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Toxische Elemente

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11 Toxische Metalle

11.1 Labordiagnostik toxischer Metalle

Lothar Thomas

11.1.1 Schwermetalle

Toxische Metalle sind anorganische Schwermetalle, kommen natürlicherweise in der Natur vor und haben ein Atomgewicht und eine Dichte, die 5 mal schwerer als Wasser ist /1/. Ihre vielfache Verwendung in Industrie, Landwirtschaft und der häuslichen Umgebung hat zu einer weiten Verbreitung in der Umwelt geführt. Zunehmend wird eine potentielle Wirkung auf die Gesundheit des Menschen und eine Auswirkung auf die Natur diskutiert. Die Toxizität von Schwermetallen ist von verschiedenen Faktoren abhängig wie der Dosierung, dem Weg der Exposition, der chemischen Zusammensetzung, aber auch vom Alter, Geschlecht, der Genetik und dem Ernährungsstatus der betroffenen Person. Aufgrund ihrer hohen Toxizität stehen Arsen, Cadmium, Chrom, Blei und Quecksilber besonders im Vordergrund. Diese Schwermetalle sind aufgrund ihrer systemisch toxischen Wirkung und da sie multiple Schädigungen der Organe verursachen können besonders von medizinischer Bedeutung. Sie werden von der U.S. Environmental Protection Agency und der International Agency for Cancer Research auch als humane Karzinogene (bekannte oder mögliche) klassifiziert.

Toxische Metalle liegen nicht nur in elementarer Form, sondern auch als mehr oder minder gut lösliche Salze oder Hydroxidverbindungen ubiquitär in der Natur vor. So können sie angereichert in Wasser, pflanzlichen oder tierischen Nahrungsmitteln vorliegen. Die Gruppe der in diesem Kapitel für den Menschen toxischen Metalle beinhaltet Aluminium (Al), Arsen (As), Blei (Pb), Cadmium (Cd), Quecksilber (Hg) und Thallium (Tl). Ihre physiologische Funktion ist weitgehend unbekannt.

Eine differente Absorption, Verteilung und Ausscheidung führt zu unterschiedlich starker Akkumulation von in hohen Dosen aufgenommenen n in die verschiedenen Organe. Die Kinetik der toxischen Metalle ist nicht nur von Element zu Element verschiedenartig, sondern vor allem von den Eigenschaften der zugeführten chemischen Verbindung, beispielsweise ihrer Löslichkeit in Wasser abhängig /2/.

11.1.2 Indikation zu Bestimmung toxischer Metalle

Der Verdacht auf eine akute oder chronische Intoxikation liegt vor bei:

  • Hoher Aufnahme aus akzidentellen, suizidalen oder kriminellen Gründen, etwa als Pflanzenschutzmittel, Farbstoff oder Putzmittel.
  • Langfristiger Belastung von Arbeitern an Metall-gewinnenden oder -verarbeitenden Arbeitsplätzen.
  • Chronischer Exposition von Personen in stark Umwelt belasteten Regionen.

11.1.3 Untersuchungsmaterial

Die Intoxikation mit Metallen kann durch die Bestimmung ihrer Konzentration im Blut und ihre Ausscheidung gemessen werden. In der Arbeits- und Umweltmedizin werden bei der Bewertung einer Belastung nur die oberen, aber noch nicht die toxischen Grenzwerte berücksichtigt. Ein Mangel ist, wenn er vorkommt, klinisch nicht relevant. Bei Metallen ist der Gehalt im Vollblut meist höher als im Serum und Plasma, da Metalle in den Erythrozyten akkumulieren. Plasma sollte dem Serum vorgezogen werden wegen der Gefahr der Kontamination durch Freisetzung intrazellulär angereicherter Metalle während des Gerinnungsvorgangs. Die Blutentnahme sollte mit metallfreien Lithium-Heparinat-haltigen Abnahmebestecken erfolgen.

Der Elementgehalt in Haar- und Nagelproben besitzt bei toxikologischen oder forensischen Fragestellungen eine gewisse Aussagekraft, da sich toxische Elemente in unterschiedlichen Konzentrationen in diesen Probengütern anreichern.

11.1.4 Bestimmungsmethode

Die Analytik von Aluminium, Arsen, Blei, Cadmium, Quecksilber und Thallium wird im Routinelaboratorium oft mit direkter elektrothermaler Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) durchgeführt. Bei der Bestimmung von Quecksilber wird der AASS zur Anreicherung des Elements die Kaltdampftechnik und bei der Bestimmung der Arsenkonzentration die Hydridtechnik vorgeschaltet. Hochempfindlich ist die Induktions-Massenspektrometrie (ICP-MS).

