1,25(OH)2D-Bildung in den Granulomen die Ursache der Hyperkalziämie. Bei einer normalen Konzentration von 1,25(OH)2D kommen das multiple Myelom, Knochenmetastasen, Immobilisation, Hyperthyreose oder Medikamente in Frage. Laborbefunde bei Erkrankungen mit Hyperkalziämie zeigt Tab. 6.2-3 – Erkrankungen, die eine Hyperkalziämie verursachen können.

6.2.1.6 Hypokalziämie

Eine Hypokalziämie liegt bei Erniedrigung des Gesamt-Ca im Serum < 8,8 mg/dl (2,2 mmol/l) und des Ca2+ < 4,0 mg/dl (1,0 mmol/l) vor.

Bei der milden Hypokalziämie ist Gesamt-Ca 8,0–8,7 mg/dl und Ca2+ 1,00–1,12 mmol/l.

  • Bei der schweren Hypokalziämie ist Gesamt-Ca < 6,4 mg/dl und Ca2+ < 0,80 mmol/l. Die Angaben von Gesamt-Ca gelten bei Vorliegen einer Normoproteinämie.
  • Eine Hypokalziämie tritt physiologisch bei Neugeborenen in den ersten 3 Lebenstagen auf und wird als ein natürlicher Stimulus der Sekretion von PTH angesehen.

Die häufigste Ursache einer Verminderung von Gesamt-Ca ist die Hypoalbuminämie. Obwohl in einem Teil der Fälle Ca2+ normal, ist die Hypoalbuminämie oft ein Symptom von Erkrankungen, die auch mit einer Verminderung des Ca2+ einhergehen. Als Beispiele können genannt werden:

  • Proteinurien mit dem Verlust von Ca-bindendem Protein, die zu einem Mangel von 25(OH)D führen.
  • Malabsorptions-Syndrom, das ebenfalls zu einem 25(OH)D-Mangel führt.

Bei Vorliegen einer unklaren Hypokalziämie oder einer Hypoalbuminämie sollte bevorzugt Ca2+ bestimmt werden. Auch ist die Messung der Ca-Ausscheidung im 24 h-Urin und des PTH sind differentialdiagnostisch wichtig.

6.2.1.6.1 Genese der Hypokalziämie

Ist die Albuminkonzentration im Referenzbereich, so weist eine Hypokalziämie auf (Tab. 6.2-4 – Erkrankungen, die eine Hypokalziämie verursachen können/11/:

  • Hypoparathyreoidismus. Die Hypokalziämie ist bedingt durch die Verminderung der PTH stimulierten Funktionen. Diese sind: Intestinale Ca2+-Absorption, Mobilisation von Ca2+ aus dem Knochen und renal tubuläre Rückresorption von Ca2+.
  • Pseudohypoparathyreoidismus. Es besteht eine Endorganresistenz gegenüber dem PTH. Die Folgen sind denjenigen des Hypoparathyreoidismus vergleichbar.
  • Hyperventilation und der Auslösung einer metabolischen Alkalose und dem Symptom der Pfötchenstellung.
  • Eine erniedrigtes PTH bei Hypokalziämie und Hyperphosphatämie auf eine mangelnde Funktion der Nebenschilddrüsen hin.
  • Eine erhöhtes PTH bei Hypokalziämie und Hypophosphatämie auf einen sekundären Hyperparathyreoidismus (verminderte Vitamin D-Wirkung durch Mangel oder Malabsorption) hin.
  • Niereninsuffizienz.

Folgende drei Mechanismen sind für die Hypokalziämie bei Niereninsuffizienz verantwortlich:

a) Renale Phosphatretention, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 25 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] fällt.

b) Verminderte intestinale Ca-Absorption, bedingt durch einen Mangel an 1,25(OH)2D, auf Grund des Mangels an 25-OHD-1α-Hydroxylase bei Reduktion der Masse des Nierengewebes.

c) Resistenz des Knochens gegenüber PTH mit verminderter Freisetzung von Ca durch die Osteoklasten.

d) Störung des Vitamin D-Stoffwechsels und Vitamin D-Mangel.

e) Hypomagnesiämie, die zu einer verminderten Sekretion von PTH und einer PTH-Resistenz an den Endorganen führt.

f) Hyperphosphatämie, welche über eine Hemmung der 25-OHD-1α-Hydroxylase einen Mangel an 1,25(OH)2D bewirkt.

Hypokalziämien sind häufig bei kritisch kranken Patienten in intensivmedizinischen Einheiten, insbesondere bei Sepsis, kardialen, renalen oder pulmonalen Versagen sowie nach großen Operationen oder Verbrennungen. Oft handelt es sich um eine Verschiebung des Ca2+ von extra- nach intrazellulär.

In der Intensivmedizin sowie bei bestimmten Operationen ist die Bestimmung des Ca2+ erforderlich /12/, z.B.:

  • Wenn bei Hypokalziämie die kardiale Funktion durch Ca-Gabe verbessert werden soll.
  • Nach Operation am offenen Herzen, wenn die hohe kardioplegische Kaliumkonzentration entfernt und die Ca-Konzentration normalisiert werden muss.
  • Bei Lebertransplantation. Da dabei viele citrathaltige Erythrozytenkonzentrate gegeben werden, kann das Ca2+ unter 2,0 mg/dl (0,5 mmol/l) abfallen, da keine funktionierende Leber das Citrat entfernt.
  • Bei Dialysepatienten. Die K/DOQI Guidelines empfehlen bei Hypoalbuminämie den Bezug von Gesamt-Ca auf Albumin zur Feststellung einer Hypokalziämie. Da aber die Albuminbestimmung nicht standardisiert ist und abhängig von der Bestimmungsmethode unterschiedliche Albuminwerte ermittelt werden (immunologisch, Bromkresolgrün, Bromkresolviolett) sind die Fehler groß. So wurden in einer Studie /19/ 32,6 % Fehlklassifizierungen festgestellt.

Zur Abgrenzung des Pseudohypoparathyreoidismus vom sekundären Hyperparathyreoidismus kann die Durchführung des Ellsworth-Howard-Tests erforderlich sein. Siehe hierzu den Beitrag 6.4 – Parathormon.

6.2.1.6.2 Klinische Symptome der Hypokalziämie

Die klinischen Symptome der Hypokalziämie sind von der Geschwindigkeit des Auftretens, dem Ausmaß des Abfalls und seiner Dauer abhängig.

Symptome in Abhängigkeit von der Konzentration:

  • Fällt die Konzentration des Ca2+ unter 1,0 mmol/l, treten leichte neurologische Symptome wie zirkum orale und akrale (Finger, Zunge) Parästhesien auf.
  • Bei einer Konzentration unter 0,60 mmol/l wird ein Herzstillstand wahrscheinlich.
  • Bei Patienten mit niedrigem Blutdruck oder einem niedrigen Herzminutenvolumen ist eine Ca-Therapie bei Werten von Ca2+ im Plasma von 0,8–0,9 mmol/l erforderlich /20/.

6.2.1.7 Hinweise und Störungen

Probennahme

Zur Bestimmung von iCa sollte der Patient mindestens 10 min entspannt sein und vor der Blutentnahme 5 min in sitzender oder liegender Position verbringen. Das Intervall zur letzten Nahrungsaufnahme sollte etwa 4 h betragen. Das iCa zeigt keine Konzentrationsänderung bei Positionswechsel. Das Gesamt-Ca zeigt demgegenüber eine halbe Stunde nach dem Übergang vom Sitzen zum Liegen einen Abfall um 47 % /14/.

Die Venen sollten nur für eine kurze Zeit und mit wenig Druck komprimiert werden. Eine Kompression für mehrere Minuten erhöht das Gesamt-Ca um bis zu 10 %, besonders wenn dies mit einem Öffnen und Schließen der Faust verbunden ist /34/. Als Ergebnis einer solchen Aktion kommt es durch Ausbildung einer Acidose auch zu einer Erhöhung von iCa.

Specimen

Gesamt-Ca: Serum oder Heparinplasma, kein EDTA- oder Citratplasma.

Ionisiertes Ca: Mit Lithium Heparinat antikoaguliertes Vollblut, entnommen mit Spritzen oder evakuierten Probennahmeröhrchen, wenn Calcium titriertes Heparin (40 IU Heparin als die Endkonzentration pro ml Blut) verwendet werden /635/. Die Titration ist erforderlich da Heparin, abhängig von seiner Menge, einen Teil des iCa der Probe bindet und somit deren Konzentration vermindert. Ein Nachteil von Vollblut ist, dass Mikrothromben oder eine Hämolyse über 3 g Hb pro Liter eine deutliche Änderung des gemessenen iCa bewirken /36/.

Serum, anaerob in evakuierten Röhrchen entnommen, ist das stabilste Probenmaterial für iCa. Jedoch, wenn das Probenröhrchen nur teilweise gefüllt ist, kommt es durch einen Verlust von CO2 aus der Probe zur Änderung des pH mit Änderung der Konzentration von iCa. Bei 40C aufbewahrt ist die Probe über 24 h stabil /36/.

Plasma bietet keine Vorteile gegenüber Vollblut und Serum /36/.

Einflussgrößen

Physische Aktivität: Der mittlere Anstieg des Ca2+ beträgt 0,45 mg/dl (0,11 mmol/l) nach 10 min Radfahren und 0,1 mg/dl (0,02 mmol/l) nach 10 min Treppensteigen /36/.

Beim Übergang von liegender zu stehender Körperhaltung sind folgende Anstiege zu erwarten: Gesamt-Ca 4,6 %, Ca2+ 1,7 %, Albumin und Totalprotein 12 % /13/.

Bettruhe: Eine 12- und mehrtägige Bettruhe soll zu einer Erhöhung des Ca2+ um 8 % führen, nicht aber des Gesamt-Ca /36/.

Nahrungsaufnahme: Temporär nach Nahrungsaufnahme erfolgt ein Abfall des Ca2+ um 5,4 % auf Grund eines pH-Anstiegs, Zunahme der Konzentration von Totalprotein, Phosphat und Bicarbonat /36/.

Respiratorische Alkalose: Bei Hyperventilation resultiert für jeden Anstieg des pH um 0,1 Einheit ein Abfall des Ca2+ um 0,2 mg/dl (0,05 mmol/l).

Exsikkose: Für jeden Anstieg des Albumins um 1 g/dl über die oberen Wert des Referenzbereichs können von der Konzentration des Gesamt-Ca 0,8 mg/dl (0,2 mmol/l) abgezogen werden.

Zirkadiane Variation: Das Ca2+ schwankt im Verlaufe des Tages um 4–10 %. Ursachen sind die Nahrungsaufnahme und Änderungen der Säuren-Basen Balance, z.B. durch den Schlaf /36/.

Stabilität

Gesamt-Ca: Lagerung bei 9 °C bis 1 Woche.

Ionisiertes Ca: Im Vollblut bei 4 °C bis zu 4 h, im Plasma im verschlossenen Entnahmeröhrchen /5/:

  • Abgetrennt von den Erythrozyten im evakuierten Probennahmegefäß bis zu 24 h bei Raumtemperatur.
  • Separiert von den Erythrozyten und getrennt durch ein Separatorgel bis zu 48 h im anaeroben Zustand.

6.2.2 Calciumausscheidung im Urin

6.2.2.1 Indikation

Beurteilung des Ca-Haushalts, wenn Gesamt-Ca im Serum:

  • Erhöht oder erniedrigt.
  • Normal, aber klinische Symptome wie Knochenschmerz, Steinleiden, Niereninsuffizienz, chronische Durchfälle und Steatorrhoe vorliegen oder eine längere Therapie mit Kortikosteroiden.
  • Abgrenzung der familiären hypokalziurischen Hyperkalziämie vom primären Hyperparathyreoidismus.

6.2.2.2 Bestimmungsmethode

Atomabsorptions-Spektroskopie (AAS): Prinzip siehe Beitrag 6.2.1.2 – Bestimmungsmethode.

Flammenphotometrie: Zuerst erfolgt die Natriumbestimmung der Urinprobe, die Ca-Bestimmung wird unter Verwendung einer Kompensationslösung durchgeführt, die eine etwa gleiche Natriumkonzentration wie der Urin hat.

6.2.2.3 Untersuchungsmaterial

24 h Sammelurin (Ansäuerung im Labor auf pH < 6,5):

  • Durch Zugabe von 10 ml konzentrierter HCl.
  • Durch Zugabe von 1/10 des Harnvolumens an 5 % Eisessig. Neuere Untersuchungen empfehlen nur noch die neutrale Sammlung. Urin während Sammlung bei etwa 20 °C belassen.
  • 2 h Sammelurin morgens nüchtern von 8.00–10.00 Uhr oder morgendlicher Spontanurin für die Bestimmung der Ca/Creatinin-Ratio.

6.2.2.4 Referenzbereich

Siehe:

6.2.2.5 Bewertung

Bei Normalpersonen mit einer ausgeglichenen Ca-Balance scheiden die Nieren das intestinal aufgenommene Ca wieder aus. Das sind täglich 6–7 % des Ca-Gehalts der Nahrung. Beträgt der tägliche Ca-Gehalt der Nahrung jedoch mehr als 1,5 g, kann es zur Hyperkalziurie kommen.

6.2.2.5.1 Hyperkalziurie

Hyperkalziämien können eine primäre oder sekundäre Genese haben. Ursächlich sind drei pathogene, sich teilweise überlappende primäre Ursachen für die Ausbildung einer Hyperkalziurie verantwortlich /40/:

  • Eine erhöhte intestinale Ca-Absorption. Bei dieser absorptiven Hyperkalziurie wird auch bei einer Restriktion der Zufuhr von Ca mit der Nahrung die Ca-Ausscheidung nicht normalisiert.
  • Die vermehrte Resorption von Ca aus dem Skelett, auch unter Ca armer Diät (resorptive Hyperkalziurie). Dieser Fastenhyperkalziurie liegt primär eine verstärkte Ca-Resorption aus dem Skelett zu Grunde, ohne dass ein sekundärer Hyperparathyreoidismus besteht. Die Patienten haben unter Ca-armer Diät eine negative Ca-Bilanz mit der Folge des deutlichen Knochenabbaus und eines erhöhten Frakturrisikos.
  • Eine verminderte renal tubuläre Ca-Reabsorption. Dieser Mechanismus soll maximal bei 5 % der Hyperkalziurien maßgebend sein.

Erkrankungen mit Hyperkalziurie sind aufgeführt in Tab. 6.2-7 – Erkrankungen, die mit einer Hyperkalziurie einhergehen können.

6.2.2.5.2 Primäre Hyperkalziurie (PH)

Die PH oder idiopathische Hyperkalziurie ist eine Form der Ca2+-Ausscheidung, bei der unter einer Diät von 1,0 bis 1,2 g Ca und 1,0 bis 1,5 g Protein/kg Körpergewicht und Tag eine vermehrte Ca2+-Ausscheidung vorliegt. Die meisten dieser Patienten haben eine absorptive Hyperkalziurie durch verstärkte enterale Ca-Absorption, an zweiter Stelle steht die resorptive Hyperkalziämie /40/. Letztere ist einem bestimmten Ausmaß mit einer Demineralisation des Skeletts verbunden, die häufigste Assoziation besteht aber zur Ca-Nephrolithiasis, so beträgt die Inzidenz der Hyperkalziurie bei Nierensteinträgern 50–60 %.

6.2.2.5.3 Sekundäre Hyperkalziurie

Neben rassischen, geographischen und jahreszeitlichen Schwankungen sowie Geschlecht und Gewicht beeinflusst auch die Nahrung die Ca-Ausscheidung. Wichtige Einflussgrößen sind der Nahrungsmittelgehalt an Natrium, Kalium, Phosphat, Kohlenhydraten und Protein sowie die Alkoholaufnahme. Bei verstärkter Kochsalzzufuhr erhöht sich die Ca-Ausscheidung im Harn um 20–40 mg/Tag bei der Zufuhr von je 2,3 g Natrium (entsprechend 5,8 g Kochsalz) /40/.

Auch führt eine Hypophosphatämie durch verstärkte renale Synthese von 1,25(OH)2D zur erhöhten intestinalen Ca-Absorption. Eine vermehrte Proteinzufuhr erhöht ebenfalls die Ca-Ausscheidung. Die moderate Proteinzufuhr (1–1,5 g/kg Körpergewicht und Tag) verändert den Ca-Stoffwechsel nicht. Die Ursachen sekundärer Hyperkalziurien sind aufgeführt in Tab. 6.2-8 – Ursachen der sekundären Hyperkalziurie.

6.2.2.5.4 Diagnostik der Hyperkalziurie

Zur Bestätigung einer erhöhten Ca-Ausscheidung werden durchgeführt:

  • Die zweimalige Bestimmung der Ca/Creatinin-Ratio im Morgenurin. Eine Ratio über 0,57 spricht bei Erwachsenen für die Hyperkalziurie.
  • Die Untersuchung von einem bis zwei 24 h-Sammelurinen. Eine Ausscheidung ≥ 300 mg bei Männern und ≥ 250 mg bei Frauen weist auf eine Hyperkalziurie hin.
  • 24 h vor und während der Harnsammlung soll der Patient seine Nahrungsgewohnheiten beibehalten.

Eine Ausscheidung von Ca im Referenzbereich des 24 h-Sammelurins schließt eine relative Hyperkalziurie nicht aus. Bei dieser Form ist die Ca-Ausscheidung relativ zu dem mit der Nahrung zugeführten Ca zu hoch (Abb. 6.2-1 – Beziehung zwischen Ca-Ausscheidung im 24 h-Urin und diätetischer Ca-Aufnahme). Bei der Hyperkalziurie-Abklärung müssen primäre von sekundären Ursachen unterschieden werden, zu letzteren zählt auch der primäre Hyperparathyreoidismus.

6.2.2.5.5 Differenzierung der primären Hyperkalziurie

Wurde eine Hyperkalziurie diagnostiziert und sekundäre Ursachen der vermehrten Ca-Ausscheidung ausgeschlossen, ist es notwendig die metabolischen Ursachen der primären Hyperkalziurie abzuklären /39/. Dazu wird unter Restriktion der diätetischen Zufuhr von Ca, Protein und Natrium die Ca/Creatinin-Ratio bestimmt und wie in Abb. 6.2-2 – Abklärung einer Hyperkalziurie unter Anwendung der Ca/Creatinin-Ratio ausgeführt bewertet.

Bewertung:

  • Nach einwöchiger Diät (1–1,2 g Eiweiß pro kg Körpergewicht, Calcium ≤ 400 mg/Tag, Natrium 100–150 mmol/Tag, entsprechend 5,8–8,7 g Kochsalz/Tag) und Fasten über Nacht wird die Ca/Creatinin-Ratio im spontanen Morgenurin bestimmt.
  • Fällt unter Ca-Restriktion die Ca/Creatinin-Ratio unter 0,57 wird unter regulärer Kost zu viel Ca enteral aufgenommen. Es besteht eine absorptive Hyperkalziurie.
  • Normalisiert die Ca/Creatinin-Ratio trotz Ca-Restriktion nicht, liegt eine Fasten-Hyperkalziurie vor. Es besteht eine verstärkte Ca-Resorption aus dem Skelett (resorptive Hyperkalziurie). Wird weiterführend PTH bestimmt, so spricht dessen Erhöhung für eine renale Hyperkalziurie.
6.2.2.5.6 Hypokalziurie

Die Ca-Ausscheidung muss relativ zu der mit der Nahrung aufgenommenen Ca-Menge bewertet werden. Beträgt z.B. bei einer täglichen Ca-Zufuhr von 800 mg (20 mmol) die Ca-Ausscheidung weniger als 50 mg (1,3 mmol) in 24 h, so liegt eine Hypokalziurie vor. Ein solcher Befund ist typisch für eine durch Vitamin D-Mangel bedingte Osteomalacie.

Bei Hyperkalziämie und erhöhtem oder im oberen Referenzbereich liegenden PTH muss zur Abgrenzung der familiären hypokalziurischen Hyperkalziämie die Ca-Ausscheidung im 24 h-Urin bestimmt werden. Eine Ausscheidung unter 100 mg (2,5 mmol/l)/24 h bzw. eine Ratio Ca/Creatinin (mmol/mmol) von unter 0,01 im Urin weisen auf die familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie hin.

6.2.2.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Zuverlässige Ergebnisse werden mit der Atomabsorptions-Spektrophotometrie erhalten. Mit dem Flammenphotometer ermittelte Werte sind nur brauchbar, wenn bei der Messung eine Kompensationslösung verwendet wird, die eine vergleichbare Natriumkonzentration hat wie der zu untersuchende Urin.

Ca-Ausscheidung im Urin

Sie zeigt ein Minimum von 21–6 Uhr und ein Maximum am Vormittag /43/.

Stabilität

Unter alkalischen Bedingungen haben die divalenten Kationen Ca und Mg die Tendenz zur Präzipitation im Urin, vorwiegend als Phosphate wie Brushit (CaHPO4 × 2 H2O) und Struvit (MgNH4PO4 × 6 H2O). Als Folge werden Mg, Ca und Phosphat im Urin zu niedrig bestimmt. Deshalb sollte der Urin im Labor vor der Bestimmung auf einen pH unter 6,5 angesäuert werden. Neuere Untersuchungen /44/ zeigen keinen Unterschied zwischen angesäuerten und neutral gesammelten Urin.

6.2.3 Pathophysiologie

Etwa 1 % des Gesamtkörper-Ca werden täglich erneuert. Auf systemischer Ebene erlaubt eine komplexe Interaktion zwischen PTH, dem 1,25(OH)2D und Ca2+ dem Organismus, die Ca-Homöostase aufrecht zu erhalten, trotz Variationen der täglichen Aufnahme.

Regulierend wirkt PTH durch:

  • Stimulation der Nieren zur Reabsorption von Ca2+.
  • Freisetzung von Ca2+ aus dem Skelettsystem.
  • Enterale Absorption von Ca2+.

PTH stimuliert durch die Aktivierung des Enzyms 25-OHD-1α-Hydroxylase in den Nieren die Synthese des 1,25(OH)2D (Calcitriol) aus 25(OH)D.

Calcitriol entfaltet folgende Wirkungen:

  • Es steigert die Ca2+-Absorption im Duodenum und oberen Jejunum durch ein Ca2+-bindendes Proteinsystem. Der Anstieg von Ca2+ im Blut hemmt wiederum die Sekretion von PTH.
  • Es kontrolliert die Bildung von PTH durch Hemmung der genetischen Transkription von prä-pro-PTH.

Die Ausscheidung von Ca2+ erfolgt über die Nieren und den Darm. Glomerulär filtrierte Ca2+ werden zu 94–96 % tubulär rückresorbiert. Die Ca2+-Menge im Urin beträgt bis zu 300 mg (7,5 mmol)/24 h. Mit den Verdauungssäften in den Darm ausgeschiedene Ca2+ werden zu 90 % wieder absorbiert (Abb. 6.2-3 – Verteilung von Calcium in den Geweben).

Der G-Protein-gekoppelte Ca2+-sensitive Rezeptor (CaSR), ein Guaninnukleotid-Bindungsprotein (G-Protein), ist auf zellulärer Ebene der Hauptmediator der Ca2+-Homöostase. Er wird auf der Zellmembran der Nebenschilddrüsen und der renal tubulären Zellen exprimiert. Ca2+ aktivieren direkt den CaSR, hemmen die Sekretion von PTH und reduzieren die renal tubuläre Reabsorption von Ca2+. Die Aktivierung des CaSR bei Hyperkalziämie bewirkt die G-Protein vermittelte Stimulation der Phospholipase C durch die Proteine Gq und G11. Es resultiert eine Anreicherung von Inositol 1,4,5-Triphosphat und ein Anstieg der intrazellulären Konzentration von Ca2+. Diese Änderungen führen zur Verminderung der -Konzentration von PTH und einer vermehrten renalen Ausscheidung von Ca2+.. So hemmt eine hohe Konzentration von Ca2+ in den Sammelrohren über den CaSR die Vasopressin induzierte Wasserrückresorption und somit die Kapazität der Harnkonzentrierung. Das ist z.B. der Fall bei Hyperkalziämien über 12 mg/dl (3,0 mmol/l), die einen hyperkalziämischen nephrogenen Diabetes bewirken.

Die G-Protein vermittelte Signalübertragung des PTH sensitiven Rezeptors und des CaSR ist beispielhaft dargestellt in Abb. 6.2-4 – Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon sensitiven Rezeptors oder des Calcium sensitiven Rezeptors.

Die Nebenschilddrüsen von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz haben eine verminderte Anzahl an CaSR. Es werden deshalb extrazelluläre Ca2+ nur ungenügend wahrgenommen, mit der Folge eines sekundären Hyperparathyreoidismus und seinen systemischen Auswirkungen. Behandelt wird mit dem allosterischen Modifier des CaSR, dem Cinacalet, der eine Aktivierung des CaSR bewirkt. Bei seiner Anwendung kommt es zum Abfall der erhöhten PTH und des Ca × P-Produkts bei Dialysepatienten.

Mutationen im Gen, das den CaSR kodiert, führen zu einer hemmenden oder aktivierenden Wirkung mit hyper- oder hypokalziämischen Störungen. Bei der familiären hypokalziurischen Hyperkalziämie liegt folgende Pathophysiologie vor /31/:

  • Die Nebenschilddrüsen sind für Ca2+ resistent und reagieren erst bei einer erhöhten Ca2+-Konzentration mit einer Suppression der PTH-Sekretion. Ursache ist, dass durch Missense Mutationen die extrazelluläre Domäne des CaSR so verändert ist, dass eine geringere Anzahl funktionstüchtiger Rezeptoren auf der Zellmembran exprimiert wird.
  • Es besteht eine verstärkte Rückresorption von Ca2+ im dicken kortikalen aufsteigenden Schenkel des Nephrons.

Hypokalziämien beruhen auf Fehlen oder der Unterfunktion der Nebenschilddrüsen, auf Vitamin D-Mangel durch verminderte enterale Ca-Absorption, UV-Lichtmangel oder auf Vitamin D-Metabolisierungsstörungen in der Leber oder den Nieren.

Bei chronischer Niereninsuffizienz mit verminderter Phosphatclearance ist die Synthesestörung des 1,25(OH)2D und die vorhandene Hyperphosphatämie mit konsekutiver Hypokalziämie die Ursache für einen sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) und die Ausbildung einer hyperaktiven Knochenerkrankung in Form der renalen Osteopathie (Osteomalacie, Osteodystrophia fibrosa) /43/. Die mit der renalen Insuffizienz assoziierte verminderte Bildung von 1,25(OH)2D vermindert die gastrointestinale Absorption von Ca. Jedoch läuft die passive Diffusion von Ca2+ weiter und kann zu einer positiven Ca-Bilanz führen, die verstärkt wird durch eine verminderte Ca-Ausscheidung im Urin, bedingt durch den sHPT. Eine erhöhte Ca-Freisetzung aus dem Skelett, resultierend aus der hyperaktiven renalen Knochenerkrankung verstärkt die positive Ca-Bilanz und kann eine vaskuläre Kalzifizierung verstärken /45/. Die hyperaktive renale Knochenerkrankung, die zu einer verstärkten Ca-Freisetzung aus dem Knochen führt ist eine Folge des sHPT.

Hyperkalziämien beruhen auf einer verstärkten Mobilisation von Ca2+ aus dem Skelettsystem, einer vermehrten intestinalen Absorption und/oder einer erhöhten tubulären Reabsorption.

Beim pHPT ist eine autonome Sekretion von PTH die Ursache der Hyperkalziämie. Es kann zur Bildung von Nierensteinen, renalen Verkalkungen, zur Osteodystrophia fibrosa cystica generalisata, Pankreatitis und zu Duodenalulcera kommen.

Metastatische Verkalkungen werden bei einer Zunahme des Calcium-Phosphat Produktes auf Werte über 60–75 (berechnet aus mg/dl-Werten) gesehen /46/.

Die Hyperkalziämie ist eine häufige Komplikation maligner Tumoren im fortgeschrittenen Stadium. Zwei wesentliche Mechanismen sind für die Hyperkalziämie bei malignen Tumoren verantwortlich:

  • Metastasierte Tumorzellen bewirken durch den direkten Kontakt mit dem Knochen Osteolysen. Dabei sollen lokal wirksame Faktoren wie Prostaglandin E2, Interleukin-1 und Tumornekrosefaktoren freigesetzt werden. Dieser Mechanismus ist häufig beim multiplen Myelom und dem Mammakarzinom.
  • Humorale Faktoren, die eine Wirkung entfalten wie das PTH; also erhöhte Ca2+-Mobilisation aus dem Knochen, Erhöhung des cyclischen AMP, Phosphaturie, aber im Gegensatz zum pHPT keinen Anstieg von 1,25(OH)2D, sondern eher eine Erniedrigung. Ein solcher humoraler Faktor, der vom Tumor gebildet wird und an die PTH-Rezeptoren bindet, ist das Parathormon related Protein (PTHrP). Bei PTHrP sezernierenden Metastasen entwickelt sich ein Circulus vitiosus. Dabei setzt PTHrP Wachstumsfaktoren wie TGF-β aus der Knochenmatrix frei, die wiederum die PTHrP Sekretion des Tumorgewebes verstärken /47/.

Literatur

1. Cali JP, Bowes GN, Young DS. A referee method for the determination of total calcium in serum. Clin Chem 1973; 19: 1208–13.

2. Connerty HV, Briggs AR. Determination of serum calcium by means of orthocresolphthalein complexone. Am J Clin Pathol 1966; 45: 290–6.

3. Morgan BR, Artiss JD, Zak B. Calcium determination in serum with stable alkaline arsenazo III and triglyceride clearing. Clin Chem 1993; 39: 1608–12.

4. Bowers GN, Brassard C, Sena SF. Measurement of ionized calcium in serum with ion-selective electrodes: a mature technology that can meet the daily service needs. Clin Chem 1986; 32: 1437–47.

5. Lam V, Dhaliwal SS, Mamo JC. Adjustment of ionized calcium concentration for serum pH is not a valid marker of calcium homeostasis: implications for identifying individuals at risk of calcium metabolic disorders. Ann Clin Biochem 2013; 50: 224–9.

6. Krahn J, Lou H. Ionized calcium: whole blood, plasma or serum. Clin Lab 2008; 54: 185–9.

7. Toffaletti J. Practical review of ionized calcium and magnesium measurements in clinical monitoring. LabMedica Int 1992; July: 25–8.

8. The National Academy of Clinical Biochemistry (USA). Guidelines for the evaluation and management of the newborn infant. NABC 1998.

9. Lokitsch G, Halstead AD, Albersheim S, et al. Age and sex specific pediatric refence intervals for biochemistry analytes as measured with the Ektachem 700 analyzer. Clin Chem 1988; 34: 1622–5.

10. Forman DT, Lorenzo L. Ionized calcium: its significance and clinical usefulness. Ann Clin Lab Sci 1991; 21: 297–303.

11. Baird SB, Rainey PM, Werner M, Chandler W. Reducing routine ionized calcium measurement. Clin Chem 2009; 55: 533–40.

12. Jassam N, Gopaul S, McShane P, McHugh A, Coleman R, Thompson D, Barth JH. Calcium adjustment equations in neonates and children. Ann Clin Biochem 2012; 49: 352–8.

13. Carroll B, Fleisher M, Pessin MS, Richardson S, Ramanathan L. Pseudohypocalcemia in cancer patients: a recommendation for the postanalytical correction of serum calcium in patients with hypoalbuminemia. Clin chem 2017; 63: 1302–4.

14. Husdan H, Rapoport A, Locke S. Influence of posture on the serum concentration of calcium. Metabolism 1973; 22: 787–97.

15. Scillitani A, Guarnieri V, De Ceronimo S, Muscarella LA, Battista C, D’Àgruma L, et al. Blood ionized calcium is associated with clustered polymorphism in the carboxyl-terminal tail of the calcium-sensing receptor. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5634–8.

16. Blind E, Raue F, Zisterer A, Kohl B, Ziegler R. Epidemiologie der Hypercalcämie. Dtsch Med Wschr 1990; 115: 1739–45.

17. Fliser D, Ritz E. Störungen des Kalzium- und Phosphathaushalts. Internist 1998; 39: 825–30.

18. Pfeilschifter J, Schatz H. Differentialdiagnose der Hyperkalziämie bei Erwachsenen. Med Klin 2000; 95: 143–50.

19. Labriola L, Wallemacq P, Gulbis P, Jadoul M. The impact of the assay for measuring albumin on corrected (adjusted) calcium concentrations. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1834–8.

20. Kost GJ. The significance of ionized calcium in cardiac and critical care. Arch Pathol Lab Med 1993; 117: 890–6.

21. Rosol TJ, Capen CC. Biology of disease. Mechanisms of cancer-induced hypercalcemia. Laboratory Investigation 1992; 67: 680–702.

22. Lamy O, Jenzer-Closuit A, Burckhardt P. Hypercalcemia of malignancy: an undiagnosed and untreated disease. J Int Med 2001; 250: 73–9.

23. Side L, Fahie-Wilson MN, Mills MJ. Hypercalcaemia due to calcium-binding IgM paraprotein in Waldenström’s macroglobulinaemia. J Clin Pathol 1995; 48: 961–2.

24. Bourke E, Delaney V. Assessment of hypocalcemia and hypercalcemia. Clin Lab Med 1993; 13: 157–81.

25. Lau KHW, Baylink DJ. Vitamin D therapy of osteoporosis: plain vitamin D therapy versus active vitamin D analog (d hormone) therapy. Calcif Tissue Int 1999; 65: 295–306.

26. Bourke JF, Mumford R, Whittaker P, et al. The effect of topical calcipotriol on systemic calcium homeostasis in patients with chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 929–34.

27. Bosch B, Plank C, Rascher W, Dötsch J. Hyperkalziämie als Folge einer hoch dosierten Vitamin-D-Therapie bei terminaler Niereninsuffizienz. Monatsschr Kinderheilkd 2002; 150: 1508–12.

28. Frame B, Jackson CE, Reynolds WA, Umphrey JE. Hypercalcaemia and skeletal effects in chronic hypervitaminosis A. Ann Int Med 1974; 80: 44–9.

29. Abreo K, Adlaka A, Kilpatrick S, et al. The milk-alkali syndrome. Arch Intern Med 1993; 153: 1005–10.

30. Allain TJ, McGregor AM. Thyroid hormones and bone. J Endocrinol 1993; 139: 9–18.

31. Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Babinsky VN, Head RA, Cranston T, et al. Mutations affecting G-protein subunit α11 in hypercalcemia and hypocalcemia. N Engl J Med 2013; 368: 2476–86.

32. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, Irwin A, Goos C, John U, et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med 2011; 365: 410–21.

33. Nowack R, Wachtler P. Hypophosphatemia and hungry bone syndrome in a dialysis patient with secondary hyperparathyreoidism treated with cinacalcet–proposal for an improved monitoring. Clin Lab 2006; 52: 583–7.

34. Renoe BW, McDonald JM, Ladenson JH. The effects of stasis with and without exercise on free calcium various cations and related parameters. Clin Chim Acta 1980; 103: 91–100.

35. Haverstick DM, Brill II, LB, Scott MG, Bruns DE. Preanalytical variables in measurement of free (ionized) calcium in lithium heparin-containing blood collection tubes. Clin Chim Acta 2009; 403: 102–4.

36. NCCLS. Ionized calcium determinations: precollection variables, specimen, choice, collection and handling; approved guideline. Villanova: NCCLS, 1995: C31A Vol 15 No 20.

37. Pak CY, Ohata M, Lawrence EC, Snyder W. The hypercalciurias: causes, parathyroid functions, and diagnostic criteria. J Clin Invest 1974; 54: 387–400.

38. Metz MP. Determining urinary calcium /creatinine cut-offs for the pediatric population using published data. Ann Clin Biochem 2006; 43: 398–401.

39. Touitou Y, Azeby A, Camus F, Djeridane Y. Twenty-four-hours profiles of urinary excretion of calcium, magnesium, phosphorus, urea, and creatinine in healthy prepuberal boys. Clin Biochem 2010; 43: 102–5.

40. Giannini S, Nobile R, Sella S, Carbonare LD. Bone disease in primary hypercalciuria. Crit Rev Clin Lab Sci 2005; 42: 229–48.

41. Ringe JD. Steigerung der renalen Calcium-Zufuhr. Nutzen oder Risiko. Dtsch Med Wschr 1988; 113: 1329–34.

42. Coe FL, Favus MJ, eds. Disorders of bone and mineral metabolism. New York: Raven, 1992.

43. Wisser H, Knoll E. Tageszeitliche Änderungen klinisch-chemischer Meßgrößen. Ärztl Lab 1982; 28: 99–103.

44. Sodi R, Bailey LB, Glaysher J, Allers L, Roberts NB, Marks EM, Fraser WD. Acidification and urine calcium: is it preanalytical necessity? Ann Clin Biochem 2009; 46: 484–7.

45. Kalantar-Zadeh K, Fouque D. Nutritional management of chronic kidney disease. N Engl J Med 2017; 377: 1765–76.

46. Darn SM, Sodi R, Ranganath R, Roberts NB, Duffield JR. Experimental and computer modelling specification studies of the effect of pH and phosphate on the precipitation of calcium and magnesium salts in urine. Clin Chem Lab Med 2006; 44: 184–91.

47. Kakonen SM, Mundy GR. Mechanisms of osteolytic bone metastases in breast carcinoma. Cancer 2003; 97: 834–9.

6.3 Anorganisches Phosphat

Lothar Thomas

Die Begriffe Phosphat und Phosphor werden in der Laboratoriumsmedizin wechselseitig verwendet. Das ist für klinische Belange bedeutungslos, denn der Phosphatgehalt einer Probe wird als elementarer, anorganischer Phosphor (P) angegeben. P liegt im Serum als Orthophosphat vor. Es handelt sich um Verbindungen, die sich aus einer sequentiellen Ionisation der Phosphorsäure ableiten (Abb. 6.3-1 – Sequentielle Ionisation der Phosphorsäure). P kommt im Organismus nur als H2PO4 oder HPO42– vor, da weder H3PO4 als strenge Säure, noch PO43– als strenge Base bei physiologischem pH existent sind. Bei einem pH 7,4 beträgt das molare Verhältnis HPO42–/H2PO4 = 4 : 1. Es nimmt bei Azidose ab und bei Alkalose zu /1/. In den Laboratorien ist es üblich die Konzentration von Phosphat als P anzugeben. Somit ist im Serum 1 mmol/L äquivalent zu 3,1 mg/dl.

Bei pH 7,4 und dem Verhältnis HPO42–/H2PO4von 4 : 1 liegen neun negative Ladungen vor, das bedeutet pro mmol –9/5 = 1,8 negative Ladungen oder 1,8 mEq/l. Demzufolge sind im Serum folgende Maßeinheiten für P gleichzusetzen: 1 mmol/l = 3,1 mg/dl = 1,8 mEq/l /1/.

Die Bestimmung von Phosphat im Serum ist allein zur Beurteilung des Phosphathaushalts nicht ausreichend und die Bestimmung der Ausscheidung im Harn oft zusätzlich erforderlich.

6.3.1 Phosphat (P) im Serum

6.3.1.1 Indikation

  • Knochenerkrankung.
  • Chronische Nierenerkrankung, Dialysepatient.
  • Nach Schilddrüsenoperation.
  • Erkrankung der Nebenschilddrüsen.
  • Nierensteinpatient.
  • Chronischer Alkoholismus.
  • Intensivmedizin (parenterale Ernährung, beatmete Patienten).
  • Kardiovaskuläre Erkrankung.
  • Verdacht auf Mangel an Vitamin D (Malabsorption).
  • Muskelschwäche, Knochenschmerz.

6.3.1.2 Bestimmungsmethode

Phosphormolybdat-Methode /2/

Prinzip: Das im Serum oder deproteinisierten Überstand vorhandene P wird durch Zugabe von Ammoniummolybdat in einen Phosphor-Molybdat Komplex überführt. Durch Zugabe eines Reduktionsmittels wird dieser in Molybdänblau umgewandelt und bei 580 nm photometrisch gemessen.

Enzymatische Methoden

Beschrieben sind verschiedene Verfahren der Bestimmung, von P, z.B. unter Anwendung von Purinnukleosid-Phosphorylase und Xanthinoxidase /3/ oder Sucrosephosphorylase und Phosphoglucomutase /4/.

6.3.1.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma (Probennahme nüchtern morgens vor 10 Uhr auf Grund zirkadianer Rhythmik, siehe Hinweise und Störungen): 1 ml

6.3.1.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 6.3-1 – Referenzbereiche für Phosphat.

6.3.1.5 Bewertung

Etwa 85 % des Phosphates (P) sind in den Knochen in Verbindung mit Ca lokalisiert und 14 % sind intrazellulär gelegen. Dort liegt P als Anion oder als Bestandteil von Intermediaten der Kohlenhydrate, Lipide, Proteine, Nukleinsäuren oder Signalmolekülen vor /1/. Intrazellulär ist P das Hauptanion und sein Stoffwechsel ist eng mit dem von Ca verknüpft /5/. Die tägliche Aufnahme von P mit der Nahrung beträgt etwa 1 g (32 mmol). Eine niedriger Proteingehalt der Nahrung vermindert die Aufnahme von P. Aber die Menge und Bioverfügbarkeit von P sind von der Art des Proteins abhängig. Die gastrointestinale Absorption von P erfolgt meist in Form von Phytaten, ist niedriger in Pflanzen als im Fleisch (30–50 % gegenüber 50–70 %). Eine Restriktion der Aufnahme von P auf weniger als 800 mg (26 mmol) pro Tag wird empfohlen bei moderater bis fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz /6/.

Obwohl nur 1 % des gesamten P-Gehaltes des Organismus im Plasma und den anderen Körperflüssigkeiten vorhanden sind, korreliert bei den meisten pathologischen Zuständen die Konzentration im Serum mit dem P-Gehalt des Körpers. Die renale Reabsorption von P ist der wichtigste Faktor des Phosphatwerts im Serum. Nimmt dieser, bedingt durch eine erhöhte Aufnahme von P oder einer Verminderung der glomerulären Filtrationsrate zu, wird die renale P-Reabsorption reduziert. Die Regulation der renalen P-Reabsortion erfolgt durch den Fibroblast growth factor 23 (FGF23) und das Parathormon. Mit Anstieg des P-Wertes nimmt die Konzentration beider Hormone zu. Die Bestimmung der P-Reabsorption erfolgt durch Bestimmung des TmP/GFR-Wertes (siehe Abschnitt 6.3.2.3 – Tubuläres Transportmaximum für Phosphat, Phosphatschwelle).

6.3.1.5.1 Hypophosphatämie

Änderungen der P-Konzentration mit Hypophosphatämie treten vorwiegend auf durch /1/:

  • Umverteilungsprobleme zwischen Intrazellulärraum (IZR) und Extrazellulärraum (EZR).
  • Verminderte Zufuhr oder verminderte Absorption von P.
  • Renalen Verlust von P und mangelnde Vitamin D Wirkung.
6.3.1.5.2 Änderungen in der Homöostase von Phosphat

Phosphat ist im IZR vorwiegend im Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel beteiligt oder liegt an Proteine gebunden vor, nur ein kleiner Teil ist als Phosphatanion vorhanden. Bedingungen, die eine organische Bindung von Phosphor notwendig machen, erfordern die Verschiebung von Phosphationen vom EZR in den IZR und fördern die Entstehung einer Hypophosphatämie.

Solche Bedingungen sind gegeben bei /1/:

  • Glucoseshift nach Insulingabe bei Hyperglykämie. Dabei werden Glucose und Phosphationen in die Muskelzellen und die Hepatozyten transportiert /7/.
  • Gabe von Fructose; die Phosphorylierung wird stimuliert, Phosphationen intrazellulär verbraucht und nachgeliefert von extrazellulär.
  • Metabolischer Azidose, respiratorischer Alkalose. Die Genesung bei Hyperparathyreoidismus und physiologische Konzentrationen von Katecholaminen können einen milden und transienten Shift von Phosphat nach intrazellulär bewirken. Diese Verschiebungen können zu schweren Störungen führen, wenn die Phosphatspeicher leer sind aufgrund einer Fehlernährung oder bedingt durch Krankheit /1/.
  • Ausgedehntes Fasten.
  • Flüssigkeitsverlust aufgrund eines chirurgischen Traumas.
  • Rasch proliferierenden Tumoren, deren Stoffwechsel viel Phosphat benötigt.
  • Bei Zuständen mit Akute-Phase Reaktion, z.B. Sepsis, Intensivpatienten, nach schweren Operationen.
  • Nicht absorbierbare Antazida (z.B. Aluminiumhydroxid), die intestinales Phosphat binden und die gastrointestinale Phosphatabsorption behindern.
6.3.1.5.3 Verminderte Zufuhr oder reduzierte intestinale Absorption von Phosphat

Die externe Phosphatzufuhr wird bei normaler GFR annähernd von der P-Ausscheidung (UPV) reflektiert. Sie ist das Produkt aus der Konzentration im Urin in mg/dl (UP) und dem Urinvolumen (V). Sie entspricht der gastrointestinalen Absorption von Phosphat im Steady state. Bei Malnutrition (Alkoholismus), Malabsorption, bei Intensivpatienten und unter Behandlung mit Phosphatbindern sind die enterale Phosphataufnahme und die UPV vermindert. Die UPV beträgt dann unter 600 mg (20 mmol)/24 h.

Bei normaler glomerulärer Filtrationsrate (GFR) ist die renale Phosphatschwelle (UpV/GFR) der dominierende Faktor zur Regelung des Phosphatstatus. Mit Abnahme der GFR gewinnt die UpV zunehmend Bedeutung im Einfluss auf die Konzentration von P im Serum. Normalerweise beträgt die tubuläre Phosphatreabsorption 80–90 %, wird aber wesentlich beeinflusst durch Parathormon, Vitamin D, Calcitonin, antidiuretisches Hormon, Wachstumshormon, Schilddrüsenhormon, Östrogene und Glukokortikoide.

6.3.1.5.4 Renaler Phosphatverlust

Die renale Ausscheidung von Phosphat wird von der P-Rückresorption (TmP/GFR) bestimmt /1, 8/. Diese ist vom Transportmaximum für Phosphat (TmP) und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) abhängig. Das TmP, auch als Phosphatschwelle bezeichnet, gibt den Anteil (%) von Phosphat im Primärurin an, der im proximalen Tubulus reabsobiert wird (mehr als 80 % beim Gesunden). Ein erhöhtes TmP wird bei erworbenen und hereditären Störungen der Knochenmineralisation gefunden.

Diese metabolischen Knochenerkrankungen zeigen alle folgende ähnliche Charakteristik /9/:

  • Hypophosphatämie auf Grund einer erhöhten renalen Clearance von Phosphat.
  • Einen inadäquat niedrigen Wert von 1,25(OH)2D.
  • Eine variable Knochenerkrankung (Osteomalacie, Rachitis, renal bedingte Störung der Knochenmineralisation).
6.3.1.5.5 Klinische Symptome der Hypophosphatämie

Leichte Hypophosphatämien sind bei Klinikpatienten relativ häufig und werden in bis zu 30 % im chirurgischen Krankengut gefunden /1/. Klinisch relevante Formen < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) und schwere Formen mit einer P-Konzentration unter 1 mg/dl (0,32 mmol/l) sind selten, die Prävalenz bei stationären Patienten ist 1–2 pro Tausend /10/. Die Symptome schwerer Hypophosphatämien sind Muskelschwäche, Muskelschmerz, zentralnervöse Symptome wie Verwirrtheit, Konfusion, Konvulsionen, Koma. Die Muskelschwäche kann zur respiratorischen Insuffizienz führen. Hämatologische Probleme wie hämolytische Anämie und eine Dysfunktion der neutrophilen Granulozyten können ebenfalls auftreten. Häufige Ursachen sind aufgeführt in:

6.3.1.5.6 Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämien senken die Konzentration von 1,25 (OH)2D und steigern die Sekretion von Parathormon und Fibroblast growth factor 23 (FGF23). Beide Hormone haben eine phosphaturische Wirkung.

Erhöhte Konzentrationen von PTH und FGF23 bewirken die renal bedingte Knochenerkrankung, eine linksventrikuläre Hypertrophie, vaskuläre Verkalkungen und eine beschleunigte Entwicklung der chronischen Nierenerkrankung, bedingt durch vaskuläre und tubulo interstitielle Schädigung /8/.

Hyperphosphatämien sind ein Risiko für die Progression chronischer Nierenerkrankungen, für Gefäßverkalkungen, für ventrikuläre Hypertrophie und kardiovaskuläre Erkrankungen. Analoge Ergebnisse in Bezug auf die kardiovaskulären Erkrankungen wurden auch für nicht Nierenkranke bestätigt.

Der Wirkung von Phosphat im Serum auf Erkrankungen der Nieren bleibt ungewiss. Bei nicht Dialyse bedürftiger chronischer Nierenerkrankung und bei der Bevölkerung ohne chronische Nierenerkrankung bewirken leichte Erhöhungen von Phosphat, auch innerhalb des Referenzbereichs, eine höhere Mortalität und einen schlechteren Ausgang bei kardiovaskulären Ereignissen. Bei einer fortgeschrittenen Nierenerkrankung sind höhere Phosphatkonzentrationen mit einer erhöhten Inzidenz zum Übergang in das Endstadium einer chronischen Niereninsuffizienz assoziiert. Somit ist zu vermuten, dass Erhöhungen des Phosphats im Serum die Nierenfunktion negativ beeinflussen /11/.

Hyperphosphatämien können beruhen auf /612/:

  • Störung der Homööstase zwischen dem Intrazellulärraum und dem Extrazellulärraum.
  • Akutem Nierenversagen oder der chronischen Niereninsuffizienz.
  • Erhöhter tubulärer Reabsorption von Phosphat, z.B. beim Hypoparathyreoidismus.
  • Der verstärkten Aufnahme von Phosphaten mit der Nahrung, vermehrter intestinaler Absorption oder intravenöser Phosphatzufuhr, z.B. bei Behandlung mit dem Antibiotikum Fosfomycin.

Störung der Phosphat-Homöostase der Kompartimente

Ein verstärkter Übertritt von Phosphationen vom Intra- in den Extrazellulärraum tritt auf bei:

  • Azidosen wie respiratorischer Azidose, Gewebeischämie, Lactatazidose und diabetischer Ketoazidose.
  • Untergang von Geweben wie Rhabdomyolyse, Hämolyse, zytostatischer Therapie, maligner Pyrexie.
6.3.1.5.7 Chronische Niereninsuffizienz und Hyperphosphatämie

Die chronische Niereninsuffienz, assoziiert mit einer verminderten Bildung von 1,25 (OH)2D und Verminderung der GFR führt zu einer verminderten renalen Ausscheidung von Phosphat und zur Hyperphosphatämie. Es resultiert ein sekundärer Hyperparathyreoidismus und die Ausbildung einer renalen Knochenerkrankung.