11.1.5 Bewertung

Jedes toxische Metall hat seine spezifischen Eigenschaften und eine spezielle Physik, die seine Metall induzierte Toxizität und Karzinogenität bestimmen. Toxische Elemente akkumulieren in Organen, deshalb liefern Organbiopsien in erster und in zweiter Linie die renale Ausscheidung die Aussage kräftigsten Befunde zur Belastung. Biopsien von Organen sind aber ethisch nur selten vertretbar.

Die bedarfsgerecht regulierten Mechanismen der Aufnahme und Ausscheidung der essentiellen Spurenelemente werden teilweise auch von den toxischen Elementen benutzt. So wird bei Intoxikation mit Aluminium, Blei, Nickel und Cobalt der divalente Metallionentransporter des Enterozyten und/oder sein internes Transport- und Speicherprotein Metallothionein beansprucht, was zu einer verminderten Absorption von Eisen und Kupfer mit Ausbildung einer Anämie führen kann /1/. Bei einer Belastung mit Blei wird der Einbau von Eisen in das Hämmolekül inhibiert. Elemente ohne bekannte Funktion führen daher in toxischen Dosen häufig zu Schäden, die auf eine Interaktionen mit den essentiellen Spurenelementen zurückzuführen sind.

Die direkten Wirkungen toxischer Metalle beruht auf der Auslösung von oxidativen Reaktionen, der Bildung von Komplexen mit Proteinen, z.B. über Sulfhydrylgruppen oder auf der Inhibition des aktiven Zentrums von Enzymen und Hemmung der Aktivität. Die pathologischen Auswirkungen sind vor allem Mikroangiopathien als Ursache für typisch toxische Symptome wie glomeruläre Nephropathien, Enzephalopathien, Stomatitiden und Störungen der Darmfunktion (Tab. 11.1-1 – Pathophysiologische Wirkung toxischer Dosen von toxischen Metallen).

Organschädigungen sind davon abhängig, ob ein Organ ein Element aufnimmt, ob es dieses rasch wieder ausscheidet oder aber speichert und wenn, in welchen Strukturen. So werden Quecksilber und Cadmium besonders in der Niere, Blei im Knochen und Arsen in der Leber angereichert. Zunehmend finden sich auch Beobachtungen über Störungen der Fertilität durch die Belastung mit Schwermetallen /3/.

Die Untersuchung toxischer Metalle in Haaren ist weniger zu empfehlen, denn bei vielen Metallen besteht nur eine geringe Korrelation zwischen dem Gehalt in Haaren und in den Organen. Außerdem gibt es für die Analyse von Haarmineralien keine anerkannten Referenzmethoden oder allgemein gültigen Referenzbereiche, auch ist die Reproduzierbarkeit der Messwerte unbefriedigend. Mit Haaranalysen ist deshalb nur eine grobe Abschätzung einer Belastung möglich /4/.

Literatur

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7. Emsley J. Die Elemente. Berlin: Walter de Gruyter, 1994.

11.2 Aluminium (Al)

Lothar Thomas

Al ist mit 8,1 % am Aufbau der Erdkruste beteiligt. Al ist das dritt häufigste Element und nach Sauerstoff und Silizium auch das häufigste Metall, noch vor dem Eisen. Al tendiert zur Abgabe seiner drei Valenzelektronen und zur Bildung farbloser Al3+-Kationen. Die Kationen sind in Wasser hydratisiert [Al(H2O)6]3.. Al reagiert rasch mit Luft und Wasser unter Bildung von Aluminiumoxid und Wasserstoff. Al kommt nicht in reiner Form vor, sondern häufig in Verbindung mit Silikaten, Phosphaten und Sulfaten. Die wichtigsten Al haltigen Siliziumminerale sind Kalifeldspat (Orthoklas) K(AlSi3O8), Natronfeldspat (Albit) Na(AlSi3O9), Kalkfeldspat (Anorthit) Ca(Al2Si2O8), Kaliglimmer (Muskovit) KAl2(AlSi3O10)(OH,F)2 und Kryolith Na3AlF6. Auf Grund der weiten Verbreitung von Al ist die Wahrscheinlichkeit von Kontaminationen groß.

11.2.1 Indikation

Verdacht auf Belastung mit Al bei:

  • Erkrankungen der tiefen Atemwege und der Lungen zur Abschätzung der gewerblichen Exposition.
  • Al exponierten Personen, z.B. Arbeiter in Aluminium-verarbeitenden Betrieben (Aluminiumschweißen, Aluminiumpulver)
  • Dialysepatienten, besonders mit einer Aluminium Medikation (Phosphatbinder).