Die intestinale Absorption von Phosphat ist von der Diät abhängig. Deshalb ist bei normaler GFR die Kapazität der Niere zur Ausscheidung von Phosphat groß. Erst im Stadium 4 und 5 der chronischen Nierenerkrankung (GFR < 30 ml/min) kommt es zum deutlichen Phosphatanstieg im Serum. Es entwickelt sich ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, bedingt durch die Phosphatretention und die verminderte renale 1,25(OH)2D (Calcitriol)-Synthese. Da Calcitriol die intestinale Ca2+-Absorption stimuliert und die Synthese von PTH hemmt, bewirkt der Calcitriolmangel einen sekundären Hyperparathyreoidismus.

Die Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF/KDOQ1) Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease empfehlen, dass die Phosphatwerte im Serum konstant gehalten werden sollen:

  • Im CKD Stadium 3–4 im Bereich von 2,7–4,6 mg/dl (0,87–1,49 mmol/l).
  • Bei Dialysepatienten im Bereich von 3,5–5,5 mg/dl (1,13–1,78 mmol/l).

Ein erhöhtes Risiko des sekundären Hyperparathyreoidismus und ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bestehen bei chronischen Dialysepatienten mit einem P im Serum über 6,5 mg/dl (2,1 mmol/l) und einem Produkt Ca × P über 72 mg2/dl2. Bei diesen Werten ist das Mortalitätsrisiko höher als bei Patienten mit niedrigeren Werten. Bei chronischen Dialysepatienten beträgt die Prävalenz der koronaren Herzkrankheit 40 % und der linksventrikulären Hypertrophie 70 %. Die kardiovaskuläre Mortalität ist 10–20 fach höher als in der gleichaltrigen Allgemeinbevölkerung.

Eine wesentlicher Regulator des Phosphathaushaltes und Verursacher Hyperphosphat bedingten Nebenwirkungen ist FGF23 (siehe Beitrag 6.3.4 – Pathophysiologie).

6.3.1.5.8 Klinische Symptome der Hyperphosphatämie

Die häufigste Ursache der Hyperphosphämie ist die CKD. Bei einer GFR über 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] müssen auch andere Ursachen in Erwägung gezogen werden.

Die Folgen der Hyperphosphatämie sind /13/:

  • Ein reziproker Abfall von Ca2+ und 1,25(OH)2D und eine Abnahme der intestinalen Absorption von Ca2+. Bei Tumorkalzinose, Pseudoxanthoma elasticum, kortikaler Hyperostose und Thyreotoxikose kommt es zu keinem Ca-Abfall.
  • Eine ektopische Kalzifizierung in verschiedenen Organen und Gefäßen, insbesondere im Endstadium chronischer Nierenerkrankung und beim primären Hyperparathyreoidismus. Das Risiko von Verkalkungen beginnt ab einer Phosphat-Konzentration über 5,5 mg/dl (1,8 mmol/l) und einem Produkt Ca × P über 60–75 bei Vorliegen eines alkalischen pH. Es kommt zur Ausfällung von Calciumphosphaten als Hydroxylapatitkristalle.

Generell wird das Ausmaß einer Hyperphosphatämie von der Imbalance zwischen Zufuhr von Phosphat in den Extrazellulärraum (EZR) und der Kapazität der renalen Elimination von Phosphat bestimmt. Schwere Hyperphosphatämien mit einer Konzentration über 14 mg/dl (4,5 mmol/l) sind immer multifaktoriell und werden bei Zunahme von Phosphat in den EZR und gleichzeitigem Vorliegen einer verminderten Phosphat Ausscheidung gefunden /14/.

Das Verhalten von Phosphat bei Erkrankungen und Zuständen mit Hyperphosphatämie ist gezeigt in Tab. 6.3-4 – Erkrankungen und Zustände mit Hyperphosphatämie.

6.3.2 Ausscheidung von Phosphat

Die alleinige Bestimmung der Ausscheidung von Phosphat im Urin ist zur Beurteilung des Phosphathaushaltes häufig unzureichend, da die Ausscheidung von der Nahrungszufuhr, dem Knochenstoffwechsel, der GFR und der tubulären Reabsorption von Phosphat abhängig ist. Deshalb werden Clearance Verfahren zur Beurteilung der Ausscheidung von Phosphat herangezogen. Folgende Untersuchungen werden abhängig von der klinischen Fragestellung durchgeführt:

  • Phosphatclearance.
  • Prozentuale tubuläre Phosphatrückresorption.
  • Tubuläres Maximum der Phosphatrückresorption.

6.3.2.1 Phosphat-Clearance (Cp)

6.3.2.1.1 Indikation

Verdacht auf:

  • Tubuläre Syndrome mit Phosphatverlust.
  • Primäre und sekundäre Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion.
6.3.2.1.2 Testablauf

Prinzip: Das pro Minute von P geklärte Plasmavolumen wird ermittelt. Die Phosphatclearance wird in zwei 1-stündigen Sammelperioden nach folgendem Testablauf durchgeführt:

  • 7.00 Uhr: Der nüchterne Patient trinkt 500 ml Tee.
  • 8.00 Uhr: Entleeren der Blase in die Toilette, nochmals 250 ml Tee trinken.
  • 9.00 Uhr: Entleeren der Blase in Sammelflasche I, Blutentnahme zur Bestimmung von P.
  • 10.00 Uhr: Entleeren der Blase in Sammelflasche II.

Bestimmung von P im Serum und in beiden Sammelurinen, Messen der Urinausscheidung und Bestimmung der Cp beider Sammelperioden.

Berechnung der Phosphat-Clearance (Cp)

C p = (ml/min) = Urin-P (mg/dl) × Urinvolumen (ml) Serum-P (mg/dl) × Sammelzeit (min)

Die Cp beider Sammelperioden wird ermittelt.

6.3.2.1.3 Referenzbereich

Cp = 5,4–16,2 ml/min /15/

6.3.2.1.4 Bewertung

Die Ausscheidung von P im 24 h Urin beträgt bei normaler Phosphatzufuhr 0,6–1,55 g (20–50 mmol).

Die Cp hat gegenüber der Bestimmung der Ausscheidung von Phosphat den Vorteil, dass die Phosphat-Ausscheidung in Bezug auf die Höhe des Serumwerts von Phosphat beurteilt wird. Physiologische Erhöhungen von Cp werden gefunden bei erhöhter Phosphatzufuhr und Kochsalzzufuhr mit der Nahrung, beim physiologisch reduzierten Wachstum, in der Schwangerschaft und während der Laktation. Erkrankungen mit Erhöhung von Cp sind aufgeführt in Tab. 6.3-4 – Erkrankungen und Konditionen mit Hyperphosphatämie.

Die Cp berücksichtigt nicht die Nierenfunktion. So ist beim primären Hyperparathyreoidismus mit eingeschränkter Nierenfunktion die Cp oft normal.

Zur Beurteilung der Ursache einer pathologischen Cp sind folgende weiterführende Untersuchungen wichtig:

  • Ca, P, Totalprotein, Cl, Creatinin und alkalische Phosphatase im Serum.
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate und Ausscheidung von Calcium im Urin.

Erkrankungen mit erhöhter Cp

Siehe Tab. 6.3-5 – Erkrankungen mit Cp-Anstieg.

6.3.2.2 Fraktionelle tubuläre Phosphatrückresorption, TRP (%)

6.3.2.2.1 Indikation
  • Primäre und sekundäre Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion.
  • Tubuläre Syndrome mit Phosphatverlust.
6.3.2.2.2 Testablauf

Prinzip: Es wird der prozentuale Anteil des P im Primärharn, der tubulär rückresorbiert wird, ermittelt.

Durchführung: Wie Bestimmung der Phosphatclearance, zusätzlich werden noch Creatinin im Urin und Serum bestimmt.

Die Berechnung erfolgt getrennt für beide Sammelperioden nach folgender Formel:

TRP (%) = 1 – C p × 100 C cr C p = Phosphatclearance, C cr = Creatininclearance
6.3.2.2.3 Referenzbereich

TRP (%) = 82–90 /16/

6.3.2.2.4 Bewertung

Die TRP (%) berücksichtigt im Unterschied zur Cp die Nierenfunktion. Sie wird wie die TmP/GFR zur Abklärung von Hypophosphatämien eingesetzt. Nachteilig ist die Abhängigkeit von der Phosphatzufuhr. So kann ein Gesunder bei Phosphatentzug eine TRP (%) über 90 % aufweisen, bei reichlicher Phosphatzufuhr aber unter 82 %. Die Bewertung der (TRP %) bei Erkrankungen zeigt Tab. 6.3-6 – TRP(%) bei Erkrankungen.

6.3.2.3 Tubuläres Transportmaximum für Phosphat, Phosphatschwelle (TmP/GFR)

Das TmP/GFR, auch als renale Phosphatschwelle bezeichnet, beschreibt die maximale Phosphatkonzentration (TmP) im Glomerulumfiltrat, unterhalb der alles filtrierte Phosphat tubulär reabsorbiert wird. Es ist möglich, das TmP/GFR direkt zu bestimmen, jedoch ist ein erheblicher Aufwand erforderlich. Deshalb wird die Phosphatschwelle nach dem Nomogramm von Walton und Bijvoet /17/ ermittelt (Abb. 6.3-2 – Nomogrammm zur Bestimmung der renalen Phosphatschwelle).

6.3.2.3.1 Indikation

Feststellung einer renal tubulären Störung der Reabsorption von Phosphat bei Vorliegen einer Hypophosphatämie.

6.3.2.3.2 Testablauf

Zur Ermittlung des TRP über das Nomogramm sind erforderlich:

  • 2-stündige Urinsammlung morgens nach Entleeren der Blase. Der Patient soll über Nacht keine Nahrung zu sich genommen haben. Bestimmung von Harnvolumen, Creatinin und Phosphat.
  • Blutentnahme in der Mitte der Sammelperiode zur Bestimmung von Creatinin und Phosphat.
  • Berechnung der tubulären Reabsorption von Phosphat nach folgender Gleichung
TRP = 1 – C p C cr
6.3.2.3.3 Referenzbereich

Siehe Tab. 6.3-7 – Referenzwerte des tubulären Maximums der Phosphatreabsorption (TmP/GFR).

6.3.2.3.4 Bewertung

Das TmP/GFR wird aus dem Nomogramm wie folgt ermittelt (Abb. 6.3-2): P-Konzentration des Serums und Wert von TRP bzw. Cp/Ccr markieren und mit einem Lineal so verbinden, dass dessen rechter Teil die TmP/GFR-Achse schneidet. Der Schnittpunkt entspricht der Phosphatschwelle des Patienten in mg/dl oder mmol/l GFR.

Die TmP/GFR verhält sich parallel der Konzentration von Phosphat im Serum, was bedeutet, dass diese von der sich im Tagesverlauf ändernden Phosphatschwelle abhängig ist. Zwischen 11.00 und 15.00 Uhr kommt es zu einem parallelen Anstieg von Phosphat im Serum mit der Ausscheidung von Phosphat im Urin und der TmP/GFR /18/.

Die TmP/GFR ist bei tubulären Syndromen mit Verlust von Phosphat wie beim Phosphatdiabetes und dem Hyperparathyreoidismus erniedrigt /19/. Eine tubuläre Phosphatschwelle < 2,2 mg/dl (0,70 mmol/l) haben 20 % der Patienten, bei denen sich Nierensteine entwickeln, aber nur 5 % der Kontrollpersonen /20/.

6.3.3 Hinweise und Störungen

Probennahme

Der Gehalt der Nahrung an Phosphaten beeinflusst die Konzentration von Phosphat im Serum. Um diesen Einfluss zu minimieren, sollte die Blutentnahme morgens nach nächtlichem Fasten erfolgen. Phosphat im Plasma hat einen zirkadianen Rhythmus mit einem Nadir am frühen Vormittag, einem Plateau am späten Nachmittag, einem leichten Abfall am späten Abend und einem Plateau in der Nacht. Die Differenz zwischen höchstem und tiefstem Wert beträgt 30 % und absolut etwa 1,2 mg/dl (0,39 mmol/l) /1821/.

Probe

Serum wird gegenüber Plasma bevorzugt, im Serum ist die Konzentration von Phosphat 0,2–0,3 mg/dl (0,06–0,10 mmol/l) höher als im Plasma.

Das Serum muss innerhalb von 2 h von den Erythrozyten getrennt werden, da abhängig von der Temperatur Phosphat aus den Blutzellen austritt und eine Erhöhung vortäuscht.

Hämolytisches Serum ist inakzeptabel, da organische Phosphatester in das Serum übergetreten sind, von denen im Serum Phosphat abgespalten wird. Theoretisch kann der gemessene Phosphat-Wert um bis zu 20 % erhöht sein, was aber in praxi nicht gefunden wird.

Thrombozytosen führen zu erhöhten Werten von Phosphat.

Störfaktoren

Neben Hämolyse stören Hyperlipidämie und andere Trübungen, abhängig von der verwendeten Methode und dem Analysensystem. Trübungen stören durch spektrale Interferenz, da die in den meisten Analysensystemen angewendete Phosphomolybdat-Methode bei 340 nm misst /22/.

Einflussgrößen

Monoklonale Immunglobuline in hoher Konzentration bewirken durch Bindung von Phosphat eine Hyperphosphatämie mit der Phosphormolybdat-Methode. Die so verursachte Pseudohyperphosphatämie verschwindet nach Ultrafiltration der Probe /23/.

Stabilität

Vollblut bei Zimmertemperatur maximal 1 Tag, dann Anstieg, bei 9 °C Anstieg nach 4 Tagen. Serum bei Raumtemperatur 2 Tage, bei 9 °C 7 Tage /24/.

6.3.4 Pathophysiologie

Phosphor ist einer der wesentlichen Strukturbestandteile von Zellen und Organellen und beteiligt in der Generierung, Speicherung und Freisetzung von Stoffwechselenergien. Im einzelnen ist Phosphor beteiligt:

  • In Nukleoproteinen, Nukleinsäuren und in Form der Phospholipide in Membranen.
  • In den Mitochondrien an der Bildung von ATP bei der oxidativen Phosphorylierung.
  • Bei der Glykogenolyse und Glykolyse.
  • In Form von 2,3-Diphosphoglycerat in der Regulierung der Dissoziation des Sauerstoffs vom Oxyhämoglobin.
  • Bei enzymatischen Prozessen, so ist die Phosphorylierung von Enzymen ein wichtiger Kontrollmechanismus von enzymatischen Funktionen. Außerdem ist es in viele enzymatische Reaktionen involviert in Form cyclischer Adenosin- und Guaninnukleotide und von NADP.
  • Viele Funktionen des Organismus wie Muskelkontraktion, Vorgänge im Nervensystem und der Transport von Elektrolyten benötigt ATP. Phosphat ist außerdem eine wesentliche Komponente des Knochens.

Alle genannten Funktionen werden beim Phosphatmangel beeinträchtigt.

6.3.4.1 Intrazelluläres Phosphat

Die Konzentration von intrazellulärem Phosphat ist etwa 3,1 mg/dl (1 mmol/l). Der wesentliche Teil des intrazellulären Phosphats ist in Form organischer Verbindungen, in Intermediärprodukten von Kohlenhydraten, Lipiden und Fetten vorhanden und spielt eine Rolle im Fett-, Protein-, Kohlenhydratstoffwechsel, bei Transportvorgängen und dem Zellwachstum. Bedingungen, die eine Bindung von organischem Phosphat fördern, wie die Insulingabe bei Hyperglykämie, führen zur Verschiebung von Phosphat von extra- nach intrazellulär.

Störungen des Stoffwechsels, die mit einer Azidose einhergehen, führen zu einer Verminderung der oxidativen Phosphorylierung, der Glykolyse und einer Hydrolyse intrazellulärer Phosphatester. Das freigesetzte Phosphat wird nach extrazellulär verschoben und führt zur Phosphaterhöhung. Bei mangelnder Phosphatzufuhr oder katabolem Stoffwechsel bleibt trotz renaler Ausscheidung von Phosphat die Konzentration von Phosphat im Plasma lange Zeit konstant, da intrazelluläres Phosphat kontinuierlich nachgeliefert wird. Zur Hypophosphatämie kommt es erst, wenn ein anaboler Stoffwechsel wieder hergestellt ist und Phosphat von extra- nach intrazellulär verschoben wird. Bei schwerer Mangelernährung können hohe Mengen infundierter Glucose durch Herbeiführung einer Hypophosphatämie zum Tode führen.

6.3.4.2 Homöostase von Phosphat

Phosphat ist in vielen Nahrungsprodukten vorhanden, z.B. Fleisch und Gemüse. Im Mittel werden mit der Nahrung täglich 1.000 mg Phosphat aufgenommen und davon etwa 70 % im Dünndarm absorbiert. Etwa 200 mg aus endogenen Quellen werden täglich in den Darm sezerniert und weitgehend wieder absorbiert.

Die Gewebe eines 70 kg schweren Mannes enthalten etwa 0,7 kg Phosphat, davon sind 85 % im Skelett, etwa 15 % in den weichen Geweben und 0,3 % im Extrazellulärraum. Das Skelett ist der Phosphatspeicher des Organismus und die Nieren sind der Regulator der Homöostase von Phosphat. Bei einem Phosphat im Plasma von 3,4 mg/dl (1,1 mmol/l) und einer GFR von 180 Liter/24 h werden 6,3 kg Phosphat filtriert. Etwa 80 % der filtrierten Menge werden proximal tubulär reabsorbiert und 10 % distal. Die Kapazität der Nieren, Phosphat zu reabsorbieren, wird durch das tubuläre Maximum (Tm) pro ml GFR (Tm/GFR) bestimmt. Die Nieren regulieren die Ausscheidung von Phosphat in Abhängigkeit von der Aufnahme. Mangelnde intestinale Phosphataufnahme wird durch eine Erhöhung des TmP/GFR beantwortet, die verstärkte intestinale Phosphataufnahme durch einen Abfall.

Bei chronischer Niereninsuffizienz laufen hämodynamische und morphologische Veränderungen ab, um die Homöostase von Phosphat aufrecht zu erhalten /25/. Diese umfassen die Hypertrophie von Segmenten des Nephrons und das tubuläre Phosphat-Handling. Das TmP/GFR der verbleibenden Nephrone wird erhöht, dadurch kann die Konzentration von Phosphat im Plasma lange normal gehalten werden.

6.3.4.3 Renales und intestinales Handling von Phosphat

Die Homöstase von Phosphat und damit die Konzentration im Serum wird durch Mechanismen aufrecht erhalten, die die intestinale Absorption von Phosphat regeln. Ist die Konzentration von Phosphat im Plasma durch vermehrte Aufnahme mit der Nahrung oder die Verminderung der GFR erhöht nimmt die enterale Phosphatresorption ab. Die Regulation erfolgt in dieser Situation über den Anstieg von FGF23, der die Reabsorption von Phosphat in den Nieren vermindert und eine Phosphaturie bewirkt. Den gleichen Effekt hat PTH.

Etwa 60–80 % des Phosphats werden im Dünndarm absorbiert und die Nettoausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration minus der tubulären Reabsorption. Die intestinale Absorption und die renale Reabsorption erfolgen durch Na+abhängige Kotransporter (Abb. 6.3-3 – Renale Reabsorption von Phosphat).

In der Bürstensaummembran der Nierentubuli sind das NPT2a und NPT2c, im Dünndarm überwiegend NPT2b. NTP2a transportiert 3 Na+ mit einem Phosphation und NTP2c nur 2 Na+ mit einem Phosphation. Die Expression von NPT2a und NPT2c in der Bürstensaummembran der Nieren wird durch einen Anstieg von Phosphat, FGF23 und PTH rasch herunterreguliert, NPT2c in der Bürstensaummembran des Dünndarms aber erst nach mehreren Tagen /7/. Eine Inaktivität der Gene der renalen Kotransporter induziert eine Hypophosphatämie durch verstärkte Ausscheidung von Phosphat. Die Folgen sind eine Demineralisierung des Knochens und Nierensteine.

6.3.4.4 Phosphat im Serum

Die Konzentration von Phosphor im Serum ist etwa 4 mmol/l, davon liegen 70 % in organischer Form, vorwiegend als Phospholipide vor. Der Rest ist anorganisches Phosphat, davon sind 70 % in freier, 15 % in Protein-gebundener Form und 5 % in Magnesium- oder Calcium gebundener Form vorhanden.

Die Phosphatkonzentration im Serum wird reguliert von der intestinalen Phosphatabsorption, der Behandlung von Phophat in der Niere und dem Gleichgewicht zwischen extrazellulärem Phosphat und dem Phosphatgehalt des Knochens und dem intrazellulären Kompartiment. PTH, 1,25(OH)2D und FGF23 regulieren das Serumphosphat über die intestinale Absorption, die renale Reabsorption und die Resorption aus dem Knochen /43/.

6.3.4.5 PTH

PTH bindet an den PTH-Rezeptor-1 der proximalen Tubuluszellen, stimuliert die Synthese von cyclischem AMP und Phospholipase C und reduziert die renale Absorption von Phosphat durch Verhinderung der Expression von NPT2a (Abb. 6.3-3 – Renale Reabsorption von Phosphat).

PTH erhöht zwar ebenfalls die renale Ausscheidung von Phosphat , ob aber PTH direkt wirkt ist unbekannt, da Änderungen der Konzentration von Phosphat immer auch mit einer Änderung des Ca2+ einhergehen. Es wird angenommen, dass PTH keine direkte phosphaturische Wirkung hat /7/.

6.3.4.6 Fibroblast growth factor 23 (FGF23)

FGF23 ist ein aus 251 Aminosäuren bestehendes Protein, das bei Erwachsenen von Osteozyten und in der Entwicklungsphase des Organismus auch von anderen Geweben gebildet wird. FGF23 entfaltet seine Wirkung über FGF-Rezeptoren (FGFRs), die an das transmembrane Protein Klotho gebunden sind (Abb. 6.3-3). Klotho ist ein Korezeptor, der die Empfindlichkeit der FGFRs für FGF23 erhöht. Fehlt Klotho, so ist die Konzentration von FGF23 im Plasma zwar hoch, aber ineffektiv die Konzentration von PTH im Serum zu kontrollieren.

FGF23 induziert eine Phosphaturie durch Verminderung der renal tubulären Phosphatrückresorption, auch wird die renale 25OHD-1α-Hydroxylase, die 25OHD in 1,25(OH)2D umwandelt, gehemmt. Die erhöhte Konzentration von FGF23 bewirkt eine deutliche Hypophophosphatämie, den renalen Phosphatverlust und ein inadäquat niedriges 1,25(OH)2D in Relation zur Hypophosphatämie /26/. FGF23 im Serum nimmt beim Abfall der GFR zu und korreliert mit der Konzentration von Phosphat im Serum und der fraktionellen Ausscheidung von Phosphat im Urin. Der frühe Anstieg von FGF23 bei chronischer Niereninsuffizienz verhindert eine Hyperphosphatämie durch die vermehrte renale Ausscheidung und eine verminderte intestinale Absorption von Phosphat. Durch Hemmung der 25-OHD-1α-Hydroxylase und den damit verbundenen Abfall von 1,25 (OH)2D kann eine erhöhte Konzentration von FGF23 auch einen sHPT verursachen. Die Beziehungen zwischen Ca, Phosphat, PTH, FGF23 und 1,25(OH)2D sind aufgezeigt in Abb. 6.3-4 – Beziehung zwischen Calcium, Phosphat, Parathormon, Fibroblast growth factor 23 und 1,25(OH)2D.

Dialysepatienten haben deutlich erhöhte Werte von FGF23 und ihre Höhe gibt den Hinweis auf die Entwicklung eines refraktären sHPT. Die Restriktion von Phosphat führt zu einem Abfall von FGF23, einer verminderten renalen Phosphatreabsorption und durch den Anstieg von 1,25(OH)2D zu einer verstärkten intestinalen Phosphatabsorption /27/.

Etwa 90 % der Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz des Stadiums 3 und 4 haben ein erhöhtes von FGF23 ohne Hyperphosphatämie und eine Studie über 53 Monate hat gezeigt, dass die Patienten mit höheren FGF23 im Vergleich zu denjenigen mit niedrigeren ein stärkere Progredienz der chronischen Niereninsuffizienz haben /28/. Auch sind erhöhte Werte von FGF-23 zu Dialysebeginn mit einer höheren Mortalität im ersten Dialysejahr assoziiert. Nach einer Studie /29/ hatten Patienten in der höchsten von 4 Quartilen ein 6 fach höheres Mortalitätsrisiko als diejenigen in der ersten Quartile der FGF23-Werte.

Literatur

1. Hodgson SF, Hurley DL. Acquired hypophosphatemia. Endocr Metab Clin North Am 1993; 22: 397–409.

2. Fiske CH, SubbaRow Y. The colorimetric determination of inorganic phosphorus. J Biol Chem 1925; 66: 375–400.

3. Berti G, Fossati P, Tarenghi G, Musitelli C, Melzi d’Eril GV. Enzymatic colorimetric method for the determination of inorganic phosphorus in serum and urine. J Clin Chem Clin Biochem 1988; 26: 399–404.

4. Tedokon M, Suzuki K, Kayamori Y, Fujita S, Katayama Y. Enzymatic assay of inorganic phosphate with use of sucrose phosphorylase and phosphoglucomutase. Clin Chem 1992; 38: 512–5.

5. Grennberg B, Winters RW, Graham JB. The normal range of serum inorganic phosphorus and its utility as a discriminant in the diagnosis of congenital hypophosphatemia. J Clin Endocr Metab 1960; 20: 364–79.

6. Soldin SJ, Brugnara C, Wong EC, eds. Pediatric reference ranges. Washington: AACC-Press, 2003: 150.

7. Prie D, Urena Torres P, Friedlander G. Latest findings in phosphate homeostasis. Kidney Int 2009; 75: 882–9.

8. Fliser D, Ritz E. Störungen des Calcium- und Phosphathaushaltes. Internist 1998; 39: 825–30.

9. Kemp GJ. Cellular phosphate shifts during oral glucose loading. Clin Chem 1992; 38: 2338–9.

10. Patzer L. X-chromosomal vererbte hypophosphatämische Rachitis (Phosphatdiabetes). Monatsschr Kinderheilkd 2000; 148: 564–71.

11. Bielesz B, Klaushofer K, Oberbauer R. Renal phosphate loss in hereditary and acquired disorders of mineralization. Bone 2004; 35: 1229–39.

12. Paterson CR, Naismith KI, Young JA. Severe unexplained hypophosphatemia. Clin Chem 1992; 38: 104–7.

13. Friedman EA. Consequences and management of hyperphosphatemia in patients with renal insufficiency. Kidney Int 2005; 67, suppl 95: S1–7.

14. Malluche HH, Monier-Faugere MC. Understanding and managing hyperphosphatemia in patients with chronic renal disease. Clin Nephrol 1999; 52: 267–77.

15. Thatte L, Oster JR, Singer I, Bourgoignie JJ, Fishman LM, Roos BA. Review of the literature: severe hyperphosphatemia. Am J Med Sci 1995; 310: 167–74.

16. Haas G, ed. Knochenstoffwechsel und Parathyreoideaerkrankungen. Stuttgart: Thieme, 1966.

17. Röher HD, Schmidt-Gayk H. Klinik und Therapie des primären Hyperparathyreoidismus. Dt Ärztebl 1976; 73: 3176–8.

18. Walton RJ, Bijvoet OLM. Nomogram for renal threshold phosphate concentrations. Lancet II 1975; 309–10.

19. Kemp GJ, Blumsohn A, Morris BW. Circadian changes in plasma phosphate concentration, urinary phosphate excretion, and cellular phosphate shifts. Clin Chem 1992; 38: 400–2.

20. Coyle S, Masters PW, Barnard D. TmP/GFR and ionized calcium in the management of severe hypophosphataemia. Ann Clin Biochem 1992; 29: 567–9.

21. Prie D, Ravery V, Boccon-Gibod L, Friedländer G. Frequency of renal phosphate leak among patients with calcium nephrolithiasis. Kidney Int 2001; 60: 272–6.

22. Britschgi F, Zünd G. Bodybuilding: Hypokalemia and hypophosphatemia. Schweiz Med Wschr 1991; 121: 1163–5.

23. Giovanni I, Chiara C, Nuzzo G. Pathophysiologic and clinical correlates of hypophosphatemia and the relationship with sepsis and outcome in postoperative patients after hepatectomy. Shock 2002; 18: 111–5.

24. Fujiwara I, Ogawa E, Kondo Y, Ohura T, IInuma K. Hypophosphatemia in juvenile patients with systemic lupus erythematodes. Pediatr Int 2003; 45: 23–30.

25. Knochel JP. Hypophosphatemia and rhabdomyolysis. Am J Med 1992; 92: 455–7.

26. Siegel HJ, Rock MG, Inwards C, Sim FH. Phosphaturic mesenchymal tumor. www.orthobluejournal.com

27. Ramasamy I. Inherited disorders of calcium homeostasis. Clin Chim Acta 2008; 394: 22–41.

28. Groteklaes M, Herberg U, Schmidt E. Myopathie bei Hypophosphatämie. Monatsschr Kinderheilkd 1997; 145: 712–3.

29. Burak KW, Rosen CB, Fidler JL, Hesley GK, Nagomey D, Charlton MR, Brandhagen DJ. Hypophosphatemia after right hepatectomy for living donor liver transplantation. Can J Gastroenterol 2004; 18: 729–33.

30. Datta BN, Stone MD. Hyperventilation and hypophosphataemia. Ann Clin Biochem 2009; 46: 170–1.

31. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, et al. Association of serum phophorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients.: national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 606–17.

32. Norris KC, Greene T, Kopple J, et al. Baseline predictors of renal disease progression in the African American Study of Hypertension and Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2928–36.

33. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007; 71: 31–8.

34. Silver J, Naveh-Many T. Phosphate and the parathyroid. Kidney Int 2009; 75: 898–905.

35. K/DOQI. Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42: 1–201.

36. Markowitz GS, Perazella MA. Acute phosphate nephropathy. Kidney Int 2009; 76: 1027–34.

37. Vachvanichsanong P, Maipang M, Dissaneewate P, et al. Severe hyperphosphatemia following acute tumor lysis syndrome. Med Pediatr Oncol 1995; 24: 63–6.

38. Portale AA. Blood calcium, phosphorus and magnesium. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. New York: Raven, 1993: 87–90.

39. Grafmeyer D, Bondon M, Manchon M, Levillain P. The influence of bilirubin, haemolysis and turbidity on 20 analytical tests performed on automatic analyzers. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1995; 33: 31–52.

40. Zaman Z, Sneyers L, Orshoven A, Blanckaert N, Marien G. Elimination of paraprotein interference in determination of plasma inorganic phosphate by ammonium molybdate method. Clin Chem 1995; 41: 609–14.

41. Heins M, Heil W, Withold W. Storage of serum or whole blood samples? Effects of time and temperature on 22 serum analytes. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1995; 33: 231–8.

42. Loghman A. Adaptation to changes in dietary phosphorus intake in health and renal failure. J Lab Clin Med 1997; 129: 176–88.

43. Fukumoto S. Phosphate metabolism and vitamin D. BoneKEy Reports 3 Article number 497 (2014). doi:10.1038/bonekey.2013.231

44. Isakova T, Gutierrez OM, Wolf M. A blueprint for randomized trials targeting phosphorus metabolism in chronic kidney disease. Kidney Int 2009; 76: 705–16.

45. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, et al. Fibroplast growth factor 23, (FGF23) predicts progression of chro-nic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 613–20.

46. Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T, et al. Fibroplast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584–92.

6.4 Parathormon (PTH)

Lothar Thomas

6.4.1 Einleitung

PTH funktioniert als Lenker an der Schnittstelle zwischen Knochen, Calcium- und Vitamin D-Stoffwechsel. PTH reguliert die normale Homöostase von Knochen und der Mineralien. Eine zentrale Rolle spielt PTH in der Pathogenese von Knochenerkrankungen, beim primären und sekundären Hyperparathyreoidismus und besonders bei der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz /1/.

PTH 1–84 ist ein einkettiges bioaktives Peptidhormon, das von den Nebenschilddrüsen in die Zirkulation sezerniert wird. Seine biologische Wirkung erzielt es vermittels der ersten 34 Aminosäuren, die mit dem PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 reagieren/2/.

PTH steigert die Ca2+-Konzentration im Plasma durch:

  • Freisetzung von Ca2+ aus den Knochen.
  • Steigerung der renal tubulären Ca2+-Absorption.
  • Stimulierung der Synthese von 1,25(OH)2D (Calcitriol) in den proximalen Tubuli der Nieren, wodurch die Absorption von Ca2+ im Dünndarm gesteigert und gleichzeitig über eine Rückkopplung die Sekretion von PTH reduziert wird.
  • Seine phosphaturische Wirkung. Pth hemmt die Aktivität der Na+/Phosphat Cotransporter in den proximalen Tubuli der Nieren.

Neben dem biologisch aktiven Hormon zirkulieren im Plasma noch Fragmente des PTH mit carboxyterminalen Anteilen (C-Fragmente) und aminoterminalen Anteilen (N-terminale PTH-Formen). Die C-terminalen Fragmente werden über die Nieren ausgeschieden und haben eine 5–10 fach höhere Halbwertszeit als das bioaktive PTH. Als Konsequenz der verschiedenen Halbwertszeiten werden bei Personen mit normalem Calcium im Serum folgende Anteile an immunoreaktivem PTH gemessen:

  • Zu 5–30 % PTH 1–84.
  • Zu 70–95 % C-terminale Fragmente.
  • Zu 4–8 % N-terminale PTH-Formen.

6.4.1.1 Zirkulierende immunoreaktive Formen von PTH

PTH 1–84

PTH 1–84 ist das bioaktive, von den Nebenschilddrüsen sezernierte Produkt und erhöht die Ca2+-Konzentration im Blut.

Die zirkulierende Form aus 84 Aminosäuren wird differenziert /2/ (Abb. 6.4-1 – Parathormon 1–84):

  • In einen aminoterminalen Anteil (N-Terminus) bestehend aus 34 Aminosäuren. Er bindet an den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 und aktiviert die Gs-Protein vermittelte Signalübertragung in die Zielorgane. Siehe Abb. 6.2-4 – Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon-sensitiven Rezeptors oder des Calcium-sensitiven Rezeptors). Wichtig für die Bindung an den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 sind die ersten 6 Aminosäuren des N-Terminus. Die meisten Immunoassays zur Bestimmung von PTH 1–84 (intakte PTH Assays) haben ihr wesentliches Epitop in der Region 13–34 der Struktur 1–34 des PTH. Frühere Epitope wie 12–18 und 13–24 werden häufiger in Immunoassays angewendet als distaler gelegene wie 26–32 /2/.
  • In einen carboxyterminalen Anteil aus 50 Aminosäuren, der keinen direkten Einfluss auf den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 hat.

PTH Fragmente

C-Fragmente des PTH: Diesen Fragmenten fehlt ein kleineres oder größeres Stück des N-Terminus. Sie machen beim Gesunden einen Anteil von etwa 80 % aus und bei chronischer Niereninsuffizienz (Chronic kidney disease, CKD) bis zu 95 %. C-Fragmente des PTH in der Zirkulation werden von der Konzentration des Ca2+ reguliert. Die Regulation findet aber innerhalb des Referenzbereichs von Ca2+ statt. Hypokalziämie begünstigt die Sekretion von PTH (1–84) stärker als die Bildung von C-Fragmente des PTH. Große C-Fragmente des PTH mit teilweise erhaltenem N-Terminus werden von den Nebenschilddrüsen beim primären und sekundären Hyperparathyreoidismus sezerniert.

N-Fragmente des PTH: Solche Fragmente werden nicht durch peripheren Metabolismus von PTH (1–84) gebildet, sondern von den Nebenschilddrüsen sezerniert und machen 4–8 % des immunoreaktiven PTH aus. Im Endstadium der CKD kann ihr Anteil bis zu 15 % betragen. Auch werden sie verstärkt beim primären Hyperparathyreoidismus und dem Adenom der Nebenschilddrüsen gebildet.

Non-(1–84) PTH Fragmente

Die Non-(1–84) PTH Fragmente oder auch als aminoterminal (N)-verstümmelten PTH Fragmente bezeichnet, sind große zirkulierende C-Fragmente mit einer teilweise erhaltenen (N)-Struktur. Das längste Fragment beginnt in Position 4, das Kürzeste in Position 15. Ein Peptid, das in Position 7 beginnt ist die wesentliche Komponente des Non-(1–84) PTH Fragments. Dieses Fragment unterscheidet sich von den zirkulierenden C-Fragmente des PTH aufgrund seines Vermögens mit der 13–34 Struktur von intakten PTH assays zu reagieren /3/. Der Anteil der Non-(1–84) PTH Fragmente an den C-Fragmenten des PTH beträgt etwa 10 % und bei Gesunden etwa 20 % des PTH, das mit intakten PTH Assays gemessen wird. Bei der chronischen Nierenerkrankung kann der Anteil der Non-(1–84) PTH Fragmente bis zu 45 % betragen.

Ein wichtiges Non-PTH Fragment ist PTH 7–84. Es bindet nicht an den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1, ist biologisch inaktiv und hat keine kalziämische Wirkung. PTH 7–84 bindet aber an Rezeptoren, die mit dem C-terminalen Teil von PTH reagieren (C-PTH-Rezeptoren). Diese Rezeptoren sind auch auf osteolytischen Zellen gelegen. PTH 7–84 hemmt die Knochenresorption, die durch Osteoklasten aktivierende Substanzen wie 1,25(OH)2D, Prostaglandin E2 und IL-11 ausgelöst wird. Auch soll PTH 7–84 hypokalziämische Eigenschaften haben und den kalziämischen Wirkungen von PTH 1–84 entgegen wirken. Insgesamt scheint PTH 7–84 dem PTH 1–84 konträre Effekte zu haben.

6.4.2 Indikation

  • Unterscheidung zwischen Hyperparathyreoidismus bedingten und anderen Formen der Hyperkalziämie.
  • Beurteilung des Knochenstoffwechsels und therapeutisches Monitoring bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.
  • Bei Vitamin D-Mangel.
  • Bei Malabsorptions Syndrom zum Erhalt weiterer diagnostischer Informationen.
  • Intraoperativ, zur Überprüfung einer Adenomentfernung bei Hyperparathyreoidismus oder bei der Chirurgie einer großer Struma.

6.4.3 Bestimmungsmethode

Es gibt 3 Generationen von PTH Assays, die unterschiedliche zirkulierende Formen des PTH messen /4/.

Erst-Generationsassays

Diese Assays sind Radioimmunoassays die polyklonale Antikörper gegen C-PTH anwenden, vorwiegend gegen 53–84 PTH oder 44–68 midregional. Diese Assays messen neben PTH 1–84 vorwiegend PTH-Fragmente. Letztere binden nicht an den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 und entfalten keine kalziämische Wirkung. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist PTH, gemessen mit Erst-Generationsassays, immer erhöht. Erst-Generationsassays sind nicht mehr im Handel.

Zweit-Generationsassays (intakte PTH-Assays)

Es handelt sich um immunometrische Assays, die zwei Antikörper anwenden /4/. Der Capture Antikörper ist gegen den C-terminalen Teil des PTH-Moleküls (Epitope 39–84) gerichtet und der Detektionsantikörper gegen die aminoterminale N-Struktur (Epitope 13–34). Der Detektionsantikörper erfasst nicht nur PTH 1–34 und 2–34, sondern auch Moleküle mit verstümmeltem N-Terminus wie PTH 7–84. Diese Assays sind unempfindlich zur Erkennung midregionaler C-Fragmente des PTH wie 53–84 und 44–68, die von den Erst-Generations-Assays erkannt werden. Insgesamt detektieren Zweit-Generationsassays intaktes PTH, C-Fragmente des PTH, Non-(1–84) PTH Fragmente und PTH 7–84.

Die Zweit-Generationsassays werden global als intakte PTH Assays (iPTH) bezeichnet, da man glaubte, dass sie nur die volle Länge von PTH (1–84) messen.

Dritt-Generationsassays (Bioaktive PTH 1–84-Assays)

Es handelt sich um immunometrische Assays, auch als bioaktive PTH-Assays bezeichnet, die zwei Antikörper einsetzen. Sie verwenden einen Capture Antikörper wie die Zweit-Generationsassays während der markierte Detektionsantikörper gegen Epitope der Aminosäuren 1–4 des N-Terminus gerichtet ist. Diese Assays kreuzreagieren nicht mit PTH 7–84 und anderen aminoterminal verstümmelten Fragmenten des PTH . Sie messen in Proben von Gesunden etwa die Hälfte der Werte wie intakte PTH-Assays, aber das Gleiche wie intakte PTH-Assays, wenn nur PTH (1–84) in der Probe ist /5/.

Wird eine Patientenprobe mit dem Zweit- und dem Dritt-Generationsassay gemessen, ermöglicht die Ratio der Resultate aus bioaktivem PTH assay/intaktem PTH-Assay den Anteil aminoterminal verstümmelter PTH-Fragmente wie PTH 7–84 abzuschätzen. Diese spielen eine wichtige Rolle bei Patienten mit CKD.

Die KDIGO Guidelines erkennen einen potentiellen Vorteil der Dritt-Generationsassays bei Patienten mit CKD an, empfehlen aber bei diesen Patienten, bis ausführliche Ergebnisse vorliegen, weiterhin die Zweit-Generationsassays.

6.4.4 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma, morgens nüchtern: 1 ml

Bei Dialysepatienten soll die Blutentnahme vor der Dialyse erfolgen.

6.4.5 Referenzbereich

Siehe Tab. 6.4-1 – Referenzbereiche von PTH.

6.4.6 Bewertung

In der Regel messen die Laboratorien das PTH mit Assays der zweiten Generation und geben das Resultat als intaktes PTH (iPTH) an, wohl wissend, dass nicht nur PTH 1–84 gemessen wird. Im Folgendem wird die Abkürzung PTH für intaktes PTH verwendet, das den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 auf den Zielorganen stimuliert.

Die Sekretion von PTH wird durch die Konzentration von Ca2+ im Plasma reguliert:

  • Bei Hypokalziämie erfolgt die Normalisierung von Ca2+ durch Stimulation von PTH 1–84 über den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 der Nebenschilddrüsen.
  • Bei Normokalziämie geschieht die Regulation des Ca2+ auch über die Sekretion von C-PTH-Fragmenten.
  • Bei Hyperkalziämie erfolgt eine Suppression von PTH 1–84 und die Ratio C-PTH-Fragmente/PTH 1–84 hat einen hohen Wert, da besonders durch Abspaltung der ersten N-terminalen Aminosäuren PTH-Fragmente wie PTH 7–84 sezerniert werden.
  • C-PTH-Fragmente mit oder ohne partiell erhaltenem N-Terminus reagieren nicht mit dem PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 und beeinflussen somit nicht die Signalübermittlung von cAMP oder die intrazellulären Antworten von Ca2+ auf PTH 1–84. Wird mehr PTH angefordert auf Grund einer Hypokalziämie wie das beim sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT), bedingt durch eine CKD, einen Vitamin D-Mangel oder der teilweisen Entfernung der Nebenschilddrüsen der Fall ist, wird mehr PTH 1–84 sezerniert und die Ratio C-PTH-Fragmente/PTH (1–84) nimmt ab. Das umgekehrte ist der Fall bei Tumorhyperkalziämie und unter Vitamin D-Therapie.

Siehe auch:

6.4.6.1 PTH und chronische Niereninsuffizienz

Fragmente von PTH werden, abhängig vom verwendeten iPTH Assay, im unterschiedlichen Ausmaß miterfasst und täuschen, wie z.B. PTH 7–84 eine erhöhte Konzentration von iPTH vor. Fragmente von PTH werden beim primären und sekundären Hyperparathyreoidismus in großen Mengen gebildet /6, 7/. Das spielt besonders eine Rolle im Endstadium der CKD, bei dem die Konzentration von iPTH als ein Surrogatmarker der renalen Knochenerkrankung eingesetzt wird. Bedingt durch Kreuzreaktionen der iPTH Assays mit PTH-Fragmenten wird ein falsches Bild über den Knochenmineralstatus vermittelt /8/.

6.4.6.2 PTH und Hyperkalziämie

Die Hyperkalziämie ist eine der häufigsten Indikationen zur Bestimmung von iPTH. Der iPTH Wert ermöglicht die Abgrenzung des pHPT von anderen Ursachen der Hyperkalziämie wie der Tumorhyperkalziämie, der Vitamin D-Intoxikation, der Sarkoidose und der familiären hypokalziurischen Hyperkalziämie. Während iPTH beim pHPT in 95 % der Fälle erhöht ist und bei den restlichen Patienten am oberen Referenzbereich liegt, ist iPTH bei den übrigen Hyperkalziämien niedrig-normal oder normal.

6.4.6.3 PTH und Normokalziämie

Gewöhnlich ist die Bestimmung von iPTH bei Patienten mit normale Konzentration an Ca2+ nicht erforderlich. Bei älteren Patienten mit Knochenbeschwerden und normalen Werten von Gesamt-Ca oder Ca2+soll ein leicht erhöhtes iPTH das frühe Zeichen eines pHPT sein oder aus einem sHPT resultieren auf Grund von Vitamin D-Mangel oder CKD.

6.4.6.4 PTH und Hypokalziämie

Hypokalziämie ist mit dem Hyperparathyreoidismus und dem Pseudohypoparathyreoidismus assoziiert. In beiden Fällen ist PTH erhöht und Gesamt-Ca oder Ca2+erniedrigt.

Siehe Tab. 6.4-2 – Erkrankungen und Zustände mit Hyper- und Hypoparathyreoidismus.

6.4.7 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Es besteht eine leichte Pulsatilität des iPTH und eine zirkadiane Rhythmik, mit höheren Werten am Abend. Die Blutentnahme soll morgens bis 10 Uhr erfolgen.

Bestimmungsmethode

Bei Bestimmung von intaktem Parathormon (iPTH) wurden folgende Variationen ermittelt /29/: analytische Variation 3,8 %, intraindividuelle Variation 21,1 %, interindividuelle Variation 24,9 %. Die Werte wurden bei gesunden Personen ermittelt, die Blutentnahmen erfolgten morgens im Zeitraum von 9–10 Uhr.

Referenzbereich

Die Tests unterschiedlicher Hersteller liefern für iPTH keine vergleichbaren Werte. So ist die Differenz für iPTH abhängig vom Hersteller des Kits bis zu 3,4-fach in der einzelnen Probe /28/. Da aber bei Patienten mit CKD, nach den KDIGO Guidelines bei einer iPTH-Konzentration unterhalb des 2-fachen des oberen Referenzbereichswerts eine adynamische Knochenerkrankung besteht, die eine Behandlung mit aktiven Vitamin D-Analogen untersagt, ist es wichtig iPTH immer mit dem gleichen Assay zu messen.

Stabilität

Bei Raumtemperatur bis 6 h, bei 4 °C bis 24 h im Serum . Abhängig vom verwendeten iPTH-Assay sind im EDTA-Blut oder EDTA-Plasma die Werte 10–30 % höher als im Serum, die Ursache ist unbekannt /30/.

Störfaktoren

Die Kontamination der Probe mit Plasminogenaktivator (tPA, Alteplase), z.B. bei Dialysepatienten, führt zur Veminderung der Konzentration des iPTH von 2,5–33,5 % innerhalb von 24 h /31/.

6.4.8 Pathophysiologie

PTH, ein Peptid aus 84 Aminosäuren, wird als PTH 1–84 von den Nebenschilddrüsen sezerniert, es werden aber auch Fragmente wie PTH 7–84 freigesetzt. PTH 1–84 wird nach einer Präsenz von 2–4 min von der Leber aus der Zirkulation entfernt oder aber in der Zirkulation in Fragmente gespalten und wie die von den Nebenschilddrüsen sezernierten Fragmente durch glomeruläre Filtration entfernt. Zur Bindung des PTH an seinen Rezeptor sind nur die ersten 34 Aminosäuren erforderlich, biologisch aktiv sind nur die ersten 6 Aminosäuren des N-Terminus.

Die Ca2+-Konzentration im Blut wird von dem Ca-sensitiven Rezeptor der Nebenschilddrüsenzellen registriert. Die hohe Sensitivität dieser Zellen ermöglicht ihnen die zentrale Regulation des Ca2+-Haushalts. Wird eine Hypokalziämie gemessen, erfolgt die vermehrte Sekretion von PTH, die eine Verschiebung von Ca2+ in den Extrazellulärraum auf Grund folgender PTH vermittelter Aktionen bewirkt:

  • Ca2+ und Phosphatfreisetzung aus dem Knochen.
  • Induktion der renalen 1,25(OH)2D-Synthese, dies führt zur verstärkten intestinalen Ca2+-Absorption.
  • Erhöhung der renalen distal tubulären Ca2+-Reabsorption. Somit wird der Verlust von extrazellulären Ca2+ reduziert.
  • Die Summe dieser Aktionen stellt die Normokalziämie wieder her und schließt den Regelkreis von Hypokalziämie und PTH-Sekretion (Abb. 6.4-3 – Regulation des extrazellulären Calciummetabolismus).

Die Wirkung von PTH wird über den Rezeptor PTH/PTHrP Typ 1 vermittelt /32/. Es handelt sich um ein 585–593 Aminosäuren großes Protein. Dieses bindet das aminoterminale Segment (1–34) von PTH und PTHrP. Die biologische Antwort des Rezeptors erfolgt über die Stimulierung spezifischer G-Proteine und wird über zwei verschiedene sekundäre Signalwege, das cyclische AMP und Ca2+ nach intrazellulär vermittelt. Siehe Abb. 6.2-4– Gs-Protein vermittelte Signaltransmission des PTH-Rezeptors.

Die durch cyclisches AMP vermittelten Wirkungen von PTH an den Nieren sind die Stimulierung der 25-OHD-1α-Hydroxylase und die Hemmung des Na+/Phosphat Kotransporters. Siehe auch Abb. 6.3-3 – Renale Reabsorption von Phosphat.

PTH wirkt bei der Resorption von Ca2+ am Skelettsystem nicht direkt auf reife Osteoklasten, sondern bindet an den osteoblastären Rezeptor von PTH/PTHrP. Die so aktivierten osteoblastären Zellen sezernieren Zytokine, die in einer parakrinen Weise prä-osteoklastäre Zellen für eine weitere Differenzierung zum aktiven, multinukleären Osteoklasten stimulieren. PTH fördert auch die Proliferation osteoblastärer Zellen und deren Typ I-Kollagen Produktion und hat somit neben der die Knochenresorption fördernden auch eine osteoanabole Wirkung.

Literatur

1. Bringhurst FR. Circulating forms of parathyroid hormone: peeling back the onion. Clin Chem 2003; 49: 1793–5.

2. D’Amour P. Circulating PTH molecular forms: What we know ans what we don’t. Kidney Int 2006; 70: s29–S33.

3. D’Amour P, Brossard JH, Rosseau L, Nguyen-Yamamoto L, Nassif E, Lazure G, et al. Structure of non-(1–84)PTH fragments secreted by parathyroid glands in primary and secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2005; 69: 998 – 1007.

4. Fuleihan G, Rosen CJ, Jüppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate 2013. Wolters Kluwer www.uptodate.com

5. Hecking M, Kainz A, Bielesz B, Plischke M, Beilhack G, Hörl WH, et al. Clinical evaluation of two novel biointact PTH (1–84) assays in hemodialysis patients. Clin Biochem 2012; 45: 1645–51.

6. Blind E, Schmidt-Gayk H, Scharla S, Flentje D, Fischer S, Göhring U, Hitzler W. Two-site assay of intact parathyroid hormone in the investigation of primary hyperparathyroidism and other disorders of calcium metabolism compared with a midregion assay. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 353–60.

7. Blind E. Twenty years of progress with parathyroid hormone (PTH): from specialized and difficult measurement to common laboratory parameter and treatment options in osteoporosis. Clin Lab 2008; 54: 439–49.

8. Malluche HH, Koszewski N, Monier-Faugere MC, Williams JP, Mawad H. Influence of the parathyroid glands on bone metabolism. Eur J Clin Invest 2006; 36 (suppl 2): 23–33.

9. Marx SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 2000; 25: 1863–75.

10. Charrie A, Chikh K, Peix JL, Berger N, Decaussin M, Veber S, et al. Calcium-sensing receptor antibodies in primary hyperparathyroidism. Clin Chim Acta 2009; 406: 94–7.

11. Bilezikian JP. Primary hyperparathyreoidism. When to observe and when to operate. Endocrinol Metab North Am 2000; 29: 465–78.

12. Insogna KL. Primary hyperparathyroidism. N Engl J Med 2018; 379: 1050–9.

13. Bilezikian JP, Brandi ML, Rubin M, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism: new concepts in clinical, densitometric and biochemical features. J Intern Med 2005; 257: 6–17.

14. Böhler U. Measurement of intact parathyroid hormone by a two-site immunochemiluminometric assay. In: Schmidt-Gayk H, Armbruster FP, Bouillon R, eds. Calcium regulating hormones, vitamin D metabolites, and cyclic AMP. Heidelberg: Springer, 1990: 231.

15. National Institutes of Health. Consensus development conference statement on primary hyperparathyreoidism. J Bone Miner Res 1991; 6 (Suppl): pg. 9 – pg. 13.

16. Elaraj DM, Remaley AT, Simonds WF, Skarulis MC, Libutti SK, Bartlett DL, et al. Utility of rapid intraoperative parathyroid hormone assay to predict severe postoperative hypocalcemia after reoperation for hyperparathyroidism. Surgery 2002; 132 (6): 1028-33.

17. Cesarim ALM, Arcadipane FAMC, Martins AS, Del Negro A, Rodrigues AAN, Ticani AJ, Marchi E. Pattern of intraoperative parathyroid hormone and calcium in the treatment of tertiary hyperparathyroidism. Otolaryngol Head Neck Surg 2019; doi: 10.1177/0194599819800019

18. Yamashita A, Gao P, Cantor T, Naguchi S, Uchino S, Watanabe S, et al. Comparison of PTH levels from the intact and whole PTH assays after parathyroidectomy for primary and secondary hyperparathyroidism. Surgery 2004; 135: 149–56.

19. Goodman WG, Quarles LD. Development and progression of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease: lessons from molecular genetics. Kidney Int 2008; 74: 276–88.

20. Fukagawa M, Nakanishi S, Kazama JJ. Basic and clinical aspects of parathyroid hyperplasia in chronic kidney disease. Kidney Int 2006; 70: 3–7.

21. KDIGO 2017 clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int Supplements 2017; 7: 1–59.

22. Thomas MK, Demay MB. Vitamin D deficiency and disorders of vitamin D metabolism. Endocrinol Metab North Am 2000; 29: 611–27.

23. Sanchez-Regana M, Martin-Ezquerra G, Umbert-Millet P. Serum levels of parathyroid hormone and parathyroid-related peptide in psoriasis. Acta Derm Venereol 2005; 85: 420–3.

24. Shoback D. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008; 359: 391–403.

25. Goswami R, Mohapatra T, Gupta N, Rani R, Tomar N, Dikshit A, Sharma K. Parathyroid gene polymorphism and sporadic idiopathic hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4840–5.

26. Bastepe M, Jüppner H. Pseudohypoparathyroidism. New insights in an old disease. Endocrinol Metab North Am 2000; 29: 569–89.

27. Weinhaeusel A, Thiele S, Hofner M, Hiot O, Noehammer C. PCR-based analysis of differentially methylated regions of GNAS enables convenient diagnostic testing of pseudohypoparathyroidism type Ib. Clin Chem 2008; 54: 1537–45.

28. Almond A, Ellis AR, Walker SW, on behalf of the Scottish Clinical Biochemistry Managed Diagnostic Network. Current parathyroid hormone immunoassays do not adequately meet the needs of patients with chronic kidney disease. Ann Clin Biochem 2012; 49: 63–7.

29. Ercan M, Akbulut ED, Avci E, Yücel C, Oguz EF, Turhan T, Serdar M. Determining biological variation of serum parathyroid hormone in healthy adults. Biochem Med (Zagreb) 2019; 29 (3):030702.

30. Souberbielle JCP, Roth H, Fouque DP. Parathyroid measurement in CKD. Kidney Int 2010; 77: 93–100.

31. Schiller B, Wong A, Blair M, Moran J. False low parathyroid hormone values secondary to sample contamination with tissue plasminogen activator. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2240–3.

32. Brown EM, Segre GV, Goldring SR. Serpentine receptors for parathyroid hormone, calcitonin and extracellular calcium ions. Bailliere’s Clinical Endocrinology and Metabolism 1996; 10: 123–161.

6.5 Parathormon-related Peptid (PTHrP)

Lothar Thomas

Das Parathormon-related Peptid (PTHrP) ist ein potenter Mediator der Karzinom induzierten Knochenerkrankung und trägt zu einem komplizierten Zyklus zwischen Knochen und Tumor bei, der zur Bildung und Progression von Knochenmetastasen und einer Hyperkalziämie führt. PTHrP teilt, vorwiegend in der N-terminalen Region, eine Homologie mit dem Parathormon (PTH) und vermittelt wie PTH seine Wirkung über den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1. Einige physiologische Funktionen von PTHrP sind mit denen von PTH vergleichbar. PTHrP wirkt als autokrines, parakrines und endokrines Hormon und kann die meisten Funktionen von PTH simulieren. Das betrifft die Regulation der Homöostase von Calcium und dessen Resorption aus dem Knochen, die distal tubuläre Reabsorption von Calcium und die Hemmung des proximal tubulären Transports von Phosphat /1/.

6.5.1 Indikation

  • Bestätigung einer Tumorhyperkalziämie bei bekannten oder vermuteten Tumorleiden.
  • Prognostischer Faktor für die Entwicklung von Knochenmetastasen beim Mamma-, Nieren und kleinzelligen Bronchialkarzinom.
  • Verlaufskontrolle der Tumorhyperkalziämie zuvor genannter solider Tumoren und von hämatologischen Neoplasien unter Therapie.
  • Nach der Bestimmung von PTH, wenn diese kein zur Klinik passendes Resultat zeigt und der Verdacht auf einen malignen Tumor besteht.

6.5.2 Bestimmungsmethode

Kompetitive Immunoassays

Radioimmunoassay oder ELISA unter Anwendung von Antikörpern, die gegen das aminoterminale (Aminosäuren 1–34) oder mitregionale (Aminosäuren 44–68 oder 53–84) Fragment von PTHrP gerichtet sind.

Immunometric assays (IRMA)

Ein two-site IRMA wendet anti-PTHrP (1–34) als Fänger-Antikörper and anti-PTHrP (37–67) as Signalantikörper an. Der Test kreuzreagiert nicht mit PTHrP (1–84), PTHrP (18–34), PTHrP (9–34), PTHrP (1–34), and PTHrP (37–67) /2/.

LC-MS/MS Messung

Prinzip: PTHrP wird aus dem Plasma angereichert vermittels eines polyklonalen Kaninchenantikörpers, der an Magnetpartikel gebunden ist. Das durch Immunaffinität angereicherte PTHrP wird mit Trypsin behandelt und nachfolgend das PTHrP spezifische tryptische Peptid mittels der LC-MS quantitativ bestimmt /3/.

6.5.3 Untersuchungsmaterial

Heparin- oder EDTA-Plasma: 1 ml

6.5.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 6.5-1 – Referenzbereiche von PTHrP.

6.5.5 Bewertung

Die Hyperkalziämie wird von Klinikern und Laboratorien als eine Konzentration über 10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) definiert. In 80–90 % der Fälle sind der primäre Hyperparathyreoidismus (pHPT) oder maligne Tumoren die Ursache. Die Hyperkalziämie bei malignen Tumoren ist auch durch eine Hypophosphatämie charakterisiert, labordiagnostische Befunde, die auch für einen pHPT sprechen. Während beim pHPT das Gesamt-Calcium oft grenzwertig ist und meist unter 11 mg/dl (2,55 mmol/l) liegt, ist die Erhöhung bei der Tumorhyperkalziämie deutlich und beträgt nicht selten über 13 mg/dl (3,25 mmol/l) /7/.

Erhöhte Werte von PTHrP im Plasma korrelieren mit dem Verlust an Knochensubstanz und korrelieren direkt mit dem Ausmaß der Knochenresorption.

PTHrP wird von zahlreichen malignen Tumoren gebildet und spielt eine wichtige Rolle in der Metastasierung. So bilden 60 % der primären Karzinome der Mama und 90 % der metastasierten Mammakarzinome PTHrP. Typischerweise werden osteolytische Herde gebildet, die das Produkt einer erhöhten Aktivität der Osteoklasten sind. Die Tumorhyperkalziämie, auch als humorale Hyperkalziämie bei Malignität bezeichnet, beruht auf einer verstärkten Knochenresorption mit Freisetzung von Calcium und ist durch folgende drei Ursachen bedingt:

  • Die Sekretion von PTHrP durch den Tumor.
  • Osteolytische Metastasen maligner Tumoren vorwiegend von Mama, Blase, Lunge, Uterus und der Haut durch die lokale Freisetzung von Zytokinen.
  • Die Sekretion von 1,25 (OH)2D durch den Tumor.

Neben der Bestimmung von Calcium und Phosphat wird häufig intaktes PTH (iPTH) bestimmt und gelegentlich zusätzlich auch PTHrP.

Meist ist PTHrP nicht erforderlich und iPTH ausreichend, denn /8/:

  • Beim pHPT sind Ca und iPTH erhöht.
  • Bei der Tumorhyperkalziämie ist Ca erhöht und iPTH niedrig oder niedrig-normal.

Deshalb ist diagnostisch die Bestimmung von PTHrP nur erforderlich, wenn durch klinische Befunde sowie Ca und iPTH die Hyperkalziämie nicht ausreichend abklärbar ist. Siehe auch Tab. 6.5-2 – Erkrankungen und Zustände mit erhöhten PTHrP-Werten.

6.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die mit den einzelnen Assays erhaltenen PTHrP-Werte sind nicht miteinander vergleichbar, da sie unterschiedliche Fragmente messen. Tests, die mitregionale Fragmente bestimmen, haben etwa 10-fach höhere Werte als die mit aminoterminalen Assays gemessenen Werte. Mit den immunometrischen Assays werden größere, den amino- und mitregionalen Abschnitt umfassende Fragmente erfasst. Zur Kalibration der Tests werden PTHrP 1–74, 1–84 oder 1–86 verwendet /2/.

Referenzbereich

Nur bei 50 % der Normalpersonen wird PTHrP nachgewiesen (Nachweisgrenze < 0,2 pmol/l) /2/.

Einflussgröße

Renal ausgeschieden werden carboxyterminale und im geringen Anteil mitregionale Fragmente von PTHrP. Im Stadium 4 und 5 der Niereninsuffizienz kommt es zu deren Anstieg im Plasma.

Stabilität

Da PTHrP im Vollblut schneller als im Plasma abgebaut wird, muss die Probe sofort zentrifugiert und das Plasma anschließend gemessen oder tiefgefroren werden /23/.

6.5.7 Pathophysiologie

Das PTHrP besitzt eine Leitsequenz von 36 Aminosäuren zum Geleit durch das Zytoplasma. Nach deren Entfernung verbleibt das proPTHrP, das nun das Objekt weiterer posttranslationaler Modifikation und proteolytischen Spaltungden ist. Es existieren drei Isoformen mit 139, 141 und 173 Aminosäuren (Abb. 6.5-1 – PTHrP-Protein). Einige physiologische Funktionen von PTHrP sind mit denen von PTH vergleichbar, denn beide Hormone binden an und aktivieren den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1. Während PTH nur von den Nebenschilddrüsen gebildet wird, erfolgt die Synthese von PTHrP ubiquitär von vielen Geweben wie Herz, Haut, Knochenmark Leber, Darmschleimhaut und Mama.

PTHrP und PTH sind Produkte von zwei verschiedenen Genen, aber imstande die gleichen Aktionen am PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 durchzuführen. Das beruht auf ähnlichen primären und sekundären Strukturen, die für die Bindung beider Peptide an den Rezeptor notwendig sind. Von den ersten 13 Aminosäuren der amino terminalen N-Struktur sind 8 identisch. Obwohl die Primärstruktur beider Liganden zwischen den Aminosäuren 18 und 34 nicht identisch ist, haben sie eine vergleichbare Sekundärstruktur, die eine Bindung an den Rezeptor ermöglicht. In Bezug auf den Haushalt von Calcium stimuliert PTHrP nicht im gleichen Ausmaß wie PTH die enterale Absorption von Vitamin D und seine Wirkung am Knochen ist ebenfalls geringer. Seine physiologische endokrine Wirkung in der Regulation von Calcium beruht in einer Steigerung der distal renal tubulären Absorption und des plazentaren Transports von Calcium /10/.

Neben der zuvor geschilderten endokrinen Wirkung hat PTHrP auch parakrin/autokrine und intrakrine Effekte. Die lokal autokrin/parakrine Wirkung von PTHrP besteht darin, dass es wie ein epithelialer Faktor Signale über die PTH/PTHrP-Rezeptoren vermittelt, das Wachstum der Brustdrüsen beeinflusst oder über die glatte Muskulatur den Gefäßtonus reguliert. Auch die glatte Muskulatur des Uterus und die β-Zellen des Pankreas sezernieren und reagieren auf PTHrP.

PTHrP bewirkt über den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 eine koordinierte Differenzierung der Chondrozyten und ein ordnungsgemäßes Wachstum der Röhrenknochen. Primär gebildet von unreifen Chondrozyten und induziert durch das von hypertrophen Chondrozyten gebildete Protein Indian hedgehog aktiviert PTHrP den PTH/PTHrP-Rezeptor der prähypertrophen Zellen ihre Proliferation aufrecht zu erhalten und die Rate der Differenzierung zu reduzieren. Auf diese Weise wirkt PTHrP als eine negative Rückkopplung in der Differenzierung von Knorpelzellen.

Literatur

1. Frieling JS, Lynch CC. Proteolytic regulation of parathyroid hormone-related protein: functional implications for skeletal malignancy. Int J Molecular Sciences 2019; 20: doi: 10.3390/ijms20112814.

2. Ratcliffe WA, Norbury S, Heath DA, Ratcliffe JG. Development and validation of an immunoradiometric assay of parathyrin-related protein in unextracted plasma. Clin Chem 1991; 37: 678–85.

3. Kushnir MM, Rockwood AL, Strathmann FG, Frank EL, Staseski JA, Meikle AW. LC-MS/MS measurement of parathyroid hormone-related peptide. Clin Chem 2016; 62: 218–26.

4. Burtis WJ, Brady TG, Orloff JJ, Ersbak JB, Warrell RJ, Olson BR, et al. Immunochemical characterization of circulating parathyroid hormone-related protein in patients with humoral hypercalcemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1106–12.

5. Pandian MR, Morgan CH, Carlton E, Segre GV. Modified immunoradiometric assay of parathyroid hormone-related protein: clinical application in the differential diagnosis of hypercalcemia. Clin Chem 1992; 38: 282–8.

6. Dumon JC, Jensen T, Lueddecke B, Spring J, Barle J, Body JJ. Technical and clinical validation of an immunometric assay for circulating parathyroid hormone-related protein. Clin Chem 2000; 46: 416–8.

7. Fritchie K, Zedek D, Grenache DG. The clinical utility of parathyroid hormone-related peptide in the assessment of hypercalcemia. Clin Chim Acta 2009; 402: 146–9.

8. Hiraki A, Ueoka H, Bessho A, et al. Parathyroid hormone-related protein measured at the time of first visit is an indicator of bone metastases and survival in lung carcinoma patients with hypercalcemia. Cancer 2002; 95: 1706–13.

9. Wada S, Kitamura H, Matsuura Y, Katayama Y, Ohkawa H, Kugai N, et al. Parathyroid hormone related protein as a cause of hypercalcemia in a B-cell type malignant lymphoma. Internal Med 1992; 31: 968–72.

10. Strewler GJ. The physiology of parathyroid hormone related protein. N Engl J Med 2000; 342: 177–85.

6.6 Vitamin D

Lothar Thomas

Die Mineralisation des Knochens ist von der adäquaten Aufnahme von Calcium und Phosphat abhängig. Das Parathormon justiert im Blut die Konzentration von Ca2+ und ist wichtig für den Umbau (remodeling) des Knochens. Vitamin D spielt eine wesentliche Rolle im Metabolismus von Ca2+ und Phosphat und im Erhalt der Knochensubstanz. Jedoch ist die Wirkung nicht nur darauf beschränkt, denn Vitamin D ist auch wesentlich für andere Funktionen, was sich in der Präsenz von Rezeptoren des Vitamins D in weiteren Organen und Geweben dokumentiert. Auch ist die 25(OH)D-1α-Hydroxylase, ein Enzym das für die Umwandlung von 25(OH)D (Calcidiol) in die biologisch aktive Form 1,25 (OH)2D (Calcitriol) verantwortlich ist, nicht nur in der Niere, sondern auch in anderen Geweben vorhanden. Die Bildung von Calcitriol ist wahrscheinlich via parakriner und autokriner Mechanismen wichtig für das Wachstum und die Differenzierung von Zellen. Die Wirkung von Calcitriol erfolgt über den Vitamin D-Rezeptor des Zellkerns, der die Transkription von Genen der Vitamin D abhängigen Zellen reguliert und in den Metabolismus von Calcium und die Zelldifferenzierung involviert ist /12/. Die Nomenklatur der Vorläufer und Metaboliten von Vitamin D zeigt Tab. 6.6-1 – Nomenklatur von Vitamin D Vorläufern und Metaboliten.

6.6.1 Indikation

25-Hydroxy-Vitamin D [25(OH)D]

Anamnestische und klinische Hinweise auf einen 25(OH)D-Mangel sind:

  • Chronische Niereninsuffizienz Stadium ≥ 2 bei Kindern und Stadium ≥ 3 bei Erwachsenen.
  • Sonnenlichtmangel (alte Menschen).
  • Verminderte intestinale Aufnahme von Vitamin D durch Fettmalabsorption.
  • Erhöhter Stoffwechsel von Vitamin D (Barbiturate oder Antiepileptika).
  • Erhöhter Verlust von Vitamin D bindenden Protein (nephrotisches Syndrom, Dialyse).
  • Hypokalziämie, Hypophosphatämie, Hyperparathyreoidismus, erhöhte alkalische Phosphatase.
  • Röntgenologische Zeichen (Pseudofrakturen, Looser-Umbauzonen, reduzierter Knochenmineralgehalt).
  • Verdacht auf Überdosierung oder Intoxikation Vitamin D; erhöhte 25(OH)D-Konzentration.

1,25-Hydroxy-Vitamin D [1,25(OH)2D]

Die Plasmakonzentration des aktiven Vitamin D reflektiert den Haushalt von Calcium und die Nierenfunktion.

Indikationen sind:

1. Chronische Niereninsuffizienz der Stadien ≥ 3 (nicht generell von der KDIGO empfohlen).

2. Abklärung von Hyperkalziämien:

  • Sarkoidose, Tuberkulose, andere granulomatöse Erkrankungen.
  • Therapiekontrolle nach Verordnung von 1α-Hydroxyvitamin D3 oder von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3.
  • Verdacht auf Intoxikation mit Hyperkalziämie-erzeugenden Pflanzen, z.B. Solanum malacoxylon.
  • Hyperkalziurie unklarer Genese.

3. Abklärung von Hypokalziämien:

  • 25(OH)D-1α-Hydroxylase-Mangel (Vitamin D-dependent rickets, VDDR), niedriges Calcitriol.
  • Vitamin D-Rezeptordefekt (Resistenz gegenüber Calcitriol, VDRR, hohes Calcitriol).

6.6.2 Bestimmungsmethode

Eine methodische Übersicht ist gegeben in Lit. /3/.

6.6.2.1 25(OH)D (Calcidiol)

Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS) /4/

Prinzip: Die Probe wird nach Zugabe eines externen Standards einem Präparationsverfahren unterzogen. Nach Aufnahme des 25(OH)D in eine flüssige Phase erfolgt die Bestimmung durch Kopplung der Trenntechnik der HPLC mit einen massenspektrometrischen Detektionsverfahren. Es können separat 25(OH)D3 und 25(OH)D2 bestimmt werden.

Sequentieller kompetitiver Immunoassay /5/

Prinzip: Kompetitiver Assay zur Bestimmung von 25(OH)D. In die Kuvette werden die Probe und ein Puffer zur Abtrennung des 25(OH)D vom Bindungsprotein pipettiert. Nachfolgend wird ein Acridiniumester markierter anti-25(OH)D monoklonaler Antikörper hinzugegeben. Ein 25(OH)D-Analog konjugiert mit Rinderserumalbumin und Fluoreszein und anti-Fluoreszein markierte paramagnetische Partikel werden hinzugegeben. Die Reaktionskuvette wird gewaschen und Säure- und Basen-haltige Reagenzien hinzugegeben zum Start der Chemilumineszenz-Reaktion. Es besteht eine inverse Beziehung zwischen der 25(OH)D-Konzentration der Probe und der gemessenen relativen Lichteinheiten.

Elektrochemolumineszenz-Immunoassay /6/

Prinzip: Kompetitiver Assay zur Bestimmung von 25(OH)D3 basierend auf der Streptavidin-Biotin Technologie. Der Test wendet einen polyklonalen Antikörper vom Schaf gegen 25(OH)D3 an, der mit Ruthenium markiert ist. Das Vitamin der Probe kompetiert mit dem biotinylierten 25(OH)D3, das an Streptavidin beladene Mikropartikel gebunden ist.

6.6.2.2 1,25(OH)2D (Calcitriol)

Immunoassay /3, 7/.

Liquid chromatography gekoppelt an Tandem Massenspek- trometrie (LC-MS/MS) /7/.

6.6.3 Untersuchungsmaterial

Serum oder Plasma: 1 ml

Blut morgens nüchtern entnehmen; Hyperlipoproteinämie (Trübung) stört. Die Blutentnahme sollte bei Dialysepatienten vor der Dialyse erfolgen.

6.6.4 Richtwerte

Richtwerte sind aufgeführt in Tab. 6.6-2 – Richtwerte für Calcidiol und Referenzbereiche für Calcitriol.

6.6.5 Bewertung

6.6.5.1 25(OH)D und Vitamin D-Status

Abhängig von der geographischen Region haben 20–50 % der Bevölkerung einen Vitamin D-Mangel. Der 25(OH)D-Wert spiegelt die Zufuhr von Vitamin D mit der Nahrung und seine Bildung in der Haut wider. Die Bestimmung von 25(OH)D ist deshalb der beste Parameter zur Beurteilung des Vitamin D-Status. Die Synthese des aktiven Hormons 1,25(OH)2D ist abhängig von der gespeicherten Menge an 25(OH)D und multiplen Faktoren, die 25(OH)D in 1,25(OH)2D umwandeln. Wesentlicher Faktor ist das Enzym 25-OHD-1α-Hydroxylase (CYP27B1), das 25(OH)D in 1,25(OH)2D umwandelt und die Inaktivierung von 1,25(OH)2D durch die 24-(OH)D-Hydroxylase (CYP24A1) zu 1,24,25 (OH)D.

Die Beurteilung der Serumwerte von 25(OH)D ist nicht frei von Problemen, denn Werte einer Referenzpopulation haben wenig Aussagekraft, da individuelle Werte abhängig sind von /11/:

  • Ökologischen Faktoren (Jahreszeit, Wetterbedingungen, Ernährung, Sonnenbaden).
  • Nicht änderbaren individuellen Faktoren (Ethnizität, Hautpigmentation, Alter) /12/. Betroffen von einem Mangel an Vitamin D sind besonders ältere Personen in nördlichen Breitengraden. Mit zunehmendem Alter gehen sie weniger außer Haus, tragen weniger offene Kleidung, die Nahrungsgewohnheiten werden anders, und es wird weniger fettreiche Nahrung aufgenommen. Durch eine zunehmende Atrophie der Haut wird die Umwandlung von Vitamin D Vorstufen in Vitamin D reduziert. Auch nimmt durch eine zunehmende Einschränkung der Nierenfunktion die Hydroxylierung von 25(OH)D zu 1,25(OH)2D ab /13/.

Die 25(OH)D-Konzentration ist von der Jahreszeit abhängig. Die höchsten Werte werden 4–6 Wochen nach der stärksten Sonneneinstrahlung gemessen, die niedrigsten [< 20 μg/l (50 nmol/l)] zum Winterende; in Mitteleuropa von Januar bis April. Nach einer Studie /14/ haben 57 % der Männer und 58 % der Frauen in Deutschland 25(OH)D-Werte < 20 μg/l (50 nmol/l). Bei Personen im Alter von 65–79 Jahren beträgt die Prävalenz 75 %.

Ein erhöhter Bedarf an Vitamin D besteht bei chronischer Niereninsuffizienz, in der Schwangerschaft und Stillzeit. Eine ausreichende Vitamin D-Versorgung von Neugeborenen mit der Muttermilch erfolgt erst, wenn 25(OH)D bei der stillenden Mutter > 30 μg/l (75 nmol/l) beträgt.

6.6.5.2 25(OH)D und Kalziumhomöostase

25(OH)D-Werte < 20 μg/l (50 nmol/l) begünstigen den sekundären Hyperparathyreoidismus /15/. Deshalb wurde diese Konzentration generell als Grenzwert für Bewohner in Mitteleuropa festgelegt. Teilweise kommt es aber auch bei höheren 25(OH)D-Werten zu einem Anstieg von PTH innerhalb des Referenzbereichs. Personen mit optimaler Vitamin D-Versorgung haben PTH-Werte unter 45 ng/l (4,5 pmol/l), bei suboptimaler Versorgung mit Vitamin D liegt die Konzentration bei 45–65 ng/l (4,5–6,5 pmol/l) /16/.

Bei über 70-jährigen Personen wird ein sekundärer Hyperparathyreoidismus nur mit 25(OH)D-Werten über 40 μg/l (100 nmol/l) sicher verhindert /17/. Frauen nach der Menopause mit einem 25(OH)D ≤ 25 μg/l (62,5 nmol/l) haben oft erhöhte Marker des Knochenabbaus /18/. Unterhalb 5–4 μg/l (12–10 nmol/l) geht der 25(OH)D-Mangel oft mit einer Osteomalacie einher. Zur Prävention gegen Osteoporose werden Werte von 25(OH)D über 25 μg/l (62,5 pmol/l) angestrebt /18/.

6.6.5.3 Pleiotrope Effekte von Vitamin D

Vitamin D Rezeptoren sind in den meisten Geweben vorhanden /1/. Ein Mangel an 25(OH)D kann deshalb nicht nur mit Störungen der Homöostase von Calcium und Erkrankungen des Skelettsystems assoziiert sein, sondern auch mit der Pathogenese chronischer Erkrankungen. So hat Vitamin D Wirkungen unter anderem auf das kardiovaskuläre System, das Immunsystem und die Glucosetoleranz, so dass ein 25(OH)D-Mangel mit dem erhöhten Risiko eines negativen Ausgangs bei diesen Erkrankungen einhergehen kann. Siehe:

6.6.5.4 Laboruntersuchungen bei 25(OH)D-Mangel

Weiterführende Untersuchungen bei 25(OH)D-Mangel und akuten oder chronischen Beschwerden sind Ca2+, Phosphat, Creatinin, 1,25 (OH)2D und PTH im Serum sowie die Ca-Ausscheidung im Urin. Befunde zur Differenzierung des 25(OH)D-Mangels von der Rachitis/Osteomalacie sind aufgezeigt in Tab. 6.6-4.

6.6.5.5 Monitoring der Vitamin D-Therapie

Die Behandlung des 25(OHD)-Mangels, insbesondere bei älteren Personen, dient dem Zweck das Risiko von Knochenfrakturen zu reduzieren und durch Verbesserung der neurologisch/psychologischen Funktion das Hinfallen zu vermeiden.

Folgende Laboruntersuchungen sind zu empfehlen /19/:

  • Vor der Behandlung mit 1–2 Tausend IU Vitamin D täglich die Bestimmung von Totalem Calcium im Serum, denn die Hyperkalziämie ist eine Kontraindikation.
  • Bestimmung 4–6 Wochen nach Therapiebeginn von 25(OH)D, um die Dosierung und die Compliance des Patienten zu überprüfen.

6.6.5.6 Zustände mit erhöhter Konzentration von 25(OH)D

Sie können auftreten bei:

  • Vitamin D-Therapie (Vigantol®, Dekristol® oder entsprechenden Vitamin D3-enthaltenden Pharmaka, Lebertran) oder einer 25(OH)D-Therapie (Dedrogyl®).

25(OH)D-Konzentrationen über 80 μg/l (200 nmol/l) werden nur gemessen bei:

  • Hoher Vitamin D-Dosierung (> 10.000 IE täglich).
  • Überdosierung von Vitamin D bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus.
  • Intoxikationen mit Dihydrotachysterol (A.T.10®, Tachystin®) Die Einnahme dieser Präparate wird durch die Messung von 25(OH)D nicht erfasst.

6.6.5.7 1,25(OH)2D und Vitamin D-Status

1,25(OH)2D (Calcitriol) ist das aktive Vitamin D und erfüllt die Aufgaben eines klassischen Hormons /20/. Die Signalübermittlung erfolgt mittels spezifischer Rezeptoren in den Zellen des Dünndarms, des Knochens, der Niere und zahlreichen weiteren Organen. Außer genomisch vermittelten Wirkungen existieren auch schnelle, innerhalb von 2–6 min erfolgende, nicht genomische. Die Aufgabe von 1,25(OH)2D besteht darin, in Zusammenarbeit mit PTH und FGF23 die Ca-und Phosphat-Homöostase aufrecht zu erhalten. Daneben hat 1,25(OH)2D pleiotrope Effekte.

Da im Serum 95 % des 25(OH)D als 25(OH)D3 zirkuliert, wird nur das 1,25(OH)2D3 bestimmt.

Die Konzentration von 1,25(OH)2D3 ist 500–1.000-fach geringer als die von 25(OH)D, aber die Affinität zum Vitamin D-Rezeptor um den gleichen Betrag höher.

Mit der Bestimmung von 1,25(OH)2D werden Störungen der Metabolisierung im Vitamin D-Stoffwechsel erfasst, denn die Konzentration spiegelt die Aktivität der 25-OHD-1α-Hydroxylase in der Niere wider. Auch kann die Compliance der Vitamin D Einnahme überprüft werden. Im Wachstum und der Schwangerschaft werden hohe Konzentrationen von 1,25(OH)2D gemessen. Hypophosphatämie, Hypokalziämie und PTH stimulieren die 25-OHD-1α-Hydroxylase. Daher erklärt sich eine vermehrte Bildung von 1,25(OH)2D und eine Hyperabsorption von Calcium aus dem Darm bei Zuständen mit Hypophosphatämie, z.B. bei einem Teil der Fälle von primärem Hyperparathyreoidismus oder der Therapie der Rachitis mit Vitamin D.

6.6.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Morgens nüchtern oder vor Dialyse.

Bestimmungsmethode

Wichtig ist die Bestimmung von total zirkulierenden 25(OH)D [25(OH)D3 und 25(OH)D2]. Da einige Assays nur 25(OH)D3 erfassen, muss das Labor sich entscheiden, ob es totales 25(OH)D, 25(OH)D3 oder 25(OH)D3 und 25(OH)D2 separat bestimmt. Automatisierte Immunoassays zeigen nur eine mäßige Übereinstimmung mit der LC-MS/MS. Konzentrationen unter 8 μg/l (20 nmol/l) werden nicht sicher gemessen /4/.

Die Immunoassays zur Bestimmung von 1,25(OH)2D setzen nur Antikörper gegen 1,25(OH)2D3 ein.

Einflussgröße

Nach Heparininjektion, z.B. unter der Dialysetherapie, erfolgt ein Anstieg von 25(OH)D. Die Blutentnahme sollte vor der Dialyse erfolgen.

Stabilität

Bei Raumtemperatur 72 h, Abnahme von 25(OH)D um 2,3 %, wenn die Probe in Dunkeln gehalten wird. Bei Tageslicht und Raumtemperatur Abnahme um 3,4 % nach 24 h und 8,5 % nach 7 Tagen /21/.

6.6.7 Pathophysiologie

Bei der Bestrahlung mit ultraviolettem Licht wird mit der Nahrung aufgenommenes 7-Hydroxycholesterol in der Haut mittels Photosynthese in Cholecalciferol umgewandelt, das dann in Vitamin D3 umgewandelt wird. Die Ausgangssubstanzen von Vitamin D3, Cholecalciferol, und von Vitamin D2, Ergocalciferol, sind lipophil und deshalb schwer im Serum zu bestimmen. Ihre Halbwertszeit im Plasma beträgt 24 h. Cholecalciferol wird endogen gebildet, Ergocalciferol mit pflanzlicher Nahrung und durch Verzehr von Fisch aufgenommen. Mit der Nahrung aufgenommenes Vitamin D2 und Vitamin D3 werden in Chylomikronen inkorporiert und vom lymphatischen System in das venöse Blut geleitet.

In der Zirkulation wird Vitamin D, gebunden an ein Bindungsprotein zur Leber transportiert. Dort wird es von der 25(OH)D-1α-Hydroxylase in 25(OH)D, der wesentlichen Form von Vitamin D im Blut, umgewandelt. Diese Form ist biologisch inaktiv und ist zu über 99 % an Proteine, insbesondere an Vitamin D-Bindungsprotein, gebunden. 25(OH)D ist die wesentliche zirkulierende Form des Vitamin D und wird von den Klinikern zur Bestimmung des Vitamin D Status angefordert.

Mehr als 95 % des im Serum vorhandenen 25(OH)D ist 25(OH)D3 (Calcidiol), während 25(OH)D2 (Ercalcidiol) vorwiegend bei Personen mit Vitamin D2-Substitution in größerer Konzentration gemessen wird. Die Konzentration von 25(OH)D3 schwankt jahreszeitlich, da die Bildung von Cholecalciferol von der Sonnenlichteinwirkung auf die Haut abhängig ist. 25(OH)D3 und 25(OH)D2 unterscheiden sich leicht in ihrer Struktur, haben aber die gleiche biologische Wirkung. Zur Feststellung des Vitamin D-Status kann es erforderlich sein beide Formen zu messen.

Vitamin D (D3 und D2) aus der Nahrung und der Haut durchlaufen zwei sequentielle Hydroxylierungen: zuerst in der Leber zu 25(OH)D und dann in den Nieren. Dort werden, katalysiert durch die 25(OH)D-1α-Hydroxylase, die biologisch aktiven Formen 1,25-Dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3] und 1,25 Dihydroxyvitamin D2 [1,25(OH)2D2] gebildet. Die Halbwertszeit beider beträgt 4–6 h /2/. Siehe Abb. 6.6-1 – Bildung und Stoffwechsel von Vitamin D in drei Stufen /1/.

25(OH)D ist biologisch inaktiv und wird von der 25-OHD-1α-Hydroxylase der Nieren in das aktive Hormon 1,25(OH)2D umgewandelt. Wichtige Regulatoren der Aktivität der 25-OHD-1α-Hydroxylase sind die Serumkonzentrationen von Ca, Phosphat und PTH. Die Hormone 1,25(OH)2D, PTH und FGF23 regulieren verschiedene Feedback-Mechanismen des Calcium- und Phosphathaushalts. Die Funktionen dieser Feedbacks sind die enterale Absorption und das renale Handling von Ca2+ und Phosphat. Auch wird die Mineralisation des Knochens moduliert.

Die Funktionen von 1,25(OH)2D sind /1/:

  • Erhöhung der intestinalen Absorption von Calcium und Phosphat. 1,25(OH)2D bindet an den Vitamin D-Rezeptor (VDR). Er befindet sich im Zytoplasma und gehört zu den Kernrezeptoren der Steroidhormone /22/. Nach Bindung eines Liganden heterodimerisiert VDR mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) zu dem Komplex (RXR-VDR), der, nach dem er in den Zellkern gelangt ist, an Vitamin D-Responsive Elements (VDRE) bindet. Letztere sind in der Promoterregion bestimmter Gene lokalisiert, deren Transkriptionsrate durch die Bindung des Komplexes RXR-VDR verändert wird. Siehe beispielhaft Abb. 7.1-5 – Post-transkriptionale Regelung der zellulären Eisenhomöostase. Auch wird durch Interaktion mit VDR-RXR die Expression der epithelialen Kanäle des Ca2+und des Calcium Bindungsproteins Calbindin 9K verstärkt.
  • Hemmung der Synthese und Sekretion von PTH über einen negativen Feedback Mechanismus und eine erhöhte Serumkonzentration von Ca2+.
  • Bindung and seinen Osteoblastenrezeptor und Induktion der verstärkten Expression von RANKL der über seinen Rezeptor RANK die Transformation von Präosteoklasten in Osteoklasten bewirkt. Siehe auch Tab. 6.1-2 – Faktoren von Bedeutung in der Regulation von Osteoklasten.
  • Verstärkung der Expression der 25(OHD)-24-Hydroxylase, die 1,25(OH)2D in die wässrige biologisch inaktive Calcitroinsäure metabolisiert.

Zur Beurteilung des Vitamin D Status wird die Konzentration von 25(OH)D im Serum gemessen, denn sie repräsentiert den Gehalt des Organismus an verfügbarem Vitamin D. Ist die Konzentration normal, ist die Bestimmung von 1,25(OH)2D zur Beurteilung eines fraglichen Vitamin D-Mangels nicht erforderlich, wenn eine chronische Niereninsuffizienz des Stadiums ≥ 3 ausgeschlossen werden kann /34/.

Niedriges 25(OH)D induziert einen sHPT und stimuliert gleichzeitig die 25-OHD-1α-Hydroxylase, dadurch bleibt die Konzentration von 1,25(OH)2D, trotz eines Vitamin D-Mangels, lange Zeit normal /19/. So verursacht ein 25(OH)D-Mangel primär eine Osteoporose (Verminderung der Knochenmasse) als Ergebnis eines sHPT. Ein Verminderung 1,25(OH)2D setzt aber erst längere Zeit nach einem schweren 25(OH)D-Mangel ein. Als Folge resultiert eine metabolische Knochenstörung in Form der Osteomalacie, also der verminderten Synthese von Knochenmatrix und von Defekten der Mineralisation .Bei niedrigem Vitamin D Status absorbiert der Dünndarm 10–15 % des vorhandenen Calciums aus der Nahrung, bei normalem Status 30–40 %.

Die maximale Knochenmasse bei Jugendlichen ist von der Aufnahme von Calcium, der körperlichen Aktivität und genetischen Faktoren abhängig. Bis zu 85 % der interindividuellen Variabilität der Knochenmasse hängen von genetischen Faktoren ab, insbesondere von Genen, die den VDR kodieren. Der VDR-Genpolymorphismus ist mit der Mineralmasse des Knochens assoziiert. Insbesondere der Polymorphismus des Startkodons (reguliert durch Spaltung des Enzyms Fokl) ist mit der Knochendichte assoziiert. So scheint der Polymorphismus von Fok1 des VDR Rezeptors die Mineralmasse des Knochens bei Kindern vorherzusagen /23/.

Literatur

1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266–81.

2. Alshahrani F, Aljohani N. Vitamin D: deficiency, sufficiency and toxicity. Nutrients 2013; 5: 3605–16.

3. Farrell CJ, Herrmann M. Determination of vitamin D and its metabolites. Best pracctice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 201§; 27: 675–88.

4. Farrell CJL, Martin S, McWhinney B, Straub I, Williams P, Herrmann M. State-of-the-art vitamin D assays: a comparison of automated immunoassays with liquid chromatography-tandem mass spectrometry methods. Clin Chem 2012; 58: 531–42.

5. Hermida FJ, Fernandez M, Laborda B, Perez A, Lorenzo MJ, Magadan C. Assessment of Advia Centaur analyzer for the measurement of 25-OH vitamin D. Clin Lab 2012; 58: 987–95.

6. Roth HJ, Schmidt-Gayk H, Weber H, Niederau C. Accuracy and clinical implications of seven 25-hydroxyvitamin D methods compared with liquid chromatography–tandem mass spectrometry as a reference. Ann Clin Biochem 2008; 45: 153–9.

7. Spanaus K, von Eckardstein A. Evaluation of two fully automated immunoassay based tests for the measurement of 1,25-dihydroxyvitamin D in human serum and comparison with LC-MS/MS. Clin Chem Lab Med 2017; 55: 1305–14.

8. Holick MF, Binkley NC, Biscoff-Ferrari HA, Gordon M, Hanley DA, Heany RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1911–30.

9. Mark S, Gray-Donald K, Delvin EE, O’Laughlin J, Paradis G, Lambert M. Low vitamin D status in a representative sample of youth from Quebec, Canada. Clin Chem 2008; 54: 1283–9.

10. Wildermuth S, Dittrich K, Schmidt-Gayk H, Zahn I, O’Riordan JLH. Scintillation proximity assay for calcitriol in serum without high pressure liquid chromatography. Clin Chim Acta 1993; 220: 61–70.

11. Mosekilde L. Vitamin D and the elderly. Clinical Endocrinology 2005; 62: 265–81.

12. Webster C. Relationship of total 25-OH vitamin D concentrations to indices of multiple deprivation: geoanalysis of laboratory results. Ann Clin Biochem 2013; 50: 31–8.

13. KDIGO clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral bone disorders (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2017; 7: 1–59.

14. Hinzpeter B, Mensink GBM, Thierfelder W, Müller MJ, Scheidt-Nave C. Vitamin D status and health correlates among German adults. EJCN 2007;1–11.

15. Malabanan, A, Veronikis IE, Holick MF. Redefining vitamin D insufficiency. Lancet 1998; 351: 805–6.

16. Guillemant J, Cabrol S, Allendou A, Peres G, Guillemant S. Vitamin D-dependent seasonal variation of PTH in growing male adolescents. Bone 1995; 17: 513–6.

17. Vieth R, Ladak Y, Walfish PG. Age-related changes in the 25-hydroxyvitamin D versus parathyroid hormone relationship suggest a different reason why older adults require more vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 185–91.

18. Jesudason D, Need AG, Horowitz M, O’Loughlin PD, Morris HA, Nordin BEC. Relationship between serum 25-hydroxyvitamin D and bone resorption markers in vitamin D insufficiency. Bone 2002; 31: 626–30.

19. Scharla S. Diagnosis and disorders of vitamin D-metabolism and osteomalacia. Clin Lab 2008; 54: 451–9.

20. Iqbal SI. Vitamin D metabolism and the clinical aspects of measuring metabolites. Ann Clin Biochem 1994; 31: 109–24.

21. Wielders PPM, Wijnberg FA. Preanalytical stability of 25(OH)-vitamin D3 in human blood or serum at room Temperature: solid as a rock. Clin Chem 2009; 55: 1584–5.

22. Nagpal S, Na , Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endocrine Reviews 2005; 26: 662–87.

23. Carey DE, Golden NH. Bone health in adolescence. Adolesc Med State Art Rev 2015; 26 (2): 291-325.

24. Lewis R. Mineral and bone disorders in chronic kidney disease: new insights into management. Ann Clin Biochem 2012; 49: 432–40

25. Wolf M. Verbesserung der Überlebensrate von Dialysepatienten durch aktives Vitamin D. Nieren- und Hochdruckkrankh 2008; 37: 224–8.

26. Jacobs TP, Kaufman M, Jones G, Kumar R, Schlingmann KP, Shapses S, Bilezikian JP. A lifetime of hypercalcemia and hypercalciuria, finally explained. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 708–12.

27. Ramasamy I. Inherited disorders of calcium homeostasis. Clin Chim Acta 2008; 394: 22–41.

28. Svoren BM, Volkening LK, Wood JR, Laffel LMB. Significant vitamin D deficiency in youth wit type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 2009; 154: 132–4.

29. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E, Grammer T, Drechsler C, Boehm BO, März W. Independent association between 1,25-dihydroxyvitamin D, 25-hydroxyvitamin D and the renin-angiotensin system. The Ludwigshafen risk and cardiovascular health (LURIC) study. Clin Chim Acta 2010; 411: 1354–60.

30. Zittermann A, Schleithoff SS, Frisch S, Götting C, Kuhn J, Koertke H, et al. Circulating calcitriol concentrations and total mortality. Clin Chem 2009; 55: 1163–70.

31. Rheem DS, Baylink DJ, Olafsson S, Jackson CS, Walter MH. Prevention of colorectal cancer with vitamin D. Scand J Gastroenterol 2010; 45: 775–84.

32. Afzal S, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Low plasma 25-Hydroxyvitamin D and risk of tobacco-related cancer. Clin Chem 2013; 59: 771–80.

33. DeLuca HF. Vitamin D in the total parenteral nutrition patient. Gastroenterology 2009; 137: S79–S91.

34. Zerwegh J. The measurement of vitamin D: analytical aspects. Ann Clin Biochem 2004; 41: 272–81.

6.7 Biochemische Knochenmarker

Lothar Thomas

Biochemische Knochenmarker haben eine Bedeutung in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung von Erkrankungen des Knochens, denn sie reflektieren die Rate der Bildung und Resorption des Knochens /1/. In der klinischen Praxis besteht ihre wesentliche Anwendung darin, zusätzlich zur Knochendichtemessung, in der Verlaufsbeurteilung der Osteoporose und Beurteilung der Wirkung von antiresorptiven Therapien. Unabhängig von der Osteoporose sind Knochenmarker von Bedeutung zur Beurteilung von:

  • Mineralisationsstörungen, z.B. bei chronischer Niereninsuffizienz, Vitamin D-Mangel, und Hyperparathyreoidismus.
  • Metabolischer Störungen wie Hyperkortisolismus, Hyperthyreose, Diabetes mellitus Typ 1.
  • Malignen Erkrankungen wie der metastatischen Knochenerkrankung,, dem multiplen Myelom und dem M. Paget.

Unterschieden werden Marker der Knochenbildung von Markern der Knochenresorption /2/ (Abb. 6.7-1 – Marker der Knochenbildung und Knochenresorption).

Marker der Knochenbildung

Es handelt sich um direkte oder indirekte Produkte des Osteoblasten, die während der verschiedenen Phasen des Lebenszyklus des Osteoblasten gebildet werden /1/. Marker der Knochenbildung sind:

Marker der Knochenresorption

Es handelt sich um direkte oder indirekte Produkte des Osteoklasten. Die Quervernetzungen (Cross-links) der Kollagenmoleküle der Knochenmatrix bilden während der Synthese oder Degradation spezielle Strukturen, die zur Analytik herangezogen werden /3/ (Abb. 6.7-2 – Bildung von Biomarkern während der Synthese und der Resorption von Typ-1-Kollagen).

Da die meisten Knochenerkrankungen, die mit einer verstärkten Knochenresorption einhergehen sind mit folgenden Markern assoziiert:

6.7.1 Synthese und Degradation von Typ-1-Kollagen

Prokollagen-1 Extensionspeptide (NTX, CTX) /4/

Der organische Anteil des Knochens besteht zu etwa 80 % aus Kollagen Typ 1 und wird von den Osteoblasten gebildet /2/. Kollagen Typ 1 ist ein Heterodimer aus drei Polypeptidketten (Triplehelix) und reich an den Aminosäuren Lysin und Prolin. Zwei Polypeptidketten (α1) sind identisch, die dritte (α2) hat eine differente Aminosäuresequenz. Nach der Synthese werden zwei α1-Ketten und eine α2-Kette zu einem Triplehelix, der Fibrille, verdrillt. Die Bindung der drei α-Ketten zur Triplehelix erfolgt kovalent über hydroxylierte Lysinreste der benachbarten Ketten (Abb. 6.7-2 – Bildung von Biomarkern während der Synthese und der Resorption von Typ-1-Kollagen).

Die α-Polypeptidketten werden als Prä-Prokollagen synthetisiert, haben am N-terminalen Ende Signalpeptide und auch N- und C-terminale Propeptide. Nach Abspaltung der Propeptide von der Triplehelixfibrille wird diese über den Golgi-Apparat nach extrazellulär transportiert.

Im Extrazellulärraum werden die Fibrillen zu größeren Bündeln zusammengefasst, den großen Kollagenfasern. Die carboxyterminalen und aminoterminalen Enden von Prokollagen Typ 1 werden enzymatisch verknüpft während der extrazellulären Prozessierung und Fibrillenbildung bevor Typ-1-Kollagen in die Knochenmatrix inkorporiert wird.