11.2.2 Bestimmungsmethode

Direkte elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) /1/

11.2.3 Untersuchungsmaterial

  • Serum, Plasma: Blutentnahme mit metallfreiem Abnahmesystem (Punktionskanüle und Monovette enthalten Lithium-Heparinat): 1 ml
  • 24 h Sammelurin oder Spontanurin mit Bezug der Ausscheidung auf Creatinin: 5 ml

11.2.4 Referenzbereich

Serum /2/

< 5 μg/l (0,19 μmol/l)

24 h Sammelurin /2/

< 15 μg/l (0,57 μmol/l)

Biologischer Arbeitsstoff Toleranzwert /2/

< 50 ug/g Creatinin

Umrechnung: μg/l × 0,0371 = μmol/l

11.2.5 Bewertung

Al kommt natürlicherweise in der menschlichen Umgebung vor wie in Nahrungsmitteln, Trinkwasser, aber auch in verarbeiteten Lebensmitteln, in Gegenständen des Bedarfs (Nahrungsmittelverpackung, Aluminiumfolie, Kochgeschirr, Backblech) kosmetische Mittel und Medikamente /2/.

11.2.5.1 Exposition von Aluminium in der Bevölkerung

Nur 0,1 % des oral aufgenommenen Al wird aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Der von der European Food Safety Authority /3/ festgelegte Wert der tolerierbaren wöchentlichen Al Aufnahme beträgt 1 mg/kg Körpergewicht für Erwachsene und 2,3 mg/kg für Kinder. Ein Überschreiten ist nicht mit dem Auftreten akuter Gesundheitsgefahren verbunden /2/.

Al hat keine biologische Funktion, aber seine lokale Konzentration in Geweben korreliert mit der Dysfunktion die Al verursacht. Bei klinisch gesunden Personen mit normaler Al Exposition werden die höchsten Konzentrationen von Al in Milz, Lunge, Leber und Knochen gemessen. Die anderen Gewebe haben einen Gehalt von 0,3–0,8 mg/kg Feuchtgewicht, etwa 100–300 fach höher als im Plasma /4/.

Bei normaler Nierenfunktion erfolgt auch nach einer erhöhten Aufnahme keine Anreicherung von Al im Organismus. Als noch normal gelten Plasmawerte bis 10 μg/l, die Werte können jedoch deutlich höher liegen, ohne dass es zu den Erscheinungen einer Al Intoxikation kommt.

Für die Kontamination von parenteraler Nahrung hat die US Food and Drug Administration 2004 eine Empfehlung herausgegeben. Danach soll der parenteral Ernährte nicht mehr als 5 μg Aluminium/kg Körpergewicht und Tag aufnehmen.

Die Bewertung des Gehalts von Al im Plasma und Urin als Indikator der Al-Belastung des Organismus ist aufgezeigt in Tab. 11.2-1 – Aluminiumgehalt im Plasma und Urin als Messgröße der Aluminiumbelastung.

Im Urin werden über 95 % des täglich aufgenommen Al ausgeschieden. Die Störung der Nierenfunktion kann zu einer Belastung mit Al führen, insbesondere bei Kleinkindern und alten Menschen.

11.2.5.2 Aluminiumbelastung am Arbeitsplatz

Zur Beurteilung der Belastung mit Al am Arbeitsplatz ist die Al-Ausscheidung im Urin ein wichtiges Kriterium. Eine Konzentration von 50 μg/g Creatinin ist der biologische Arbeitsstoff Toleranzwert. Seine Bewertung erfolgt in Kombination mit der klinischen Beurteilung auf das Vorliegen neurotoxischer Symptome. Eine Belastung kann durch hohe Werte am Arbeitsplatz auftreten z.B. bei:

  • Gewinnung von metallischem Al aus Bauxit oder Kaolin.
  • Herstellung von Korund aus Bauxit durch Einatmen von Al-Staub und Al-Dampf.
  • Verarbeitung von Al in zahlreichen Industriezweigen wie z.B. bei Al-Schweißern.

11.2.5.3 Aluminium Intoxikation

Der Al-Gehalt im Plasma ist ein Kriterium der Belastung mit Al (Tab. 11.2-1 – Aluminiumgehalt im Plasma und Urin als Messgröße der Aluminiumbelastung). Eine Toxizität tritt bei auf Konzentrationen im Plasma >100 μg/l, obwohl neurotoxische Symptome schon bei Werten von >50 μg/l klinisch auffällig werden können. Der Gehalt von Al im Schweißrauch korreliert mit der Konzentration von Al im Plasma und der Al-Ausscheidung im Urin.

Es besteht keine Korrelation zwischen Al-Exposition und Ausscheidung von Al bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. So erfolgt bei chronischen Hämodialyse-Patienten eine Akkumulation von Al im Knochen und im Zentralnervensystem, die Symptomatik korrelieren aber nicht mit der Konzentration im Plasma /6/.