Bei der Spaltung von Kollagen Typ 1 entstehen zwei große Extensionspeptide, das Prokollagen I carboxyterminale Propeptid (PICP) and das Prokollagen I aminoterminale Propetid (PINP) (Abb. 6.7-2).

N-Telopeptid (NTX), C-Telopeptid (CTX) /4/

Wird Typ-I-Kollagen während der Knochenresorption von den Osteoklasten abgebaut, treten NTX- and CTX-Fragmente des Typ-I-Kollagens in die Zirkulation über. Beide Telopeptide sind relativ spezifische Marker der Knochenresorption. Denn das Typ-I-Kollagen anderer Gewebe wird nicht von den Osteoklasten abgebaut, und deshalb sind die von diesen gebildete Telopeptide anders und somit nicht Knochen spezifisch. Immunoassays mit Antikörpern gegen CTX werden auch als β-CrossLap Tests (CTX) bezeichnet.

Pyridinoline (Pyr) und Desoxypyridinoline (D-Pyr) /4/

Die postranslationale Prozessierung von Lysinresten und Hydroxylysinresten führt zur Bildung von Pyr- and D-Pyr Crosslinks. Pyr- und D-Pyr Crosslinks stabilisieren Kollagenfasern und Elastin. Beide Crosslinks sind im Wesentlichen im Knochen enthalten und weniger in anderen Geweben. D-Pyr sind Knochenspezifischer, als Pyr, denn Pyr Crosslinks sind auch im Knochen und einigen Weichteilgeweben enthalten. Der Knochen enthält die dreifache Menge an Pyr Crosslinks als D-Pyr Crosslinks. Die Tests der Degradationsprodukte der Pyr Crosslinks sind als PYD, die der D-Pyr Crosslinks als DPD im Handel.

6.7.2 Bedeutung der Knochenmarker

Bei den metabolischen Knochenerkrankungen ist der Vorgang des Remodeling beschleunigt und folglich die Konzentration der Bone Turnover Markers (BTM) im Serum und Urin erhöht. BTM reflektieren die Gesamtrate von Knochenbildung und Knochenabbau des Skeletts. BTM ermöglichen eine dynamische Beurteilung des Stoffwechsels des Knochens und ergänzen dadurch die statische Information der Knochenmasse, die durch Messung der Knochenmineraldichte (Bone Mineral Density, BMD) bestimmt wird /4/.

Die intraindividuelle Variabilität der BTM ist relativ groß, so dass die BTM, insbesondere, wenn es sich um die Bestimmung im Urin handelt, nur limitiert zur Diagnostik von Knochenerkrankungen empfohlen werden. Die derzeit wesentliche klinische Anwendung ist das Monitoring metabolischer Knochenerkrankungen, insbesondere der Osteoporose, unter antiresorptiver Therapie /5/. Unter einer solchen Therapie sollte ein Marker vor, nach 3–6 Monaten, nach 12 Monaten und danach jährlich bestimmt werden. In der Regel wird nach 3–6 Monaten ein Abfall um 30–70 % im Vergleich zum Ausgangswert erwartet und danach ein Plateau. Ein ungenügender Abfall ist das Zeichen eines therapeutischen Versagens oder mangelnden Compliance des Patienten. Durch die BMD-Messung ist ein Therapieerfolg erst nach 1–2 Jahren möglich ist /6/.

Die BTM geben keine Auskunft zur aktuellen Mineralisation des Knochens, zum Risiko einer Knochenfraktur und an welcher Stelle des Skeletts sich ein erhöhter Knochenumsatz abspielt. Das ist nur mittels der BMD-Messung möglich, denn sie erlaubt die Beurteilung der Knochenmasse als normal, osteopenisch oder osteoporotisch. Die Messung der BTM bewertet den Knochenstoffwechsel und ergänzt den BMD-Befund durch Beurteilung der Stoffwechselaktivität über die Zeit und gibt an, wann die BMD abnehmen wird /2/. So haben Patienten mit einer hohen Rate der Knochenresorption ein erhöhtes Frakturrisiko und diejenigen mit der Kombination von niedriger BMD und einer hohen Rate der Knochenresorption das höchste Frakturrisiko /7/.

Referenzbereiche der BTM sind im Vergleich zu anderen Untersuchungen in der Laboratoriumsmedizin von nur geringer Aussagekraft. So liegen bei der postmenopausalen Osteoporose die Werte der Knochenmarker der meisten Patientinnen innerhalb der Referenzbereiche und nur relative Änderungen zu einem Ausgangswert spielen eine Rolle. Um diesem Problem zu begegnen und auch signifikante Änderungen im Referenzbereich zu erkennen wurde empfohlen die Least significant change (LSC) anzugegeben. Für jeden Test gelten andere LSC-Werte (Tab. 6.7-1 – Least significant change).

Least significant change (LSC): Die LSC ist die mindest erforderliche Änderung eines BTM, die vorliegen muss, um eine therapeutisch bedingte Veränderung als signifkant zu bewerten. Die LSC wird aus der intraindividuellen und der analytischen Variabilität anhand einer Formel berechnet /2/. Eine Änderung des BTM, die größer als der LSC-Wert ist, weist mit einer Wahrscheinlichkeit von über 95 % darauf hin, dass sie außerhalb der biologischen Variabilität liegt und somit nicht zufällig ist. Als Referenz dient die biologische Variation des BTM einer Referenzgruppe gesunder postmenopausaler Frauen. So beträgt die LSC für β-CTX-Messungen 31,2 % für eine Änderung der BMD der Wirbelsäule von 3,8 % /9/.

Bewertung der Bone turnover marker

Die BTM werden nicht empfohlen zur Diagnose der Osteoporose und zur Bestimmung der Knochenmasse.

Die derzeit am besten etablierte und häufigste klinische Anwendung der BTM ist das Monitoring der Therapie der Osteoporose und die Prüfung der Compliance dieser Patienten /10/.

Knochenanbau-Marker: Diese Marker, insbesondere die Knochen-AP, haben gegenüber den Resorptionsmarkern Vorzüge in der Beurteilung der Knochenbeteiligung bei Vitamin D-Mangel, Hyperparathyreoidismus, Osteomalazie/Rachitis, renaler Osteodystrophie, osteoblastischen Metastasen und dem M. Paget. Zur Beurteilung der anabolen Therapie der Osteoporose werden P1NP und auch Parathormon bestimmt.

Knochenresorptions-Marker: In der Therapie der Osteoporose haben die Resorptionsmarker, insbesondere die Desoxypyridinoline und die C-terminalen Propeptide (CTX) Bedeutung erlangt. Erfahrungen zeigen aber, dass für den häufigen Fall (Frau nach der Menopause, älterer Mann) die β-CTX-Bestimmung (Blutentnahme im EDTA-Röhrchen gegen 8.00 Uhr nüchtern) der überlegene Marker für Knochenabbau ist und die Pyridinoline in den Hintergrund treten. Bei Tumorpatienten, z.B. Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, multiples Myelom, sind demgegenüber die Desoxypyridinoline, bestimmt im ersten Morgenurin, der überlegene Marker.

Literatur

1. Bieglmayer C, Dimai HP, Gasser RW, Kudlacek S, Obermayer-Piertsch B, Woloszcuk W, et al. Biomarkers of bone turnover in diagnosis and therapy of osteoporosis. Wien Klin Wschr 2012; 162: 464–77.

2. Vesper HW. Analytical and preanalytical issues in measurement of biochemical bone markers. Labmedicine 2005; 36: 424–9.

3. McCudden CR, Kraus VB. Biochemistry of amino acid racemization and clinical application to musculoskeletal disease. Clin Biochem 2006; 39: 1112–30.

4. Wang X, Liu L, Li P, Ma J, Jiang R, Wang R, et al. Reference and inflential factors of serum bone markers in Chinese adolescents.Scientific reports 2017; december 11. DOI: 10.1038/s41598-017-17670-x

5. Camacho PM, Lopez NA. Use of biochemical markers of bone turnover in the management of postmenopausal osteoporosis. Clin Chem Lab Med 2008; 46: 1345–57.

6. Anlinker M, Bieglmayer C, Dimai HP, Gasser RW, Kudlacek S, Obermayer-Pietsch B, et al. Labordiagnostik in der Prävention, Differentialdiagnose und Verlaufskontrolle der Osteoporose. J Lab Med 2009; 33: 140–6.

7. Walker-Bone K, Walter G, Cooper C. Recent developments in the epidemiology of osteoporosis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 411–5.

8. Biegelmayer C, Clodi M, Kudlacek S. Biomarker in der Osteologie: Aktueller Stand. J Mineralstoffw 2007; 13: 82–7.

9. Christgau S, Cloos PAC. Current and future applications of bone turnover markers. Clin Lab 2003; 49: 439–46.

10. Lee J, Vasikaran S. Current recommendations for laboratory testing and use of bone turnover markers in the management of osteoporosis. Ann Lab Med 2012 32: 105–12.

6.8 Knochen-AP

Lothar Thomas

Die Knochen-spezifische AP (BAP) wird von Osteoblasten gebildet und ist in Vesikeln enthalten die als Knöpfchen auf der Zellmembran lokalisiert sind. Die BAP ist ein Marker der Knochenbildung. Etwa 20–40 % der Gesamt-AP im Serum ist BAP (siehe Beitrag 1.3 – Alkalische Phosphatase (AP)).

6.8.1 Indikation

Die BAP ist ein Marker der globalen Knochenbildungs-Aktivität und wird angefordert:

  • Zum Monitoring der Bone mineral disease bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.
  • Im Management von Patienten mit M. Paget.
  • Zum Monitoring der Therapie mit Bisphosphonaten bei Osteoporose.
  • Im Management von Patienten mit Knochenmetastasen.

6.8.2 Bestimmungsmethode

Siehe Beitrag 1.3–Gesamt -AP.

6.8.3 Untersuchungsmaterial

Serum oder Heparinplasma, kein EDTA-, Citrat- oder Oxalatplasma: 1 ml

6.8.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 6.8-1 – Referenzbereiche der Knochen-AP und Lit. /12/.

6.8.5 Bewertung

Um diskrete Veränderungen des Knochenstoffwechsels zu erfassen, z.B. postmenopausal, der Chronic kidney disease-bone mineral disease (CKD-MBD) oder nach Glukokortikoidgaben, z.B. nach Organtransplantation, wird neben der AP oft die BAP bestimmt.

In einer Studie /3/ stieg die AP nach der Menopause um 24 % an und die BAP um 77 %. Als Z-Score ausgedrückt (Vielfaches der Standardabweichung über dem Mittelwert prämenopausaler Frauen), stieg die AP um 0,9 und die BAP um 2,2 an. Die BAP reagiert als Marker der Knochenformation relativ träge.

6.8.5.1 Chronic kidney disease–bone mineral disease (CKD-MBD)

Zur Kontrolle einer CKD-MBD empfehlen die KDIGO guidelines /4/ die Bestimmung der AP oder BAP in den Stadien G4–G5D alle 12 Monate oder, wenn Parathormon erhöht ist, häufiger. Patienten mit CKD der Stadien G4 und G5D hatten im Vergleich zu einem gesunden Kontrollkollektiv die in Lit. /5/ und Tab. 6.8-2 – Befunde bei CKD der Stadien G4-G5D im Vergleich zu Kontrollen angegebenen Werte von BAP und weiteren Knochenmarkern. Zum Verhalten der BAP bei renaler Osteodystrophie siehe Tab. 1.3-3 – Erkrankungen der Leber und Gallenwege, die mit erhöhter Gesamt-AP einhergehen können.

6.8.5.2 Vitamin D-Mangel

Erst nach mehr als 6 Monaten Dauer des Vitamin D-Mangels kommt es zu einem Anstieg der BAP oder Gesamt-AP. Unter Korrektur des Vitamin D-Mangel, steigt die BAP in den ersten Wochen noch weiter an, um dann im Lauf von 6–12 Monaten zur Norm zurückzukehren.

6.8.5.3 Frakturen und Polytraumen

In den ersten 5 Tagen erfolgt ein Absinken der BAP im Serum und danach Anstiege, die bei größeren Frakturen nach 100 Tagen noch nicht normalisiert sind /6/ und oft erst nach einem Jahr die Ausgangswerte erreichen.

6.8.5.4 M. Paget

Bei dieser Erkrankung sind AP bzw. BAP die überlegenen Knochenmarker. Siehe Beitrag 1.3 – Alkalische Phosphatase.

6.8.5.5 Maligne Tumoren

In das Skelett metastasierende Karzinome, insbesondere der Mama, des Bronchus und der Prostata können Anstiege der BAP verursachen /7/. Die Häufigkeit der Einbeziehung des Skeletts bei fortgeschrittenem Karzinom zeigt Tab. 6.8-1 – Referenzbereiche der Knochen-AP. Die Metastasen führen zur Dysregulation des Knochenstoffwechsels und verursachen, abhängig vom primären Tumor osteolytische, osteoblastische oder gemischte Knochenmetastasen. Bei osteoblastischen Metastasen besteht eine überschießende Knochenbildung mit Erhöhung der BAP. Bei Patienten mit Prostatakarzinom und Knochenmetastasen antworten Resorptionsmarker schnell auf ein Ansprechen der Therapie, die BAP zeigt wenn, erst einen Abfall nach mehr als 4 Wochen /8/. Beim multiplen Myelom ist besonders die Funktion der Osteoklasten gesteigert, deshalb ist die Bestimmung von Markern der Knochenbildung wie die BAP nicht sinnvoll /9/.

Therapeutische Maßnahmen

Natriumfluoridgabe: Unter Natriumfluoridgabe (NaF stimuliert die Osteoblasten) zur Behandlung einer Osteoporose treten Anstiege der BAP auf.

Glukokortikoide: Sie führen innerhalb von 24 h zu einem Absinken des Osteocalcins (etwa um 50 % nach 1 g Methylprednisolon i.v.) /10/, aber erst nach Wochen zu einem Absinken der BAP.

Bisphosphonattherapie: Nach Gabe von z.B. Alendronat, wird ein neues, tieferes Plateau der BAP nach 6 Monaten erreicht /11/.

Hormonsubstitution: Nach Substitution mit Östrogen oder Östrogen/Gestagen kommt es zu einem tieferen BAP-Plateau nach 12 Monaten /12/.

Literatur

1. Gomez B Jr, Ardakani S, Ju J, Jenkins D, Cerelli MJ Daniloff Y, et al. Monoclonal antibody assay for measuring bone-specific alkaline phosphatase. Clin Chem 1995; 41: 1560–6.

2. Withold W, Rick W. Evaluation of an immunoradiometric assay for bone alkaline mass concentration. J Clin Chem Clin Biochem 1994; 32: 91–5.

3. Garneo P, Delmas PD. Assessment of serum levels of bone alkaline phosphatase with a new immunoradiometric assay in patients with metabolic bone disease. J Clin Endocrin Metab 1993; 77: 1046–53.

4. KDIGO clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral bone disorders (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2017; 7: 1–59.

5. Jabbar Z, Aggarwal PK, Chandel N, Khandelwal N, Kohli HS, Sakhuja V, Iha V. Noninvasive assessment of bone health in Indian patients with chronic kidney disease. Indian J Nephrol 2013; 23: 161–7.

6. Herrmann W, Quast S, Hagenbourger O, Laurer H, Marzi I. The role of bone alkaline phosphatase (BAP) as a diagnostic marker of fracture repair. Clin Lab 1998; 44: 855–8.

7. Hannon RA, Eastell R. Bone markers and current laboratory assays. Cancer Treatment Reviews 2006; 32, Suppl 1: 7–14.

8. Berruti A, Dogliotti L, Tucci M, et al. Metabolic effect of single dose pamidronate administration in prostate cancer patients with bone metastases. Int J Biol Markers 2002; 17: 244–52.

9. Coleman RE. The role of bone markers in metastatic bone disease. Cancer Treatment Reviews 2006; 32, Suppl 1: 1–2.

10. Peretz A, Moris M, Willems D, Bergmann P. Is bone alkaline phosphatase an adequate marker of bone metabolism during acute corticosteroid treatment? Clin Chem 1996; 42: 102–3.

11. Kress BC, Mizrahi IA, Armour KW, Marcus R, Emkey RD, Santora AC II. Use of bone alkaline phosphatase to monitor alendronate therapy in individual postmenopausal osteoporotic women. Clin Chem 1999; 45: 1009–17.

12. Overgaard K, Alexandersen P, Riis BJ, Christiansen C. Evaluation of a new commercial IRMA for bone-specific alkaline phosphatase during treatment with hormone replacement therapy and calcitonin. Clin Chem 1996; 42: 973–4.

6.9 Osteocalcin (OC)

Hilmar Stracke, Lothar Thomas

Osteocalcin (Bone gamma-carboxylglutamic acid-containing protein), auch Bone GLA protein genannt, wird von den Osteoblasten während der Mineralisationsphase der Matrix synthetisiert und in die organische Knochenmatrix eingebaut /1/. Laufen Bildung und Resorption gekoppelt ab, ist Osteocalcin (OC) ist ein Marker der Knochenumsatzes, ist das nicht der Fall, so ist OC ein Marker der Knochenbildung. Ein kleiner Anteil von OC gelangt in die Zirkulation und wird proteolytisch abgebaut. Fragmente von OC aus der Knochenmatrix gelangen auch bei der Knochenresorption in die Zirkulation, so dass sich der OC-Wert im Serum nicht allein als gesteigerten Knochenbildung, sondern eher im Sinne eines gesteigerten Knochenumbaus interpretieren lässt /2/. Seine Synthese wird von 1,25(OH)2D reguliert.

6.9.1 Indikation

Monitoring des Remodeling des Knochens:

  • Osteoporose (Beurteilung des Knochenumsatzes).
  • Karzinom mit Knochenmetastasen.
  • Primären Hyperparathyreoidismus.
  • Renale Osteopathie.

6.9.2 Bestimmungsmethode

Immunometrischer Assay, Enzyme-linked ImmunoSorbent Assay (ELISA). Die meisten kommerziellen Assays verwenden Antikörper, die N-terminale und mitregionale Fragmente des OC (N-MID-Osteocalcin) erfassen /3/. Es gibt keine OC-Referenzpräparation. Die mit verschiedenen Testkits erzielten Patientenwerte sind nicht vergleichbar /3/.

6.9.3 Untersuchungsmaterial

Serum, EDTA- oder Lithiumheparin-Plasma;

Nüchternblutentnahme morgens 8.00–9.00 Uhr: 1 ml

6.9.4 Referenzbereich

Etwa 2–10 (11), (15), (17), (34) μg/l* /3/

* Abhängig vom Testkit

6.9.5 Bewertung

OC ist ein Marker der Knochenbildung und die Konzentration im Serum reflektiert die 10–40 % des OC, das nicht in die Knochenmatrix eingebaut, sondern als intaktes 1–49-Molekül in die Zirkulation entlassen wurde. Freigesetztes OC wird rasch metabolisiert, ein Drittel bleibt als intaktes Molekül erhalten, ein Drittel ist ein großes N-terminales Fragment (Aminosäuren 1–43), und ein Drittel liegt als mitregionales Fragment und in Form kleinerer Fragmente vor /3/.

Eine erhöhte Konzentration von Fragmenten des OC stammt aus der vermehrten Freisetzung von OC, das wahrscheinlich aus einem verstärkten Bone remodeling resultiert. Histomorphometrische Untersuchungen und Untersuchungen der Kinetik und Bilanz von Calcium haben gezeigt, dass OC eher ein Marker der Knochenbildung als der Knochenresorption ist /4/.

Die Elimination der Fragmente des OC erfolgt durch Metalloproteasen der Leber und der Nieren. Da OC-Fragmente renal ausgeschieden werden, kann eine erhöhte Konzentration von OC auch durch eine eingeschränkte renale Clearance verursacht sein.

Erhöhungen von OC beruhen meist auf einem vermehrten Knochenumsatz, so beim primären Hyperparathyreoidismus, dem M. Paget und der High turnover-Osteoporose.

Die Konzentration des OC im Serum ist, wie alle Marker des Knochenstoffwechsels, bei Kindern höher als bei Erwachsenen. OC korreliert bei Kindern mit der Wachstumsgeschwindigkeit, daher gibt es einen Gipfel während der Pubertät. Während z.B. CrossLaps (CTX) bei Frauen nach der Menopause relativ konstant höher sind als prämenopausal, zeigt sich für OC ein vorübergehender Anstieg in der Zeit nach der Menopause. Bei prämenopausalen Frauen finden sich signifikant höhere Konzentrationen zur Zeit der Lutealphase /3/.

Ein Vorteil des OC im Vergleich zur knochenspezifischen AP liegt in der stärkeren und rascheren Reaktion (Suppression der Osteoblastenaktivität) bei Gabe von Glukokortikoiden, ein Nachteil in der Abhängigkeit von der glomerulären Filtrationsrate, dem geringeren Ansprechen beim M. Paget und der nicht vollständigen Knochenbildungsspezifität.

Siehe:

Da die Genexpression von OC direkt von 1,25(OH)2D und Kortikosteroiden reguliert wird, sollten OC-Werte von Patienten, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, mit Vorsicht interpretiert werden.

6.9.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Die Blutentnahme morgens nüchtern durchführen. Es besteht ein zirkadianer Rhythmus des OC mit hohen Werten in den frühen Morgenstunden und einem Nadir am Nachmittag und frühen Abend. Dann erfolgt ein Anstieg, der seinen Maximalwert von Mitternacht bis 4.00 Uhr in der Frühe erreicht /12/.

Antikoagulantien

Antikoagulierte Blutproben zeigen im Vergleich zu Serum zu niedrige Werte des OC. In einer Studie /13/ betrugen die Werte bei Verwendung von Li-Heparin 83,6 %, von EDTA 65,1 %, von Natriumcitrat (0,13 mol/l) 70,4 % und von Oxalat/Fluorid 37,3 % der Konzentration im Serum.

Bestimmungsmethode

Es werden die N-terminalen und mitregionalen Fragmente (N-MID-Osteocalcin) des OC erfasst.

Einflussgrößen

OC wird durch physiologische Konzentrationen von 1,25(OH)2D stimuliert. Parathormon sowie die Glukokortikoide Prednisolon und Deflazacort hemmen die 1,25(OH)2D-stimulierbare OC-Synthese. OC ist vorhanden im Prothrombinkomplex und anderen Vitamin K-abhängigen Faktoren. Durch Dicumarolderivate kommt es zu einer Synthesehemmung des OC.

Saisonale Rhythmik

Da im Winter bei schlechter Versorgung mit Vitamin D höhere Abbauraten am Knochen beobachtet werden und ein Vitamin D-Mangel auch die Osteoblasten stimuliert, werden die höchsten OC-Werte im Februar und die niedrigsten im Juli beobachtet.

Stabilität

N-MID-Osteocalcin im Vollblut 8 h bei Raumtemperatur (RT), im Serum 24 h bei RT, in EDTA-Plasma 48 h bei RT, in EDTA-Plasma 1 Woche bei 4–8 °C, in EDTA-Plasma über 1 Jahr bei –20 °C. Für die Messung von intaktem OC soll die Abtrennung von Serum/Plasma und das Deponieren der Probe im Gefrierfach innerhalb 1 h erfolgen /14/.

6.9.7 Pathophysiologie

Das aus 49 Aminosäuren bestehende Protein OC mit einem MG von 5,8 kD wird aus einem größeren 11 kD Precursorprotein gebildet,das drei Anteilen besteht:

  • Einem Signalpeptid aus 23 Aminosäureresten, das nach Translation abgespalten wird.
  • Dem 26 Aminosäureresten langen Zielpeptid, es leitet das Peptid zur γ-Carboxylierung.
  • Dem 49 Aminosäuren langen OC-Protein. Das OC ist eines der drei Vitamin K-abhängigen Proteine, die vom Osteoblasten gebildet werden. Die anderen sind das Matrix Gla-Protein und Protein C. Vitamin K ist ein essentieller Kofaktor der posttranslationalen γ-Carboxylierung von OC. Durch die Carboxylierung wird eine zweite Carboxylgruppe an die Glutamylreste (Glu) in den Positionen 17, 21 und 24 gehängt unter Bildung von γ-Carboxyglutamylresten (Gla) (Abb. 6.9-1 – γ-Carboxylierung von Glutamylresten). Diese Modifikation führt zu einer Konformationsänderung des Proteins mit einer Steigerung der Affinität für Calcium und Hydroxylapatit /4/.

OC macht den größten Anteil der Nicht-Kollagenproteine des organischen Anteils des Knochenmatrix aus. Es gilt als spezifischer Marker der Osteoblastenfunktion bzw. Mineralisation des Osteoids, da es ausschließlich vom Osteoblasten synthetisiert wird. Die Synthese wird durch Vitamin D stimuliert.

Der überwiegende Anteil des OC wird nach Freisetzung aus dem Osteoblasten in die Knochenmatrix eingebaut, ein kleiner Teil gelangt in die Zirkulation. Dort hat es eine Halbwertszeit von 4 min und wird primär durch die Nieren eliminiert. Eine herabgesetzte renale Clearance lässt OC drastisch ansteigen. Bei einer GFR unter 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] liegen die OC-Werte im Plasma oberhalb des Referenzbereichs. Ähnliche Beziehungen bestehen, wenn die OC-Konzentration in Beziehung zum renalen Plasmafluss gesetzt wird.

Die OC-Konzentration steigt mit dem Alter an. Frauen haben höhere Konzentrationen im Serum als Männer. OC wird auch bei extraossären Verkalkungen in der frühen Mineralisationsphase und in atherosklerotischen Plaques gefunden.

Literatur

1. Price PA, Parthemore JB, Deftos LJ. New biochemical marker for bone metabolism. J Clin Invest 1980; 66: 878–81.

2. Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism: an overview. Clin Biochem: 1997; 30: 573–90.

3. Lee AJ, Hodges S, Eastell R. Measurement of osteocalcin. Ann Clin Biochem 2000; 37: 432–46.

4. Eastell R, Delmas PD, Hodgson SF, Eriksen EF, Mann KG, Riggs BL. Bone formation in older normal women: concurrent assessment with bone histomorphometry, calcium kinetics, and biochemical markers. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 741–8.

5. Delmas PD, Demiaux B, Malaval L, Chapuy MC, Edouard C, Meunier PJ. Serum bone Gla-protein in primary hyperparathyreoidism and in malignant hypercalcaemia. J Clin Invest 1986; 77: 985–91.

6. Delmas PD, Wilson DM, Mann KG, Riggs BL. Effect of renal function on plasma levels of bone gla-protein. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 1028–30.

7. Schmidt H, Stracke H, Schatz H, Scheuermann EH, Fassbinder W, Schoeppe W. Osteocalcin serum levels in patients following renal transplantation. Klin Wschr 1989; 67: 297–303.

8. Brown JP, Delmas PD, Malaval L, Edouard C, Chapsuy MC, Meunier PJ. Serum bone gla-protein: a specific marker for bone formation in postmenopausal osteoporosis. Lancet 1984; 1: 1091–3.

9. Stracke H, Schulz A, Weber U, Ullmann J, Schatz H. Osteocalcin und Knochenhistologie bei Osteoporose. Klin Wschr 1987; 65: 1095.

10. Coulton Les A, Preston CJ, Couch M, Kanis JA. An evaluation of serum osteocalcin in Paget’s disease of bone and its response to diphosphonate treatment. Arthritis Rheum 1988; 31: 1142–7.

11. Marhoffer W, Schatz H, Stracke H, Ullmann J, Federlin K, Schmidt KL. Serum Osteocalcin bei chronischer Polyarthritis. Klin Wschr 1989; 67: 259–62.

12. Gundberg CM, Markowitz ME, Mizruchi M, Rosen JF. Osteocalcin in human serum: a circadian rhythm. Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 736–9.

13. Power MJ, O’Dwyer B, Breen E, Fottrell PF. Osteocalcin concentrations in plasma prepared with different anticoagulants. Clin Chem 1991; 37: 281–4.

14. Naylor KE, Eastell R. Measurement of biochemical markers of bone formation. In: Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP, eds. Dynamics of Bone and cartilage metabolism. San Diego; Academic Press 1999; 401–10.

6.10 Prokollagen Typ 1 aminoterminales Propeptid (P1NP)

Lothar Thomas

Die Knochenmatrix besteht zu 90 % aus Kollagen Typ 1, das von Osteoblasten synthetisiert wird. Bei der Spaltung von Kollagen Typ 1 entstehen zwei große Extensionspeptide, das Prokollagen 1 aminoterminale Propeptid (P1NP) und das Prokollagen 1 carboxyterminale Propeptid (P1CP). Siehe auch Abb. 6.7-2 – Bildung von Biomarkern während der Synthese und der Resorption von Typ 1-Kollagen. Das Molekulargewicht von P1NP beträgt 100 kD and das von P1CP 35 kD. Beide Propeptide zirkulieren im Blut und sind Indikatoren der Knochenbildung /1/. Das P1NP wird bevorzugt bestimmt.

6.10.1 Indikation

  • Verlaufs- und therapeutische Beurteilung der postmenopausalen Osteoporose.
  • Vitamin D-Mangel induzierter sekundärer Hyperparathyreoidismus.
  • Beurteilung der chronic kidney disease mineral bone disease (CKD-MBD).

6.10.2 Bestimmungsmethode

Two-site immunoassay unter Anwendung von zwei monoklonalen Antikörpern gegen intaktes P1NP. Neben dem intakten monomeren P1NP werden auch di- und trimere Formen erfasst /23/.

Prinzip: Die Probe wird mit einen biotinylierten Antikörper inkubiert und dann ein zweiter Ruthenium markierter Antikörper zusammen mit Streptavidin beladenen Mikropartikeln dem Ansatz beigefügt. Gebildet wird ein Sandwichkomplex, der sich vermittels Biotin-Streptavidin an die Mikropartikel bindet. Die Mikropartikel werden magnetisch an die Oberfläche einer Elektrode gebunden. Das Anlegen einer Spannung an die Elektrode induziert eine Chemilumineszenz-Emission, die mit einem Photomultiplier gemessen und über eine Kalibrationskurve in einen Konzentrationswert transformiert wird.

6.10.3 Untersuchungsmaterial

EDTA-Plasma, Heparinplasma, Serum: 1 ml

6.10.4 Referenzbereich

35 Jahre und älter /3/: 13,8–60,9 μg/l

 /3/: 13,9–85,5 μg/l

6.10.5 Bewertung

Unterschieden wird intaktes P1NP (trimäre Form) von der monomeren Form. In vivo wird die nativ gebildete trimäre Form mit einer Halbwertszeit von 10 h in die monomere umgewandelt.

6.10.5.1 Diagnose der postmenopausalen Osteoporose

Postmenopausale Frauen ohne Osteoporose haben P1NP-Konzentrationen von 19–100 μg/l (zentrale 95 % Masse), der Mittelwert und die Standardabweichung betragen 47,7 ± 19,9 μg/l /4/. Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose sind die Werte in vergleichbarer Größenordnung (50,5 ± 18,6 μg/l). In einer weiteren Studie /3/ hatten 74 % der postmenopausalen Frauen mit Osteoporose etwas höhere mittlere P1NP-Werte als prämenopausale Frauen ohne Osteoporose über 35 J. und 32,5 % hatten Konzentrationen über dem oberen Referenzbereichswert. Beide Studien zeigen, dass die Diagnose der postmenopausalen Osteoporose mit P1NP nur in wenigen Fällen möglich ist.

6.10.5.2 Therapiemonitoring der Osteoporose

Die wesentliche Bedeutung der P1NP-Bestimmung liegt im therapeutischen Monitoring der Osteoporose, insbesondere unter anaboler Therapie mit rekombinanten Parathormon (rPTH) /5/.

So nahmen in einer Studie /3/ unter 3-monatiger Therapie mit rPTH (Teriparatid):

  • Die Konzentrationen von P1NP bei jeweils 83 % der rPTH behandelten Patientinnen zu.
  • Bei 88 % der Bisphosphonat (Alendronat) behandelten Patientinnen gegenüber dem Ausgangswert ab.
  • Als Kriterium der Änderung zählte eine Least significant change (LSC) von 20 %. Zur LSC siehe Beitrag 6.7 – Biochemische Knochenmarker).

Eine weitere Studie zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit rPTH (Teriparatid) hat gezeigt, dass ein Anstieg von P1NP in den ersten 3 Monaten nach Therapiebeginn die höchste diagnostische Sensitivität zur Vorhersage einer Verbesserung der Knochenmineraldichte (Bone mineral density, BMD) der Wirbelsäule in den folgenden 18 Monaten hat. Die Verbesserung war definiert als Zunahme der BMD über 3 % /6/.

6.10.6 Hinweise und Störungen

Probe

EDTA-Plasma oder Heparinplasma sind zu bevorzugen.

Bestimmungsmethode

Tests, die nur die trimäre Form messen, ergeben niedrigere Werte als diejenigen die auch monomeres P1NP erfassen.

Stabilität

Bei Raumtemperatur 24 h, bei bis zu 8 °C 5 Tage, 6 Monate bei –20 °C.

Literatur

1. Bieglmayer C, Dimai HP, Gasser RW, Kudlacek S, Obermayer-Piertsch B, Woloszcuk W, et al. Biomarkers of bone turnover in diagnosis and therapy of osteoporosis. Wien Klin Wschr 2012; 162: 464–77.

2. Brandt J, Krogh TN, Jensen CH, Fredriksen J, Teisner B. Thermal instability of the trimeric structure of the N-terminal propeptide of human procollagen type 1 in relation to assay technology. Clin Chem 1999; 45: 47–53.

3. Garneo P, Vergnaud P, Hoyle N. Evaluation of a fully automated serum assay for total N-terminal propeptide of type 1 collagen in postmenopausal osteoporosis. Clin Chem 2008; 54: 188–96.

4. Martinez J, Olmos JM, Hernandez JL, Pinedo G, Llorca J, Obregon E, et al. Bone turnover markers in Spanish postmenopausal women. The Camargo cohort study. Clin Chim Acta 2009; 409: 70–4.

5. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003; 349: 1207–15.

6. Chen P, Satterwhite JH, Licata AA, Lewiecki EM, Sipos AA, Misurski DM, et al. Early changes in biochemical markers of bone formation predict BMD response to teripartide in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Mineral Res 2005; 20: 962–70.

6.11 Pyridinoline und Desoxypyridinoline

Lothar Thomas

Die posttranslationale Prozessierung von Lysin- und Hydroxylysinresten zur Bildung der Pyridinium Crosslinks Pyridinolin (PYD; Hydroxylysylpyridinolin) and Desoxypyridinolin (DPD; Lysylpyridinolin) ist wichtig zur Stabilisierung der reifen Formen von Kollagen und Elastin. Die Crosslinks sind vorwiegend im Knochen enthalten und weniger in anderen Geweben. PYR und DPD werden durch die Wirkung von Osteoklasten aus der Knochenmatrix freigesetzt, und bei normalen unbehandelten Personen liegen 60 % an Protein gebunden und 40 % in freier Form vor /1/. Da die meisten metabolischen Knochenerkrankungen mit einer Zunahme von Resorptionsmarkern des Knochens einher gehen, ist die Bestimmung von PYD und DPD von besonderem Interesse.

6.11.1 Indikation

Erkennung einer erhöhten Resorptionsrate, die mit folgenden Erkrankungen des Knochens assoziiert sein kann /2/:

  • Postmenopausale Osteoporose
  • Primärer Hyperparathyreoidismus
  • Beurteilung einer Mineral bone disease bei chronischer niereninsuffizienz (CKD-MBD)
  • Morbus Paget
  • Tumor assoziierte Hyperkalziämie
  • Karzinom mit Knochenmetastasen.

Nachweis eines Behandlungseffektes:

  • 6 Monate nach Beginn einer Hormonsubstitution.
  • 3 Monate nach Start einer Therapie mit Bisphosphonaten.
  • 1 Monat nach Beginn einer parenteralen Bisphosphonat und/oder Parathormonbehandlung.

6.11.2 Bestimmungsmethode

Unterschieden wird die Bestimmung totaler (t) und freier (f) Pyridinoline. Sie werden mit der HPLC oder einem Immunoassays bestimmt.

PYD und DPD mit HPLC

Bestimmung von tPYD und tDPD: Zuerst wird eine Säurehydrolyse des Urins durchgeführt und somit alles PYD und DPD aus dem Kollagen freigesetzt. Danach erfolgt eine Vorreinigung auf einer Zellulosesäule, anschließend eine Ionenpaar-Umkehrphasen-HPLC mit Fluoreszenzdetektion, denn freie Pyridinoline weisen eine Fluoreszenz auf. PYD und DPD werden in einem HPLC-Lauf quantifiziert (Abb. 6.11-1 – Struktur und Auftrennung der Pyridinoline/3/. Wird auf die vorgeschaltete Säurehydrolyse verzichtet, erfasst diese Methode nur die freien Pyridinoline.

Immunoassay für Desoxypyridinolin

Überwiegend fDPD wird erfasst, der Protein- und Peptid-gebundene Anteil kaum. Zur Bestimmung von tDPD kann eine Säurehydrolyse des Urins vor der Messung durchgeführt und eine Rückpufferung nach Säurehydrolyse vorgenommen werden /2/. Das ist jedoch mühsam, da der pH vor Durchführung des Immunoassays in einen engen Bereich zu bringen ist. Die Bestimmung erfolgt mit einem kompetitiven Immunoassay unter Anwendung von Solid-phase immobilisierten monoklonalen Antikörpern und Enzym konjugiertem DPD /4/.

Immunoassay für Pyridinolin

Diese Methode bestimmt freies und Protein gebundenes PYD. DPD ist zu 100 % kreuzreaktiv. Die Bestimmung erfolgt mit einem kompetitiven Immunoassay mit Solid phase immobilisiertem PYD and Enzym konjugierten polyklonalen Antikörpern.

6.11.3 Untersuchungsmaterial

Erster morgendlicher Spontanurin ohne Zusatz: 5 ml

6.11.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /3, 4/ und Tab. 6.11-1 – Referenzbereiche der Pyridinoline.

6.11.5 Bewertung

Da PYD und DPD nur in reifem Kollagen Typ 1 und zudem nicht im Kollagen der Haut vorliegen, kann die Bestimmung der renalen Ausscheidung von PYD und insbesondere von DPD als ein spezifischer Parameter für die quantitative Beurteilung der Knochenresorption dienen. Bei Gesunden liegen 15–85 % des gesamten PYD (tPYD) und gesamten DPD (tDPD) in freier Form als fPYD und fDPD im Urin vor, der Rest ist an Peptide aus dem Knochenkollagen gebunden.

Die Ausscheidung der Pyridinoline im Urin korreliert mit der histologisch gemessenen Knochenresorption (Osteoklastenoberfläche) /5/.

Als Referenzbereich der Ausscheidung von Pyridinolinen wird der prämenopausale Bereich angesehen, Werte des DPD postmenopausal über 60 μg/g Creatinin werden als erhöhter Abbau interpretiert. Etwa 30–40 % der postmenopausalen Frauen liegen über diesem Grenzwert.

6.11.5.1 Postmenopausale Osteoporose

Da die Osteoklasten aus dem Knochenkollagen in erster Linie quervernetzte Telopeptide und andere Peptide freisetzen, steigen tPYD und tDPD postmenopausal stärker an als fPYD oder fDPD.

Auch unter Hormonsubstitution nach der Menopause sinken tPYD und tDPD stärker ab als fPYD oder fDPD /6/. Je stärker der Knochenabbau, desto geringer ist der prozentuale Anteil von fDPD, und mit zunehmenden Knochenabbau wird der prozentuale Anteil von fDPD geringer. Zwar korrelieren tDPD und fDPD /7/, aber durch den abnehmenden Anteil des fDPD bei zunehmender Gesamt-Ausscheidung verliert der Nachweise an fDPD an Bedeutung gegenüber der Gesamt-Ausscheidung. Gleiches gilt für die Messung von tPYD und fPYD. Daher wird die Messung von tPYD und die von tDPD favorisiert /7/.

Im ersten Morgenurin haben postmenopausale Frauen höhere Werte als tagsüber, was bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose noch akzentuierter ist (Abb. 6.11-2 – Untersuchung von tDPD bei prä- und postmenopausalen Frauen/8/. Denn bei Osteoporose wird besonders nachts vermehrt Knochen abgebaut. Offenbar führt die körperliche Aktivität tagsüber zu einer Annäherung des gesteigerten Knochenabbaus an die Norm.

Außer der Tagesrhythmik gibt es, zumindest bei Frauen prämenopausal, eine monatliche und eine jahreszeitliche Rhythmik (Abb. 6.11-3 – Jahreszeitliche Rhythmik von 25(OH)D, PTH und Desoxypyridinoline bei prämenopausalen Frauen/9/. Diese Abbildung zeigt auch, dass bei niedrigem 25(OH)D im Februar ein leichter regulatorischer Hyperparathyreoidismus und ein leicht gesteigerter Knochenabbau auftritt.

Der Knochenabbau bei prämenopausalen Frauen ist im Winter bei niedrigen 25(OH)D Werten kaum gesteigert, aber bei postmenopausalen Frauen im Februar bei niedrigem 25(OH)D zeigt er teilweise eine starke Steigerung (Abb. 6.11-3).

6.11.5.2 Pyridinoline (tPYD und tDPD) bei Tumorpatienten

Bei Patienten mit Bronchialkarzinom und radiologisch gesicherten Knochenmetastasen sind Pyridinoline (tPYD und tDPD) sensitive Marker /10/. Allerdings weisen auch Patienten ohne Knochenmetastasen und Patienten mit benignen Lungenerkrankungen teilweise eine erhöhte Ausscheidung auf, die diagnostische Sensitivität ist also hoch, die Spezifität nicht. Bei Patienten mit Bronchialkarzinom oder Mammakarzinom ohne Knochenmetastasen werden häufig erhöhte Werte der Pyridinoline im Urin gefunden, da vermutlich von den Tumoren Substanzen wie PTHrP abgegeben werden, die eine erhöhte Knochenresorption bewirken.

Bei Tumorpatienten werden die Knochenmetastasen sensitiver von tPYD und tDPD als von NTX und CTX angezeigt. Das mag daran liegen, dass bei Tumorpatienten die Fragmentierung des Kollagens nicht mehr regelmäßig wie bei Frauen postmenopausal durch Kathepsin K erfolgt, sondern irregulär durch z.B. Matrix-Metalloproteasen, so dass andere Fragmentierungen als die Telopeptide von Kollagen Typ 1 entstehen.

Durch die jahreszeitliche Rhythmik mit dem Mangel an Vitamin D im Winterhalbjahr in Mittel- und Nordeuropa verlieren die Pyridinoline, wie alle Marker, an Trennschärfe. Durch Substitution von Tumorpatienten mit Vitamin D im Winterhalbjahr könnten die Pyridinoline und andere Marker an Bedeutung für die Erkennung von Knochenmetastasen gewinnen /1011/.

6.11.5.3 Nachteile der Pyridinoline

Der Nachteil der Pyridinoline gegenüber Serummarkern liegt im Bezugssystem (Creatinin), es wird der Knochenabbau auf die Muskelmasse bezogen.

Menopause

Ein Grund, dass die auf Creatinin bezogene Ausscheidung von tDPD bei Frauen nach der Menopause erhöht sein kann ist, dass sie körperlich weniger aktiv als jüngere prämenopausale Frauen sind. Dadurch sinken Muskelmasse und Urincreatinin stärker ab als die Knochenmasse, woraus ein erhöhter Quotient von tDPD/Creatinin resultiert. Auch bei Hyperthyreose ist tDPD/Creatinin überproportional erhöht /6/. Eine Ursache ist die Störung des Muskelstoffwechsels.

Hormon-Ersatz (Replacement)-Therapie(HRT)

Während einer HRT steigt die Serumkonzentration des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) an /12/; dies ist ein Ergebnis der Östradiolpassage durch die Leber. SHBG bindet Östradiol und Testosteron gleichermaßen, daher nimmt die Konzentration an freiem Testosteron bei Frauen unter oraler HRT ab. Das niedrigere freie Testosteron führt zu einem Rückgang der Muskelmasse, die Creatininausscheidung ist daher niedriger und die Ratio tDPD/Creatinin fällt höher aus. Da die β-Crosslaps (siehe Beitrag 6.12 – N-Telopeptid und C-Telopeptid) im EDTA-Plasma gemessen werden, zeigen sie die Knochenresorption bei Frauen unter HRT korrekter an als die Ratio tDPD/Creatinin. So kam es bei allen postmenopausalen Frauen mit HRT zu einem Abfall der β-Crosslaps auf die Werte prämenopausaler Frauen. Das war aber nicht bei allen HRT-Frauen der Fall wenn tDPD/Creatinin gemessen wurde.

In einer weiteren Serie an Frauen unter verschiedenen Formen der HRT zeigte sich, dass niedrig dosierte transdermale Pflaster (25 μg Östradiolabgabe pro Tag) zu normalen tDPD/Creatinin im ersten Morgenurin führten. Es ist belegt, das diese Form der HRT nicht zu einem Anstieg von SHBG führt. Daher wird die Muskelmasse nicht abnehmen und die Creatinin-Ausscheidung im Urin ebenfalls nicht.

Hyperthyreose

Diese Patienten scheiden bei guter Nierenfunktion wenig Creatinin im Urin aus, weshalb der Quotient tDPD/Creatinin zu hoch ausfällt.

Bisphosphonattherapie

Die Bisphosphonattherapie führt beim M. Paget und der Osteoporose zum starken Absinken von tPYD und tDPD, während das fPYD oder fDPD nicht absinken /5/. Eine Vitamin D-Therapie bei älteren Frauen mit Vitamin D Mangel führt zu starkem Absinken von CTX und weniger starkem Absinken von tPYD und tDPD, während das fPYD oder fDPD nicht absinken /13/. Das freie DPD ist also sowohl für ein Monitoring der Bisphosphonattherapie wie auch der Therapie mit Vitamin D nicht geeignet.

Tab. 6.11-2 – Pyridinoline bei Erkrankungen mit verstärkter Knochenresorption und bei deren Behandlung zeigt Zustände und Erkrankungen mit veränderter Knochenresorption und das Verhalten der Pyridinoline im therapeutischen Monitoring.

6.11.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Als Referenzverfahren der Knochenresorptionsmarker wird tDPD angesehen, gemessen mit der HPLC-Methode nach Säurehydrolyse /14/.

Urinprobe

Mit dem ersten Morgenurin liegen die meisten Erfahrungen vor. Er bietet folgende Vorteile:

  • Der Urin ist konzentrierter als spätere Proben.
  • Die Gipfel der Pyridinoline sind deutlich höher durch die höheren Abbauraten nachts.
  • Die Probe darf nicht in direktem Sonnenlicht stehen, da Pyridinoline als fluoreszierende Verbindungen durch länger einwirkendes UV-Licht zerstört werden.

Einflussgrößen /14/

  • Intraindividuelle Variation: tPYD 71(57–78) %, tDPD 67 (53–75) %.
  • Variation von Tag zu Tag: tPYD 16 (12–21) %, tDPD 16 (5–24) %.
  • Interindividuelle Variation prämenopausaler Frauen: tPYD 26 (12–63) %, tDPD 34 (8–98) %.
  • Interindividuelle Variation postmenopausaler Frauen: tPYD 36 (22–61) %, tDPD 40 (27–54) %.

Literatur

1. Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism: An overview. Clin Biochem 1997; 30: 573–91.

2. Withold W. Monitoring of bone turnover: Biological preanalytical and technical criteria in the assessment of biochemical markers. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996; 34: 785–99.S

3. Uebelhart D, Gineyts E, Chapuy MC, Delmas PD. Urinary excretionof pyridinium crosslinks: a new marker of bone resorption in metabolic bone disease. Bone Mineral 1990; 8: 87–96.

4. Kraenzlin ME, Kraenzlin CA, Meier C, Giunta C, Steinmann B. Automated HPLC assay for urinary collage crosslinks: effect of age, menopause, and metabolic bone diseases. Clin Chem 2008; 54: 1546–53.

5. Delmas PD, Schlemmer A, Gineyts E, Riis B, Christiansen C. Urinary excretion of pyridinium crosslinks correlates with bone turnover measured on iliac crest biopsy in patients with vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res 1991; 6: 639–44.

6. Garnero P, Gineyts E, Arbault P, Christiansen C, Delmas PD. Different effects of bisphosphonate and estrogen therapy on free and peptide-bound bone cross-links excretion. J Bone Miner Res 1995; 10: 641–9.

7. Meyer-Lüerssen B, Traber L, Knörzer Th, Schmidt-Gayk H. Bone resorption marker in pre- and postmenopausal females. Clin Lab 2000; 46: 285–90.

8. Aoshima H, Kushida K, Takahashi M, Ohishi T, Hoshino H, Suzuki M, and Inoue T. Circadian variation of urinary type I collagen cross-linked C-telopeptide and free and peptide-bound forms of pyridinium crosslinks. Bone 1998; 22: 73–8.

9. Woitge HW, Knothe A, Witte K, Schmidt-Gayk H, Ziegler R, Lemmer B, Seibel MJ. Circannual rhythms and interactions of vitamin D metabolites, parathyroid hormone, and biochemical markers of skeletal homeostasis: a prospective study. J Bone Miner Res 2000; 15: 2443–50.

10. Muley Th, Herb KP, Tuengerthal S, Schmidt-Gayk H, Ebert W. Markers of bone metabolism do not prove bone metastases in lung cancer patients. CECHTUMA 2003; 4th Central European Conference on human tumor markers. Karlovy Vary, Czech Republic, Abstract, 2003.

11. Grant WB. An estimate of premature cancer mortality in the U.S. due to inadequate doses of solar ultraviolet-B radiation. Cancer 2002; 94: 1867–75.

12. Gower BA, Nyman L. Associations among oral estrogen use, free testosterone concentration, and lean body mass among postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4476–80.

13. Kamel S, Brazier M, Rogez JC, Vincent O, Maamer M, Desmet G, Sebert JL. Different responses of free and peptide-bound cross-links to vitamin D and calcium supplementation in elderly women with vitamin D insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3717–21.

14. Vesper HW, Demers LM, Eastell R, Garnero P, Kleereoper M, Robins SP, et al. Assessment and recommendations on factors contributing to preanalytical variability of urinary pyridinoline and deoxypyridinoline. Clin Chem 2002; 48: 220–35.

15. Rauch F, Schönau E, Woitge H, Remer T, Seibel M. Urinary excretion of hydroxy-pyridinium cross-links of collagen reflects skeletal growth velocity in normal children. Exp Clin Endocrinol 1994; 102: 94–7.