Akute, hohe Belastungen mit Al beruhen auf dem Gebrauch von Medizinprodukten wie Antazida, Phosphatbindern, gepufferten Aspirin, Impfstoffen und der Injektion von Allergenen. Auch sind hohe Al-Belastungen durch Infusion, z.B. von Albumin beschrieben.

Chronische Belastungen können neben der Al-Exposition am Arbeitsplatz auch auftreten bei:

  • Aufbewahrung und Zubereitung saurer Nahrungsmittel in Al-haltigen Kochgeschirr.
  • Ernährung von Säuglingen mit Formelmilch auf Soja-Basis.
  • Regelmäßiger Zufuhr von Trinkwasser aus Al-reichen Böden.

Die toxische Dosis von Al liegt bei 5 g; eine letale Dosis ist nicht bekannt /7/. Die wichtigsten toxischen Wirkungen von Al sind Neurotoxizität, Osteopathie, Anämie und Lungenfibrose /8/. Akute tödliche Vergiftungen treten durch die Einnahme von Aluminiumphosphid auf. Erkrankungen und Symptome die bei Intoxikation mit Al vorkommen sind aufgeführt in Tab. 11.2-2 – Erkrankungen und Zustände bei toxischer Aluminiumkonzentration im Plasma.

11.2.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Die Blutabnahme sollte mit Heparin haltigen Monovetten aus Plastik durchgeführt werden. Bei Entnahme mit Monovetten aus Glas sollte das Plasma innerhalb von 1 h in ein Plastikröhrchen umgefüllt werden /9/. Kontaminationen durch das ubiquitär vorkommende Al bei der Gewinnung, Lagerung und Verarbeitung der Proben sind zu vermeiden.

Untersuchungsmaterial

Eine chronisch hohe Zufuhr von Al spiegelt sich auch in den Haaren wider. Bei diesem Untersuchungsmaterial können jedoch Kontaminationen bei der Probenaufarbeitung von toxischen Gehalten an Al im Haar nicht unterschieden werden.

Richtigkeit

In einer Studie /10/ konnten viele Werte von Al im Serum nicht durch eine wiederholte Untersuchung bestätigt werden. Serum Al-Konzentrationen von 60 μg/l oder höher wurden primär als falsch positiv und nicht als Hinweis auf eine chronische AL-Intoxikation bewertet, wenn eine weitere Probe, gewonnen innerhalb von 45 Tagen nach der ersten Probe, einen Wert unter 20 μg/l ergab.

11.2.7 Pathophysiologie

Durch das überwiegende Vorkommen von Al in Verbindung mit Silizium in Form wasserunlöslicher Komplexe ist die Bioverfügbarkeit von Al stark reduziert. Beim pH 3–8 kann es auf Grund seines amphoteren Charakters vom freien Al3+ bis zu [Al(OH)4] transformieren. Bei pH 7,4 liegt Al als kaum lösbares Al(OH)3 vor, das bei saurem pH deutlich besser löslich ist. Auf Grund seiner Bindungsfähigkeit zu Sauerstoff, Stickstoff und Phosphatatomen bindet Al gut an biologische Makromoleküle wie Proteine.

Der Körperbestand an Al ist 30–50 mg, davon sind 50 % im Skelettsystem, 25 % in den Lungen und 1 % im Gehirn /8/. Die Bioverfügbarkeit von Al aus dem Wasser beträgt etwa 0,3 % und aus der Nahrung 0,1 %. Der obere Dünndarm ist der wesentliche Ort der Absorption für Al. Die Präsenz von Phosphaten in der Nahrung hemmt die Absorption, auch wird Al(OH)3 nicht absorbiert. An Citrat gebundenes Al wird demgegenüber besser aufgenommen. Deshalb kann die Verwendung von Antazida bei gleichzeitiger Aufnahme von Fruchtsäften zu einer akuten Belastung von Al führen.

Im Plasma ist Al an Apotransferrin gebunden und kompetiert mit Eisen um dieses Transportprotein. Bis zu 90 % des Al sind an Transferrin gebunden, der Rest liegt in Verbindung mit Citrat vor. Al wird wie das Eisen über den Transferrinrezeptor in die Zellen aufgenommen. Dort wird es an Proteine gebunden. Der Al-Gehalt der Gewebe beträgt 0,3–0,8 mg/kg Feuchtgewicht und steigt mit zunehmenden Alter an. Die Elimination von nicht in die Gewebe gelangenden Al erfolgt renal. Urämische Patienten unter Hämodialyse haben erhöhte Konzentrationen an Al im Plasma und einen erhöhten Gehalt im Knochen und der Leber.