16. Schönau E, Rauch F. Biochemical measurements of bone metabolism in childhood and adolescence. J Lab Med 2003; 27: 32–42.

17. Garton M, Martin J, Stewart A, Krukowski Z, Matheson N, Loveridge N, et al. Changes in bone mass and metabolism after surgery for primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol 1995; 42: 493–500.

18. Ureña P, Ferreira A, Kung VT, et al. Serum pyridinoline as a specific marker of collagen breakdown and bone metabolism in hemodialysis patients. J Bone Miner Res 1995; 10: 932–9.

6.12 N-terminal cross-linked Telopeptid von Typ 1 Kollagen (NTX) und C-terminal cross-linked Telopeptid von Typ 1 Kollagen (CTX)

Lothar Thomas

Wird Typ 1-Kollagen während dem Vorgang der Knochenresorption von den Osteoklasten abgebaut, treten N-Telopeptide (NTX)- und C-Telopeptide (CTX)-Fragmente des Typ 1-Kollagens in die Zirkulation über. Siehe Abb. 6.7-2 – Bildung von Biomarkern während der Synthese und der Resorption von Typ 1-Kollagen. Beide Telopeptide sind relativ spezifische Marker der Knochenresorption. Denn das Typ 1-Kollagen anderer Gewebe wird nicht von den Osteoklasten abgebaut, und deshalb sind die von diesen gebildete Telopeptide anders und somit nicht Knochen-spezifisch /1/. Eine unter diesen Vorbedingungen optimale Knochenspezifität haben die Quervernetzungsstrukturen der N- oder C-terminalen Telopeptid Regionen von Typ 1-Kollagen. Beide Telopeptide sind wichtige Marker der Knochenresorption. Beide Marker sind die größte Fraktion bei Änderungen der Knochenresorption und führen zu deutlicheren Anstiegen im Serum und Urin im Vergleich zu PYD und DPD.

Bevorzugt bestimmt werden im Serum die N-terminal cross-linked Telopeptide von Typ 1 Kollagen (CTX), auch als β-Crosslaps bezeichnet.

Die Gründe sind:

  • CTX kommen als α-CTX (keine Isomerisierung von Asparaginsäure) und β-CTX (isomerisierte Asparaginsäure) vor. Die Isomerisierung ist ein spontaner Vorgang, der langsam posttranslational abläuft. Deshalb ist die β-Form nur in alten Geweben, wie Knochen vorhanden und β-CTX Tests erfassen nur Kollagenfragmente aus reifem Knochenkollagen. Neu gebildetes Kollagen wird nicht bestimmt, weshalb der β-CTX Test kein Marker der Knochenbildung ist /2/.
  • Die β-CTX werden auch als β-Crosslaps bezeichnet. Sie sind mit Immunoassays auf automatisierten Plattformen mit guter Präzision im Serum und Urin bestimmbar.

6.12.1 Indikation

Bestimmung des Knochenumsatzes:

  • Diagnostik des gesteigerten regulären Knochenumsatzes, z.B. postmenopausal.
  • Therapeutisches Monitoring der Osteoporose.
  • Monitoring des Knochenumsatzes von Dialysepatienten.
  • Therapeutisches Monitoring maligner Knochenerkrankungen.

6.12.2 Bestimmungsmethode

Enzymimmunoassay

Two-site immunoassay spezifisch für die cross-linked β-isomerisierten Typ 1-Kollagen Telopeptidframente (β-CTX = β-Crosslaps). Zwei monoklonale Antikörper werden angewendet, jeder registriert das Antigen Glu-Lys-Ala-His-βAsp-Gly-Gly-Arg (Crosslap-Antigen) /3/.

Prinzip: Die Probe wird mit einen biotinylierten Antikörper inkubiert und dann ein zweiter Ruthenium-markierter Antikörper zusammen mit Streptavidin beladenen Mikropartikeln dem Ansatz beigefügt. Es wird ein Sandwichkomplex gebildet, der sich vermittels Biotin-Streptavidin an die Mikropartikel bindet. Die Mikropartikel werden magnetisch an die Oberfläche einer Elektrode gebunden. Das Anlegen einer Spannung an die Elektrode induziert eine Chemilumineszenz Emission, die mit einem Photomultiplier gemessen und über eine Kalibrationskurve in einen Konzentrationswert transformiert wird.

6.12.3 Untersuchungsmaterial

EDTA Plasma, Urin: 2 ml

6.12.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /3/ und Tab. 6.12-1 – β-CTX-Referenzbereiche.

6.12.5 Bewertung

In der klinische Praxis wird die Bestimmung von β-CTX im Plasma oder Urin zur Diagnose und dem Management eines Spektrums von metabolischen und malignen Knochenerkrankungen angefordert. β-CTX wird beim Umbau des Knochens in relativ großen, beim Umbau der Haut aber nur in kleinen Mengen in die Zirkulation entlassen. Deshalb hat sich β-CTX als ein sensitiver und spezifischer Biomarker des Knochenumsatzes herauskristallisiert (Tab. 6.12-2 – β-CTX bei Zuständen und Erkrankungen mit erhöhtem Knochenumsatz). Bedingt durch seine gute diagnostische Sensitivität den Abbau von Typ 1-Kollagen anzuzeigen, die Möglichkeit der Bestimmung im Serum und die Adaption an automatisierte Analyzer hat die Anwendung von β-CTX als einen weitgehend angewendeten Knochenresorptionsmarker favorisiert /18/.

6.12.5.1 Anmerkungen zur Bewertung von β-CTX /4/

Variabilität von Tag zu Tag

Ist im Serum gering und im Urin hoch.

Diurnale Variation /15/

Die höchsten Werte werden in den Morgenstunden, niedrigere am Nachmittag und abends gemessen (Abb. 6.12-1 – Zirkadiane Variation der β-CTX-Konzentration im Serum).

Saisonale Variation

Bedingt durch einen moderaten Vitamin D-Mangel sind die β-CTX Konzentrationen im Winter höher als im Sommer (Abb. 6.12-2 – β-CTX im EDTA-Plasma).

Nahrungsaufnahme

Eine Mahlzeit 60–120 min vor der Blutentnahme kann die Serum β-CTX Konzentration um bis zu 50 % erhöhen.

Hormon-Ersatztherapie

Der β-CTX Wert fällt wie dargestellt in Abb. 6.12-3 – Alter der Frauen und β-CTX-Konzentration im EDTA-Plasma.

6.12.6 Hinweise und Störungen

Patientenvorbereitung zur Probennahme

Eine 12 h Nahrungskarenz vor der Blutentnahme soll eingehalten werden. Nach dem Aufstehen bis zur Blutentnahme ist nur Trinken von Wasser erlaubt /15/.

Die morgendliche Blutentnahme erfolgt im Zeitraum von 7.00–9.00 Uhr /16/.

Ist eine Blutentnahme bis 9 Uhr nicht möglich, wird als Alternative zu β-CTX die Bestimmung von Pyridinolinen im Urin empfohlen.

Bei Dialysepatienten erfolgt die Blutentnahme vor der Dialyse.

Probenmaterial

EDTA Plasma ist besser geeignet als Serum, da die Stabiliät höher ist.

Stabilität von β-CTX (β-Crosslaps)

Im EDTA-Vollblut 6 h bei Raumtemperatur (RT). Im EDTA-Plasma 24 h bei RT und 48 h bei 4 °C und bei –20 °C 1 Monat. Im Serum bei RT 12–24 h.

Literatur

1. Bieglmayer C, Dimai HP, Gasser RW, Kudlacek S, Obermayer-Piertsch B, Woloszcuk W, et al. Biomarkers of bone turnover in diagnosis and therapy of osteoporosis. Wien Klin Wschr 2012; 162: 464–77.

2. Garnero P, Borel O, Delmas PD. Evaluation of a fully automated serum assay for C-terminal cross-linking telopeptide of type 1 collagen in osteoporosis. Clin Chem 2001; 47: 694–702.

3. McCudden CR, Kraus VB. Biochemistry of amino acid racemization and clinical application to musculoskeletal disease. Clin Biochem 2006; 39: 1112–30.

4. Herrmann M, Seibel M. The amino- and carboxyterminal cross-linked telopeptides of collagen type I, NTX-1 and CTX-1: a comparative review. Clin Chim Acta 2008; 393; 57–75.

5. Camacho PM, Lopez NA. Use of biochemical markers of bone turnover in the management of postmenopausal osteoporosis. Clin Chem Lab Med 2008; 46: 1345–57.

6. Reginster JY, Henrotin Y, Christiansen C, et al. Bone resorption in post-menopausal women with normal and low BMD assessed with biochemical markers specific for telopeptide derived degradation products of collagen type 1. Calcif Tissue Int 2001; 69: 130–7.

7. Iki M, Morita A, Ikeda Y, et al. Biochemical markers of bone turnover predict bone loss in perimenopausal women – the Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. Osteoporos Int 2006; 17: 1086–95.

8. Cremer S, Bilezikian JP, Garnero P. Bone markers – new aspects. Clin Lab 2008; 54: 461–71.

9. Garnero P, Sornay-Rendu E, Claustrat P, Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: the OFELY study. J Bone Miner Res 2000; 15: 1526–36.

10. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC, et al. Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS study. J Bone Miner Res 1996; 11: 1531–8.

11. Rosen CJ, Chesnut III CH, Mallinak NJ. The predictive value of biochemical markers of bone turnover for bone mineral density in early postmenopausal women treated with hormone replacement or calcium supplementation. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1904–10.

12. Guillaume J, Lafage-Proust MH, Souberbielle JC, Lechevallier S, Deleaval P, Lorriaux C, et al. Severe secondary hyperparathyroidism in patients on haemodialysis is associated with a high initial serum parathyroid hormone and beta CrossLaps level: Results from an incident cohort. PLOS One 2018; 13 (6): e0199140

13. Hannon RA, Eastell R. Bone markers and current laboratory assays. Cancer Treatment Reviews 2006; 32, Suppl 1: 7–14.

14. Ryan CW, Huo D, Bylow K, et al. Suppression of bone density loss and bone turnover in patients with hormone-sensitive prostate cancer and receiving zoledronic acid. BJU Int 2007;100: 70–5.

15. Qvist P, Christgau S, Pedersen BJ, Schlemmer A, Christiansen C. Circadian variation in the serum concentration of C-terminal telopeptide of type I collagen (serum CTx): effects of gender, age, menopausal status, posture, daylight, serum cortisol, and fasting. Bone 2002; 31: 57–61.

16. Schmidt-Gayk H, Spanuth E, Kötting J, Bartl R, Felsenberg D, Pfeilschifter J, Raue F, Roth HJ. Performance evaluation of automated assays for α-CrossLaps, N-MID-Osteocalcin and intact parathyroid hormone (Biorose multicenter study). Clin Chem Lab Med 2004; 42: 90–5.

17. Elenaei MO, Musto R, Alagband-Zadeh J, Moniz C, Le Roux CW. Postprandial bone turnover is independent of calories above 250 kcal. Ann Clin Biochem 2010; 47: 318–20.

18. Schmidt-Gayk H. Knochenstoffwechsel. In Thomas L, ed. Labor und Diagnose. Frankfurt 2008; TH-Books: 311–30.

Tabelle 6.1-1 Faktoren von Bedeutung in der Regulation von Osteoblasten /1/

Parameter

Funktion

Epidermal growth factor (EGF)

Der EGF fördert die Neubildung mesenchymaler Stammzellen aus denen über Osteoprogenitor Zellen die Osteoblasten entstehen. Die Neubildung ist von der Expression von Genen wie dem Stammzellgen Sca-1/Ly-6A abhängig.

Osteoblasten-stimulierender Faktor

Der OSF-1, auch als Pleiotropin bekannte Faktor wirkt chemotaktisch auf die Osteoprogenitor Zellen und stimuliert die Aktivität reifer Osteoblasten.

Fibroblast growth factor 23 (FGF23) /6/

Der FGF-23 wird von Osteozyten als Reaktion auf eine erhöhte Konzentration von Phosphat und 1,25 (OH)2D (Calcitriol) gebildet. Ein Mangel an FGF 23 bewirkt die verminderte Ausscheidung von Phosphat und führt zur Hyperphosphatämie und vaskulären Verkalkungen. Das Zielorgan von FGF23 ist die Niere, dort wird bei einer Erhöhung der FGF23 Konzentration im Serum die tubuläre Phosphatreabsorption unterdrückt und die Aktivität der 25-OHD-1α-Hydroxylase gehemmt. Siehe Beitrag 6.3 – Anorganisches Phosphat

Parathormon, Wachstumshormon/Insulin-like growth factor-1, Prostaglandine

Diese Hormone haben einen verstärkenden Effekt auf die Neubildung von Stammzellen, auch stimulieren sie die osteogene Differenzierung von Bone morphogenetic protein stimulierten Zellpopulationen.

Bone morphogenetic protein (BMP)

Es gibt mindestens 30 BMPs. Bei den BMPs handelt es sich um die größte Gruppe der Transforming growth factor (TGF-β)-Superfamilie. Die BMPs haben osteo-induktive Eigenschaften und regulieren die Differenzierung von Mesenchymzellen in Komponenten des Knochens, Knorpels oder Fettgewebes.

Runt homology domain transcription factor-2 (Runx2)

Der Runx2 ist ein wichtiger, die Osteoblastendifferenzierung regulierender Transkriptionsfaktor. Er ist wesentlich für die Differenzierung mesenchymaler Stammzelle (MSC) in die Osteoblastenlinie und hemmt gleichzeitig den Übergang der MSC in die Chondrozyten- und Adipozytenlinie. Die Signalwege von TGF-β/BMP und Wnt/β-Katenin fördern die Expression von Runx2 den osteogenen Zellphänotyp zu induzieren. Runx2 triggert in einem frühen Stadium die Expression der Gene von Knochenmatrixproteinen, der Proteine Osteocalcin, Osteopontin und Col1a1. Viele Proteine interagieren und modulieren Runx2. Runx2-transgene Mäuse erfahren keine Differenzierung der Osteoblasten und zeigen deshalb keine Knochenbildung.

Wingless-ints (Wnts)

Wnts sind sezernierte Lipid-modifizierte Glykoproteine, die verschiedene intrazelluläre Signalwege aktivieren. Ein wichtiger Signalweg ist der Wnt/β-Katenin. Gemeinsam mit dem TGF-β/BMP und Runx2 spielen die Wnts eine wichtige Rolle in der Skelettentwicklung, der Osteoblastendifferenzierung und der Knochenbildung.

Dickkopf-1 (DKK1) /5/

Der Wnt/β-Katenin-Signalweg stimuliert die Knochenbildung auf folgende Weise:

  • Stimulierung der Aktivierung und Differenzierung von Osteoblasten und Hemmung der Differenzierung mesenchymaler Zellen zu Chondrozyten und Adipozyten.
  • Erhöhung der Wachstumsrate von Osteoblasten und Hemmung ihrer Apoptose.
  • Hemmung der Bildung von Osteoklasten.

DKK1 ist ein löslicher Inhibitor des Wnt/β-Katenin-Signalwegs. Er enthält zwei Cystein-reiche Domänen, von denen die aminoterminale an die Low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP5/LRP6) component des Wnt-Rezeptorkomplexes bindet. Es wird dadurch ein dem Wnt-Signalling gegenteiliger Effekt ausgelöst. In einer Studie /3/ wurde DKK1 bei postmenopausalen Frauen mit und ohne Osteoporose gemessen. Erstere hatten eine Konzentration von 2.737 ± 148 ng/l, letztere von 2.219 ± 207 ng/l.

Tabelle 6.1-2 Faktoren von Bedeutung in der Regulation von Osteoklasten /1/

Parameter

Funktion

M-CSF

Der Monocyte Colony Stimulation Factor (M-CSF) ist wichtig für die Entwicklung von Osteoklasten Vorläuferzellen.

Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand (RANKL)

RANKL wird von Osteoblasten gebildet und kontrolliert den dem Differenzierungsvorgang vom Präosteoklasten zum Osteoklasten durch Aktivierung des Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B (RANK). RANK kooperiert direkt mit anderen Rezeptoren wie dem Osteoclast associated receptor (OSCAR) und einem Triggering receptor auf myeloiden Zellen (TREM-2) (Abb. 6.1-3 – Mechanismen der Osteoklast-Aktivierung).

Osteoclast associated receptor (OSCAR)

OSCAR ist ein Immunglobulin-ähnlicher Rezeptor und ist wie RANKL in die Osteoblast-Osteoklast-Interaktion involviert. OSCAR reagiert vergleichbar einem FCRγ-Adaptermolekül eines Immunrezeptors, das ein Tyrosin-basiertes Aktivierungsmotif (ITAM) besitzt und auf die Signalgebung, die von der Konzentration von Ca2+ ausgeht. Bei niedrigem Ca2+ im Plasma kooperieren RANK, OSCAR und TREM-2, es kommt zur Phosphorylierung von ITAM mit Aktivierung der Osteoklasten und die Konzentration von Ca2+ steigt an.

Integrine

Aktivierte Osteoklasten exprimieren Integrine, die Matrixproteine wie Osteopontin (OSP) und Bone sialo protein (BSP) erkennen. Die Bindung der Integrine an diese Proteine ist mit einer intrazellulären Signalgebung des Osteoklasten, einer erhöhten intrazellulären Ca2+-Konzentration und einer vermehrten Synthese freier Radikale verbunden, was insgesamt zur Osteoklastenaktivierung führt. Es kommt zur Ausbildung Aktin basierter Adhäsionsstrukturen, auch Podozyten genannt. Der Knochen resorbierende Osteoklast zeigt Polarität; Degradationsprodukte des Kollagens und von Matrixproteinen werden durch Transzytose zur basolateralen Membran transportiert. Die Abgabe von Ca2+ und Phosphat, die sich in einer resorptiven Hemivakuole befinden, ist weniger klar. Sie sollen selektiv aktiv über Ionenkanäle nach extrazellulär gelangen.

Knochen-spezifische alkalische Phosphatase (Knochen-AP)

Die Knochen-AP setzt Phosphat aus den Knochenmineralien frei, erhöht die extrazelluläre Phosphatkonzentration und reguliert die Expression von Genen, die mit der Osteoblastendifferenzierung assoziiert sind. Bei Hypophosphatämie wird die Aktivität und Bildung von Osteoklasten aktiviert.

Tabelle 6.1-3 Wirkung von Östrogenen und Androgenen auf den Knochenstoffwechsel

Östradiol (E2)

Androgene

Wirkung auf Osteoblast, Osteozyt und Osteoklast

Wirkung auf Osteoblasten und Osteoklasten

E2-Rezeptoren sind auf Osteoblasten und Osteoklasten

Androgenrezeptoren sind auf Osteoblasten und -klasten

Hemmt Knochenresorption durch Hemmung der Osteoklasten

Testosteron kann im Knochen in den biologisch aktiven Metaboliten Dihydrotestosteron (5α-Reduktase katalysiert) und E2 (Aromatase katalysiert) umgewandelt werden

Fördert Apoptose von Osteoklasten

Androgenmangel (Orchiektomie) führt zu erhöhtem Knochenverlust

Supprimiert die Produktion Knochen resorbierender Zytokine (IL-1, TNF-α, M-CSF, IL-6, PG) in Osteoblasten und mononukleären Zellen im Knochenmark, dadurch werden wiederum Osteoklasten parakrin beeinflusst

Hemmen IL-6-Produktion in Stromazellen

Adrenale Androgene (DHEA)) schützen auch vor postmenopausalem Knochenverlust; DHT ist potenter als DHT in der Wirkung auf Osteoblasten (in vitro).

Erhöht Produktion von IGF-1 und Typ 1-Kollagensynthese in Osteoblasten und stimuliert die Calcitoninsekretion

Testosteron erhöht die Produktion von IGF-1 und die Wachstumshormon-Synthese

Stimuliert die intestinale Ca2+-Absorption, z.T. durch Calcitriol vermittelt

Stimulieren die intestinale Ca2+-Absorption, z.T. über Calcitriol vermittelt

Fördert die renal tubuläre Ca2+-Reabsorption, Nierentubuli haben E2-Rezeptoren

Fördern die renal tubuläre Ca2+-Reabsorption, Nierentubuli haben Androgenrezeptoren

DHT, Dihydrotestosteron; DHEA, Dehydroepiandrosteron; IL-1, Interleukin-1; IL-6, Interleukin-6; M-CSF, Macrophage-colony stimulating factor; PG, Prostaglandin; TGF-β, Transforming growth factor-β; TNF-α, Tumor necrosis factor-α

Tabelle 6.1-4 Laboruntersuchungen zur Diagnostik von Störungen des Knochenstoffwechsels

Parameter

Indikation

Calcium i.S., Phosphat i.S.

Hyperparathyreoidimus, Vitamin D-Mangel, Knochenmetastasen bei malignem Tumor.

Ionisiertes Calcium (Ca2+)

Bestimmung des funktionellen Ca.

Totalprotein i.S.

Korrektur des Calciums im Serum auf Totalprotein bei Hypo- oder Hyperproteinämie.

Phosphat i.S.

Diagnostik eines renalen Phosphatverlusts oder einer Phosphaterhöhung bei Niereninsuffizienz.

Alkalische Phosphatase (AP) i.S.

Die in vielen Geweben exprimierte AP kommt in hoher Konzentration in aktiven Osteoblasten vor und wird bei der Knochenbildung von Osteoblasten in die Zirkulation abgegeben. Bei Gesunden stammt etwa die Hälfte der zirkulierenden AP aus den Osteoblsten.

Creatinin im Serum

Beurteilung der glomerulären Nierenfunktion.

Protein-Elektrophorese i.S.

Verdacht auf multiples Myelom.

Blutbild

Hinweisend auf eine Glukokortikoid-induzierte Osteoporose sind Leukozytose und Eosinophilie.

GGT

Hinweisend auf Alkohol- oder Medikamenten-bedingte Störung des Knochenstoffwechsels.

TSH

Hinweisend auf Schilddrüsen bedingte Störung des Knochenstoffwechsels.

CRP

Hinweisend auf eine akute oder chronisch systemische Inflammation.

25(OH)D* i.S.

Verdacht auf mangelnde Vitamin D-Zufuhr oder verminderte enterale Absorption. Bei Verminderung von 25(OH)D eventuell zusätzlich 1,25(OH)2D*, bestimmen, um eine gestörte renale Umsetzung von 25(OH)D in 1,25(OH)2D festzustellen.

Calcium Ausscheidung im Urin

Bei normaler Nierenfunktion und ausgewogener Ernährung ist die renale Calcium (Ca)-Ausscheidung im 24 h-Urin eine quantitative Größe der Knochenresorption, insbesondere bei einer gravierenden Veränderung der Knochenresorptionsrate, wie sie im Rahmen eines primären Hyperparathyreoidismus vorkommen kann. Da in vielen Fällen die renale Ausscheidung von Ca stark von der intestinalen Ca-Absorption abhängt, kann eine 2 h-Nüchtern-Urinsammlung die ossäre Ca-Freisetzung besser als die 24 h-Urinsammlung angeben. Siehe auch Beitrag 6.2.1.

Parathormon* i.S.

Verdacht auf primären und sekundären Hyperparathyreoidismus und Vitamin D-Mangel.

Sexualhormone i.S.

FSH, LH, Estradiol, Sexualhormon bindendes Globulin, Prolactin. Bei Frauen (Männern) mit gesteigertem Knochenabbau zur Ätiologieabklärung.

Cortisol i.S.

Verdacht auf Hyperkortisolismus bedingte Störung des Knochenstoffwechsels.

Vitamin B12, Folsäure

Bei Mangel Störung der Zellfunktionen.

Autoantikörper gegen Gewebetransglutaminase

Bei jungen Menschen mit 25(OH)D-Verminderung und Verdacht auf mangelnde Vitamin D-Absorption, z.B. bei Coeliakie.

Marker des Knochenstoffwechsels /18/. Siehe auch Beiträge

Marker der Knochenbildung: Knochen-AP /19/, Osteocalcin , N-terminale Propeptide von Typ 1-Kollagen (P1NP) /20/ mit folgenden Indikationen:

  • Knochen-AP: Osteomalacie/Rachitis, renale Osteopathie, Vitamin D-Mangel, Hyperparathyreoidismus, M. Paget, Knochenmetastasen.
  • Osteocalcin: Osteoporose, renale Osteopathie, Knochenmetastasen.
  • P1NP: Kontrolle der Osteoporose Therapie mit rPTH.

Marker der Knochenresorption: Pyridinoline /21/, Amino- und carboxyterminale cross linked Telopeptide von Kollagen Typ 1 wie NTX und β-CTX (β-Crosslaps) /22/, Tartrat-resistente saure Phosphatase (TRAP-5b) /23/ mit folgenden Indikationen: Für den häufigen Fall (Frau nach der Menopause, älterer Mann) ist die Bestimmung der β-Crosslaps (Blutentnahme im EDTA-Röhrchen gegen 8 Uhr morgens) der bessere Marker gegenüber den Pyridinolinen. Bei Tumorpatienten mit Knochenmetastasen, z.B. Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, multiples Myelom ist die Bestimmung der Pyridinoline im ersten Morgenurin der überlegene Marker. Für die klinische Bewertung der TRAP-5b liegen noch zu wenig Daten vor.

* Wiederholung dieser Werte im Winterhalbjahr (Januar bis April) zu empfehlen. Blutentnahme am besten morgens nüchtern zwischen 07.30 und 08.30 Uhr, für Urinuntersuchungen wie Pyridinoline etwa 10 ml vom ersten Morgenurin.

Tabelle 6.1-5 Knochenstoffwechsel in Pubertät, Schwangerschaft und bei Osteoporose

Normales Wachstum: Die eigentliche Wachstumsleistung des Skelettsystems geht von den proliferierenden und sich differenzierenden Knorpelzellen in den epiphysären Wachstumsfugen aus. Das Knorpelgewebe wird sekundär nach chondroklastärer Abräumung durch Knochengewebe ersetzt. Das für den Wachstumsprozess erforderliche hGH stimuliert die IGF-1-Produktion der Osteoblasten, insbesondere jedoch in der Leber, was zu deutlich erhöhten IGF-1-Konzentrationen im Wachstumsalter führt. Auf diese Weise wird das Wachstum aller Organe einschließlich des Knochens gefördert. Dagegen ist das fetale Wachstum nicht oder kaum von IGF-1 abhängig.

Im Rahmen eines als Modeling bezeichneten Nettozuwachses an Knochenmasse im Erwachsenenalter, z.B. durch Anpassung an biomechanische Belastungen des Skelettsystems, spielen die Sexualsteroide eine dominierende Rolle. Durch ihre osteo-anabolen Wirkungen ermöglichen sie eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Knochenan- und -abbau zur Knochenanbauseite. Funktionell-adaptive Knochenanbauleistungen oder ein Knochenmassezuwachs durch eine optimale Ernährung und Lebensführung sind nur bei physiologischen Sexualsteroid-Konzentrationen möglich.

Im Wachstumsalter wird die Knochenmasse unabhängig von Sexualsteroiden aufgebaut und erreicht nach Abschluss von Wachstum und Pubertät, dann unter dem Einfluss der Sexualsteroiden, ein Maximum. Die erreichte maximale Knochenmasse ist genetisch bedingt und in Abhängigkeit von Ernährungs-, Lebensgewohnheiten (Bewegung, Sonnenlichtexposition) und möglichen schädigenden Einflüssen auf die Knochenmasseentwicklung (Rauchen, Alkohol, Medikamente) individuell unterschiedlich.

Nach dem 35. Lj. nimmt die Knochenmasse kontinuierlich mit etwa 0,5 % pro Jahr bei beiden Geschlechtern ab. Für die erste Dekade nach der Menopause erhöht sich bei Frauen der Knochenmasseverlust auf 3–4 % pro Jahr und normalisiert sich danach gewöhnlich wieder in den Bereich von 0,5 % pro Jahr. Bei Männern nimmt die Knochenmasse ebenfalls etwa nach dem 35. Lj. kontinuierlich mit ca. 0,5 % pro Jahr ab.

Die Veränderungen des Knochenstoffwechsels beim Wachstum und in der Pubertät führen zu einer Zunahme der Plasmakonzentration für Knochenanbaumarker wie AP, Knochen-AP und Osteocalcin. Einflussgrößen sind:

  • Schilddrüsenhormone, sie beeinflussen das Wachstum; bei Hypothyreose in der Kindheit resultiert ein Minderwuchs.
  • Testosteron, denn während der Pubertät scheint es das Wachstum noch zu beschleunigen, Östradiol beschleunigt demgegenüber nach anfänglicher Stimulation des Wachstums den Epiphysenschluss.

Estradioltherapie: Sie wird eingesetzt, um die Endgröße von Mädchen zu reduzieren, denen ein ungewöhnlicher Hochwuchs vorherberechnet wurde. Männer bilden Estradiol aus Testosteron, so dass durch Estradiol auch bei ihnen nach epiphysärer Proliferation der Epiphysenschluss erfolgt. Männer mit Aromatasemangel oder fehlenden Estradiolrezeptoren haben eine verzögerte Epiphysenschluss und daher einen Hochwuchs /24/.

Schwangerschaft (SS) /25/: Der Mineralhaushalt der Schwangeren muss sich an den Bedarf anpassen, der vom Fetus und der Plazenta gefordert wird. Solche Hormon-vermittelten Anpassungen erniedrigen kurzfristig den Ca-Gehalt des mütterlichen Skeletts haben aber längerfristig keine Auswirkungen, es sei denn, durch Fehlernährung oder Vitamin D-Mangel ist der Mineralgehalt des Skeletts schon vermindert. Bei Verlaufsuntersuchungen während der SS werden folgende Veränderungen von Parametern des Knochenstoffwechsels registriert:

  • Parathormon (PTH): Im ersten Trimester Verminderung auf 10–30 % der Werte vor SS, dann Anstieg bis Ende der SS auf Werte in die Mitte des Referenzbereiches.
  • Parathormon related Peptide (PTHrP): Währen der gesamten SS erhöht.
  • 1,25(OH)2D: Werte verdoppeln sich in der frühen SS und bleiben bis zur Entbindung erhöht. Der Anstieg ist unabhängig vom PTH, denn 1,25(OH)2D steigt an und PTH fällt ab.
  • 25-OHD-1α-Hydroxylase: Wird hochreguliert als Antwort auf den Anstieg von Estradiol, Prolactin und humanem plazentaren Lactogen.
  • Calcitonin; die Konzentration nimmt zu, da die C-Zellen von Schilddrüse, Brust und Plazenta zum Anstieg beitragen.

Osteoporose /26/: Die Osteoporose ist eine systemische Knochenerkrankung, die durch eine verminderte Knochenminealdichte und mikroarchitektorische Störung des Knochengewebes zu einem erhöhten Frakturrisiko prädisponiert. Es besteht eine Reduktion der Knochenmasse ohne spezifischen Defekt der Knochenbildung. Gestört ist die Balance von Knochenbildung und Knochenresorption. Die Prävalenz einer Osteoporose steigt bei Frauen vom 55. bis zum 70. Lj. von 7 auf 19 % an. Morphometrisch nachweisbare Wirbelkörperbrüche und periphere Frakturen nehmen exponentiell zu. Auch etwa 10 % der Männer jenseits des 60. Lj. sind betroffen. Unterschieden werden primäre Osteoporosen (80–90 %) und sekundäre (10–20 %). Letztere sind durch eine Grunderkrankung (endokriner, gastrointestinaler, kongenitaler, myelogener, medikamentöser Ursache) bedingt und nicht selten komplexer Natur, auf Grund bekannter oder unbekannter Komorbiditäten. Bei den primären Osteoporosen werden der Typ 1 (postmenopausale Osteoporose) und der Typ 2 (altersassoziierte Osteoporose) unterschieden.

Erkrankungen, bei denen der Verdacht auf eine sekundäre Osteoporose untersucht werden muss sind /27/:

  • Endokrine Krankheiten: Hypoganadismus bei Mann und Frau, Hyperthyreose, Cushing-Syndrom, Osteomalacie. Laboruntersuchungen: TSH, Dexamethason-Hemmtest, Testostron, Estradiol, Sexualhormon-bindendes Globulin.
  • Gastroenterologische Erkankungen: Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Anorexia nervosa, primär biliäre Zirrhose. Laboruntersuchungen: CRP, antimitochondriale Antikörper, perinukleäre antineutrophile Antikörper (p-ANCA), anti-Saccharomyces cervisiae-Antikörper (ASCA), Gewebstransglutaminase-Antikörper.
  • Tumorleiden: Hämatologische Systemerkrankungen, multiples Myelom, Lymphom, solide Tumoren, Mastozytose. Laboruntersuchungen: Differentialblutbild, Serumprotein-Elektrophorese.
  • Chronisch inflammatorische Erkrankungen: Rheumatische Gelenkerkrankungen, Autoimmunkrankheiten. Laboruntersuchungen: CRP, Rheumafaktoren, Antikörper gegen citrullinierte Peptide (anti-CCP), antinukleäre Antikörper.
  • Chronische Nierenerkrankungen und Suchtkrankheiten. Creatinin und estimated GFR, Albumin im morgendlichen Spontanurin; Drogenscreening.
  • Trunksucht. Bestimmt werden sollten Blutalkohol, MCV Wert, GGT und CDT. Siehe auch Beitrag 18.6 – Carbohydrate-deficient Transferrin und Alkoholabusus.

Ein Knochenmasseverlust von ≥ 1 Standardabweichung von der Altersnorm wird als Osteopenie bezeichnet, während von einer Osteoporose definitionsgemäß erst bei Vorliegen einer Osteopenie und einer oder mehrerer nicht-traumatisch bedingter Frakturen gesprochen wird /28/. Die Osteoporose ist somit ein meistens mit Wirbelkörper-, Schenkelhals- oder Radiusfrakturen einhergehender Struktur-, Masse- und Funktionsverlust des Knochengewebes. Nach den WHO-Richtlinien liegt eine Osteoporose bei Frauen bereits bei einer Osteopenie mit einem Knochenmasseverlust von ≥ 2,5 Standardabweichungen unter der maximalen Knochenmasse des jungen Erwachsenen (ca. 35-jährigen) vor.

Die Osteoporose ist eine Kombination von Knochenfragilität und reduzierter Knochenmasse. Letztere ist bedingt durch eine Kombination verschiedener Ursachen wie gonadalem Hormonmangel, inadäquater Aufnahme von Vitamin D und Ca, physischer Inaktivität, Komorbidität, einem inadäquaten Protein/Kalorien-Verhältnis und durch Medikamente /26/.

Abfallende Östrogen- oder Androgenkonzentrationen im Plasma haben eine gravierende Störung des Knochenstoffwechsels mit konsekutiv entstehendem Osteoporose bedingten Knochenmasseverlust bei beiden Geschlechtern zur Folge. Störungen des Knochenstoffwechsels (vorzeitiger Epiphysenfugenschluss und sistierendes Körperwachstum) durch erhöhte Konzentrationen von Geschlechtshormon außerhalb des Wachstumsalters sind nicht bekannt.

Die Diagnose Osteoporose wird auf Grundlage des klinischen, röntgenologischen und densitometrischen Befundes, anamnestischer Hinweise (Familienanamnese, Ernährung, Medikation, Genussmittel, Begleiterkrankungen) und möglichst eines knochenhistologischen Befundes gestellt. Klinisch ist die Osteoporose entweder asymptomatisch oder geht mit Rückenschmerzen, Körpergrößenverlust, Wirbelsäulendeformierungen und Knochenbrüchen ohne oder bei inadäquatem Trauma einher.

Von großer Bedeutung ist bei allen Osteoporoseformen die Versorgung mit Vitamin D. Da diese in den Wintermonaten oft unzureichend ist , kommt es darauf an, zwischen Januar und April, der Zeit der tiefsten Vitamin D-Konzentration und des ausgeprägtesten sekundären Hyperparathyreoidismus, die Konzentration an 25(OH)D, von PTH und Knochen-AP und C-terminalen Crosslinks oder Pyrodinolinen zu untersuchen, um die Therapie festzulegen.Eine einmalige Untersuchung, z.B. im Sommerhalbjahr, ist bei Patienten mit Osteoporose unzureichend.

Labordiagnostik /2930/: Sie dient der ätiologischen Abklärung des Knochenmasseverlusts und der Beurteilung des Knochenstoffwechsels. Orientierende Untersuchungen sind:

  • C-terminale Kollagen Crosslinks (CTX) als Marker des Knochenabbaus.
  • Vitamin D, zur Festellung einer suboptimalen Versorgung.
  • Parathormon zum Ausschluss eines sekundären Hyperparathyreoidismus.

– Postmenopausale Osteoporose, Osteoporose Typ 1, Östrogenmangel-assoziierte Osteoporose: Bei der postmenopausalen Osteoporose bewirken erniedrigte Östrogenkonzentrationen im Plasma eine enthemmte Knochenresorption. Die gekoppelte osteoblastäre Knochenbildung setzt verzögert ein und kann den Substanzverlust durch die Vielzahl der aktivierten Osteoklasten nicht kompensieren. Eine Ursache ist, dass der gesunkene positive Einfluss der Östrogene auf differenzierte osteoblastäre Zellfunktionen (Kollagen Typ 1-, Wachstumsfaktor-Bildung) die Knochenbildung beeinträchtigt. Die gesteigerte Knochenresorption verursacht so den postmenopausal auftretenden beschleunigten Knochenmasse- und Strukturverlust, vor allem des trabekulären Knochens. Das führt zu erhöhten Konzentrationen für Resorptions- und Bildungsparameter des Knochenstoffwechsels im Plasma. Dieser Zustand des Knochenmasseverlusts bei gesteigertem Knochenstoffwechsel wird als High turnover Osteoporose bezeichnet.

10–15 Jahre postmenopausal normalisiert sich der zunächst gesteigerte Knochenstoffwechsel. Möglicherweise setzt die Zunahme der statischen und funktionellen Belastung der verbliebenen Knochenmasse die entscheidenden Signale zur Hemmung der gesteigerten Knochenresorption und -stimulation und der gekoppelten Knochenbildung frei. Nach dieser postmenopausalen High turnover Phase bestimmen die im Rahmen der altersassoziierten Osteoporose dominierenden Prozesse die weitere Entwicklung der Knochenmasse.

– Androgenmangel-induzierte Osteoporose (AMO) des Mannes: Es handelt sich um eine Knochenstoffwechselstörung, meistens bei Patienten mit einer niedrigen maximalen Ausgangs-Knochenmasse und einer den Knochenstoffwechsel belastenden Lebensführung (Bewegungsarmut, Ca- und Vitamin D-arme Ernährung, Alkohol-, Zigarettenkonsum). Inwiefern auch ein diskreter Mangel an gonadalen und adrenalen Androgenen zu der Entstehung der männlichen Osteoporose beiträgt, ist ungewiss. Im fortgeschrittenen Lebensalter wird die Osteoporose des Mannes durch den altersassoziierten Knochenmasseverlust verstärkt /31/.

Die osteo-anabole Wirkung gonadaler und adrenaler Androgene (Testosteron, Dihydrotestosteron, Dehydroepiandrosteron) resultiert aus einer stärkeren, die Knochenbildung stimulierenden und einer schwächeren, die Knochenresorption hemmenden Wirkung /32/. Folglich führt ein Hypogonadismus beim Mann zu einer verminderten Knochenbildung, was bei nur wenig gesteigerter Knochenresorption einen Knochenmasseverlust bewirkt. Nur die Laboruntersuchungen für die Knochenbildung sind in der Tendenz eher niedrig-normal, während die Untersuchungen zur Knochenresorption keine konsistenten Veränderungen beim männlichen Hypogonadismus erkennen lassen.

Da aus Testosteron beim Mann durch Aromatase stimuliert Estradiol gebildet wird und der Mann auch Estradiolrezeptoren am Knochen aufweist, kann Estradiolmangel eine wichtige Rolle spielen. Bei einem Drittel der Männer mit Osteoporose werden Estradiolwerte unter 13 ng/l gemessen. Unterhalb dieses Werts setzt auch bei Frauen eine vermehrte Knochenresorption ein /33/. Eine niedrige Estradiolkonzentration beim Mann korreliert mit niedrigen Knochendichtewerten an der Lendenwirbelsäule und am Schenkelhals /34/. Dafür sprechen auch die Kasuistiken von Männern mit niedriger Knochendichte bei Östrogenrezeptor-Defekt /35/ oder Aromatasemangel /36/.

– Glukokortikoidexzess-assoziierte Osteoporose: Exogene (Glukokortikoidtherapie) und endogen produzierte (Cushing-Syndrom) supraphysiologische Glukokortikoidkonzentrationen bewirken bei Patienten jeden Alters und Geschlechts einen Knochenmasseverlust, insbesondere des trabekulären Knochens mit deutlich messbaren Veränderungen der Knochenstoffwechselparameter im Serum und im Urin. Ursächlich für den raschen Knochenmasseverlust unter Glukokortikoiden ist die Kombination aus indirekter Stimulation der Knochenresorption, direkter Hemmung der Osteoblastenproliferation und differenzierten osteoblastären Zellfunktionen (Osteocalcin-, Typ-I-Kollagen- und Wachstumsfaktorproduktion und -wirkung). Die an die Knochenresorption gekoppelte Knochenbildung wird nahezu vollständig gehemmt.

Die Stimulation der Knochenresorption resultiert aus:

  • Einer Hemmung der intestinalen (auch Calcitriol-vermittelten) Ca2+-Absorption.
  • Einer Hemmung der renalen Ca2+-Reabsorption.
  • Dem sich entwickelnden sekundären Hyperparathyreoidismus.
  • Einer Hemmung der gonadalen und adrenalen Steroidhormonproduktion, wodurch zusätzlich der anti-resorptive Effekt von Östrogenen und Androgenen schwindet /37/.

Bei der renalen Ca2+-Reabsorption ist zu beachten, dass diese bei Glukokortikoidexzess von der Natriumausscheidung beeinflusst wird; eine hohe Kochsalzzufuhr führt zu hohen Ca2+-Ausscheidungen. Weiter gilt für Glukokortikoidexzess wie für Hyperthyreose und Mangel an Vitamin D, dass die Auswirkungen postmenopausal gravierender sind als prämenopausal.

– Juvenile Osteoporose (JO): Die Knochenmasse, die in der Kindheit und Jugend erworben wird ist wesentlich für die Gesundheit des Knochens im Erwachsenenalter. Ein wichtiges Kriterium ist die maximale Knochenmasse, die bei Lendenwirbelsäule und dem Femur vor dem 18. Lj. erreicht wird, während es beim Schädel und dem Radius durch kontinuierliches periostales Wachstum bis zum 50. Lj. dauern kann. Ein kleiner Teil von Kindern, insbesondere die mit Fehlernährung, hat eine zu geringe Knochenmasse in Bezug auf das Skelettalter und das Stadium der sexuellen Reife. Sie sind schon im Alter von 10–14 J. prädisponiert für Frakturen des distalen Endes von Radius oder Ulna und im Erwachsenenalter für die Osteoporose. Neben der konstitutionellen Verzögerung der Pubertät, Fehl- oder Mangelernährung spielen genetisch-bedingte Erkrankungen eine wichtige Rolle /38/. Labordiagnostische Untersuchungen der Knochenstoffwechsel-Parameter im Serum oder Urin ergeben keine charakteristischen Veränderungen.

– Senile Osteoporose, Typ-II-Osteoporose: Die in der Adoleszenz aufgebaute maximale Knochenmasse, die Lebensalter und die Summe aller den Knochenstoffwechsel beeinflussenden Faktoren im Lauf des Lebens entscheiden, ob ein Patient durch den kontinuierlichen Knochenmasseverlust jenseits des 35. Lj. eine postulierte Frakturschwelle des Mineralsalzgehalts des Knochens unterschreitet und somit eine Osteoporose mit Knochenfrakturen erleidet. Eine im höheren Lebensalter auftretende Osteoblasteninsuffizienz, bei im Wesentlichen unveränderter Aktivierungsfrequenz osteoklastärer Prozesse, führt zu dem Bild der Low turnover Osteoporose im Alter mit uncharakteristischen labordiagnostischen Veränderungen /39/.

– Tumor-assoziierte Osteoporose/Osteopathie: Die bildgebende Diagnostik, zusammen mit dem Knochenszintigraphiebefund und einer Hyperkalziämie bei supprimiertem PTH sind häufig richtungsweisend für den Verdacht auf eine Tumor-assoziierte Osteoporose und erfordern den weiteren Einsatz labordiagnostischer Untersuchungen. Bei den am häufigsten in den Knochen metastasierenden Tumoren (Prostata-, Mamma-, Bronchial-, Nieren- und Schilddrüsenkarzinom) kann die Bestimmung organbezogener Tumormarker ein wertvoller Verlaufsparameter sein.

Die meisten in das Knochengewebe metastasierenden Tumore sezernieren Zytokine oder das PTH related peptide, die für die Stimulation der Knochenresorption bzw. für die Tumorhyperkalziämie verantwortlich sind.

Labordiagnostik: Die Untersuchungendes Knochenstoffwechsels sind je nach vorliegender Tumordiagnose und klinischer Ausdehnung des Befundes unterschiedlich verändert.

  • Mammakarzinom und Bronchialkarzinom /40/: In der Regel sind häufiger die Knochenresorptions- als die Knochenbildungsparameter erhöht. Bestimmung der Pyrodinoline im ersten Morgenurin.
  • Prostatakarzinom /41/: Die Knochenmetastasen können mit Erhöhungen von AP, Knochen-AP und Osteocalcin und erhöhter Ausscheidung der Pyrodinoline, bei normaler Ca2+-Ausscheidung, einhergehen.
  • Multiples Myelom: Osteocalcin normal eher niedrig, Pyridinoline im Verlauf erhöht.

– Medikamenten-/Schadstoff-bedingte Osteoporose:

Glukokortikoide, Cyclosporin: Verursachen Verlust der Knochenmasse, Cyclosporin allein erhöht die Osteocalcinkonzentration /42/.

Cholesterin-bindende Harze (Cholestyramin): Längerfristige Einnahme kann durch eine Resorptionshemmung fettlöslicher Vitamine niedrige Vitamin D-Werte verursachen.

Antiepileptika: Diphenylhydantoin, Phenobarbital und Carbamazepin stören den Knochenstoffwechsel, so dass die Konzentrationen erniedrigt sind für Calcium und 25(OH)D und erhöht sind für PTH, AP, Knochen-AP, Osteocalcin, C-terminale Collagen crosslinks (CTX) . Die Gesamtkonstellation der Marker spricht für die Induktion einer High turnover Osteoporose /43/. Es kann sich auch eine Antiepileptika Osteomalacie entwickeln.

Rauchen und Alkohol: Die schädlichen Wirkungen des Rauchens und von Alkohol auf den Knochenstoffwechsel beruhen auf einer direkt toxischen Wirkung auf osteoblastäre Zellen und auf der bei Alkoholikern häufigen Hypophosphatämie in Folge von Mangelernährung, der Einnahme Aluminium haltiger Antazida und den Phosphatverlust durch Erbrechen.

Tabelle 6.1-6 Erkrankungen mit Störungen der Knochenmineralisation

Rachitis und Osteomalacie /44/: Die Osteomalacie ist eine Erkrankung des Skeletts des Erwachsenen bei der die Mineralisation von neu gebildeten Knochen gestört ist. Bei Kindern manifestiert sich diese Erkrankung als Rachitis. Ein Mangel an Calcitriol [1,25(OH)2D], Calcium (kalzipenische Formen der Osteomalacie) oder Phosphat (phosphopenische Formen der Osteomalacie) verursacht Störungen der Mineralisation des von den Osteoblasten gebildeten Osteoids und eine Steigerung der osteoblastären Osteoidproduktion. Die Mineralisationsstörung des vermehrt produzierten Osteoids zusammen mit einer typischen klinischen Symptomatik wird im wachsenden Skelettsystem mit Beteiligung der epiphysären Wachstumsfugen als Rachitis und im reifen Skelett als Osteomalacie bezeichnet /45/.

Ursächlich für einen Mangel an Vitamin D, Ca und/oder Phosphat ist am häufigsten:

  • Fehlernährung, insbesondere durch lange Stillzeiten bei Neugeborenen (Muttermilch ist arm an Ca, Phosphat und Vitamin D).
  • Ca- und Phosphatmangel in der Nahrung oder durch intra-luminale Ca-Ausfällung bei einer an Phytaten reichen Nahrung.

Geringe Sonnenlichtexposition der Haut (kutane Metabolisierung von 7-Dehydrocholesterol zu Cholecalciferol durch Sonnenlicht bei älteren Patienten oder durch Bekleidungsschutz.

Im Rahmen einer Niereninsuffizienz mit eingeschränkter renaler Phosphatclearance bewirkt ansteigendes Phosphat eine Hemmung der renalen 25-OHD-1α-Hydroxylase, bevor bei einer terminalen Niereninsuffizienz auch die Produktion dieses für den Vitamin D-Metabolismus wichtigen Enzyms unterbleibt. Abfallendes 1,25(OH)2D kombiniert mit Phosphat-induzierter Hypokalziämie kann zur renalen Osteodystrophie führen.

Labordiagnostik: Befunde bei Osteomalacie/Rachitis siehe Tab. 6.1-8 – KDIGO Klassifikation der Chronic kidney disease-Mineral bone disorder und renalen Osteodystrophie.

– Kalzipenische Osteomalacie: Die kalzipenische Osteomalacie kann auftreten bei:

  • Ca-Mangel in der Nahrung.
  • Mangel an Vitamin D (Sonnenlichtmangel).
  • Malabsorptions-Syndrom durch mangelhafte Aufnahme der fettlöslichen Vitamin D-Vorstufen, z.B. bei Sprue, Postgastrektomie-Syndrom, insbesondere nach Billroth-II-Resektion, Kurzdarm-Syndrom, seltener bei nicht-operiertem M. Crohn.
  • Leberfunktionsstörungen (hepatische Osteodystrophie), durch stimulierten Katabolismus der Vitamin D-Metaboliten, z.B. durch Antiepileptika, durch Verlust der Vitamin D-Metaboliten durch Gallensäure-bindendes Cholestyramin, durch verminderte Aktivität der hepatischen 25-OHD-1α-Hydroxylase oder direkte Osteoblasten-schädigende Wirkung Ammoniak-haltiger Hepatotoxine bei prä-terminaler Leberinsuffizienz. Die hepatische Osteodystrophie verschlechtert sich häufig nach einer Lebertransplantation. Ein völliges Fehlen der 25-OHD-1α-Hydroxylase wurde bisher nicht beobachtet und ist vermutlich mit dem Leben nicht vereinbar.
  • Hereditäre Pseudo-Vitamin D-Mangelrachitis Typ I (PDDR, Pseudo-D deficiency rickets); autosomal-rezessiver Defekt der renalen 25-OHD-1α-Hydroxylase ohne Niereninsuffizienz.
  • Vitamin D-resistente Rachitis (VDRR); Funktionsdefekt des Vitamin-D-Rezeptors mit konsekutiver Endorganresistenz und Alopezie.