Zur Vermeidung der Akkumulation von Al im Gehirn besitzt die Blut-Liquor-Schranke ein Exportsystem für Al, den Monocarboxylat Transporter /4/. Doch durch hohe Aufnahme von Al kann dieses System überfordert sein und es kommt zu einer verstärkten Anreicherung von Al im Gehirn, die normalerweise nicht größer als 0,25–0,75 mg/g Feuchtgewicht sein sollte. Auf zellulärer Ebene wird Al in den Membranen der Mitochondrien, im retikulo endothelialen System von Leber und Milz und in Lysosomen angereichert.

Al kann Eisen aus seinen funktionellen Bindungen in Enzymen und Coenzymen verdrängen. Teilsymptome einer Al-Intoxikation entsprechen der Eisenintoxikation (Hämosiderose).

Die toxischen Wirkungen der Belastung mit Al sollen die Folge einer Verminderung der mitochondrialen Funktion durch oxidativen Stress sein. Dessen Auswirkungen sollen die Atmungskette, speziell den Komplex I und die Synthese von ATP beeinträchtigen. Auch wird der Nukleotidgehalt durch Hemmung der Nukleotidtranslokase reduziert und eine mitochondriale Schwellung beruht auf der erhöhten Lipidperoxidation bei Al-Intoxikation.

Literatur

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11.3 Arsen (As)

Lothar Thomas

As ist ein Metall und das 20 häufigste Element der Erdkruste. Die mittlere Konzentration beträgt dort im Mittel 2 mg/kg. As liegt selten rein, sondern meist in anorganischer Form vor. Die Verteilung ist, geographisch sehr unterschiedlich und abhängig von der Tiefe der Probe im Erdmantel. Die häufigsten Verbindungen sind rotes As (As2S2), gelbes As (As2S3), weißes As (As2O3) und Phenylarsenoxid (C6H5AsO). As kommt in anorganischer und organischer Form im Boden, Wasser, der Luft, in Nahrungsmitteln und Medikamenten vor. Anorganisches As, wie es z.B. im Wasser vorliegt, ist weitaus toxischer als organisches wie in den Krustentieren des Meeres. Oral aufgenommenes anorganisches As wird weitestgehend renal aus geschieden.

As kommt in Abhängigkeit von den Umweltbedingungen in den Valenzstadien (–3, 0, +3 und +5) vor /1/. As bildet:

  • Unter oxidativen Bedingungen H3AsO4, auch Arsenat (+5) genannt.
  • Unter mild reduzierenden Bedingungen H3AsO3, auch als Arsenit (+3) bezeichnet.
  • Unter moderat reduzierenden Bedingungen mit Schwefel und Eisen Arsensulfide oder FeAsS, Verbindungen die nicht in Wasser löslich sind.
  • Unter stark reduzierenden Bedingungen, z.B. bei Behandlung von Erz mit starker Säure, elementares As oder der gasförmige Arsenwasserstoff (H3As).

As bindet kovalent mit vielen Metallen und Nichtmetallen und bildet auch mit organischen Substanzen stabile Verbindungen.

11.3.1 Indikation

Verdacht auf akute oder chronische Vergiftung mit As bei:

  • Exposition von As haltigem Trinkwasser.
  • Inhalation von Arsenwasserstoff.
  • Oraler Aufnahme von Verbindungen des As aus suizidalen, kriminellen oder akzidentellen Gründen.
  • Arbeitern an Arbeitsplätzen mit hoher Exposition von As, z.B. in Abbau und Verarbeitung von schwefelhaltiger Kohle und sulfidischen Erzen.

11.3.2 Bestimmungsmethode

  • Direkte elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS)
  • Elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) nach Anreicherung des Elements durch Verwendung eines Hydridgenerators (Hydridtechnik) /2/, Einleitung über Fließinjektionstechnik oder kontinuierliches System.

11.3.3 Untersuchungsmaterial

  • Vollblut: 3 ml
  • 24 h Sammelurin unter Angabe des Sammelvolumens: 5 ml

11.3.4 Referenzbereich

Vollblut /3/

< 160 nmol/l

< 12,0 μg/l

Urin /3/

< 618 nmol/24 h*

< 47,0 μg/24 h*

* Bezogen auf 1,5 l Tagesausscheidung, Umrechnung: μg/l × 13,3 = nmol/l

11.3.5 Bewertung

In von As betroffenen Gebieten leiden viele Menschen an Hauterkrankungen, respiratorischen Erkrankungen, Störungen des Nervensystems, gynäkologischen Erkrankungen, Diabetes mellitus, kardiovaskulären Erkrankungen und Krebs der verschiedenen Organe /4/.

11.3.5.1 Verbreitung von Arsen

Die US Agency for Toxic Substances and Disease Registry stellen As an die Spitze der toxischen Substanzen (https://www.atsdr.cdc.gov/spl). Weltweit wird As in die Umgebung freigesetzt durch anthropogene Verunreinigungen. Eine As Kontamination des Grundwassers besteht weltweit in 107 Ländern und ist eine wesentliche Ursache der Aufnahme von anorganischem As in der Bevölkerung, speziell bei Asiaten, für die Reis das Grundnahrungsmittel ist. Große Gruppen der Bevölkerung in Amerika, Bangladesh, China und Indien sind Arsenit und Arsenat durch Trinkwasser ausgesetzt /1/.

Arsen in Luft, Boden, Nahrungsmittel, Wasser

Die tägliche tolerierbare Aufnahme von anorganischem As aus allen Quellen (Nahrung, Trinkwasser, Luft) beträgt 0,45 μg/kg Körpergewicht /5/.

Luft: As Konzentrationen in der Luft von unter 1 bis 3 ng/m3 werden in abgelegenen Regionen gemessen, in städtischen Regionen ohne wesentliche Industrie 20–30 ng/m3, woraus eine tägliche Aufnahme von As von jeweils 20–200 ng und 400–600 ng resultiert /1/.

Boden: An die Erdoberfläche gelangt As als Beiprodukt im Rahmen der Schmelzprozesse von Kupfer, Eisen, Silber Kobalt, Nickel, Blei, Gold, Zink, Mangan und Zinn. In der Oberfläche des Bodens beträgt der As-Gehalt 0,2–40 mg/kg und in Gegenden wo Hochöfen stehen oder standen 100–2.500 mg/kg. In Böden mit einem Gehalt an As von über 20 mg/kg haben Pflanzen einen erhöhten Gehalt an As. Generell ist aber der Gehalt an As in Pflanzen niedrig, da As in schwer oder unlöslichen Verbindungen vorliegt /6/.

Nahrungsmittel: Bei den Nahrungsmitteln beträgt der Gehalt an As pro kg Trockengewicht: Äpfel 0,04–1,72 mg, Reis bis 3,53 mg, Kartoffeln bis 1,25 mg, Rindfleisch 0,008 mg, Schweinefleisch 0,22–0,32 mg, Krabben 27–52,5 mg. Bei den hohen Mengen As in Meeresfrüchten handelt es sich um organisch gebundenes As in Form von Arsenobetain und Arsenocholin, die nicht schädlich sind. Reis, kultiviert in Reisfeldern reichert Arsenit zu Arsenat in seinen Körnern auf die gleiche Weíse an wie Phosphat und Silizium /5/.

Arsen in Wasser: As liegt im Trinkwasser in anorganischer Form als Arsenit oder Arsenat vor. Die mittlere Konzentration von As in Oberflächenwasser ist 0,001 mg/l. In Deutschland und später in den Guidelines for Drinking Water der WHO wurde der obere Grenzwert des Gehaltes an As im Wasser auf 0,01 mg/l festgelegt, so dass ein tägliches karzinogenes Potential von 0,2 mg nicht überschritten wird /5/. Oberflächenwasser enthält überwiegend Arsenat, Grundwasser demgegenüber Arsenit. In vielen Regionen der Erde ist die Konzentration des Wassers an As höher, z.B. in Bangladesh. Hier wird aus etwa 4 Mio. Röhrenbrunnen aus tieferen Gesteinsschichten Wasser gepumpt und 8 %, 35 % und 58 % der Wasserproben enthalten pro Liter Wasser an As jeweils über 0,3 mg, über 0,05 mg und über 0,01 mg. As liegt in Bangladesh vorwiegend als Arsenit vor. Jährlich resultieren daraus mehr als 20 Tausend Todesfälle und die Gesundheit von 50 Mio. Menschen ist gefährdet /7/. In den USA überschreiten 5 % der Wasserquellen den Grenzwert der WHO, über 350 Tausend Menschen sind einer Konzentration von As von über 0,05 mg/l ausgesetzt und über 2,5 Mio. einer Konzentration von über 0,025 mg/l /8/.