Labordiagnostik: Befunde bei kalziopenischer Osteomalacie siehe Tab. 6.1-9 – Laborbefunde bei Osteomalacie.

– Phosphopenische Osteomalacie: Wesentlich seltener als die kalzipenischen Formen ist die phosphopenische Osteomalacie /46/. Die klinische Symptomatik gleicht derjenigen der kalzipenischen Form. Ursachen dieser Osteomalacie sind:

  • Malnutrition, z.B. parenterale Dauerernährung, langjährige Antazida Therapie, Phosphatbinder, Frühgeburten, lange gestillte Neugeborene.
  • X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH); familiäre Rachitis, insbesondere bei männlichen Personen mit Dentitionsproblemen im Kindesalter und deformierten unteren Extremitäten bei Beginn der statischen Belastung durch renalen Phosphatverlust, diskreter Defekt der 25-OHD-1α-Hydroxylase sowie Osteoblastendysfunktion. Es treten auch sporadische Formen (Neumutationen) und autosomal dominante Fälle auf (HBD, Hypophosphatemic bone disease).
  • Erhöhter renaler Verlust bei Fanconi-Syndrom und anderen tubulären PhosphatverlustSyndromen; erhöhter renaler Verlust auch bei onkogener Osteomalacie/Tumor-induzierter Osteomalacie; neoplastische Produktion eines Peptids (Phosphatonin, FGF23) /47/. FGF23 induziert Hypophosphatämie mit Hyperphosphaturie, intestinale Phosphatmalabsorption und ein erniedrigtes 1,25(OH)2D bei normalem 25(OH)D.
  • Hypophosphatasie: Es handelt sich um eine seltene, mit metatarsalen Stressfrakturen, diffusen Knochenschmerzen und Osteopenie einhergehende Hypophosphatasie mit niedriger Aktivität der Leber-Knochen-Nieren Isoform der AP bei normaler Aktivität der intestinalen und plazentaren AP-Isoformen. Es liegt ein autosomal-rezessiv vererbtes Leiden vor /48/. Die Konzentrationen für Ca, 25(OH)D und PTH sind normal bei häufig erhöhten Konzentrationen für Phosphat, Phosphoethanolamin, Pyridoxalphosphat und anorganischem Pyrophosphat, wobei letzteres für die Mineralisationsstörung bei diesem Krankheitsbild verantwortlich sein könnte.

Labordiagnostik: Befunde bei phosphopenischer Osteomalacie siehe Tab. 6.1-10 – Laborbefunde bei kalzipenischer Osteomalacie.

Hyperparathyreoidismus (HPT): Beim HPT liegt eine über der oberen Referenzbereichsgrenze liegende Konzentration von Parathormon (PTH) vor. Die physiologische Regulation der Sekretion von PTH erfolgt durch einen Rückkopplungsmechanismus mit den Ca2+ im Plasma als Regelgröße. Ca2+-Rezeptoren der Nebenschilddrüsenzellen registrieren Veränderungen von Ca2+ im Plasma und vermitteln eine vermehrte Sekretion von PTH bei abfallender bzw. eine Hemmung bei ansteigender Ca2+-Konzentration /49/.

Siehe auch Beitrag 6.4 – Parathormon. Krankheiten mit gesteigerter Sekretion von PTH und Laborbefunde siehe Tab. 6.1-11 – Phosphopenische Osteomalacie.

– Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT): Tumoren und der pHPT sind zu über 90 % die häufigsten Ursachen einer Hyperkalziämie. Durch die routinemäßige Bestimmung von Calcium im Serum wird die Diagnose pHPT häufig gestellt und ist nach dem Diabetes mellitus und Schilddrüsendysfunktionen die dritthäufigste endokrinologische Diagnose mit einer Prävalenz von 30 pro 100.000. Insbesondere Frauen (Frauen/Männer, 3/1) in der Lebensdekade 5–6 sind von dieser Erkrankung betroffen.

Bei jüngeren Personen und familiärer Häufung sollte bei Diagnosestellung eines pHPT stets gefahndet werden nach:

  • Einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN).
  • Einem pHPT mit Hypophysentumor, einem Gastrinom oder Insulinom.
  • Einem pHPT mit medullärem Schilddrüsenkarzinom und Phäochromozytom.

Zu 80 % handelt es sich beim pHPT um ein solitäres Adenom mit normalen übrigen Nebenschilddrüsen, zu etwa 20 % sind alle vier oder mehr Epithelkörperchen adenomatös verändert, die Häufigkeit des Nebenschilddrüsenkarzinoms beträgt 0,5 %.

Auf Grund der frühen Diagnosestellung sind die meisten Fälle von pHPT klinisch asymptomatisch. Die klassischen Veränderungen am Skelettsystem, Nephrokalzinose, Nephrolithiasis und Hyperkalziurie werden seltener oder nur im diskreten Ausmaß gefunden. Als neuromuskuläre Symptome werden häufiger eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit und Müdigkeit angegeben. Siehe weiterführend Beitrag 6.4 – Parathormon.

– Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT): Der sHPT ist eine normale Folge der chronischen Nierenerkrankung und des Malabsorptions-Syndroms. Eine dauerhaft erniedrigte Konzentration von Calcium, verursacht reaktiv eine konstante Erhöhung der PTH-Sekretion /50/. Die vermehrte Sekretion individueller Zellen der Nebenschilddrüsen, eine Erhöhung von deren Anzahl und damit die Hyperplasie des Organs und die Erhöhung der Sekretion von PTH beruhen auf einer verstärkten Genexpression. Dieser Zustand wird als sHPT bezeichnet. Siehe hierzu auch Beiträge 1.2, 6.2, 6.3, 6.4 und 6.7.

– Tertiärer Hyperparathyreoidismus: Bei der renalen Osteodystrophie führt das langjährige Bestehen eines sHPT zu einer adenomatöse Transformation des Epithelkörperchengewebes mit Verlust der Ca2+-vermittelten Supprimierbarkeit der Sekretion von PTH. Ursachen sind:

  • Eine über Jahre vorliegende Stimulierung der PTH-Sekretion durch niedriges Ca2+.
  • Eine fehlende Suppression der Produktion von PTH auf Grund verminderter Calcitriolbildung.
  • Die vermehrte PTH-Sekretion führt zum erhöhten Ca2+ im Serum und damit zu einer Laborkonstellation (erhöhtes Ca und PTH), die vergleichbar dem pHPT ist.

Labordiagnostik: Siehe Tab. 6.1-11 – Phosphopenische Osteomalacie.

Familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie (FHH): Die drei Formen der FHH (FHH 1, FHH 2 und FHH 3) sind heterogene autosomal dominante Erkrankungen der extrazellulären Homöostase von Calcium. Das Calcium im Serum ist erhöht, die Ausscheidung im Urin inadäquat erniedrigt. FHH 1 und FHH 2 haben normale PTH-Werte, ein leicht erhöhtes Magnesium und sind klinisch asymptomatisch. FHH3 ist mit erhöhten PTH, Hypophosphatämie und Osteomalazie assoziiert. Etwa 65 % der Patienten mit FHH haben eine FHH 1, die durch Loss-of-function mutations im Gen CASR, das die G-protein-coupled receptors kodiert. Gα1-Mutanten mit Loss-of-function verursachen die FHH 2 und Missense mutations im Adaptor Protein 2 die FHH 3 /51/. Siehe auch Beitrag 6.3 – Anorganisches Phosphat .

Chronic kidney disease Mineral bone disease (CKD-MBD) /1752/: Die Knochenbeschwerden bei der CKD-MBD sind Schmerzen und Frakturen. Viele Patienten mit postmenopausaler oder alters- bezogener Osteoporose sind in den Stadien 1–3 der CKD. Patienten mit fortgeschrittener CKD (Stadien 4–5 und Dialyse), bei denen abnormale biochemische Untersuchungen anzeigen, dass die Kriterien der CKD-MBD zutreffen, haben eine renale Osteodystrophie (ROD). Während bei der Osteoporose eine verminderte Knochendichte (Bone mineral density, BMD) vorliegt, kann bei der CKD-MBD eine abnormale Knochenqualität auch bei normaler oder sogar erhöhter BMD bestehen (Tab. 6.1-7 – Prävalenz von Knochenerkrankungen bei CKD-MBD).

Die Definition der CKD-MBD und renalen Osteodystrophie nach der KDIGO zeigt Tab. 6.1-8 – KDIGO Klassifikation der CKD-MB.

Die Nieren sind Bestandteil der Knochen-Nieren-intestinalen Achse, deren Aufgabe es ist, den Mineralstoffwechsel zu regulieren durch Anpassung der tubulären Resorption von Calcium und Phosphat im Serum. Das geschieht vermittels der Modulatoren Parathormon, 1,25 (OH)2D und des Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23). Wird Phosphat aus der Nahrung im Darm absorbiert, reguliert der Knochen die Produktion von FGF23 hoch. FGF23 bewirkt dann eine verstärkte renale Ausscheidung von Phosphat und reduziert dessen intestinale Aufnahme durch Hemmung der Synthese von 1,25 (OH)2D, was wiederum einen Anstieg von Parathormon bewirkt. Bei einer chronischen Niereninsuffizienz ist die renale Funktion vermindert und die Homöostase der Knochen-Nieren-intestinalen Achse gestört. Diese Störung wird als CKD-MBD bezeichnet. Es resultieren im Serum der Anstieg von Phosphat, ein grenzwertig vermindertes Calcium, die Verminderung von 1,25 (OH)2D, eine deutliche Erhöhung von Parathormon (sekundärer Hyperparathyreoidismus), und der bis zu 1.000 fache Anstieg von FGF23.

Bei der CKD-MBD sind die Osteoporose und die Adynamic bone disease (ABD) häufig. Beide sind mit niedriger Knochenmasse, Knochenfrakturen, Gefäßverkalkungen und einer erhöhten Mortalität assoziiert. Während bei der Osteoporose der Knochenabbau die Knochenbildung überwiegt, besteht bei der ABD eine niedrige oder keine Knochenbildung. Obwohl PTH-Werte ≤ 150 ng/l (15 pmol/l) einen guten prädiktiven Wert für einen niedrigen Knochenumsatz haben, können auch Werte bis 450 ng/l (45 pmol/l) mit einer ABD assoziiert sein, weshalb eine Knochenbiopsie und Histomorphologie erforderlich sind.

Hypoparathyreoidismus /53/: Der Hypoparathyreoidismus entsteht auf Grund eines Mangels an PTH bzw fehlender Wirkung von PTH. Klinisch kann ein Hypoparathyreoidismus zunächst nur als eine asymptomatische Hypokalzämie auffallen oder milde neuromuskuläre Symptome einer hypokalzämischen Tetanie verursachen, z.B. Kribbelparästhesien, Pfötchenstellung der Hände, positiver Chvostek- und Trousseau-Test (Tab. 6.1-12 – Krankheiten mit gesteigerter PTH-Sekretion/52/. Ein langjährig bestehender Hypoparathyreoidismus kann zu Persönlichkeitsveränderungen, geistiger Retardierung, Katarakten, Alopezie und merkwürdigerweise intrakraniellen Verkalkungen, z.B. der Basalganglien, führen.

Labordiagnostik: Befunde bei Hypoparathyreoidismus sind aufgeführt in Tab. 6.1-13.

Morbus Paget (MP): Der MP ist eine chronische Erkrankung des Skeletts des Erwachsenen mit einem oder mehreren Herden aggressiver osteoklastischer Knochenresorption, gefolgt von einer nur unvollständigen osteoblastischen Reparatur. Die Erkrankung beginnt keilförmig an einer Stelle des Knochens mit Vermehrung destruktiver Osteoklasten und schreitet kontinuierlich über den gesamten Knochen fort. Das abnormale Remodeling, das darauf folgt, führt zu einer Erweiterung und Erweichung des Knochens, die manchmal mit Schmerz, Fraktur und Deformität des Knochens einhergeht, aber keine neoplastische Transformation zeigt. Betroffen sind Personen > 50. Lj., Männer etwas häufiger als Frauen und mit einer Prävalenz von etwa 1,5 % in Deutschland. Es handelt sich um eine lokale, mono- oder polyostotische Steigerung des Knochenumbaus, die oft Becken, Femur, Wirbelsäule, Schädel und Tibia betrifft und sich in der Regel nicht auf weitere Skelettregionen, außer den bei der Erstdiagnose gefundenen Lokalisationen, ausbreitet. Es wird kein biomechanisch belastbares, lamellär strukturiertes Knochengewebe, sondern ein Blutgefäß- und Bindegewebe-reicher Geflechtknochen gebildet.

Der MP hat eine strenge genetische Komponente mit über 20 bekannten Mutationen im SQSTM1-Gen, die aber allein nur eine geringe Penetranz haben und erst mit Umweltfaktoren wie der Infektion mit Paramyxoviren eine Rolle spielen /54/. Die Mutationen bewirken Veränderungen der Ubiquitindomäne und anderer Sequenzen der Ubiquitinbindungsstelle des p62-Proteins. Ubiquitinmodifikationen an Bindungsproteinen wie p62 dienen als Gerüst zur Durchführung von Signal-induzierten Protein-Protein Interaktionen innerhalb von Signalwegen und führen zu einer Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, unter anderem von Nuclear Faktor Kappa B /54/. Somit spielt p62 auch eine Rolle im Signalweg zur Aktivierung des Osteoklasten (Abb. 6.1-3 – Mechanismen der Osteoklast-Aktivierung). Mutationen in der Ubiquitinbindungsstelle sollen über eine falsche Signalgebung an die Osteoklasten den MP mit auslösen.

Die Diagnose MP beruht auf dem charakteristischen Röntgenbefund. Die Szintigraphie des Knochens ist ein valides Verfahren, um auch kleinere Pagetläsionen im Skelettsystem aufzuspüren. Der MP ist klinisch meistens asymptomatisch und wird zufällig an Hand von Röntgenaufnahmen oder deutlich erhöhter AP diagnostiziert.

Labordiagnostik: Der lokale High turnover Status einer Pagetläsion spiegelt sich an den Veränderungen der Laboruntersuchungen wider. AP und Knochen-AP erhöht, nicht aber bei kleinen lokalen Läsionen. Marker der Knochenresorption bringen wenig valide Ergebnisse. Differentialdiagnostisch PTH und Vitamin D bestimmen.

Fibröse Dysplasie (FD): Die FD ist eine bei beiden Geschlechtern vorkommende, seltene, mono- und polyostotisch auftretende fibröse Zerstörung des Knochengewebes, einhergehend mit Frakturen und mutilierenden Deformierungen des Skeletts. Meist manifestiert sich die monostotische Form erst nach dem 30. Lj., während die polyostotische Form bereits in der Kindheit manifest wird. Die labordiagnostischen Veränderungen der Knochenstoffwechsel-Parameter sind häufig wenig richtungsweisend.

Bei dem McCune-Albright Syndrom geht die FD mit Hyperpigmentierungen (Café-au-lait-Flecken) und gesteigerter Aktivität von endokrinen Organen (Hyperthyreose, Cushing Syndrom, Akromegalie, Pubertas praecox) einher. Ätiologisch liegt dieser Erkrankung eine aktivierende Mutation der Gs-alpha-Untereinheit des Rezeptor-Adenylatcyclase-koppelnden G-Proteins zu Grunde /55/.

Coeliakie /56/: Die CD ist häufig mit einer Störung des Knochenstoffwechsels assoziiert, die über eine Abnahme der Mineralisation zur Osteomalacie und Osteoporose führt. So haben 35–85 % der unbehandelten Kinder mit Osteoporose eine CD und 30–35 % einen sekundären Hyperparathyreoidismus. Zwei Mechanismen sollen verantwortlich sein, die Malabsorption und eine lokale Inflammation. Bei Anwendung einer Gluten-freien Diät kommt es innerhalb eines Jahres zu einer normalen Knochenmasse bei Kindern, nicht aber bei Erwachsenen.

Labordiagnostik: In einer Studie /55/ hatten Kinder mit CD zu 41 % eine Ca-Konzentration < 9,2 mg/dl (2,3 mmol/l), zu 54 % PTH-Werte > 95 ng/l und die mittlere Konzentration vom 25(OH) D war 22 ± 11 μg/l (Kontrollen 54 ± 26 μg/l). Zum Zeitpunkt der Diagnose waren alle positiv für anti-Transglutaminase-IgA und davon 65 % auch für anti-Transglutaminase-IgG.

Tabelle 6.1-7 Prävalenz von Knochenerkrankungen bei CKD-MBD ermittelt durch Knochenbiopsie

Knochen­erkrankung

Turnover

Mineralisation

Prävalenz CKD 3–5

Prävalenz Dialyse

Keine BD

Normal

Normal

16 %

2 %

Milde BD

Leicht erhöht

Normal

6 %

20 %

Osteitis fibrosa

Erhöht

Normal

32 %

34 %

Osteomalacie

Reduziert

Reduziert

8 %

10 %

Adynamic BD

Reduziert

Reduziert

18 %

19 %

Gemischte BD

Erhöht

Reduziert

20 %

32 %

BD, Bone disease; Reduziert, Menge des nicht mineralisierten Osteoids erhöht

Table 6.1-8 KDIGO Klassifikation der Chronic kidney disease – Mineral bone disorder (CKD-MBD) und renalen Osteodystrophie /17/

Definition der CKD-MB

Die CKD-MB ist eine systemische Störung des Mineral- und Knochenstoffwechsels bei CKD und liegt vor bei einer oder einer Kombination folgender Befunde:

  • Abnormalitäten von Calcium, Phosphat, PTH, oder des Metabolismus von Vitamin D.
  • Abnormalitäten im Knochenumsatz, in der Mineralisation, im Volumen, dem linearen Wachstum oder der Belastbarkeit des Knochens
  • Vaskularisierung oder Weichteilvaskularisierung.

Definition der renalen Osteodystrophie

  • Die renale Osteodystrophy ist eine Veränderung der Knochenmorphologie bei CKD Patienten.
  • Sie ist ein messbares Kriterium der skelettalen Wirkung der systemischen Störung der CKD-MBD, die mittels Histomorphometrie oder Knochenbiopsie quantifizierbar ist.

Zur Diagnose der CKD-MBD siehe Tab. 6.4-4 – Diagnose und Monitoring der Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease (CKD-MBD) nach KDIGO)

Tabelle 6.1-9 Laborbefunde bei Osteomalacie

Laboruntersuchung

Rachitis und Osteomalacie

Calcium i. S.

↓/Normal

Phosphat i. S.

↓/Normal

Calciumausscheidung

Phosphatausscheidung

2/3 der Phosphatzufuhr

AP

↑↑

Osteocalcin

Normal/↑

DPD*

↑/Normal

Intaktes PTH

Calcidiol (bei Vit. D-Mangel)

Calcidiol**

Normal bis ↓

* Desoxypyridinolin oder andere Resorptionsmarker

** Bei primärem Mangel an Calcium im Rahmen einer initialen renalen Osteodystrophie.

Tabelle 6.1-10 Laborbefunde bei kalzipenischer Osteomalacie

Labor-Untersuchung

Malabsorptions-

Syndrom

Störung der Leberfunktion

VDDR

VDRR

Calcium i. S.

Phosphat i. S.

Calcidiol

Normal

Normal

Calcitriol

Nicht indiziert

Nicht indiziert

↓↓

↑↑

Intaktes PTH

Gesamt-AP

↑↑

Knochen-AP

DPD

ALT und AST

Normal

Normal

Normal

Calcidiol, 25(OH)D; VDDR, Vitamin D-dependent rickets, gestörte 1α-Hydroxylase; VDRR, Vitamin D-resistant rickets, gestörter Calcitriolrezeptor; VDDR und VDRR werden auch als PVDR = Pseudo-Vitamin D-Mangelrachitis Typ I und II bezeichnet. DPD, Desoxypyridinoline

Tabelle 6.1-11 Phosphopenische Osteomalacie (OM)

Laboruntersuchung

Phosphopenische OM durch Malnutrition

Phosphopenische OM durch XLH und TIO

Calcium i.S.

Normal

Normal

Phosphat i.S.

↓↓

Phosphatausscheidung

↓ (2/3 der Zufuhr)

Normal (2/3 der Zufuhr)

Intaktes PTH

Normal

Normal

Calcidiol, 25(OH)D

Normal

Normal

Calcitriol, 1,25(OH)2D3

Normal

AP

Knochen-AP

DPD

↑/Normal

Normal?

DPD, Desoxypyridinoline; TIO, Tumor-induzierte Osteomalacie; XLH, X-chromosomale Hypophosphatämie.

Tabelle 6.1-12 Krankheiten mit gesteigerter PTH-Sekretion

Primärer HPT

Sekundärer HPT

Tertiärer HPT

Definition

Erhöhte Sekretion von PTH durch Adenom oder Karzinom der Nebenschilddrüsen

Reaktiv erhöhte Sekretion von PTH durch renal oder intestinal bedingten Mangel an Calcium

Autonomisierte Hyperplasie der Neben­schild­drüsen mit erhöhtem PTH nach lang­jährigem sekundärem HPT

Laborbefunde:

  • PTH

  • Calcium i.S.

↓/N (< 2,4 mmol/l)

↑/N (> 2,4 mmol/l)

  • Phosphat i.S.

↑/N (renal)

↑/N (Dialyse)

  • Calcium/24 h*

↓/N (intestinal)

↓/N (intestinal)

  • Phosphat/24 h*

↑/N

↓/N

↓ oder Null (Dialyse)

  • GFR

↑/N/↓ (intestinal)

  • Calcitriol

2/3 der Zufuhr

↓/N

↓ oder Null (Dialyse)

N

↓ (renal)

↓ (renal)

  • Calcidiol

↓ (renal)

↓ (renal)

  • AP

↑/N (intestinal)

/N (intestinal)

  • Knochen-AP

↓/N

↓/N

↓/N

  • Pyridinolin

  • Desoxypyridinolin

  • β-Crosslaps

* Ausscheidung im 24 h-Urin; ** Resorptionsmarker: Pyridinolin (PYb), Desoxypyridinolin (DPD), β-CrossLaps (CTX), NTX, Tartrat-resistente saure Phosphatase (TRACP 5b). Anmerkung: Die Calcitriolwerte sind bei primärem HPT nur erhöht, wenn eine hinreichende Konzentration an 25(OH)D (Calcidiol) vorliegt.

Tabelle 6.1-13 Ursachen des Hypoparathyreoidismus

Entfernung oder Zerstörung der Epithelkörperchen

  • Postoperativ, z.B. nach Schilddrüsenoperation
  • Autoimmunerkrankung, z.B. bei einer polyglandulären Insuffizienz:
  • Schmidt-Syndrom
  • Post Radiatio
  • Neoplastische oder granulomatöse Zerstörung der Epithelkörperchen mit konsekutivem PTH-Mangel

Dysfunktion der Epithelkörperchen

  • Mutationen in PTH- oder Calciumrezeptorgenen
  • Hypomagnesiämie
  • Hyperparathyreoidismus der Mutter mit supprimierter Epithelkörperchenfunktion des Neugeborenen

Fehlende Epithelkörperchenanlage bei Neugeborenen

  • DiGeorge-Syndrom mit kardialen und Gesichtsanomalien, Gaumen-Spalten
  • Thymusaplasie und Hypokalziämie

Kearns-Sayre-Syndrom mit mitochondrialer Myopathie, Retinadegeneration, Herzrhythmusstörung, Herzinsuffizienz, Taubheit und Hypokalziämie

Gestörte PTH-Wirkung

  • Hypomagnesiämie
  • Gestörte post-PTH-Rezeptor-Mechanismen im Rahmen eines Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) Typ la (Mutation des Gs-alpha-Proteins): Zielorganresistenz gegenüber PTH, TSH, Gonadotropinen und Glukagon zusammen mit Albright’s Osteodystrophie (kleine Körpergröße, rundes Gesicht, Adipositas, Brachydaktylie, subkutane Verkalkungen).
  • Albright’s Osteodystrophie ohne PTH-Resistenz wird als Pseudo-PHP bezeichnet.
  • PHP Typ Ib (gestörte PTH-Rezeptor-Expression): Renale und ossäre PTH-Resistenz bei normaler Aktivität des Gs-alpha-Proteins
  • PHP Typ Ic: Wie PHP Typ Ia ohne erkannte Mutation des Gs-alpha-Proteins
  • Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) Typ II: Ossäre und partielle renale PTH-Resistenz (Ursache bisher unklar)

Tabelle 6.1-14 Marker des Knochenstoffwechsels bei Hypo- und Pseudohypoparathyreoidismus (PHP)

Untersuchung

Hypopara-

thyreoidismus

PHP Typ I

PHP Typ II

Pseudo

-PHP

Calcium i.S.

Normal

Phosphat i.S.

Normal

GFR

Normal

Normal

Normal

Normal

Intaktes PTH

Normal

Calcitriol

↓/Normal

↓/Normal

Normal

AP

Untere Norm

Normal

Normal

Normal

Ca-Ausscheidung

Normal

cAMP im Urin

Kein Anstieg

Phosphat im Urin im EH-Test

Kein Anstieg

Kein Anstieg

↓ erniedrigt oder vermindert; ↑ erhöht oder vermehrt; PTH, Parathormon; GFR z.B. durch Creatininclearance oder Cystatin C bestimmt; EH-Test, Ellesworth-Howard-Test, PTH-Injektion

Tabelle 6.2-1 Referenzbereiche für Calcium in Serum und Plasma

Erwachsene /5/

  • Gesamt-Calcium (Photometrie)

8,6–10,3 (2,15–2,58)

  • Gesamt-Calcium (Atomabsorption)

8,8–10,2 (2,20–2,54)

  • Ionisiertes Calcium /7/

4,5–5,3 (1,12–1,32)

Neugeborene Gesamt-Calcium /8/

  • Reif geboren

8,0–11,0 (2,0–2,75)

  • Frühgeburt

7,0–11,0 (1,75–2,75)

Kinder Gesamt-Calcium /9/

  • 0–5 Tage

7,9–10,7 (1,96–2,66)

  • 1–3 Jahre

8,7–9,8 (2,17–2,44)

  • 4–6 Jahre

8,8–10,1 (2,19–2,51)

  • 7–9 Jahre

8,8–10,1 (2,19–2,51)

  • 10–11 Jahre

8,9–10,1 (2,22–2,51)

  • 12–13 Jahre

8,8–10,6 (2,19–2,64)

  • 14–15 Jahre

9,2–10,7 (2,29–2,66)

  • 16–19 Jahre

8,9–10,7 (2,22–2,66)

Kinder ionisiertes Calcium/10/

  • Nabelschnurblut

5,20 ± 0,24 (1,30 ± 0,061)

  • 1. Tag

4,40 ± 0,24 (1,10 ± 0,059)

  • 3. Tag

4,52 ± 0,20 (1,13 ± 0,051)

  • 5. Tag

4,86 ± 0,21 (1,22 ± 0,053)

  • Über 1 Jahr und Erwachsene

4,49 – 5,21 (1,12 – 1,30)

Angabe in mg/dl (mmol/l), * x ± s sind angegeben bei einem Kollektiv von nur jeweils 7–19 Kindern, andere Literaturstellen geben pauschal für 0–1 Monat 3,9–6,0 mg/dl (1,0–1,5 mmol/l) und für 1–6 Monate 3,7–5,9 mg/dl (0,95–1,5 mmol/l) an.

Umrechnung: mg/dl × 0,2495 = mmol/l

Tabelle 6.2-2 Proteinkorrektur für Gesamt-Calcium im Serum

Korrektur von Gesamt-Calcium auf Protein 7,76 g/dL /14/

Korrigiertes Calcium (mg/dL) = Gemessenes Calcium (mg/dL) 0,6 + Protein (g/dL) 19,4

Korrektur von Gesamt-Calcium auf Albumin 4 g/dL nach Payne

Korrigiertes Calcium (mg/dL)

Gesamt-Calcium (mg/dL) – Albumin (g/dL) + 4,0

Korrigiertes Calcium (mmol/L)

Gesamt-Calcium (mmol/L) – 0,25 × Albumin (g/dL) + 1

Die Payne Formel beruht auf der Beobachtung, dass es für jedes 1,0 g Albumin/dl unter 4,0 g/dl zu einer Verminderung von Gesamt-Calcium um 0,8 mg/dl (0,2 mmol/l) kommt.

Payne RB, Carver ME, Morgan DB. Interpretation of total calcium: effects of adjustment for albumin concentration on frequency of abnormal values and on detection of change in the individual. J Clin Pathol 1979; 32: 56–60.

Tabelle 6.2-3 Erkrankungen, die eine Hyperkalziämie verursachen können /18/

Neoplastische Erkrankungen /21/ Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, multiples Myelom, hypernephroides Karzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom:

Serumwerte: Ca ↑; P n, ↓; Ausscheidung: Ca ↑; P ↑, n

Bei nicht-klinischen, nicht ausgewählten Patienten beträgt die geschätzte Häufigkeit der tumorbedingten Hyperkalziämie 15 pro 100.000. Bei 10–20 % der Tumorpatienten entwickelt sich, meist im fortgeschrittenen Stadium, eine Hyperkalziämie. Sie findet sich am häufigsten beim Mammakarzinom, bronchialen Plattenepithelkarzinom, den epidermoiden Tumoren des HNO-Bereichs und beim multiplen Myelom. Während beim Mammakarzinom und dem multiplen Myelom die Metastasen-induzierte osteolytische Hyperkalziämie im Vordergrund steht, ist bei den anderen Karzinomen die ossäre Freisetzung von Ca humoral bedingt. Gebildet wird vom Adenokarzinom der Lunge, den Karzinomen des Kopf-Hals Bereichs, des Urogenitaltrakts, des Pankreas, des Ovars sowie bei der T-Zell Leukämie des Erwachsenen das Parathormon-related Peptide (PTHrP). PTHrP ist in den ersten 15 Aminosäuren dem PTH homolog und bewirkt wie PTH eine Stimulation des Osteoklasten und der renal tubulären Ca-Reabsorption /22/. Selten mit einer Hyperkalziämie einher gehen akute und chronische Leukämien, das Prostata-, Magen- und kleinzellige Bronchialkarzinom. Die Ursache der Hyperkalziämie beim multiplen Myelom sind von den Myelomzellen gebildete Mediatoren der Knochenresorption. Beim M. Waldenström kann eine Pseudo-Hyperkalziämie durch verstärkte Bindung von Ca an monoklonales IgM auftreten /23/. Klinische Symptome wie Konfusion, Polyurie, Polydipsie, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Knochenschmerz treten erst ab Werten über 12 mg/dl (3,0 mmol/l) auf /24/.

Hyper­para­thyreoi­dismus – Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

Serumwerte: Calcium (Ca) ↑; Phosphat (P) ↓ oder normal (n); Ausscheidung: Ca ↑, n; P n

Die geschätzte Häufigkeit des pHPT in der Bevölkerung beträgt 28/100.000; in der Klinik sollen 20–30 % der Hyperkalziämien auf einem pHPT beruhen. Der pHPT wird häufig im Rahmen eines Screenings auf Grund einer erhöhten Ca-Konzentration diagnostiziert. Die Komplikationen der Hyperkalziämie, wie peptische Ulzera, Pankreatitis, Nierensteine, sind nicht mehr häufige diagnostische Kriterien. In 85 % der Fälle liegt ein singuläres Adenom der Nebenschilddrüsen vor, die primäre Hyperplasie, die alle vier Epithelkörperchen betrifft, zu etwa 10 %. Von diesen liegt in der Hälfte der Fälle eine familiäre hypokalziurische Hypokalziämie oder die multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ 1 oder 2a vor. Ursache der Hyperkalziämie ist eine verstärkte intestinale Ca-Absorption auf Grund PTH induzierter 1,25(OH)2D-Synthese. Die Nieren unterstützen die Hyperkalziämie durch eine erhöhte PTH induzierte Ca-Reabsorption.

Labordiagnostik: Serum-Ca ist in der Regel über 10,4 mg/dl (2,6 mmol/l) und PTH mehr als 30 % oberhalb des oberen Referenzbereichswerts (65 ng/l; 6,5 pmol/l). Das anorganische Phosphat ist oft subnormal, die Hyperkalziurie ist zwar häufig, aber weniger hoch als auf Grund des erhöhten Serum-Ca zu erwarten wäre. Ist PTH normal oder nur leicht erhöht und liegt eine Hyperkalziurie vor, aber 1,25(OH)2D ist erhöht, so kann das ein Hinweis auf einen pHPT sein. Siehe auch Beitrag 6.4 – Parathormon (PTH).

– Tertiärer Hyper­para­thyreoi­dismus

Serumwerte: Ca ↑; P ↓, n; Ausscheidung: Ca ↑, n; P n

Eine über mehrere Jahre bestehende Stimulierung der PTH-Sekretion durch ein niedriges Serum-Ca und eine fehlende Suppression der Synthese von PTH auf Grund verminderter renaler Bildung von 1,25(OH)2D führen zur Hyperkalziämie und einer Laborkonstellation wie beim pHPT. Ursachen sind die terminale Niereninsuffizienz und selten der langjährige Vitamin D-Mangel, eine hoch dosierte Phosphatbehandlung bei Phosphatdiabetes oder die primäre biliäre Zirrhose.

Vitamin D – Vitamin D induzierte Hyper­kalziämie

Serumwerte: Ca ↑; P n; Ausscheidung: Ca ↑; P n

Bei granulomatösen Erkrankungen wie Sarkoidose, Tuberkulose, Silikose, Berylliose, Histoplasmose, Lepra, disseminierter Candidiasis und dem M. Crohn kommt es zu einer nicht regulierten vermehrten Konversion von 25(OH)D zu 1,25(OH)2D durch die 25-Hydroxyvitamin D-1α-Hydroxylase in den Makrophagen der Granulome. Labordiagnostisch wegweisend ist ein erhöhtes 1,25(OH)2D bei niedrigem PTH.

– Vitamin D-Überdosierung

Serumwerte: Ca ↑; P n, ↑; Ausscheidung: Ca n, ↑; P n

Die Ursache einer Vitamin D induzierten Hyperkalziämie sind Dosierungsfehler bei hoch dosierter Einnahme von Vitamin D3 (Cholecalciferol) über 50.000 E wöchentlich oder von aktiven Vitamin D-Metaboliten wie 1α-Hydroxycholecalciferol (Alfacalcidol), 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) sowie Dihydrotachysterol. Die Indikation zur Einnahme dieser Substanzen ist meist die Therapie eines Hypoparathyreoidismus, einer renalen Osteopathie oder des Malabsorptions bedingten Ca-Mangels. Auch werden diese Präparate vermehrt zur Behandlung der Osteoporose eingesetzt /25/.

Hyperkalziämien können bei Osteoporose Patienten schon bei der zweimaligen täglichen Einnahme von 0,5 μg Calcitriol bei gleichzeitiger Zufuhr von 0,5 g Calcium täglich entstehen. Auch kann eine Hyperkalziämie bei der Behandlung von Patienten mit Psoriasis mit Calcipotriol auftreten /26/.

Therapie bei Niereninsuffizienz: Bei diesen Patienten muss bei Vorliegen eines sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) mit PTH Werten über 2–4 fach des oberen Referenzbereichswerts der sHPT therapiert und eine Hyperphosphatämie vermieden werden. Die Senkung des PTH erfolgt durch kontinuierliche Therapie mit Calcitriol, denn dies vermindert über den Vitamin D-Rezeptor die Transkription und Sekretion von PTH. Die therapeutische Breite von Calcitriol ist jedoch gering, insbesondere, wenn es gemeinsam mit kalziumhaltigen Phosphatbindern verabreicht wird. Bei nicht sachgerechter Dosierung und Therapieüberwachung steigt das Risiko der Hyperkalziämie. Die Halbwertszeit der Hyperkalziämie bei moderater Überdosierung beträgt etwa 3 Wochen. Die längerfristige Überdosierung führt zur Verkalkung von Sehnen, Bändern, Gelenken, Gefäßen und inneren Organen. Deshalb wird die engmaschige Kontrolle der Behandlung mit Cholecalciferol und/oder Calcitriol durch die Bestimmung von Ca, Phosphat, AP und PTH empfohlen /27/.

Vitamin A-Überdosierung

Serumwerte: Ca ↑; P n, ↑; Ausscheidung: Ca ↑; P n

Bei der Aknetherapie mit hoher Vitamin A-Dosierung, der Behandlung des Kaposi Syndroms, der Promyelozytenleukämie und anderer Neoplasien mit Vitamin A Säure kommt es durch eine starke Knochenresorption zur Hyperkalziämie. PTH und 1,25(OH)2D3 sind normal /28/.

Milch-Alkali Syndrom

Serumwerte: Ca ↑; P n, ↑; Ausscheidung: Ca n, ↑; P n, ↑

Komplikation bei Patienten mit peptischem Ulkus, die viel Milch trinken und 30–40 g Calciumkarbonat pro Tag einnehmen. Ulkustherapie mit diesen Antazida erfordert die Kontrolle des Ca. Die Symptome des Milch-Alkali Syndroms sind Hyperkalziämie, metabolische Alkalose, Niereninsuffizienz und die Ausscheidung eines alkalischen Harns /29/.

Thiazid-Medikation

Serumwerte: Ca ↑; P n; Ausscheidung: Ca ↓; P n

Die renale Ca-Ausscheidung wird gehemmt. Thiazide führen zu einer vorübergehenden Ca-Erhöhung bei wenigen Patienten. Normalisiert die Hyperkalziämie 2 Wochen nach Absetzen der Therapie nicht, liegt häufig ein pHPT vor /15/. Im Thiazid Test wird der Ca retinierende Effekt diagnostisch genutzt. Besteht eine grenzwertige Hyperkalziämie, ist PTH erhöht, und wird ein pHPT vermutet, kann der Thiazid Test weiter helfen. Durch Gabe von Thiazid wird die Kalziurie vermindert und die Konzentration von Ca im Serum steigt an. Normale Nebenschilddrüsen reagieren mit einem Abfall des PTH, beim pHPT ist das nicht der Fall.

Hyperthyreose

Serumwerte: Ca ↑; P n; Ausscheidung: Ca n, ↑; P n

Eine erhöhte Knochenresorption ist Ursache der selten auftretenden hyperthyreoten Hyperkalziämie. PTH und 1,25(OH)2D sind normal /30/.

Morbus Addison

Serumwerte: Ca ↑; P n, ↑; Ausscheidung: Ca ↓; P n

Durch den Mangel an Glukokortikoiden wird die intestinale Ca-Absorption erhöht und die renale Ca-Ausscheidung vermindert. Dies tritt auch bei Absetzen einer Therapie mit Glukokortikoiden auf.

Familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie (FHH) /31/:

Serumwerte: Ca ↑; P n; Ausscheidung: Ca ↓; P n

Die FHH resultiert aus Störungen im Signalweg des Ca2+ sensitiven Rezeptors (CaSR). Es werden 3 FHH-Typen unterschieden (siehe auch Tab. 6.1-6 – Erkrankungen mit Störungen der Knochenmineralisation). Patienten mit FHH 1 und FHH 2 sind in der Regel klinisch asymptomatisch, obwohl einige Erwachsene mit FHH 1 an Pankreatitis, Chondrokalzinose oder einem pHPT leiden.

Eine FHH ist wahrscheinlich, wenn zusätzlich im Urin die Ca/Creatinin-Ratio (beide in mmol) < 0,01 ist. Die Ratio hat eine diagnostische Sensitivität von 81 % zur Bestätigung der FHH bei einer Spezifität von 88 % zum Ausschluss des pHPT. Die Bestimmung erfolgt im zweiten morgendlichen Spontanurin. Medikamente, die eine Änderung der Ausscheidung von Ca2+ verursachen (Diuretika, Lithium) sollten 2 Monate vor Bestimmung der Ca/Creatinin-Ratio abgesetzt werden.

Labordiagnostik: Wichtig ist die Abgrenzung der FHH vom pHPT. Bei der FHH ist Serum-Ca selten > 12,8 mg/dl (3,2 mmol/l) und PTH ist < 30 ng/l (3,0 pmol/l). Die FHH3 zeigt erhöhte Werte von PTH und eine Hypophosphatämie.

Neonataler schwerer Hyperparathyreoidismus (NSHPT) /31/

Serumwerte: Ca ↑; P ↓: Ausscheidung: Ca ↓, ↑; P n

Der NSHPT ist eine sehr seltene Erkrankung mit einer Hyperparathyreoidismus bedingten Schädigung des Knochens durch mangelnde Mineralisation, die schon bei Kindern im Alter unter 6 Monaten auftritt. Es liegt eine homozygote Verlustfunktion im Gen des Ca sensitiven Rezeptors vor.

Labordiagnostik: Serum Ca 11–28,4 mg/dl (2,73–7,1 mmol/l), sehr hohes PTH, gelegentlich auch im Referenzbereich, Serum-P unter 5,6 mg/dl (1,8 mmol/l), alkalische Phosphatase über 4 fach des altersabhängigen oberen Referenzbereichswerts.

Idiopathische infantile Hyperkalziämie /32/ (siehe auch Beitrag 6.6 – Vitamin D)

Serumwerte: Ca ↑; Ausscheidung: Ca ↑

Das Gen CYP24A1 kodiert die 25-(OH)D 24-(OH)D-1α-Hydroxylase, das Enzym zur Degradierung von 1,25 (OH)2D. Mutationen in CYP24A1 verursachen eine Erhöhung von 1,25 (OH)2D und Steigerung der intestinalen Ca-Absorption. Im Alter von 6–8 Monaten, insbesondere bei Therapie mit Vitamin D-, resultiert eine Erhöhung von Ca auf etwa 4 mmol/l, PTH ist auf < 1 ng/l (0,1 pmol/l) vermindert.

Immobilisierungs-Hyperkalziämie

Serumwerte: Ca ↑; P n; Ausscheidung: Ca n, ↑; P n

Eine Hyperkalziämie kann wenige Tage bis Wochen nach Immobilisation auftreten. Sie kommt besonders bei Tetraplegie vor oder wenn eine den Knochen einbeziehende Grunderkrankung vorliegt. PTH und 1,25(OH)2D sind normal.

Tabelle 6.2-4 Erkrankungen, die eine Hypokalziämie verursachen können /1117/

Calcium Absorptions­störung /21/ – Vitamin D-Mangel, Malabsorptions-Syndrom

Serumwerte: Ca ↓; P ↓; Ausscheidung: Ca n, ↓; P ↓

Erkrankungen, die eine enterale Ca- und Vitamin D-Absorptionsstörung über einen längeren Zeitraum verursachen, gehen mit der Ausbildung eines sekundären Hyperparathyreoidismus und einer Osteomalacie einher. Solche Erkrankungen sind z.B. tropische Sprue, Coeliakie und die chronische Pankreatitis.

Labordiagnostik: Serum-Ca ist häufig am unteren Referenzbereichswert, 25(OH)D im Serum ist erniedrigt, 1,25(OH)2D3 leicht erniedrigt oder normal und die AP erhöht.

Hypoparathyreoi­dismus – Chirurgisch, idiopathisch, Verschiedenes

Serumwerte: Ca ↓; P ↑; Ausscheidung: Ca ↓; P n

Der postoperative Hypoparathyreoidismus tritt nach Schilddrüsenoperation und nach Nackenausräumung bei malignen Tumoren durch Entfernung von Epithelkörperchen auf (intraoperativ erfolgt die Kontrolle durch die Bestimmung von PTH). Die Hypokalziämie wird schon in der frühen postoperativen Periode evident, manchmal erst nach Jahren.

Der idiopathische Hypoparathyreoidismus ist autoimmun bedingt und tritt gewöhnlich im frühen Lebensalter auf. Er liegt oft gemeinsam mit anderen Autoimmunphänomenen wie M. Addison, Hashimoto-Thyreoiditis, perniziöser Anämie und Hypogonadismus vor.

Seltene Ursachen des Hypoparathyreoidismus sind die Hämosiderose, der M. Wilson und Metastasen.

Labordiagnostik: Ca < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l), P> 5 mg/dl (1,6 mmol/l), intraoperativ Abfall von PTH, postoperativ ist PTH niedrig bis niedrig-normal.

Pseudo­hypo­para­thyreoi­dismus

Serumwerte: Ca ↓; P ↑; Ausscheidung: Ca ↓; P n

Der Pseudohypoparathyreoidismus repräsentiert Zustände und Erkrankungen mit Endorganresistenz gegenüber PTH.

Typ 1 ist charakterisiert durch einen Defekt oberhalb der Bildung von cAMP bei der Gs-Protein-vermittelten Signalübertragung, Typ 2 durch einen Defekt unterhalb (Abb. 6.2-4 – Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon-sensitiven Rezeptors oder des Calcium-sensitiven Rezeptors).

Der Typ 1 wird in die Typen 1a–1c mit folgende Defekten eingeteilt:

  • Typ 1a: Es liegt ein Defekt im Gen vor, welches das Gs-Protein kodiert. Das Gs-Protein koppelt den PTH-Rezeptor an die Adenylatcyclase, was zur Bildung von cAMP führt. Typ 1a-Patienten bilden kein cAMP. Dieser Typ wird auch als Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus bezeichnet.
  • Typ 1b: Der Rezeptor für PTH ist defekt, das Gs-Protein normal.
  • Typ 1c: Die Adenylatcyclase zeigt eine abnorme katalytische Aktivität, es wird kein cAMP gebildet.
  • Typ 2: Es liegt ein Defekt distal der cAMP-Bildung vor. Die Patienten haben eine normale renale cAMP-Ausscheidung.

Labordiagnostik: Charakteristisch sind, neben der Hypokalziämie und Hyperphosphatämie, die Erniedrigung von 1,25(OH)2D und ein erhöhtes PTH. Beim Typ 1 ist die renale Ausscheidung von cAMP vermindert, bei Typ 2 normal.

Chronische Niereninsuffizienz (Chronic kidney disease, CKD)

Serumwerte: Ca ↓; P ↑; Ausscheidung: Ca ↓; P ↓

Die CKD ist durch eine glomeruläre und tubuläre Sklerose mit der Folge einer Verminderung der GFR und Reduktion des parenchymalen Nierengewebes charakterisiert. Ab dem Stadium 3 der CKD kommt es zu einer Verminderung des Calcitriols als Folge einer direkten Retention von P oder der Stimulation von FGF-23. Das verminderte Calcitriol führt zu einer reduzierten Absorption von Ca2+ aus dem Darm und den proximalen Tubuli der Nieren. Die Folge ist ein Absinken der Ca2+-Konzentration, die kompensiert wird durch eine verstärkte Sekretion von PTH. Es resultiert ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, der die Hyperphosphatämie verstärkt. Nach den KDIGO-Richtlinien sind zur Diagnose und dem Verlauf der CKD mineral bone disease (CKD-MBD) Monitoringintervalle zu beachten (siehe Tab. 6.4-4 – Diagnose und Monitoring der Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease nach KDIGO).

Hungry bone syndrome /33/

Serumwerte: Ca ↓; P ↓, n; Ausscheidung: Ca ↓; P ↓

Das Syndrom kann bei Dialysepatienten mit schwerem sekundären oder tertiären Hyperparathyreoidismus nach Entfernung der Nebenschilddrüsen oder unter Behandlung mit Cinacalcet (Calcimimeticum) auftreten. Es beruht auf einer Remineralisation des Skeletts, die auftritt, wenn die Wirkung des stark erhöhten PTH wegfällt. Die Knochenbildung erhöht sich dramatisch, der Osteoklasten bedingte Knochenabbau wird stark reduziert.

Labordiagnostik: Charakteristika sind eine längerfristige Hypokalziämie, eine leichte Verminderung des Phosphats im Serum und ein weiterer Anstieg der alkalischen Phosphatase (AP). Die AP steigt am 4. postoperativen Tag an und erreicht den Gipfelwert nach 7–14 Tagen. Je höher die präoperativen Werte von PTH, AP und Ca sind, desto größer ist das postoperative Risiko eines Hungry bone syndrome.

Autosomal dominante Hypokalziämie mit Hyperkalziurie (ADHH) /31/

Serumwerte: Ca ↓; P n; Ausscheidung: Ca ↑; P n, ↓

Es liegt eine aktivierende Mutation des Ca sensitiven Rezeptorgens vor, mehr als 25 sind bisher beschrieben. Die Prävalenz liegt bei 1 : 70.000 und ist etwas niedriger als bei der FHH. Die klinischen Symptome der Hypokalziämie sind neuromuskuläre Irritabilität, Parästhesien, Muskelkrämpfe und Karpopedalspasmen.

Labordiagnostik: Die Symptomatik ist schwer im Bereich des Ca von 4,8–7,0 mg/dl (1,20–1,75 mmol/l) und leicht im Bereich von 6,0–7,8 mg/dl (1,50–1,95 mmol/l). Der niedrigste Ca Wert im Serum ist 4,8 mg/dl (1,20 mmol/l), zwei Drittel der Patienten haben ein PTH über 10 ng/l (1,0 pmol/l), die Ca/Creatinin-Ratio (mmol/mmol) ist im Median 0,37 (0,03–0,82), das Magnesium ist unter 17 mg/dl (0,70 mmol/l).

Nephrotisches Syndrom

Serumwerte: Ca ↓; P n; Ausscheidung: Ca ↓; P n

Durch Proteinurie kommt es zum Verlust von Vitamin D-bindenden Protein, was zu einer niedrigen Konzentration von 25(OH)D im Plasma führt. Die geringe Menge an ungebundenen 25(OH)D scheint auszureichen, denn beim nephrotischen Syndrom bleiben Ca2+ und auch die Konzentration von PTH gewöhnlich normal.

Leberzirrhose

Serumwerte: Ca ↓; P n; Ausscheidung: Ca n, ↓; P n

Bei Verminderung der Albuminsynthese mit Werten unter 3 g/dl kommt es zum Absinken des Gesamt-Ca, Ca2+ bleibt relativ unbeeinflusst. Ein Absinken der Ca-Ausscheidung tritt bei einem begleitenden Vitamin Mangel an Vitamin D auf.