11.3.5.2 Toxizität von Arsen

Die Toxizität von As unterscheidet sich in Abhängigkeit von der Form in der es vorkommt. Generell sind trivalente As-Verbindungen toxischer als ihre gleichartigen pentavalenten Formen und anorganische Verbindungen toxischer als organische wie z.B. methylierte Arsenverbindungen /1, 8/. Obwohl die Affinität von Arseniten (As III) zur Bindung an Disulfide höher ist als die von Arsenaten (As V) und dies eine wichtige Rolle für die Toxizität der Arsenite spielt, besteht auch eine positive Korrelation zwischen Toxizität und Löslichkeit. Arsenate sind besser löslich als Arsenite. Zur Elimination der toxischeren Arsenite, z.B. aus dem Grundwasser, müssen diese erst durch Sauerstoff oxidiert werden. Arsentrioxid und der farblose, knoblauchartig riechende Arsenwasserstoff und 2-Chlorvinyldichlorarsin sind hochtoxisch /9/. Arsenwasserstoff kommt nicht in der natürlichen Umgebung vor, sondern wird absichtlich oder versehentlich vom Menschen hergestellt. Eine weitere Quelle ist die bakterielle Produktion.

Die Toxizität von elementarem As und organischen Verbindungen von As ist gering, z.B. von Arsenzucker oder Arsenobetain, die in nennenswerte Mengen in den Meeresorganismen vorkommen.

Die Toxizität der verschiedenen Formen von As ergab bei Ratten folgende letale Dosen in mg/kg Körpergewicht: Arsenite 1,5, Arsenate 5, Monomethylarsinat 50 und Dimethylarsinat 500 /8/.

Die Konversion von As (III) zu As (V) und umgekehrt erfolgt in der Umwelt chemisch oder biologisch. So reduzieren Bakterien und Phytoplankton Arsenat zu Arsenit und umgekehrt. Auch bilden viele Organismen organische Verbindungen des As durch Methylierung, ein Vorgang der vorwiegend im Boden und Gewässern stattfindet. Im menschlichen Organismus werden As (V)-Verbindungen zu As (III)-Verbindungen transformiert, diese dann zu weniger toxischen Metaboliten methyliert und renal ausgeschieden.

Im Grundwasser liegt As als Arsenit oder Arsenat vor. Nach Aufnahme von Arsenat durch Trinken von Wasser wird Arsenat relativ rasch in Arsenit umgewandelt. Das erfolgt entweder nicht enzymatisch durch Glutathion als Elektronendonator oder enzymatisch katalysiert durch die Glutathion S-Transferase.

Die toxische Wirkung von As beruht auf einer Verminderung der zellulären Energiegewinnung durch Hemmung mitochondrialer Enzyme und Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung. Die wesentlichen toxischen Effekte von As resultieren aus dem Vermögen mit Sulfhydrilgruppen von Proteinen und Enzymen zu reagieren und Phosphor in biochemischen Reaktionen zu ersetzen /7/.

11.3.5.3 Labordiagnostik

Die Bestimmung von As im Blut und Urin ist sowohl zur Beurteilung der akuten als auch der chronischen Intoxikation mit As geeignet. Wiederholte Messungen geben einen Hinweis auf die chronische Exposition und deren Änderung über die Zeit. So zeigten in der Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) die basalen Urinwerte eine gute Korrelation zu den basalen Blutwerten bei chronisch mit As belasteten Personen. Die Ausscheidungswerte im Urin waren ein guter Marker der Verlaufsbeurteilung und fluktuierten nur gering /10/.

Eine akute Intoxikation mit As liegt gewöhnlich vor, wenn im Spontanurin die Konzentration über 50 μg/l (665 nmol/l) beträgt und im 24 h Urin die Ausscheidung über 100 μg (1.330 nmol) /11/. Die Differenzierung der Ausscheidung in anorganisches und organisches As ist ebenso wichtig wie die Quantifizierung des Gesamt-As, da somit eine Beurteilung der Toxizität und Mobilität des As im Organismus möglich ist. So ist die Toxizität vieler organischer Verbindungen von As die in nennenswerten Mengen in Meeresorganismen vorkommen nur gering. Nach Verzehr dieses sogenannten Fischarsens, werden keine Vergiftungserscheinungen nachgewiesen /12/. Die Ernährung einige Tage vor der Untersuchung ist jedoch bei der Bewertung der Ausscheidung zu berücksichtigen, denn bei überwiegender Zufuhr von Meerestieren können relativ hohe Mengen an As im Urin vorkommen und eine chronische Vergiftung vortäuschen. So betrug die As-Ausscheidung nach einer -Mahlzeit mit Meeresfrüchten 291 ± 267 μg/l, aber einige Tage später nur noch 9 ± 12 μg/l /13/.

Bei einer geringen Exposition sind Änderungen der Konzentration von As im Blut zu gering oder nur flüchtig, und deshalb ist die Untersuchung im Urin diagnostisch besser verwertbar /14/.