Tumoren mit osteoblastischen Metastasen

Serumwerte: Ca ↓; P ↓, n; Ausscheidung: Ca n, ↓; P n, ↓

Tumoren mit Bildung osteoblastischer Metastasen wie Mammakarzinom, Prostatakarzinom, Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkarzinom bewirken das Syndrom der „hungry bones“. Das Skelettsystem nimmt viel Ca, Phosphat und Magnesium auf und verursacht eine Verminderung der Konzentration im Blut.

Akute Pankreatitis

Serumwerte: Ca ↓; P n; Ausscheidung: Ca n, ↓; P n

Bildung von Kalkseifen im nekrotischen Gewebe. Hypokalziämie oft, wenn Amylase und Lipase wieder normal sind. Begleitend kann eine Hypoalbuminämie und Hypomagnesiämie messbar sein.

NNR-Hyper­plasie – Gluko­kortikoid­gabe

Serumwerte: Ca ↓; P ↓; Ausscheidung: Ca n, ↑; P ↑

Cortisol hemmt die intestinale Ca-Absorption und erhöht die renale Elimination. Cortisolüberschuss führt zur schweren Osteoporose.

Diuretika – Thiazide

Serumwerte: Ca ↑; P n; Ausscheidung: Ca ↓; P n

Thiazide reduzieren die renale Ca2+-Ausscheidung wahrscheinlich auf Grund der verminderten Mobilisation von Ca2+ aus dem Knochen. Therapeutische Anwendung bei idiopathischer Hyperkalziurie.

– Furosemid, Etacryn­säure

Serumwerte: Ca ↓; P n; Ausscheidung: Ca ↑; P n

Die renale Ausscheidung von Ca wird durch diese Diuretika erhöht und es resultiert eine Hyperkalziurie.

Antiepileptika – Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin

Serumwerte: Ca ↓; P n; Ausscheidung: Ca n, ↓; P n

Antiepileptika bewirken auf Grund einer Aktivierung von intrahepatischen Oxidasen einen Mangel an 25(OH)D. Diphenylhydantoin hemmt auch die Ca2+-Absorption im Darm direkt. Gelegentlich tritt dadurch bei Epileptikern eine Osteomalacie auf.

Postoperativ nach pHPT

Serumwerte: Ca ↓; P ↓; Ausscheidung: Ca ↓; P ↓

Nach erfolgreicher Operation kann es zu einem massiven Einstrom von Ca und P in den Knochen kommen.

Leukämietherapie

Serumwerte: Ca ↓; P ↑; Ausscheidung: Ca ↑; P ↑

Bei erfolgreicher Leukämie-Therapie, z.B. unter Therapie des Burkitt Lymphoms, kann die massive Phosphatfreisetzung eine Hypokalziämie bewirken.

Tabelle 6.2-5 Ausscheidung von Calcium Erwachsener bei regulärer Kost /37/

24 h-Urin

2 h-Urin

< 250 mg (6,2 mmol)

+ ≤ 0,2 g/g Creatinin
(0,57 mmol/mmol Creatinin)

< 300 mg (7,5 mmol)

+ ≤ 4 mg (0,1 mmol)/kg Körpergewicht

Umrechnung: mg × 0,02495 = mmol

Tabelle 6.2-6 Ca/Creatinin-Ratio (mmol/mmol) im Urin bei Kindern mit regulärer Kost /38/

Alter

Ratio

Alter

Ratio

0–< 1 J.

1,50

5–< 10 J.

0,70

1–< 2 J.

1,25

10–18 J.

0,60

2–< 5 J.

1,00

Die Ratios gelten für 2 h-Urin oder Zeit-unabhängigen Urin. Die Ca-Ausscheidung im 24 h-Urin (präpubertäre Jungen) beträgt 0,332 ± 0,122 mg/kg pro 24 h /39/.

Tabelle 6.2-7 Erkrankungen, die mit einer Hyperkalziurie einhergehen können /42/

Maligne Tumoren – Metastasen: Die Hyperkalziurie beruht auf einer verstärkten Ca2+-Resorption aus dem Knochen. Sie wird vorwiegend gefunden bei:

  • Tumoren mit Bildung von Parathormon related peptide, z.B. Nieren-, Bronchial-, Ovarialkarzinom (resorptive Hyperkalziurie).
  • Tumoren mit Metastasierung in das Skelett (resorptive Hyperkalziurie).
  • Multiplem Myelom (resorptive Hyperkalziurie).

Primäre Knochentumoren verursachen seltener eine Hyperkalziurie.

Nierensteine: Eine Ca2+-Ausscheidung von mehr als 0,10 mmol/kg KG/24 h wird bei etwa 50 % der Patienten mit Calciumoxalat- oder Calciumapatit-Nephrolithiasis gefunden und ist einer der Risikofaktoren der Steinbildung. Die Hyperkalziurie soll die Folge einer Hemmung der tubulären Ca2+-Reabsorption sein. Eine erhöhte NaCl- oder erniedrigte Kaliumaufnahme, beide Ursachen erhöhen die renale Ca2+-Ausscheidung, sind nicht der Grund der Hyperkalziurie bei den Nierensteinbildnern.

Primärer Hyper­para­thyreoi­dismus: Eine Erhöhung der Ca2+-Ausscheidung tritt erst auf, wenn bei Hyperkalziämie mit vermehrter glomerulärer Ca2+-Filtration die Nierentubuli trotz gesteigerter Rückresorption nicht in der Lage sind, die vermehrt anfallenden Ca2+ zurückzunehmen (absorptive und resorptive Hyperkalziurie).

Renal tubuläre Azidose: Hyperkalziurie durch erhöhten Anfall von Ca2+ im Primärharn, da bei Azidose eine vermehrte Dissoziation des an Protein gebundenen Ca erfolgt. Zusätzlich besteht eine verminderte renale Rückresorption von Ca.

Hyperthyreose, Cushing-Syndrom: Vermehrte glomeruläre Filtration und verminderte tubuläre Reabsorption von Ca2+. Glukokortikoide vermindern die enterale Ca2+-Absorption.

Immobilisation, Schwerelosigkeit: Bei Immobilisation und Schwerelosigkeit wird Ca aus dem Skelett frei. Die Konzentration von PTH ist niedrig-normal.

Morbus Boeck (Sarkoidose): Eine vermehrte enterale Ca2+-Absorption liegt vor, die auf eine erhöhte Bildung von 1,25(OH)2D in den Granulomzellen zurückgeführt wird. Es resultiert eine erhöhte Ca2+-Ausscheidung (absorptive Hyperkalziurie).

Milch-Alkali-Syndrom: Tritt auf bei Behandlung von Gastroduodenalulzera mit großen Mengen Kalziumsalzen oder durch täglichen Konsum mehrerer Liter Milch (absorptive Hyperkalziurie).

Zustand nach Ovarektomie, Östrogen­mangel: Der Mangel an Östrogen fördert die Ca2+-Resorption aus dem Skelettsystem im Rahmen einer Osteoporose. Die Konzentration von PTH ist niedrig-normal.

Tabelle 6.2-8 Ursachen der sekundären Hyperkalziurie. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /40/

Nahrungs-abhängig

  • Vermehrte Aufnahme von Calcium, Natrium, tierischem Eiweiß, Kohlenhydraten, Alkohol
  • Verminderte Aufnahme oder Absorption von Phosphat und Kalium

Sekundäre Erhöhung der intestinalen Ca-Absorption

  • Vitamin D-Therapie
  • Endogene Überproduktion von 1,25(OH)2D (primärer Hyperparathyreoidismus, granulomatöse Erkrankungen, Lymphome, schwere hypophosphatämische Erkrankungen)

Erhöhte osteoklastische Knochenresorption

  • Knochenmetastasen
  • Multiples Myelom
  • Primärer Hyperparathyreoidismus
  • Paget-Erkrankung
  • Hypothyreose
  • Längerzeitige Immobilität

Verminderte renal-tubuläre Ca-Reabsorption

  • Schleifendiuretika
  • Bartter-Syndrom
  • Schwammniere
  • Primäre renal-tubuläre Defekte
  • Endogener oder exogener Glukokortikoidexzess
  • Genetische Störungen (Ca-sensitiver Rezeptor, Chloridkanäle)

Tabelle 6.3-1 Referenzbereiche für Phosphat

Erwachsene /5/

2,6–4,5 (0,84–1,45)

Kinder /6/

1–30 Tg.

3,9–7,7 (1,25–2,50)

1–12 Mon.

3,5–6,6 (1,15–2,15)

1–3 J.

3,1–6,0 (1,00–1,95)

4–6 J.

3,3–5,6 (1,05–1,80)

7–9 J.

3,0–5,4 (0,95–1,75)

10–12 J.

3,2–5,7 (1,05–1,85)

13–15 J.

2,9–5,1 (0,95–1,65)

16–18 J.

2,7–4,9 (0,85–1,60)

Angabe in mg/dl (mmol/l)

Umrechnung: mg/dl × 0,3229 = mmol/l

Tabelle 6.3-2 Ursachen von Hypophosphatämien

Akute Phosphatverschiebung von extra- nach intrazellulär

  • Erholung von diabetischer Ketoazidose
  • Dextroseinfusion
  • Wiederaufnahme von Nahrung nach Hungerperiode
  • Respiratorische Alkalose
  • Erholung von akuter respiratorischer Azidose
  • Schwere körperliche Anstrengung (Bodybuilding)
  • Leukämien und Lymphome

Mangelnde Phosphataufnahme

  • Parenterale Ernährung ohne Phosphat

Gestörte enterale Phosphatabsorption

  • Phosphatbinder, Antazida

Renal tubulärer Verlust

  • Sporadische Hypophosphatämie (Late onset)
  • Onkogene Hypophosphatämie

Unbekannte Mechanismen

  • Alkoholismus

Tabelle 6.3-3 Erkrankungen und Zustände mit Hypophosphatämie /17/

Leistungssportler, Bodybuilding: Beim Leistungssportler beginnt wenige Tage vor dem Wettkampf das Aufladen mit Kalorien und die Entwässerung. Die unter Diät und anhaltendem Training entleerten Glykogenspeicher der Muskulatur werden durch exzessive Kohlenhydratzufuhr aufgefüllt. In dieser Phase kommt es zur Verschiebung von Phosphationen von extra- nach intrazellulär. Beim Bodybuilder schafft der Aufbau großer Muskelmassen einen hohen Phosphatbedarf. Erfolgt keine ausreichende Phosphatzufuhr, resultieren eine Hypophosphatämie und Muskelschwäche /22/.

Primärer Hyper­para­thyreoi­dismus: Die Hypophosphatämie bzw. Werte unter 3,5 mg/dl (1,13 mmol/l) sind, wie die Hyperkalziämie, ein wichtiger Basisbefund beim klinischen Verdacht auf Vorliegen eines Hyperparathyreoidismus. Wichtig sind wiederholte Bestimmungen und die Beachtung der Alters- und Geschlechtsabhängigkeit der Konzentration von Abb. 6.3-4 – Beziehung zwischen Calcium, Phosphat, Parathormon, Fibroblast growth factor 23 und 1,25(OH)2D /1/.

Intestinale Malabsorption: Durch mangelnde Absorption von Vitamin D und Calcium kommt es zum sekundären Hyperparathyreoidismus mit Hypophosphatämie /1/.

Vitamin D-Mangel-Rachitis: Alle Formen gehen mit einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase einher. Rasche Normalisierung von Phosphat im Serum nach Vitamin D-Gabe bei D-Mangel-Rachitis. Das Produkt Calcium × Phosphat ist kleiner als 24 [mg/dl]2.

Postoperativ: Durch Flüssigkeitsverluste und Gabe von Glucoseinfusionen mit Verschiebung von Phosphationen von extra- nach intrazellulär kommt es meist am postoperativen Tag 2–3 zu einer leichten Hypophosphatämie. Der Abfall des Phosphats beträgt im Mittel 0,5 mg/dl (0,16 mmol/l) /23/. Bei operativer Komplikation und mit länger bestehender Akute-Phase Reaktion sind Hypophosphatämien häufig und führen zu einer mangelnden Generation von ATP mit ernsthaften Konsequenzen.

Schwere Verbrennungen: Einige Tage nach schweren Verbrennungen kommt es in Abhängigkeit vom Ausmaß der Verbrennung zur Hypophosphatämie /1/.

Lupus erythematodes: Bei 20 % der Patienten mit juvenilem systemischem Lupus erythematodes wurden erniedrigte Konzentrationen von Phosphat gemessen /24/.

Diabetische Ketoazidose (DKA): Patienten mit DKA kommen zur Klinikaufnahme eher mit einer Hyperphosphatämie, resultierend aus einer osmotischen Diurese. Die Rehydrierung und Gabe von Insulin führen zu einer Verschiebung von Phosphationen nach intrazellulär. Es kommt zur Ausbildung einer Hypophosphatämie von gewöhnlich unter 2 mg/dl (0,65 mmol/l) 16–24 h nach Therapiebeginn /1/.

Alkoholismus: Verminderte Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Durchfälle, Lebererkrankung, Fehlernährung sind der Boden, auf dem sich eine Hypophosphatämie entwickelt. Häufig liegen auch Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Vitamin D-Mangel, Keto- oder Lactatazidose und respiratorische Alkalose vor /1/. Die Infusion von Dextroselösung kann durch Verschiebung von Phosphationen nach intrazellulär zu Konzentrationen von Phosphat im Serum unter 1 mg/dl (0,32 mmol/l) führen. Die Kombination von Rhabdomyolyse und Hypophosphatämie wird bei Personen mit schwerem Alkoholismus angetroffen /25/.

Antazida Therapie: Antazida, die Aluminiumhydroxid enthalten, binden intestinal Phosphat. Schon Dosierungen von 3 × 30 ml täglich können nach 2–4 Wochen zur Hypophosphatämie führen. Die Ausscheidung von Phosphat im Stuhl nimmt zu, die im Harn auf unter 50 mg (1,6 mmol)/24 h ab. Die renale Ausscheidung von Phosphat, die normalerweise Schwankungen in der enteralen Aufnahme von Phosphaten kompensiert, ist nicht zum Ausgleich fähig.

Bei Vorliegen einer Hypophosphatämie ist Calcium im Serum normal, ebenfalls normal sind Parathormon (PTH) und 1,25(OH)2D. Nach mehr als zweijähriger Einnahme von Antazida kann sich eine Osteomalacie entwickeln. Patienten, die längere Zeit Antazida einnehmen, sollten eine Ausscheidung von Phosphat im Urin über 300 mg (9,7 mmol)/24 h haben. Das ist ein Hinweis, dass noch eine adäquate intestinale Phosphatabsorption erfolgt /1/.

Onkogene Osteomalacie: Die onkogene hypophosphatämische Osteomalacie wird vorwiegend im Erwachsenenalter erworben. Die Erkrankung geht oft mit Knochenschmerz und Muskelschwäche einher. Das labordiagnostische Leitsymptom ist die Hypophosphatämie. Von 71 beschriebenen Fällen wurde der Tumor vor der Hypophosphatämie in 8 Fällen gefunden, in 17 Fällen im ersten Jahr und in den restlichen in bis zu 15 Jahren /12/. Meistens ist der Tumor benigne. Es handelt sich z.B. um Weichteiltumore wie Hämangiome, Fibroangiome, mesenchymale Tumore oder um Knochentumore wie Fibrome, Osteoblastome /26/ oder eine ektope Bildung von z.B. ACTH und Corticotropin durch ein Bronchialkarzinom.

Laborbefunde: Hypophosphatämie durch verminderte renal-tubuläre Reabsorption von Phosphat, 25(OH)D normal, 1,25(OH)2D vermindert.

Rachitis – X-chromo­somale Rachitis /27/: Die X-chromosomale dominante hypophosphatämische Rachitis (XLHR) hat eine Inzidenz von 1 auf 25.000 Neugeborene und ist die häufigste hereditäre Rachitis. Es besteht eine Kombination aus Minderwuchs, Rachitis und eine erhebliche Deformität der unteren Extremitäten. Ursachen sind Mutationen im Gen PHEX (Phosphate regulating hormone with homologies to endopeptidases on the X-chromosome).

Laborbefunde: Die Ausscheidung von Phosphat ist erhöht, da die TmP/GFR erniedrigt ist, die alkalische Phosphatase ist erhöht. PTH ist normal oder leicht erhöht, 1,25 (OH)2D ist normal, aber bezogen auf die Hypophosphatämie inadäquat erniedrigt, die Ausscheidung von Calcium ist normal /10/.

– Autosomal dominante hypophosphatämische Rachitis (ADHR) /27/: Die ADHR hat ein unterschiedliches Vererbungsmuster im Vergleich zur XLHR, zeigt aber klinisch und labordiagnostisch die gleichen Befunde. Die ADHR resultiert aus Mutationen entweder in R176 oder R179 des FGF23 Gens. Die Argininmoleküle an diesen Positionen sind die Spaltungsstellen zur Degradation des Proteins. Mutationen, die an diesen Positionen andere Aminosäuren kodieren schützen FGF23 vor der Degradation, erhöhen somit die Konzentration von FGF23 und führen zu dem Phänotyp mit Hyperphosphaturie.

– Autosomal rezessive hypo­phos­phat­ämische Rachitis (ARHR) /27/: Die ARHR ist eine sehr seltene Erkrankung und die Patienten präsentieren sich mit Rachitis und Osteomalacie. Es liegt eine homozygote Mutation im Gen des Dentin matrix protein 1 (DMP1) vor. DMP1 ist ein nicht-kollagenes Matrixprotein des Knochens.

Laborbefunde: Hyperphosphaturie bei Normokalziurie, die Konzentration von FGF23 im Plasma ist erhöht.

Nieren­schädigung: Durch die Nephrotoxizität von Medikamenten, insbesondere von Zytostatika wie Ifosfamid, kann es zur tubulären Nierenschädigung bis zum Vollbild eines Fanconi Syndroms kommen. Das Bild wird besonders bei Kindern beschrieben. So betrug bei einem Kind, das klinisch durch eine Myopathie auffiel, der Wert von Phosphat im Serum 1,4 mg/dl (0,45 mmol/l), die auf die Körperoberfläche korrigierte Phosphatclearance 24,7 ml/min (normal unter 16 ml/min), PTH und 1,25(OH)2D waren normal. Es bestand ferner eine Lactaturie und eine Aminoazidoglucosurie /28/.

Leberteil­resektion, Leber­trans­plantation /29/: Die Hypophosphatämie ist eine postoperative Komplikation nach Leberteilresektion bei Tumorpatienten und auch nach Lebertransplantation. So kommt es nach Teilresektion zur Absenkung des Phosphates bis auf 1 mg/dl (0,32 mmol/l) mit Komplikationen wie kardiale Arrhythmie, Infektion, Leberinsuffizienz und Respiratory distress. Auch nach Lebertransplantation werden niedrige Werte an Phosphat gemessen, besonders wenn die Patienten parenteral ernährt werden.

Hyper­ventilation /30/: Die Hyperventilation ist eine der häufigsten Ursachen der isolierten Hypophosphatämie. Die Hyperventilation bewirkt eine Alkalose und den Anstieg des intrazellulären pH. Im Glykolyseweg wird die Phosphofruktokinase aktiviert und bildet Intermediate des Glykolyseweges. Dazu werden Phosphationen benötigt. Sie kommen von extrazellulär, somit fällt die Konzentration von Phosphat im Blut ab. Ein ähnlicher Vorgang mit Anstieg des intrazellulären pH spielt sich bei der metabolischen Azidose ab. In einer Einzelfall-Studie betrugen sofort nach Hyperventilation der Blut-pH 7,52, PCO2 3,8 kPa; PO2 15 kPa; Phosphat 1,3 mg/dl (0,42 mmol/l) und TmP/GFR 0,91 mmol/l (normal 0,8–1,35).

Tabelle 6.3-4 Erkrankungen und Zustände mit Hyperphosphatämie

Chronische Niereninsuffizienz (Chronic kidney disease, CKD) /13/: Eine Assoziation von erhöhten Phosphatwerten im Serum und Mortalität in allen Stadien der Niereninsuffizienz und auch bei nierentransplantierten Patienten wurde in vielen Studien belegt.

Die Konzentration von Phosphat im Serum ist ein Indikator zum Monitoring der Phosphatretention als Folge einer verminderten glomerulären Filtrationsrate (GFR). Denn erhöhte Werte von Phosphat sind ein Risikofaktor der Progression der CKD mit Komplikationen wie der Mineral bone disease (CKD-MBD), vaskulärer Kalzifizierung, der linksventrikulären Hypertrophie und erhöhter Mortalität. Prospektive Studien haben gezeigt, dass auch Patienten ohne CKD, aber grenzwertiger oder bestehender Hyperphosphatämie eine erhöhte Mortalität und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen. In einer zweijährigen Studie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse betrug die Mortalität 39 % bei Werten des Phosphats über 7,9 mg/dl (2,55 mmol/l) und 18 % bei über 6,6 mg/dl (2,13 mmol/l) /31/. In einer Studie /32/ an CKD-Prädialyse-Patienten betrug die Zunahme der Hazard-Ratio für Mortalität 1,07 für jede Zunahme des Phosphats um 0,3 mg/dl (0,10 mmol/l).

Bei einer GFR unter 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] sind renal bedingte Erhöhungen des Phosphats zu erwarten, meist treten sie aber erst bei einer estimated GFR unter 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] auf, aber im Bereich der GFR von 30–60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] hat ein größerer Anteil von Patienten Werte von Phosphat über 4,6 mg/dl (1,5 mmol/l) /33/.

Die Niere hat die Fähigkeit Änderungen des Phosphats im Plasma zu erkennen und durch aktive Reabsorption die Konzentration zu regulieren. Das geschieht durch Na+/Phosphat-Kotransporter der proximalen Tubuluszellen, ein Vorgang der unabhängig von Hormonen ist. Die Konzentration an Phosphat der extrazellulären Flüssigkeit (ECF) wird aber auch durch humorale Faktoren reguliert. Die Wesentlichen sind das Parathormon (PTH) und der Fibroblast growth factor 23 (FGF23). Die Erhöhung von Phosphat in der ECF bewirkt den Anstieg von PTH und FGF23. Beide induzieren eine Phosphaturie durch verminderte Reabsorption von Phosphat im proximalen Tubulus. Diese Effekte sind unabhängig von der Konzentration an Ca2+ und 1,25 (OH)2D die beide auf PTH und FGF23 regulierend wirken, aber unterschiedlich. Hohe Konzentrationen von Ca2+ oder 1,25 (OH)2D supprimieren die Sekretion von PTH und stimulieren FGF23 /7/.

Bei einer GFR um 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] nimmt die Clearance von Phosphat ab und die Konzentration von Phosphat im Serum steigt an. Bei weiterem Absinkender GFR mit Anstieg des Phosphats wird die Hyperphosphatämie zu einem zentralen Problem, denn es sind ansteigende Konzentrationen von FGF23 und PTH erforderlich, um die Phosphat-Konzentration im Serum im Referenzbereich zu halten und ein sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT) bildet sich aus. In dieser Situation bestehen: Eine Hyperphosphatämie mit begleitender Hypokalziämie, erniedrigtes 1,25(OH)2D und die Erhöhung von PTH und FGF23. Eine Restriktion von Phosphat kann den sHPT unabhängig von Anstiegen des Serum-Ca und von 1,25(OH)2D korrigieren /34/. Nach neueren Vorstellungen /33/ kommt es mit abnehmender GFR zuerst zu einem Abfall von 1,25 (OH)2D und dann von PTH. Bei zunehmendem Abfall der GFR geht der Anstieg von PTH dem Anstieg von Phosphat und dem Abfall von Ca2+ voraus. FGF23 im Serum ist im Stadium 4 und 5 der CKD erhöht und steigt mit Zunahme des Phosphats im Plasma an.

Strategien zur Kontrolle des Anstiegs von Phosphat sind die Vermeidung eines sHPT mit CKD-MBD, eine diätetische Reduktion durch adäquate Proteinaufnahme, die Therapie mit Phosphatbindern und 1,25 (OH)2D. Zur Diagnose der CKD-MBD siehe Tab. 6.2-2 – Proteinkorrektur für Serumcalcium.

Labordiagnostische Zielwerte: Für chronische Dialysepatienten empfehlen die KDIGO Guidelines folgende Zielwerte /35/: Calcium 8,4–9,5 mg/dl (2,1–2,4 mmol/l), Phosphat 3,5–5,5 mg/dl (1,13–1,78 mmol/l) und ein Produkt Ca × P unter 55 [mg/dl]2.

  • iPTH 150–300 ng/l (15–30 pmol/l).

Hypo­para­thyreoi­dismus, Pseudo­hypo­para­thyreoi­dismus Typ I und II: Die verstärkte tubuläre Reabsorption von Phosphat kann eine Hyperphosphatämie verursachen. PTH hemmt die tubuläre Reabsorption von Phosphat. Der Mangel an PTH durch einen chirurgischen oder traumatischen Hypoparathyreoidismus sowie eine tubuläre Resistenz gegenüber PTH bei Pseudohypoparathyreoidismus vermindern die proximal tubuläre Sekretion von Phosphat.

Vermehrte Phosphatzufuhr – Oral, intravenös: Die Einnahme von Phosphattabletten oder Phosphat haltigen Laxativen kann zur Hyperphosphatämie führen, insbesondere wenn gleichzeitig eine Vitamin D-Therapie durchgeführt wird. Eine häufige Ursache sind auch Klistiere mit phosphathaltigen Lösungen. In einer Fallbeschreibung kam es zur Phosphatnephropathie mit einer Zunahme von Phosphat von 4,1 mg/dl (1,32 mmol/l), die innerhalb von 24 h in den Referenzbereich abfiel /36/.

Akutes Tumorlyse-Syndrom (TLS): Labordiagnostisch ist das akute TLS durch Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalziämie und Hyperkaliämie gekennzeichnet. Es resultiert aus der Zerstörung einer großen Zahl von Tumorzellen unter Chemotherapie. Da Lymphoblasten eine 4 fach höhere Phosphatkonzentration als Lymphozyten haben, tritt das TLS gehäuft bei Behandlung des lymphoblastischen Lymphoms, der Lymphoblastenleukämie und dem Burkitt-Lymphom auf /37/. Siehe auch Beitrag 5.4.

Crush-Syndrom: Die Laborbefunde gleichen dem Tumorlysesyndrom /25/.

Akute metabolische Azidose: Die Hyperphosphatämie resultiert aus einer Verschiebung von Phosphationen aus dem IZR in den EZR. Solche Zustände liegen bei respiratorischer Azidose, diabetischer Ketoazidose, der Lactatazidose und bei Gewebshypoxie vor /7/.

Tabelle 6.3-5 Erkrankungen mit Cp-Anstieg

Erkrankung

Beurteilung

Hyperparathyreoidismus, Malabsorptions-Syndrom

Auf Grund verstärkter Sekretion von PTH ist die tubuläre Phosphatreabsorption vermindert.

Phosphatdiabetes, renal tubuläre Azidose

Verminderung der tubulären Phosphatreabsorption auf Grund angeborener oder erworbener Tubulusschäden.

Tabelle 6.3-6 TRP(%) bei Erkrankungen

Erkrankung

TRP(%)

Primärer Hyperparathyreoidismus

20–81

Phosphatdiabetes

< 80

Renal tubuläre Azidose

< 80

Tabelle 6.3-7 Referenzbereich der Phosphatschwelle /18/

Alter/Geschlecht 

mg/dl

mmol/l

Neugeborene

4,5–10,6

1,43–3,43

3 Monate

4,6–10,2

1,48–3,30

6 Monate

3,6–8,1

1,15–2,60

2–15 J.

3,6–7,6

1,15–2,44

M 25–35 J.

3,1–4,2

1,00–1,35

F 25–35 J.

3,0–4,5

0,96–1,44

Tabelle 6.4-1 PTH-Referenzbereiche

PTH

Referenzbereiche

PTH intact

15–65 ng/L (1.5–6.5 pmol/L) /6/

Bioactives PTH

Abhängig vom Hersteller; der obere Referenzbereichswert liegt bei 50–60 % des intakten PTH

Umrechnung: ng/L × 0,106 = pmol/L

Tabelle 6.4-2 Erkrankungen und Zustände mit Hyper- und Hypoparathyreoidismus

Primärer Hyper­para­thyreoi­dismus (pHPT) /7/: Dem pHPT liegt oft ein Adenom eines einzelnen Epithelkörperchens, selten eine Hyperplasie aller Epithelkörperchen und seltener ein Karzinom der Nebenschilddrüsen, ein familiärer pHPT oder eine multiple endokrine Neoplasie (MEN) zu Grunde. Solitäre Adenome sind mono- oder oligoklonale Tumoren, das ist auch der Fall beim polyglandulären pHPT. Es liegt eine Überwucherung somatischer oder embryonaler Mutationen in den Vorläuferzellen der Nebenschilddrüsenadenome vor. Die solitären Adenome machen etwa 85 % des pHPT aus. Eine Überfunktion, resultierend aus multiplen Nebenschilddrüsen, bedingen den Rest und Karzinome weniger als 1 %. Etwa 75 % der Patienten mit sporadischem pHPT sind Frauen mit einem mittleren Alter von 55 J. Die Inzidenz ist etwa 10 auf 100.000 Personen und Jahr. Etwa 80 % der pHPT-Fälle sind sporadischer Natur und 20 % hereditär bedingt. Zu den hereditär bedingten Formen zählen:

  • Multiple endokrine Neoplasie Typ 1: Diese Patienten haben verschiedene Kombinationen von Tumoren wie z.B. von Nebenschilddrüsen, Pankreas, Hypophysenvorderlappen. Im Alter von 40 J. manifestieren sich bei diesen Patienten endokrine Erkrankungen in folgender Häufigkeit: Hyperparathyreoidismus 85 %, Zollinger-Ellison Syndrom 35 %, Prolaktinom 25 %. Ursache ist die Präsenz einer Keimzellmutation, die das Tumorsuppressor-Gen MEN1 hemmt.
  • Familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie. Sie beruht auf einer inaktivierenden Mutation im Gen, das den Ca2+-sensitiven Rezeptor kodiert. Es resultiert eine Insensitivität der Nebenschilddrüsen durch Ca2+ gehemmt zu werden.
  • Neonataler schwerer pHPT. Die Neugeborenen haben stark vergrößerte Nebenschilddrüsen, sehr hohe iPTH-Werte und ein Gesamt-Ca über 16 mg/dl (4 mmol/l). Es liegt eine Mutation im Gen des Ca2+-sensitiven Rezeptors vor.

Etwa 5 % der Patienten mit pHPT haben Autoantikörper gegen den Ca2+-sensitiven Rezeptor. Welche pathophysiologische Rolle Autoantikörper spielen ist unbekannt /10/.

Manifestationen des pHPT: Der Überschuss an PTH manifestiert sich als enorme Veränderungen von Ca2+ und Phosphat im Knochen, den Nieren und dem Gastrointestinaltrakt.

  • Persistierend erhöhte PTH-Werte haben eine katabole Wirkung am Knochen und bewirken durch Demineralisierung eine Osteopenie und ein erhöhtes Knochenfrakturrisiko, insbesondere der Wirbelkörper. Die PTH induzierte verstärkte Knochenresorption trägt zur Hyperkalziurie bei. Etwa 15 % der Patienten haben bei der Knochendichtemessung einen lumbalen Z-Score von kleiner minus 1,5. Bei einem großen Teil der Patienten mit mildem pHPT liegen jedoch keine signifikanten Veränderungen vor. Bei Parathyreoidea-ektomierten Patienten mit Knochenbeteiligung kommt es nach 1 Jahr zu einer Zunahme der Knochendichte von 6–14 % /11/.
  • Etwa 20 % der pHPT-Patienten haben Nierensteine. Nach Parathyreoidektomie treten bei über 90 % der Patienten mit Nephrolithiasis keine Nierensteine mehr auf.
  • Die Hyperkalziämie beim pHPT führt zur Hyperkalziurie und die PTH bedingte verstärkte Synthese von 1,25(OH)2D bewirkt zusätzlich eine absorptive Hyperkalziurie.

Klinische Symptome /12/: Die Mehrzahl der Patienten mit pHPT hat keine Symptome, die sich auf einen pHPT oder eine Hyperkalziämie beziehen lassen, aber bis zu 50 % haben leichte Symptome wie Müdigkeit oder Muskelschwäche. Die Erkrankung verläuft progressiv, aber bei Patienten ohne klinische Symptomatik nur in 25 % der Fälle. Nach 10 Jahren resultiert gewöhnlich eine Osteopenie.

Labordiagnostik: Ein Teil der pHPT Patienten hat nur eine Gesamt-Ca Erhöhung unter 1 mg/dl (0,25 mmol/l). Patienten < 45 J. mit pHPT und Hyperkalziämie überschreiten den oberen iPTH-Grenzwert von 65 ng/l (6,5 pmol/l) öfters nicht, da jüngere Personen niedrigere PTH-Werte haben als ältere. In diesen Fällen sollte der Grenzwert für den Verdacht auf einen pHPT bei 45 ng/l (4,5 pmol/l) liegen /13/. Zur Diagnose des pHPT sind Zweit- und Dritt-Generationsassays gleichwertig. Gelegentlich haben pHPT-Patienten persistierend normale Werte von Gesamt-Ca, aber eine erhöhte PTH-Konzentration. Es handelt sich dann um eine frühe pHPT-Manifestation, wenn alle Ursachen eines sHPT ausgeschlossen wurden. Bei älteren Patienten weisen Werte über 65 ng/l (6,5 pmol/l) bei Vorliegen einer Hyperkalziämie auf einen pHPT hin. So hatten in einer Studie /14/ von 56 Patienten mit chirurgisch gesichertem pHPT nur 1 einen tiefer liegenden Wert, der Median aller Patienten lag bei 165 ng/l (16,1 pmol/l), der höchste Wert war 1.200 ng/l (113 pmol/l). Wichtig ist der Ausschluss eines Vitamin D-Mangels (25 OHD < 20 μg/l). Eine Hypophosphatämie bzw. Werte unter 3,5 mg/dl (1,13 mmol/l) werden bei asymptomatischen Patienten nur in 40 % der Fälle gemessen, das gilt auch für die Hyperkalziurie. Abhängig vom Ausmaß des pHPT können die biochemischen Marker der Knochenformation und -resorption wie die AP, Knochen-AP und Pyrodinoline erhöht sein. In vielen Fällen ist die AP normal und auch die Resorptionsmarker. Das 25(OH)D im Serum ist niedrig-normal, das 1,25 (OH)2D im oberen Referenzbereich oder leicht erhöht.

Intraoperative PTH-Messung: Die häufigste Komplikation nach totaler Thyreoidektomie ist ein Hypoparathyreoidismus und nach Parathyreoidchirurgie ein weiter bestehender Hyperparathyreoidismus. Bei der Parathyreoidchirurgie wird vor Beginn der Operation und 5, 10 und 15 min nach Exzision die iPTH Konzentration gemessen und der Abfall beurteilt. Beträgt die Reduktion nach 10 min mehr als 50 % und über 60 % nach 15 min im Vergleich zum Wert vor der Operationsbeginn so ist die Heilungsrate nahezu 100 %. Wird kein Abfall von 50 % erreicht, ist eine Exploration erforderlich. Bei einem Hyperparathyreoidismus bei multipler endokriner Neoplasie Typ 1 kommt es selten zur Heilung, da die Mutation im Gen MEN1 immer eine neue Neigung zur progressiven Neubildung parathyroider Zellen hat /16/.

Bei Operation eines tertiären Hyperparathyreoidismus ist ein verbleibender Rest unwahrscheinlich, wenn in der 20 min-Postektomieprobe die iPTH-Konzentration um mehr als 50 % gegenüber der Präektomieprobe abfällt /17/.

Bei Patienten, die nach Thyreoidektomie eine symptomatische Hypokalziämie entwickelten, betrug die iPTH-Konzentration 7,6 ± 12,0 ng/l (0,77 ± 1,2 pmol/l) versus 55,7 ± 31,8 ng/l (5,8 ± 3,2 pmol/l) bei den asymptomatischen Patienten. Ein intraoperativer Wert unter 10 ng/l (1 pmol/l) hatte einen positiven prädiktiven Wert für Hypoparathyreoidismus von 100 % bei einem negativen prädiktiven Wert von 91 % /18/.

Operationsindikation bei asymptomatischen Patienten: Nach einem Consensus der National Institutes of Health sind Kriterien /15/: Serum-Ca über 12 mg/dl (3,0 mmol/l), Ca-Ausscheidung über 400 mg (10 mmol)/24 h, eine reduzierte Knochendichte (Z-Score kleiner minus 2), eine reduzierte eGFR ohne erklärbare andere Ursache, ein Alter unter 50 Jahren.

– Schwerer neonataler Hyper­para­thyreoi­dismus (NSHPT): Die iPTH-Werte betragen im Mittel das 10 fache des oberen Referenzbereichswerts. Die Erhöhungen von Gesamt-Ca können moderat [12–13 mg/dl (3,0–3,25 mmol/l)] bis schwer [30 mg/dl (7,5 mmol/l)] sein. Trotz der Hyperkalziämie liegt eine relative Hypokalziurie vor.

Sekundärer Hyper­para­thyreoi­dismus (sHPT): Die Pathogenese des sHPT ist komplex und von mehreren Faktoren wie Vitamin D-Mangel, Hypokalzämie und Hyperphosphatämie abhängig. Erhöhte Konzentrationen von FGF23 verstärken den sHPT durch weitere Reduktion des 1,25 (OH)2D (Calcitriol). Der Mangel an Calcitriol bewirkt eine verminderte intestinale Absorption von Calcium und kann zu einer Hypokalzämie führen, ein wichtiger Stimulus der PTH Sekretion. Die Hypokalziämie bewirkt eine Proliferation der Nebenschilddrüsenzellen und Verstärkung des sHPT. Die Inzidenz und das Ausmaß des sHPT nimmt zu, wenn die Nierenfunktion abnimmt und kann zu einer signifikanten Veränderung im Turnover und der Mineralisation des Knochens führen /21/.

– Chronic kidney disease (CKD) /19, 20, 21/: Der sHPT ist eine Folge der CKD, wenn die GFR moderat bis schwer eingeschränkt ist, z.B. unter 44 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] abfällt (Stadien G3b bis G5 der CKD). Die Erhöhung von PTH deaktiviert den Na+/Phosphat Kotransporter der proximal tubulären Zellen und bewirkt die verminderten Phosphatreabsorption. Die Folgen des CKD verursachten sHPT sind eine metabolische Knochenerkrankung (CKD-MBD) mit Störungen im Ca- und Phosphatmetabolismus, die zu Gefäß- und Weichteilverkalkungen führen kann. Bei der CKD induzieren Hyperphosphatämie, Hypokalziämie und eine verminderte Synthese von 1,25(OH)2D die erhöhte Sekretion von PTH. Es resultiert eine Nebenschilddrüsen-Hyperplasie (diffus oder nodulär). Die Hyperplasie führt nicht nur zur Volumenvermehrung der Nebenschilddrüsen, sondern auch zur Herunterregulierung des Ca2+-sensitiven Rezeptors und des Vitamin D-Rezeptors.

Ein Absinken der Ca2+-Konzentration soll die auslösende Ursache des sHPT bei CKD sein, da die Ca2+-abhängige Signalgebung drei Funktion der Nebenschilddrüsen beeinflusst, die PTH-Sekretion, die PTH-Genexpression und die Zellproliferation. Eine andere Theorie stellt das Phosphat in den Vordergrund. Bei der CKD wird Phosphat retiniert und die Hyperphosphatämie senkt die Aktivität der 25-OHD-1α-Hydroxylase und weniger Ca2+ wird intestinal absorbiert. Der Anstieg von Phosphat bewirkt eine erhöhte Sekretion von Fibroblast growth factor 23 (FGF23). In dieser Situation bestehen: Hyperphosphatämie mit begleitender Hypokalziämie, erniedrigtes 1,25(OH)2D und die Erhöhung von PTH und FGF23. Nach neueren Vorstellungen kommt es mit abnehmender GFR zuerst zu einem Abfall von 1,25(OH)2D und dann von PTH. Der Anstieg von PTH geht dem Anstieg von Phosphat und dem Abfall von Ca2+ voraus. Nach anderen Theorien ist die Hyperphosphatämie nicht der Auslöser des sHPT, sondern verstärkt diesen nur (siehe auch Beitrag 6.3 – Anorganisches Phosphat (P)).

Der sHPT bei CKD erhöht den Knochenturnover durch die Stimulierung der Osteoblastenaktivität und Vermehrung der Osteoklasten. Die Kombination von sHPT und Mineralisationsdefekten des Knochens verursacht verschiedene Formen der renalen Osteodystrophie (ROD) (siehe Beitrag 1.3 – Alkalische Phosphatase).

Labordiagnostik /21/: Die Konzentration von PTH ist ein wichtiges Kriterium zur Behandlung der CKD-MBD. So soll im CKD Stadium 5 der PTH Wert 2–9-fach oberhalb des oberen Referenzbereichswerts des jeweiligen Assays gehalten werden durch Gabe von Vitamin D, Calcitriol oder Vitamin D-Analoga.

In einer Studie /5/ betrugen bei Dialysepatienten die Werte von PTH 223 ng/l (Range 5–2844) und von bioaktivem PTH 138 ng/l (Range 4–1580). Bei PTH Werten zwischen 500 und 900 ng/l sollten sich die Patienten bei einem Operateur vorstellen.

Bei Werten des PTH < 65 ng/l (6,5 pmol/l) liegt in 48–75 % der Fälle eine Adynamic bone disease (ABD) vor. Sehr wahrscheinlich ist eine ABD bei Werten von PTH < 150 ng/l (15 pmol/l) und einer Knochen-AP unter 7 μg/l. Siehe auch Tab. 6.4-3 – Calcium, Phosphat und PTH im Serum bei Hyperparathyreoidismus.

Die Zielwerte von Phosphat sind 3,5–5,5 mg/dl (1,13–1,78 mmol/l) und von Ca 8,4–9,6 mg/dl (2,1–2,4 mmol/l). Untersuchungen und Zeitintervalle bei CKD-MBD nach der KDIGO sind aufgeführt in Tab. 6.4-4 – Diagnose und Monitoring der Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease nach KDIGO.

– Vitamin D-Mangel /22/: 1,25(OH)2D (Calcitriol) ist das wichtigste Steroidhormon im Mineralhaushalt. Sein Vorläufer, das 25(OH)D (Calcidiol) wird enteral mit der Nahrung aufgenommen oder in der Haut synthetisiert. Es befindet sich in der Zirkulation, gebunden an Vitamin D-bindendes Protein. Der erste Schritt ist die 25-Hydroxylierung in der Leber, gefolgt von der 1α-Hydroxylierung in den Nieren. Das aktive Hormon übt seine Wirkung über Vitamin D-Rezeptoren aus. Sinkt die Konzentration von 25(OH)D unter 15 μg/l, steigt PTH an, damit die Ca-Konzentration aufrecht erhalten werden kann.

– Psoriasis: Patienten mit Psorias haben deutlich höhere Werte von iPTH als gesunde Kontrollen. In einer Studie /23/ war das iPTH bei Psoriatikern 42,3±1,8 ng/l und bei den Kontrollen 23,4 ± 9 ng/l.

Hypo­para­thyreoi­dismus /24/: Der Hypoparathyreoidismus bewirkt eine Hypokalziämie, da die PTH Sekretion inadäquat ist:

  • Zur Mobilisierung von Ca2+ aus dem Knochen.
  • Zur Reabsorption von Ca2+ aus den distalen Tubuli der Nieren.
  • Zur Stimulation der renalen 25-OHD-1α-Hydroxylase. Dadurch wird zu wenig 1,25(OH)2D3 gebildet mit der Folge einer verminderten intestinalen Vitamin D-Absorption

Der Hypoparathyreoidismus kann angeboren oder erworben sein. Die Verminderung der Ca-Konzentration im Serum bedarf der Abklärung und gelingt meist durch die zusätzliche Bestimmung von Phosphat, PTH und Creatinin (Tab. 6.4-5 – Laborbefunde und klinische Befunde bei Pseudohypoparathyreoidismus).

Labordiagnostik: Die Konzentration von iPTH ist normal oder inadäquat niedrig bei Patienten mit niedrigem Ca2+ oder Albumin-korrigierten Ca (siehe 6.2 – Calcium (Ca)). Die Phosphatwerte sind erhöht oder am oberen Ende des Referenzbereichs. Wichtig ist die Bestimmung von 25(OH)D zum Ausschluss eines Vitamin D-Mangels. Auch sollte die Konzentration von Magnesium bestimmt werden, denn sowohl Hyper- als auch Hypomagnesiämie können einen fuktionellen Hypoparathyreoidismus bewirken. Bei Hypomagnesiämie in der Gegenwart einer gewöhnlich leichten Hypokalziämie ist iPTH inadäquat niedrig, da die Nebenschilddrüsen ungenügend PTH ausschütten. Der Grund ist, dass Magnesium sowohl für die PTH-Sekretion als auch für die Funktion des Ca2+-sensitiven Rezeptors essentiell ist. Bei Hypermagnesiämie auf Grund einer toxischen Magnesiumdosierung oder durch Niereninsuffizienz wird die PTH-Sekretion inhibiert.

– Erworbene Form: Der organisch bedingte parathyreogene Hypoparathyreoidismus tritt entweder nach Schilddrüsen- oder Nebenschilddrüsen-Operation oder nach Nackendissektion auf. Per Definitionem liegt er vor, wenn 6 Monate nach der Operation die PTH-Sekretion eine normale Ca-Konzentration im Plasma nicht aufrecht erhalten kann. Die Konzentration des iPTH ist entweder nicht messbar oder unter 7 ng/l (0,7 pmol/l). Das Gesamt-Ca im Serum ist gewöhnlich unter 9,0 mg/dl (2,25 mmol/l) und das Phosphat über 4,5 mg/dl (1,45 mmol/l). Alkohol, Aluminiumintoxikation und Hypomagnesiämie können passager einen Hypoparathyreoidismus bewirken.

– Immun-vermittelte Form /25/: Ursachen sind häufig Autoantikörper gegen den Ca2+sensitiven Rezeptor oder es liegt eine Zerstörung der Nebenschilddrüsen, z.B. beim autoimmunen polyglandulären Syndrom Typ 1, vor. Klinische Symptome sind tonisch-klonische Krämpfe, Verkalkungen der Basalganglien und Katarakt.

Labordiagnostik: Transiente Hypokalziämie, Hyperphosphatämie, erniedrigte oder normale iPTH-Werte, 25(OH)D und Magnesium sind normal, die alkalische Phosphatase ist erhöht.

– Autosomal dominante Form, familiäre hyperkalzurische Hypo­kalzämie, familiäre Hypo­kalziämie:

  • Familiäre hyperkalziurische Hypokalziämie: Mutation im Gen CaSR des Ca2+sensitiven Rezeptors oder GNA11 führen zu einer Überaktivität der entsprechenden Proteine. Das veränderte Protein CaSR hat eine höhere Sensitivität für Ca2+. Das bedeutet, relativ niedrige Ca2+Konzentrationen können die Gα11vermittelte Signalisierung stimulieren. Es resultiert eine milde Hypokalziämie und Hypomagnesiämiein Kombination mit einer Hyperkalziurie. Das PTH ist erniedrigt oder niedrig-normal.
  • Familiärer isolierter Hypoparathyreoidismus: Mutationen im Signalpeptid, die zur Nichtsekretion von PTH führen.
  • X-gebundener Hypoparathyreoidismus: Deletionen im Chromosom 2p25.3 und Xq27.1 führen nicht zur Anlage der Nebenschilddrüsen.
  • Weitere Störungen: DiGeorge-Syndrom, Syndrome of hypoparathyroidism, deafness and renal anomalies, Syndrome of hypoparathyroidism growth and mental retardation and dysmorphism.

– Pseudo­hypo­para­thyreoi­dismus Typ I (PHPI) /26/: Der Pseudohypoparathyreoidismus Typ I (PHPI) ist als eine PTH-Resistenz definiert, die kompensatorisch eine erhöhte PTH Sekretion mit Hypokalziämie und Hyperphosphatämie bewirkt. Die Erkrankung wird in die Gruppen PHPIa, PHPIb und PHPIc differenziert. Im Gegensatz zu den Gruppen PHPIa und PHPIc ist bei Patienten mit PHPIb der Defekt auf den renal proximalen Tubulus begrenzt. Somit haben diese Patienten nicht die Klinik der Albright's hereditären Osteodystrophie (AHO). Der PHPI ist bedingt durch Mutationen in den regulatorischen Regionen der GNAS Gene, die die α-Untereinheit des demPTH/PTHrP-Rezeptor Typ 1 nachgeschalteten Gs-Proteins kodieren. Gestört ist die PTH abhängige Regulation der Ca- und Phosphathomöostase über den Typ-1-PTH/PTHrP-Rezeptor, der seine Wirkung über das cyclische AMP vermittelt. Siehe Abb. 6.2-4 – Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon-sensitiven Rezeptors oder des Calcium-sensitiven Rezeptors.

– Pseudo­hypo­para­thyreoi­dismus Typ Ia: Klinik: Der PHPIa, auch als Albright's hereditäre Osteodystrophie (AHO) bezeichnet, hat kurze Statur, Fettleibigkeit, rundes Gesicht, Brachydaktylie, heterotope Verkalkungen, mentale Retardierung.

Labordiagnostik: Die PTH-Resistenz wirkt sich am stärksten am proximalen Tubulus aus. Deshalb ist die proximal tubuläre Sekretion von Phosphat vermindert und es bestehen eine Hyperphosphatämie, eine Hypophosphaturie und auch die Ausscheidung von cyclischem AMP ist vermindert (siehe auch Beitrag 6.6 – Vitamin D). Auf Grund einer verminderten Stimulation der 25-OHD-1α-Hydroxylase, deren Synthese teilweise von der Bildung an cyclischen AMP abhängt, ist auch die Serumkonzentration von 1,25(OH)2D3 vermindert (Tab. 6.4-5 – Laborbefunde und klinische Befunde bei Pseudohypoparathyreoidismus).

– Pseudo­hypo­para­thyreoi­dismus Typ Ib (PHPIb): Dieser Typ ist durch eine PTH resistente Hypokalziämie und Hyperphosphatämie charakterisiert, ohne dass die klinischen Symptome der AHO wie bei dem PHPIa vorliegen. Die Hypokalziämie entwickelt sich in der ersten Lebensdekade. Die Veränderungen der Konzentrationen von Ca und Phosphat sind vom Ausmaß der PTH Resistenz abhängig. Die PTH abhängige Mobilisation von Ca2+ und Phosphat aus dem Knochen scheint normal zu sein, ist aber manchmal so stark, dass eine Knochenerkrankung wie beim Hyperparathyreoidismus resultiert, so dass in diesen Fällen der Terminus Pseudo-Hypohyperparathyreoidismus (PHP-HPT) verwendet wird.

Labordiagnostik: Die Diagnose des PHPIb kann auf Grund klinischer und labordiagnostischer Befunde schwierig sein, denn die Hypokalziämie ist bei der Geburt und der frühen Kindheit noch nicht präsent und kann sich erst später in Form von Krämpfen bemerkbar machen. Auch haben der PHPIb und der PHP Typ II die gleiche Aktivität des GNAS-Proteins, so dass beide Typen nicht durch die Messung der cyclischen AMP Ausscheidung zu differenzieren sind. Es wird deshalb die molekulargenetische Diagnostik empfohlen /27/.

– Pseudo­hypo­para­thyreoi­dismus Typ Ic (PHPIc) und PHP Typ II: Diese beiden Varianten des Pseudohypoparathyreoidismus sind weniger charakterisiert als die zuvor genannten Typen. Patienten mit PHP II zeigen, wie diejenigen des PHP Ib, keine Albright‘s hereditäre Osteodystrophie, aber eine normale Ausscheidung von cyclischem AMP und keine Phosphaturie bei Verabreichung von PTH im Parathormontest.

– Pseudo-Pseudo­hypo­para­thyreoi­dismus (PPHP): Beim PPHP entsprechen die phänotypischen Merkmale denen des PHPIa. Es liegen jedoch keine vergleichbaren Störungen im Ca- und Phosphatstoffwechsel vor, iPTH ist normal.

Tabelle 6.4-3 Calcium (Ca), Phosphat (P) und iPTH im Serum bei Hyperparathyreoidismus

Erkrankung

Ca

P

iPTH

Beurteilung

Primärer Hyper­para­thyreoi­dismus (pHPT)

P meist unter 3,5 mg/dl (1,13 mmol/l). Ca korrigiert auf Serumprotein (Formel siehe Beitrag 6.2.2 – Bewertung) in über 98 % der Fälle höher als 10,2 mg/dl (2,55 mmol/l).

Sekundärer Hyper­para­thyreoi­dismus (sHPT)

Regelmäßig zu beobachten bei Absinken der estimated GFR in die Stadien G3b bis G5 der CKD, also bei einer GFR von unter 44 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] .

  • Niereninsuffizienz

  • Malabsorptions-Syndrom

↓, n

25(OH)D-Werte erniedrigt bei Störung der Fettabsorption.

Pseudo­hypo­para­thyreoi­dismus

Differenzierung der Typen erfolgt molekulargenetisch.

Tabelle 6.4-4 Diagnose und Monitoring der Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease (CKD-MBD) nach KDIGO /21/

Untersuchung

Zeitraum

Im CKD-Stadium G3a, bei Kindern im Stadium G2: Calcium, Phosphat, PTH, AP

Calcium und Phosphat alle 6–12 Monate, PTH abhängig von der CKD Progression

Im CKD-Stadium G4: Calcium, Phosphat, PTH

Alle 6–12 Monate, PTH abhängig von Progression der CKD

Im CKD-Stadium G5 including G5D: Calcium, Phosphat, PTH

Alle 1–3 Monate, PTH alle 3–6 Monate

Im CKD-Stadium G4D bis G5D: AP

Alle 12 Monate, häufiger wenn PTH erhöht

Tabelle 6.4-5 Befunde bei Pseudohypoparathyreoidismus nach Lit. /24/

Erkrankung

Ca

P

iPTH

TSH

AHO

Gsα-

Aktivität

GNAS-Mutationen

PHP Ia

(↑)

+

+

PHP Ib

N

N

PPHP

N

N

N

N

+

+

AHO, Albright’s hereditäre Osteodystrophie; PHP Ia, Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia; PPHP, Pseudo-Pseudohypoparathreoidismus; PHP Ib, Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ib; Gsα, Untereinheit des Guanylnukleotid-bindenden Proteins; ↓, erniedrigt; ↑, erhöht; +, anwesend; –, abwesend; N, normal

Tabelle 6.5-1 Referenzbereiche von PTHrP

Radioimmunoassay

PTHrP (pmol/l)

Anti-PTHrP (1–34)

< 2,5 /2/

LC-MS/MS

0,6–3,3

0,6–2,2 /3/

Two-site immunometrischer Assay

  • Anti-PTHrP (1–74)

< 5,1 /4/

  • Anti-PTHrP (1–74)

< 1,5 /5/

  • Anti-PTHrP (1–84)

< 1,0 /6/

  • Anti-PTHrP (1–86)

< 0,23 /2/

Tabelle 6.5-2 Erkrankungen und Zustände mit erhöhten PTHrP-Werten

Maligne Tumoren: Solide Tumoren, die häufig mit einem erhöhten PTHrP einhergehen zeigen eine Knochenmetastasierung wie das Bronchial-, Mamma-, Nieren-, Blasen- und Ösophaguskarzinom. In einer Studie /7/ wurde bei 123 hyperkalziämischen Patienten iPTH und PTHrP gemessen. 47 Patienten hatten eine Tumorhyperkalziämie und davon 15 ein erhöhtes PTHrP. Die diagnostische Sensitivität von PTHrP betrug 33 % bei einer diagnostischen Spezifität von 95 %. Die Konzentration von iPTH war am niedrigsten bei Patienten mit erhöhtem PTHrP. Ein iPTH-Grenzwert von über 26 ng/l (2,6 pmol/l) sagte einen normalen PTHrP-Wert mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % im pathologischen PTHrP-Kollektiv voraus und zu 100 % im gesamten Hyperkalziämie-Kollektiv. Die Autoren messen der PTHrP-Bestimmung nur einen geringen Stellenwert zu. In älteren Studien /46/ beträgt die diagnostische Sensitivität von PTHrP, abhängig vom verwendeten Test, 60–80 %. Viele Patienten, deren Tumor histologisch ein Plattenepithelkarzinom ist, haben bei Hyperkalziämie erhöhte PTHrP-Werte /4/. Die PTHrP-Erhöhung geht nicht der Hyperkalziämie voraus.

Maligne hämatologische System­erkran­kungen: PTHrP spielt bei diesen Hyperkalziämien nur eine untergeordnete Rolle. Die Hyperkalziämie beim multiplen Myelom wird meist durch lokale Faktoren ausgelöst. Eine Ausnahme ist das T-Zell-Leukämie/Lymphom-Syndrom bei Erwachsenen, bei dem durch eine HTLV-1-Infektion eine PTHrP induzierte Hyperkalziämie bei über 50 % der Patienten ausgelöst wird. Auch ein Teil der multiplen Myelome und der Non-Hodgkin-Lymphome bewirkt erhöhte PTHrP Werte /9/.

Primärer Hyper­para­thyreoi­dismus (pHPT): Beim pHPT, ist PTHrP normal. Richtungsweisend ist iPTH, dessen Bestimmung bei Vorliegen einer Hyperkalziämie immer an erster Stelle steht. Erst wenn eine Hyperkalziämie bestätigt ist und iPTH nicht das erwartete Ergebnis zeigt sollte PTHrP bestimmt werden.

Tabelle 6.6-1 Nomenklatur von Vitamin D Vorläufern und Metaboliten, modifiziert nach Lit. /2/

Chemischer Name

Klinischer Name

Abkürzung

Hinweis

7-Dehydro­cholesterin

Pro-vitamin D3

7DHC

Lipidkomponente von Zellmembranen

Cholecalciferol

Pro-vitamin D3

Vorhanden in der Nahrung oder entsteht durch Photosynthese in der Haut

Ergocalciferol

Pro-vitamin D2

Äquivalent zu Vitamin D3 als Vorläufer des aktiven Vitamin D

Calcidiol

25-Hydroxyvitamin D

25 (OH)D

Indikator des Vitamin D Status

Calcitriol

1,25 Hydroxyvitamin D

1,25 (OH)2D

Aktive Form des Vitamin D

Tabelle 6.6-2 Richtwerte für 25(OH)D und Referenzbereiche für 1,25(OH)2D

25(OH)D (Calcidiol)

Erwachsene /8/

nmol/l (ng/ml)

Kinder /9/

nmol/l (ng/ml)

Wünschenswert

≥ 75 (30)

≥ 75 (30)

Genügend

≥ 50 (20)

Ungenügend

25–49 (10–19)

≤ 37,5 (15)

Mangel

≤ 25 (10)

≤ 27,5 (11)

Intoxikation

> 325 (150)

1,25(OH)2D3

(Calcitriol) /710/

Referenzwerte

(pmol/L)

Referenzwerte

(ng/l)

Unter 50 Jahre

75–200

30–80

Ab 50 Jahre

63–150

25–60

Schwangere

100–325

40–130

Kinder

100–250

40–100

Umrechnung 25 (OH)D: ng/ml × 2,5 = nmol/l

Umrechnung 1,25 (OH)2D3: ng/l × 2,6 = pmol/l

Tabelle 6.6-3 Zustände mit veränderter 25(OH)D- oder 1,25 (OH)2D3 (Calcitriol)-Konzentration

Klinisch scheinbar Gesunde /11/: Kinder im 1. Lj. und zweiten Lebenswinter, Frauen und Kinder von Immigranten mit dunkler Hautfarbe (Melanin absorbiert UV-Strahlung), ans Haus gebundene Personen oder diejenigen, denen länger als 8–12 Wochen Sonnenlicht entzogen wurde, haben einen 25(OH)D-Mangel. Das betrifft auch viele Gesunde über 50-Jährige in Mittel- und Nordeuropa in den Monaten Januar bis April. Die mittleren 25(OH)D-Konzentrationen bei älteren Menschen liegen in Europa bei 8,4–22 μg/l (21–55 nmol/l) und in den USA bei 28–34 μg/l (71–86 nmol/l). Personen in Altenheimen haben in Europa Werte von 3,6–14,8 μg/l (9–37 nmol/l) und in den USA von 21,2–26 μg/l (53–65 nmol/l). In Deutschland haben 57 % der Erwachsenen milde bis moderate 25(OH)D-Erniedrigungen und die über 65-Jährigen sogar zu 75 %. Der milde Mangel ist definiert als Bereich 10–20 μg/l (25–50 nmol/l) und der moderate 5–10 μg/l (12,5–25 nmol/l) /14/.

Frakturrisiko älterer Menschen /11/: 25(OH)D-Mangel und Calcium-Mangel resultieren in einem sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) mit erhöhtem Knochenumsatz, einem beschleunigten Knochenverlust und insbesondere bei alten Menschen führt der Mangel zu Frakturen, bedingt durch die senile (Typ 2-) Osteoporose. Der Knochenumsatz ist bei 25(OH)D-Konzentrationen < 20 μg/l (50 nmol/l) erhöht und die Dichte der Hüftknochen nimmt ab Werten von < 12,5 μg/l (30 nmol/l) ab. Erst eine 2-jährige Vitamin D-Therapie macht einen solchen Zustand reversibel. Bei Pseudofrakturen, Looser-Umbauzonen oder vermindertem Knochenmineralgehalt besteht häufig auch ein 25(OH)D-Mangel.

Fettmalabsorption, Coeliakie /19/: Eine verminderte intestinale Absorption, biliäre Zirrhose, Kurzdarmsyndrom oder exokrine Pankreasinsuffizienz können zum 25(OH)D-Mangel führen. Solche Patienten müssen beständig substituiert werden. Junge Menschen mit 25(OH)D-Mangel sollten auf das Vorliegen einer Coeliakie untersucht werden, z.B. durch Bestimmung der Gewebs-Transglutaminase (tTGA)

Erhöhter Stoffwechsel: Die Aktivierung mikrosomaler P450-Enzyme der Leber durch Barbiturate und Antiepileptika führt zu einem 25(OH)D-Mangel. Insbesondere sollte bei Einnahme von Antiepileptika durch Kontrollen im Winter sichergestellt werden, dass die Konzentration von 25(OH)D nicht unter 20 μg/l (50 nmol/l) abfällt. Ein gesteigerter Turnover von 25(OH)D besteht auch beim primären Hyperparathyreoidismus. Hier kann es durch eine erhöhte Bildung von 1,25(OH)2D3 und 24,25(OH)2D3 zu einer Erniedrigung des 25(OH)D kommen.

Lebererkrankung: Beim schweren Leberparenchymschaden kann die Synthese von 25(OH)D gestört sein. Das ist aber selten der Fall, da die 25-Hydroxylierung auch in Spätstadien kaum eingeschränkt ist.

Chronische Niereninsuffizienz (Chronic kidney disease; CKD): Die CKD ist durch eine glomeruläre und tubuläre Sklerose charakterisiert. Es kommt zu einer Verminderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und zur Reduktion des parenchymalen Gewebes. Daraus resultieren folgende Effekte auf die Homöostase von Calcium und Phosphat /24/:

  • Die verminderte GFR und veränderte tubuläre Antwort auf hormonelle Wirkungen führen zu der Retention von Phosphat.
  • Die Verminderung des renalen Parenchyms reduziert die 25-OHD-1α-Hydroxylase Aktivität und somit eine Steigerung der Calcitriol-Bildung, falls erforderlich. Die Konzentration von Calcitriol nimmt schon ab dem Stadium 3 CKD ab als Folge einer Phosphatretention oder als sekundärer Effekt durch eine Aktivierung von FGF23 ab.
  • Eine reduzierte Antwort des Vitamin-D-Rezeptors der Nebenschilddrüsen auf Parathormon (PTH), woraus ein kompensatorischer Anstieg von PTH resultiert. Auf diese Weise kann die Konzentration von Calcitriol aufrecht erhalten werden. Im späten Stadium der CKD ist Calcitriol, wenn die Patienten nicht mit Vitamin D behandelt werden, vermindert.
  • Die verminderte Expression des Calcium sensitiven Rezeptors der Nebenschilddrüsen. Es resultiert eine Hyperplasie der Nebenschilddrüsen und stört den normal Rückkopllungsmechanismus zur Freisetzung von PTH.
  • Eine verstärkte Proliferation der Nebenschilddrüsenzellen unter dem Einfluss der Hyperphosphatämie.

Calcitriol steigert die enterale Absorption von Ca2+ und in geringem Maße auch von Phosphat. Es bewirkt ebenfalls eine Feedback-Hemmung in den Nebenschilddrüsen und vermindert somit die PTH Sekretion. Der Mangel an Calcitriol ist eine frühe Komplikation bei Patienten mit CKD, denn dessen Konzentration verringert sich kontinuierlich mit Absinken der GFR. Der Mangel an Calcitriol wird verursacht durch eine ungenügende renal tubuläre Reabsorption von 25(OH)D, Hemmung der 25-(OH)D-1α-Hydroxylase durch FGF23 und durch Hyperphosphatämie. Durch einen 25(OH)D-Mangel wird bei einem Teil der Patienten der Calcitriol Mangel noch verstärkt. Auf Grund des Calcitriol Mangels ist die Feedback-Hemmung auf die Nebenschilddrüsen verringert, denn diese haben ihre Vitamin D-Rezeptoren herunterreguliert. Dies führt zur verstärkten Sekretion von PTH, Ansteigen des PTH im Plasma und Ausbildung einer polyglandulären Hyperplasie der Nebenschilddrüsen. Durch die Behandlung mit Vitamin D wird die PTH Gentranskription vermindert und eine erhöhte Expression des Vitamin D-Rezeptors und des Ca2+-sensitiven Rezeptors der Nebenschilddrüsen stimuliert. Die Nebenschilddrüsen werden somit für Ca2+ und Calcitriol sensibilisiert und dadurch die Nebenschilddrüsenhyperplasie supprimiert und die PTH-Sekretion gebremst.

Labordiagnostik: Stimuli der PTH Produktion sind Hypokalziämie, Hyperphosphatämie und der Mangel an Calcitriol. Deshalb empfiehlt die KDIGO /13/ in den Stadien G3a–G5D der CKD 25(OH)D regelmäßig zu messen und ab dem Stadium G5D zu behandeln, wen eine Therapie zur PTH Erniedrigung erforderlich ist. Auch bei CKD Patienten anderer Stadien mit erhöhtem PTH sollen auf 25(OH)D-Mangel untersucht werden. Eine Therapie mit Calcitriol, Vitamin D-Analogen oder Calcimimetika wird bei steigenden PTH Werten, zu deren Reduktion, empfohlen.

– Dialysepatienten /25/: Untersuchungen der Überlebensraten von Dialysepatienten haben gezeigt, dass bei denjenigen mit einem Mangel an Calcitriol und 25(OH)D und Nicht-Behandlung mit Calcitriol, Vitamin D-Analogen oder Calcimimetika, unabhängig von Ca, P und PTH, die Mortalität deutlich erhöht war.

– Nierentransplantation: Nach Nierentransplantation wird bei gut funktionierendem Transplantat und normalem 25(OH)D oft ein erhöhtes Calcitriol gemessen. Ursachen sind ein erhöhtes PTH und Hypophosphatämie (Folge eines persistierenden Hyperparathyreoidismus). Erhöhtes Calcitriol kann zur Rückbildung der polyglandulären Hyperplasie (erwünscht) und zur Hyperkalziämie (unerwünscht) führen.

Nephrotisches Syndrom: Hierbei geht Transcalciferin, das Transportprotein für 25(OH)D, wegen des niedrigen Molekulargewichts (55 kD) mit 25(OH)D in den Urin über. Bei der Peritonealdialyse geht Transcalciferin zusammen mit Vitamin D-Metaboliten in das Dialysat über; zusätzlich wird auch Calcitriol, gebunden an Albumin, verloren.

Sarkoidose: Bei der Sarkoidose, anderen granulomatösen Erkrankungen und bei Lymphomen kann Calcitriol erhöht sein. Die Ursache hierfür ist eine extrarenale 25-OHD-1α-Hydroxylase in den Granulomen, z.B. der Lunge. Diese bilden 1,25(OH)2D in Abhängigkeit vom Angebot an 25(OH)D; Sarkoidosepatienten werden besonders im Sommer hyperkalziämisch.

Idiopathische infantile Hyperkalziämie /26/: Siehe auch Beitrag 6.2 – Calcium . Eine genetische Mutation im Enzym CYP24A1, das für die Degradierung von 1,25(OH)2D zu 1,24,25(OH)2D verantwortlich ist, verursacht die Erkrankung. Bei einem Patienten ergaben sich folgende Werte: Fraktionelle Absorption von Calcium 37,4 % (normal 22–27 %), 25OHD 15–50 μg/l, 1,24,25 (OH)2D 0,62 μg/l (normal 3,49 ± 1,5 μg/l), Total Calcium im Serum 11,8 mg/dl (2,95 mmol/l).

Rachitis/Osteomalacie: Neben dem erworbenen Vitamin D Mangel sind angeborene Störungen des Vitamin D-Stoffwechsels wie die VDDR 1 und die VDDR 2 Auslöser von Rachitis/Osteomalacie.

Wird eine typische labordiagnostische Konstellation der Rachitis/Osteomalacie gefunden aber 25(OH)D ist normal, sollte die Bestimmung von 1,25(OH)2D3 erfolgen /19/:

  • Ist 1,25(OH)2D3 niedrig, trotz eines niedrigen Calciums und erhöhtem intakten PTH, sollte die VDDR 1 erwogen werden (Creatinin bestimmen, um eine renale Knochenerkrankung auszuschließen).
  • Ist 1,25(OH)2D3 erhöht muss ein Defekt im Vitamin D-Rezeptor erwogen werden (VDDR 2).

Vitamin D-Mangel – Rachitis/Osteomalacie /27/: Bei der Vitamin D-Mangel-Rachitis werden erniedrigte, normale oder erhöhte Konzentrationen von 1,25(OH)2D gemessen, je nach Stadium oder UV-Licht-Exposition oder Vitamin D-Zufuhr der vergangenen Tage.

Labordiagnostik: Beim schweren Vitamin D-Mangel sind 25(OH)D und 1,25(OH)2D3 erniedrigt. Geringfügige Zufuhren von Vitamin D, z.B. mehrere Tage 1.000 IU pro Tag oder etwas UV-Licht, führen sofort [auch bei noch subnormalen 25(OH)D] zur verstärkten Bildung von 1,25(OH)2D.

Die hohe 1,25(OH)2D-Konzentration hält an, bis die Rachitis ausgeheilt ist, z.B. über 6 Monate. Ein Vitamin D-Mangel ist also nicht immer an der Messung von 1,25(OH)2D zu erkennen. Für die Diagnostik eines Vitamin D-Mangels muss die Bestimmung von 25(OH)D angefordert werden.

– Vitamin dependent rickets type 1 (VDDR 1) /27/: Diese auch als hereditäre Pseudovitamin D-Mangelrachitis Typ 1 (PDDR) bezeichnete Erkrankung ist selten und beruht auf einer verminderten Aktivität der 25-(OH)D-1α-Hydroxylase. Es liegt ein autosomal rezessiver Erbgang vor. Klinisch bestehen Minderwuchs und motorische Störungen.

Labordiagnostik: Hypokalziämie, Hypophosphatämie, erhöhte AP, intaktes PTH erhöht, 25(OH)D normal, 1,25(OH)2D stark vermindert.

– Vitamin dependent rickets type 2 (VDDR 2) /27/: Diese auch als hereditäre Vitamin D resistente Rachitis (HVDDR) bezeichnete Erkrankung ist selten und beruht auf einer Mutation im Vitamin D-Rezeptor. Dieser ist das Produkt eines einzelnen Gens, das auf Chromosom 12 bei 12q13–14 lokalisiert ist. Es liegt ein autosomal rezessiver Erbgang vor. Ein wichtiges Merkmal ist die Alopecia.

Labordiagnostik: Im Unterschied zur VDDR 1, deutlich erhöhte Konzentration von 1,25(OH)2D.

– Diabetes mellitus (DM): Patienten mit DM haben häufiger einen 25(OH)D-Mangel als Gesunde. Das gilt auch für das metabolische Syndrom. Die β-Zellen des Pankreas haben einen Vitamin D-Rezeptor und auch Aktivität an 25-OHD-1α-Hydroxylase. Abhängig von der Studie haben Kinder mit Diabetes Typ 1 in bis zu 43 % der Fälle eine verminderte 25(OH)D-Konzentration. Da diese Patienten vermehrt Fakturen oder Knochenfragilität haben, ist eine normale 25(OH)D-Konzentration wichtig /28/.

– Bluthochdruck /29/: Niedrige Konzentrationen von 25(OH)D und 1,25(OH)2D sind unabhängig mit einem hochregulierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System assoziiert. So soll mit zunehmenden Abfall von 25(OH)D und 1,25(OH)2D Renin im Plasma zunehmen, die sympathische Aktivität steigern und den intra glomerulären Druck in den Nieren erhöhen. Somit wird einer arteriellen Hypertonie der Weg bereitet. Die Folgen sind ein Abfall der GFR mit konsekutiver kardiovaskulärer Erkrankung.

– Kardiovaskuläre Ereignisse: Sowohl in der Framingham offspring study als auch in der Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study wurde gezeigt, dass ein niedriges 25(OH)D ein unabhängiger Prädiktor kardiovaskulärer Mortalität und tödlicher Schlaganfälle sind.

– Totale Mortalität /30/: Patienten mit Herzinsuffizienz, kardiovaskulärer Erkrankung, Hypertonie, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus haben eine erhöhte Mortalität, wenn die Konzentration von 1,25(OH)2D3 unter 25 ng/l (63 pmol/l) beträgt.

Kolorektales Karzinom  (CRC)/31/ : Normale 25(OH)D-Werte sollen das Risiko des CRC senken und niedrige das Risiko erhöhen. Als protektiv werden bei älteren Menschen, bei denen CRC und Vitamin D-Mangel häufig assoziiert sind, eine 25(OH)D-Konzentration > 32 μg/l (80 nmol/l) erachtet.

Tobacco-related cancer: Chemikalien im Tabakrauch beeinflussen den Vitamin D-Metabolismus und Vitamin D kann die Karzogenität dieser Chemikalien modifizieren. Die Hazard ratios für Tobacco-related cancers (Lungen-Ca, Kopf-Nacken-Ca, Blasen-Ca, Pankreas-Ca, Magen-Ca, Nieren-Ca, Leber-Ca) betrugen im Mittel 1,75 bei 25(OH)D-Werten < 5 μg/l im Vergleich zu ≥ 20 μg/l /32/.

Totale parenterale Ernährung (TPE) /33/: Zum Erhalt einer 25(OH)D-Konzentration von 30–100 μg/l (75–250 nmol/l) ist bei TPE-Patienten eine tägliche orale Dosierung von 3.000–4.000 IU Vitamin D3 erforderlich.

Vergiftung durch Vitamin D: Vitamin D Vergiftungen werden durch die Messung von 25(OH)D erfasst. Die Vitamin D Vergiftung wirkt eine überhöhte Konzentration an 25(OH)D, dadurch wird die Spezifität des 1,25(OH)2D-Rezeptors überspielt. Bei erhöhtem 25(OH)D ist der Wert von 1,25(OH)2D meist normal, denn Hyperkalziämie, Hyperphosphatämie und supprimiertes PTH bremsen die 25-OHD-1α-Hydroxylase, und somit wird die Bildung des 1,25(OH)2D herunterreguliert.

Tabelle 6.6-4 Befunde bei den verschiedenen Formen der Rachitis/Osteomalacie

Rachitis-Typ

Ca

P

AP

PTH

25(OH)D

1,25(OH)2D3

Defekt

Vitamin D-Mangel

↓, n, ↑

Z.B. UV-Mangel

XLH1

n

n

n

n

n, ↓

Renaler P-Transport

HBD2

n

↑ (n)

n

n

n, ↓

Renaler P-Transport

VDDR Typ I3

↓, ↓ ↓

↑, ↑↑

n

↓↓

1α-Hydroxylase*

VDDR Typ II4

↓, n

↓, n

n

↑↑

Vit. D-Rezeptor

Fanconi-Syndrom

n, ↓

↓, n

n, ↑

n

n

Renaler P-Transport

1 Geschlechtsgebundene Hypophosphatämie; 2 Autosomal dominante hypophosphatämische Knochenerkrankung; 3 Autosomal rezessive Vitamin D-abhängige Rachitis Typ I; 4 Vitamin D-abhängige Rachitis Typ II (hereditäre Resistenz gegen Calcitriol). PTH, Parathormon; P, Phosphat; * 25-OHD-1α-Hydroxylase.

n, normal; ↑ erhöht; ↑↑ stark erhöht; ↓ erniedrigt; ↓↓ stark erniedrigt.

Tabelle 6.7-1 Least significant change (LSC) /8/

Marker

LSC (%)

N-terminales Propeptid (P1NP)

40–50

Knochen-AP

15–20

Osteocalcin

30–40

β-CTX (β-CrossLaps)

50–60

Tartrat-resistente Phosphatase (TRAP-5b)

20

Tabelle 6.8-1 Referenzbereiche der Knochen-AP

ELISA (U/l) /1/

12–31

15–41

Immunometrischer Assay (μg/l) /2/

3,4–15

3,8–21,3

Tabelle 6.8-2 Befunde bei CKD der Stadien G4 - G5D im Vergleich zu Kontrollen /5/

Untersuchung

CKD

Kontrollen

Albumin (g/dl)

3,6 ± 0,6

4,2 ± 0,3

Calcium (mg/dl)

8,4 ± 1,1

9,8 ± 0,5

Phosphat (mg/dl)

6,3 ± 2,5

3,2 ± 0,8

BMD

0,34 ± 0,06

0,41 ± 0,08

PTH (ng/l)

324 (261–369)

53 (45–56)

tDPD (nmol/l)

35 (27–40)

6,2 (5,5–7,4)

AP (U/l)

75 (63–88)

49 (42–56)

BAP (U/l)

46 (42–51)

26 (24–29)

25(OH)D (μg/l)

8,0 (5,3–11)

8,1 (5,8–11)

Angaben als Mittelwert ± SD oder Median* und 95 % CI, BMD, Bone mineral density

Tabelle 6.9-1 Wertigkeit der Osteocalcin-Bestimmung im Vergleich zur AP

Erkrankung

Osteocalcin

AP

Hyperparathyreoidismus (HPT)

  • primärer HPT

  • sekundärer HPT

Knochenmetastasen

n oder ↑

Osteoporose

  • high turnover

n oder ↑

  • low turnover

n oder ↓

Osteomalacie

M. Paget

n oder ↑

Rheumatoide Arthritis

↓, (n), (↑)

Hepatobiliäre Erkrankung

n

n, im Referenzbereich, ↑ , signifikant erhöht, ↓ , signifikant erniedrigt

Tabelle 6.9-2 Erkrankungen mit erhöhtem Osteocalcin

Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT): Erhöhte Werte werden bei fast allen Patienten mit pHPT gefunden. Meist besteht eine positive Korrelation zur AP. Eine gute Korrelation besteht auch zwischen der OC-Konzentration und der von Parathormon, dem Gesamt-Calcium und dem Adenomgewicht der Nebenschilddrüsen /5/.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT): Deutlich erhöhte Werte, wobei diese teilweise auf eine verminderte renale Elimination von OC bei einer glomerulären Filtrationsrate von < 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] zurückzuführen ist /6/.

Bei renaler Osteodystrophie (chronische Hämodialysepatienten) sowie zur Beurteilung des Knochenumsatzes bei nierentransplantierten Patienten kann die OC-Bestimmung unter Berücksichtigung der veränderten renalen Elimination nützlich sein /7/.

Karzinome mit Knochenmetastasen: OC zeigt stets eine Metastasierung im Knochen durch erhöhte Werte an. Die Aktivität der AP verläuft häufig mit dem OC parallel. Bei Karzinom Patienten mit Weichteilmetastasen liegen die Werte für OC und AP im Referenzbereich.

Osteoporose: Die Wertigkeit der OC-Bestimmung bei der Osteoporose wird von den Autoren unterschiedlich beurteilt. Bei Patienten mit Osteoporose und normaler Knochenumbau-Aktivität ergibt sich kein Unterschied zu einer altersgleichen Skelett-gesunden Kontrollgruppe. Eine signifikant erniedrigte OC-Konzentration im Serum findet sich bei Patienten mit einer Low turnover Osteoporose, die histomorphometrisch einen erniedrigten Knochenanbau aufweisen /89/. Patienten mit einer High turnover Osteoporose weisen OC-Werte im oberen Referenzbereich bzw. erhöhte Werte auf.

Osteomalacie: Sowohl die Werte für OC als auch für die AP sind bei der Osteomalacie (Erwachsene) bzw. der Rachitis (Kinder) erhöht. Nach Vitamin D Gabe kommt es nach einem meist kurzfristigen Anstieg zum Abfall der Serumwerte.

M. Paget: OC hat beim M. Paget diagnostisch nur eine eingeschränkte Aussagekraft /10/. Meist sind die Werte erhöht. Die therapeutische Aussage der AP ist dagegen bedeutend höher. Behandlung der Erkrankung mit Calcitonin oder Bisphosphonaten führt zum Abfall der AP und meist auch des OC.

Rheumatoide Arthritis (RA): Bei Patienten mit RA finden sich häufig signifikant erniedrigte Werte gegenüber Kontrollgruppen. Erschwerend bei der Beurteilung der OC-Konzentration wirkt sich die Gabe von Glukokortikoiden aus. Die AP hingegen ist meist mäßig erhöht. Es sind jedoch auch erhöhte OC-Werte bei Patienten mit RA beschrieben /11/.

Hepatobiliäre Erkrankung: Da der Syntheseort des OC die Osteoblasten sind, befinden sich bei diesen Erkrankungen die Werte immer im Referenzbereich, im Gegensatz zu erhöhten Aktivitäten der AP.

Tabelle 6.11-1 Referenzbereiche der Pyridinoline

Frauen (μg/g Creatinin) /3/

tPYD

tDPD

  • prämenopausal

120–300

26–60

  • postmenopausal

150–450

30–110

Frauen (nmol/mmol Creatinin) /4/

  • prämenopausal

45 ± 13

9,6 ± 2,6

Männer (nmol/mmol Creatinin) /4/

  • 20–60 Jahre

45,2 ± 17,1

9,5 ± 3,6

Angegeben sind die 5. und 95. Perzentile bei Lit. /3/ und x ± s bei Lit. /4/. Bestimmung HPLC nach Säurehydrolyse. Der Umrechnungsfaktor von PYD μg/g Creatinin in μmol/mol Ceatinin ist 0,263. Der Umrechnungsfaktor von DPD μg/g Creatinin in μmol/mol Creatinin ist 0,278.

Tabelle 6.11-2 Pyridinoline (tPYD and tDPD) bei Erkrankungen mit verstärkter Knochenresorption und bei deren Behandlung

Erkrankung/Zustand

Hinweis

Verhalten von tDPD and tPYD

Postmenopausal /6/

Indikation ist die Feststellung einer verstärkten Knochenresorption

Erhöht postmenopausal bei etwa 40 % der Frauen

Kinder und Jugendliche /1516/

Indikation bei verstärktem Wachstum in der Jugend und bei Kindern unter Therapie mit Wachstumshormon;

Ehlers-Danlos syndrome type VI

Abhängig von der Wachstumsrate, der tPYD/tDPD Quotient (normal 4 : 1) ist 1 : 4

Primärer Hyper­para­thyreoi­dismus /17/

Feststellung des Ausmaßes der Knochenbeteiligung

Signifikanter Anstieg von tPYD und tDPD. Nach Extirpation von Epithelkörperchen, Abfall von tDPD um im Mittel 21–15 μmol/mol Creatinin innerhalb von 2 Tagen

Sekundärer Hyper­para­thyreoi­dismus /18/

β-CTX und TRAP 5b und ALP sind möglicherweise bessere Biomarker

Die Bestimmung der Ausscheidung von tPYD und tDPD im Urin wird nicht empfohlen

Osteomalacie /13/

Nach Vitamin D-Behandlung kommt es zu einem deutlichen Abfall von β-CTX, weniger von tDPD, kein Abfall von fDPD

Patienten mit Vitamin D-Mangel und einer PTH Erhöhung zeigen eine erhöhte Ausscheidung von tPYD and tDPD

Knochen­metastasen /10/

In etwa 90 % der Fälle erhöhte Ausscheidung von tPYD and tDPD

tPYD and tDPD Ausscheidung ist vom Ausmaß der Knochenmetastasierung abhängig

Tumorpatienten ohne radiologisch festgestellte Knochen­metastasen /10/

Erhöhte Ausscheidung in etwa 70 % der Fälle bedingt durch erhöhte Werte von PTHrP

tPYD and tDPD Ausscheidung abhängig vom Knochenbefall

Morbus Paget

AP ist ein besserer Marker

tPYD and tDPD Ausscheidung nicht empfehlenswert

Trans­plan­tations­patienten

tDPD and Knochen-AP sind wichtig, denn Glukokortikoide vermindern den Knochenanbau und erhöhen die Knochenresorption

tDPD erhöht oder nahe dem oberen Referenzbereichswert

Hyperthyreose /6/

Erhöhter tDPD/Creatinine Quotient auf Grund verminderter Creatininausscheidung

tDPD and tPYD erhöht

Rheumatische Erkrankungen

tPYD korreliert mit den biochemischen Variablen der Inflammation und ist als Marker des Knorpelumbaus erhöht; tPYD/tDPD über 6 : 1; tDPD kann auch auf Grund eines verstärkten Knochenabbaus erhöht sein

tPYD and tDPD Exkretion ist von der Schwere der Erkrankung abhängig

Behandlungskontrolle

  • Östrogene

Kontrolle nach 6 Monaten; β-CTX zeigt noch betonteres Absinken als tDPD

Schon 25 μg eines Östrogens transdermal täglich normalisieren die tDPD-Ausscheidung

  • Bisphosphonate /6/

Kontrolle nach 1 Monat bei i.v.-Gabe und 3 Monaten nach oraler Gabe; β-CTX zeigt noch betonteres Absinken als tDPD

Knochenresorption gehemmt

  • Calcitonin

Absinken von tDPD schon nach 1 Tag

Nur geringer Abfall von tDPD

Tabelle 6.12-2 β-CTX (β-CrossLaps) bei Zuständen und Erkrankungen mit erhöhtem Knochenumsatz /45/

Gesteigerter regulärer Knochenabbau: Bei Frauen ab dem 25. Lj. besteht ein gleichbleibender Knochenabbau, mit einer β-Crosslaps Obergrenze um 0,6 μg/l. Nach der Menopause zeigen mehr als ein Drittel der Frauen einen gesteigerten Knochenabbau und die β-CTX-Werte nehmen kontinuierlich zu, so dass die Konzentration im Serum um 50–100 % höher im Vergleich zu prämenopausal ist. Aber die β-CTX-Werte der Frauen mit Hormonsubstitution liegen unter 0,6 μg/l (Abb. 6.12-3 – Alter der Frauen und β-CTX Konzentration). Bei Männern sind die Werte im Alter von 20–30 J. am höchsten, nehmen bis zum 60. Lj. kontinuierlich ab und verhalten sich danach indifferent. Die saisonalen Konzentrationsunterschiede beider Geschlechter betragen 20–30 % mit höherer Serumkonzentration im Winter.

Osteoporose: Da die Osteoporose eine heterogene Erkrankung ist, kann der Knochenumsatz sehr unterschiedlich sein. Deshalb besteht eine große Überlappung der Werte zwischen normalen, osteopenischen und osteoporotischen Personen. In einer Studie an 800 älteren Frauen war die Bestimmung der β-CTX der beste Diskriminator zur Differenzierung dieser drei Personengruppen /6/. Auch zeigten prämenopausale Frauen über 45 J. mit erhöhten β-CTX in der nachfolgenden Lebensphase einen signifikant stärkeren Knochenverlust als diejenigen mit niedrigeren Werten /7/. Generell sind höhere oder erhöhte β-CTX mit einem verstärkten Knochenverlust assoziiert.

Knochenumsatz und Frakturrisiko: Die Knochenmasse, die Rate an Knochenverlust und das Risiko osteoporotischer Frakturen stehen einander in Beziehung. Eine niedrige Knochenmasse oder ein rapider Knochenverlust sind unabhängige Prädiktoren eines künftigen Frakturrisikos. Frakturen sind die wesentlichen Komplikationen der Osteoporose und die β-CTX (β-Crosslaps) können Indikatoren sein. Das gilt nicht nur für Patientinnen mit postmenopausaler Osteopoprose, sondern generell für Patienten jeden Alters, unabhängig von der Knochenmineraldichte und vorherigen Frakturen /8/. In der prospektiven OFELY-Studie /9/ hatten postmenopausale Frauen in der höchsten Quartile der β-CTX (β-Crosslaps)-Konzentrationen innerhalb von 5 Jahren ein 2-fach höheres Frakturrisiko als diejenigen in den niedrigeren Quartilen.

In der EPIDOS Studie hatten Frauen mit einer Knochendichte des Femur unter 2,5 SD und erhöhten β-CTX (β-Crosslaps) ein erhöhtes Hüftfraktur-Risiko (Odds-Ratio 4,8) /10/. Grundsätzlich besteht bei älteren Frauen mit erhöhter Konzentration an β-CTX (β-Crosslaps) ein erhöhtes Frakturrisiko.

Prätherapeutische Knochenumsatz vor Therapie: Die Höhe der Konzentration von β-CTX kann Auskunft über den möglichen Erfolg der Therapie bei älteren Frauen mit verminderter Knochendichte geben. In einer Studie /11/ wurden bei Frauen in der frühen Postmenopause die βCTX-Konzentrationen in Quartilen eingeteilt. Patientinnen mit Werten in der höchsten Quartile zeigten unter Hormonersatz-Therapie eine deutlich stärkeren Anstieg der Knochendichte als diejenigen in niedrigeren Quartilen.

Bei Patientinnen, die mit hPTH (1–34) behandelt wurden, war die Anzahl der vermiedenen Frakturen größer bei höheren β-CTX-Ausgangskonzentrationen .

Monitoring der anti-Osteoporose-Therapie /8/: Änderungen in der βCTX-Konzentration unter antiresorptiver Therapie oder Hormonersatz-Therapie geben Auskunft, ob Patienten von der Therapie profitieren und ob eine Compliance besteht. Auch reflektieren die βCTX-Werte den Mechanismus der Medikamentenwirkung, helfen bei der effektiven Dosisfindung und machen eine Aussage, ob die Therapie auch am Knochen wirkt. So kann bei oraler Bisphosphonat-Therapie die enterale Resorption problematisch sein. Ein Abfall der β-CTX-Konzentration gibt die Sicherheit, dass die Substanz resorbiert wurde und am Knochen wirkt. So führte eine antiresorptive Therapie mit Bisphosphonat (Alendronat) zu einer Reduktion des β-CTX-Werts um 20 % und zu einer Erhöhung der Knochendichte in der Hüfte und an den Wirbeln. Patientinnen unter Hormonersatz Therapie, deren β-CTX-Konzentration 3 Monate nach Therapiebeginn unter 60 % des Ausgangswertes liegen haben die Wahrscheinlichkeit der Knochendichtezunahme innerhalb von 3 J. um 2–3 %. Aber bis zu 50 % der Frauen unter Hormonersatz Therapie führen diese nicht ordnungsgemäß durch wie Studien über den Zeitraum von 1–5 Jahren gezeigt haben. Bei ordnungsgemäßer Therapie fällt die β-CTX-Konzentration innerhalb von 3–6 Monaten.

M. Paget: Die Konzentration von β-CTX ist stark erhöht. Kostengünstiger zur Verlaufs- und Therapiebeurteilung dieser Erkrankung ist die AP.

Renale Osteodystrophie: Nach einer Studie /12/ identifizierten zwei Kriterien einen schweren sekundären Hyperparathyreoidismus: ein PTH-Wert über 374 pg/ml und eine β-CTX-Konzentration über 1,2 μg/l. Das relative Risiko war 3,7 (1,7-7,5) für die β-CTX-Konzentration und 4,9 (2,4-9,7) für den PTH-Wert, aber 7,7 (3,6-16) wenn beide Kriterien vorhanden waren.

Knochen­metastasen /13/: Zur Diagnostik metastatischer Knochenerkrankungen ist die Szintigraphie der Goldstandard. Die diagnostische Sensitivität und Spezifität der Resorptionsmarker, so auch von β-CTX ist ungenügend und es gibt eine erhebliche Überlappung der Werte von Patienten mit und ohne Knochenmetastasen. Bei Vorliegen von Metastasen vermitteln die β-CTX jedoch eine prognostische Auskunft über zu erwartende negative Skelettereignisse wie Frakturen. Auch geben sie Auskunft über die Reduktion eines solchen Risikos unter Bisphosphonat Therapie. Die β-CTX sind in der Regel bei metastatischer Knochenerkrankung 2–7-fach erhöht und nehmen unter Bisphosphonat Therapie um 60–80 % ab. Andere therapeutische Regime wie Androgenablation oder Östrogensubstitution führen nicht zu einer Änderung der β-CTX-Konzentration /14/.

Tabelle 6.12-1 βCTX-Referenzbereiche

βCTX in EDTA plasma

und

0,1–0,6 μg/L /3/

prämenopausal

0,299 ± 0,137 μg/L /3/

postmenopausal

0,556 ± 0,226 μg/L /3/

2 3 4 5 6 Osteoklast 1 Knochen Lining cells Osteoblast

Abbildung 6.1-1 Ablauf des Knochen-Umbaus, modifiziert nach Lit. /1/. 1. Ruhender Knochen mit Osteozyten enthaltenden Lining cells. 2. Lining cells ziehen sich zurück und die darunter liegende Membran wird durch Metalloproteinasen entfernt. 3. Osteoklasten fühlen sich an diese Stelle hingezogen, fusionieren und sind aktiviert. 4. Osteoklasten verdauen den in ihrer Umgebung liegenden Knochen. 5. Osteoblasten wandern in die Resorptionskavität. 6. Die Osteoblasten bilden neues Osteoid, das nachfolgend kalzifiziert wird.

SC MSC PräOB OB EGF Insulin-IGFs BMP-2TGF-β1/2IGF1 VEGFFGF-2 Runx2Wnt/β-Katenin PTH IGF1/2 Prostaglandine IGF1 1.25 (OH) 2 D 3 DKK1

Abbildung 6.1-2 Differenzierung der Osteoblasten beginnend von der Stammzelle, modifiziert nach Lit. /1/. Die Stammzelle (SC) differenziert über die mesenchymale Stammzelle (MSC) und den Prä-Osteoblasten (PräOB) zum Osteoblasten (OB). Parakrine, endokrine und autokrine Faktoren die stimulieren sind: Endothelial growth factor, EGF; Insulin growth factors, IGFs; Bone morphogenetic protein-2, BMP-2; Transgrowth factor-β, TGF-β; Vascular endothelial growth factor, VEGF; Fibroblast growth factor-2, FGF-2; Parathormon, PTH.

M-CSF OPG RANK RANKSignalweg Fusion undDifferenzierung Aktiver Osteoklast RANK-L Osteoblast/ Stromazelle 00

Abbildung 6.1-3 Mechanismen der Aktivierung von Osteoblasten und Stromazellen gebildeten Zytokine Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor (M-CSF) und Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa B Ligand (RANKL). Osteoprotegrin (OPG) ist ein Inhibitor der Osteoklastenbildung.

α1(OH)α2(OH)α1(OH) Prokollagen Prokollagen Typ IN-terminales Propeptid (= PINP) N-Telo-peptid(NTX) C-Telo-peptid(CTX) Helikaler Bereich Tropokollagen Prokollagen Typ IC-terminales Propeptid (= PICP) Prokollagen-Peptidase

Abbildung 6.1-4 Kollagensynthese aus zwei α1-Ketten und einer α2-Kette und die Marker der Kollagenbildung Carboxy-terminales Prokollagen Typ I Propeptid (PICP) und N (amino)-terminales Prokollagen Typ I Propeptid (PINP) sowie der Kollagenabbau und die Abbaumarker CTX, C-terminale crosslinks; NTX, N-terminale crosslinks. Abb. modifiziert nach Lit. /16/.

FormationOsteocalcinAP, BAPKollagen-Propeptide(PICP, PINP) Osteoblast Matrix Osteoclast ResorptionOsteocalcinBSPTRAPHydroxyprolinCalcium (U)Hydroxylysin-GlycosidePyridinium CrosslinksCrosslinked Telopeptides(NTX, CTX)ICTP

Abbildung 6.1-5 Marker der Knochenformation und -resorption, modifiziert nach Lit. /16/.

AP, alkalische Phosphatase; BAP, Knochenisoenzym der AP; BSP, Bone sialo protein; CTX, C-terminale crosslinks; ICTP, Kollagen Typ 1 C-terminales Telopeptid; NTX, N-terminale crosslinks; PICP, Carboxy-terminales Prokollagen Typ 1 Propeptid; PINP, N (amino)-terminales Prokollagen Typ 1 Propeptid; TRAP, Tartrat-resistente saure Phosphatase.

Resorptive + absorptive Hyperkalziurie Resorptive Hyperkalziurie Absorptive Hyperkalziurie Normales Mittel mmol Diätetisches Calcium 25,0 20,0 15,0 10,0 7,5 5,0 2,5 Urin-Calcium (mmol/24 h) 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0

Abbildung 6.2-1 Beziehung zwischen Ca-Ausscheidung im 24 h-Urin und diätetischer Ca-Aufnahme /41/. Die tägliche Ca-Aufnahme ist auf der Abszisse, die Ca-Ausscheidung auf der Ordinate dargestellt. 10 mmol entsprechen 400 mg.

Normales Serum-Caund Ca/Creatinin-Ratio im Urin (mmol/mmol) Erhöhtes PTH und normales niedriges Serum-Ca PTH und Serum-Canormal Fasten-Hyperkalziurie unbestimmter Genese Renale Hyperkalziurie Absorptive Hyperkalziurie < 0,57 ≥ 0,57 Fasten-Hyperkalziurie

Abbildung 6.2-2 Abklärung einer Hyperkalziurie unter Anwendung der Ca/Creatinin-Ratio. Sekundäre Ursachen der Hyperkalziurie müssen zuerst ausgeschlossen werden Mit freundl. Genehmigung nach Lit. /40/. PTH, Parathormon.

150–200 mg 200 mg 1.000 mg 800 mg 1,2–1,4 kg(> 99 %)Knochen Dünndarm Plasma 200 mg Niere Schnell austauschbarer Pool 1.200–1.400 mg (< 1 %)ExtrazelluläreFlüssigkeit

Abbildung 6.2-3 Verteilung von Calcium in den Geweben.

Rezeptor Aus G s -Protein Effektor GDP GTP PTH oder Ca GTP Ein GTP ATP cAMP + PP i PTH oder Ca GDP GTP

Abbildung 6.2-4 Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon-sensitiven Rezeptors (PTHSR) oder des Calcium-sensitiven Rezeptors (CaSR), modifiziert nach Lit. /28/. Das Gs-Protein wirkt in der zellulären Signalübertragung als Aus-Ein-Schalter.

1) Das Gs-Protein besteht aus den Untereinheiten α, β und γ. Im Ruhestadium sind alle drei Proteine nicht kovalent miteinander verbunden und die α-Einheit hat GDP gebunden. Die Schaltereinstellung ist auf „Aus“.

2) Wird der membrangebundene PTHSR oder der CaSR aktiviert durch Bindung von PTH oder von Ca, interagiert er mit dem Gs-Protein. Dadurch dissoziiert GDP von Rezeptor und GTP wird gebunden.

3) Die Bindung von GTP führt zur Dissoziation des G-Proteins in die α- und βγ-Untereinheiten. Die α-Einheit bindet an den Effektor, der Adenylatcyclase-Aktivität besitzt und ATP in cyclisches AMP und Pi spaltet. Die Schaltereinstellung ist „An“.

4) Die an den Effektor gebundene α-Einheit, die eine Guanosintriphosphatase ist, hydrolysiert GTP zu GDP. Das inaktiviert die α-Untereinheit und erlaubt es ihr, sich wieder mit der βγ-Untereinheit zu verbinden. Es resultiert die Schaltereinstellung „Aus“ wie in Position 1). Insgesamt hat auf diese Weise PTH bzw. Ca als „first messenger“ intrazellulär den „second messenger“ cyclisches AMP freigesetzt und somit ein Signal nach intrazellulär übertragen.

H3PO4 → H+ + H2PO4 → H+ + HPO42– → H+ + PO43–

Abbildung 6.3-1 Sequentielle Ionisation der Phosphorsäure.