Akute Intoxikation

Erfolgt keine sofortige intensive Therapie, sind orale As2O3-Dosen von 70–180 mg innerhalb von 1 h tödlich /15/. Ist der Mensch subfatalen Dosen von As ausgesetzt, ist der Zeitraum bis zum Auftreten von Symptomen von der Dosierung, dem Weg der Aufnahme und der Gesundheit der jeweiligen Person abhängig /1/. Die Symptome sind Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall. Neurologische Beschwerden können sich mehrere Stunden nach der Aufnahme von As in Form einer zentralen Symptomatik (Schwäche, Delirium, Enzephalopathie) entwickeln oder erst 2 Wochen nach der akuten Exposition in Form einer peripheren symmetrischen sensorischen Neuropathie, vergleichbar dem Guillain-Barré Syndrom. Die wesentlichen Beschwerden sind Parästhesien, Taubheitsgefühl und Schmerzen, insbesondere in den Fußsohlen. Die Untersuchung der suralen Nerven zeigt eine axonale Degeneration /11/.

Chronische Intoxikation

Die chronische Aufnahme niedriger oder moderater Mengen an As kann über das Trinkwasser, durch industriell bedingte Unfälle, am Arbeitsplatz oder durch die Umgebung bedingt sein. Oft entwickelt sich bei einem Teil der Personen eine gewisse Toleranz. Bei einer längerfristigen chronischen Intoxikation mit As zeigen sensitive Personen charakteristische Symptome bei einer täglichen oralen Aufnahme von mehr als 20 μg/kg Körpergewicht, während andere bei einer täglichen Aufnahme von bis zu 150 μg/kg Körpergewicht noch keine Symptome aufweisen /16/.

Die ersten klinischen Symptome einer langzeitigen chronischen Belastung mit As, im englischen Sprachgebrauch auch als Arsenicosis bezeichnet, sind Diskoloration der Haut, Verdauungsstörung und Magenkrämpfe. Die Langzeiteffekte des anorganischen As sind vielfältig und betreffen Erkrankungen von Haut, Lungen und Nieren, Leber, kardiovaskulär und peripher vaskuläre Erkrankungen, das Reproduktionssystem, neurologische Krankheiten und Karzinome. Das European Chemicals Bureau und die US Environmental Protection Agency haben As als Kanzerogen in 2007 anerkannt.

Obwohl die für die Gesundheit schädliche Wirkung hoher Konzentrationen von As im Trinkwasser (über 300 μg/l) dokumentiert ist, sind die chronische Erkrankungen verursachenden Wirkungen niedriger bis moderater Konzentration (10–300 μg/l) nicht allein dem As anzurechnen. Es müssen auch Faktoren des Lebensstils wie Zigarettenrauchen, der Body mass index und genetische Faktoren mit Einfluss auf den Stoffwechsel von As mit einbezogen werden /10/. Erkrankungen durch akute und chronische Intoxikation mit As sind aufgeführt in Tab. 11.3-1 – Erkrankungen und Zustände bei akuter und chronischer Arsenintoxikation.

Therapie

Die Therapie der Intoxikation mit As besteht vor allem in einer Beschleunigung seiner Elimination, verbunden mit der Reaktivierung blockierter Enzyme, durch die Verabreichung eines Antidots (Dimercaptopropanol, BAL).

11.3.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Eine chronisch hohe Zufuhr von As spiegelt sich auch in den Haaren wider. Da die Bestimmung in diesem Untersuchungsgut noch ungenügend validiert ist, hat der gemessene Wert nur eine orientierende Aussagekraft für die Organbelastung.

Stabilität

Lagerung bei 4 °C oder tiefgefroren (–20 °C) bis zu 2 Monate möglich. Additiva sind nicht erforderlich /17/.

11.3.7 Pathophysiologie

Lösliche Salze des As werden zu 95 % nach der Aufnahme rasch absorbiert, mono- und dimethylierte Produkte wahrscheinlich zu einem geringeren Anteil. Nach Absorption erfolgt die Verteilung im Organismus rasch und As wird von den Zellen aufgenommen. Die Aufnahme trivalenter Verbindungen des As erfolgt über den Aquaglykoporin vermittelten Transport, die pentavalenten Arsenate werden durch Phosphattransporter in das Zellinnere gebracht. As akkumuliert in Haaren, Nägeln und der Haut, gelangt aber auch in die Plazenta, die Muttermilch und über den Liquor cerebrospinalis in das Gehirn /1, 5, 17/.

Die Detoxifikation erfolgt durch Transformation von anorganischem in organisches As und Reduktion des pentavalenten in trivalentes As in der Leber und im Blut. Diese Reaktion kann nicht enzymatisch über den Elektronendonator Glutathion erfolgen oder enzymatisch katalysiert durch die Glutathion-S-Transferase. Die Metabolisierung erfolgt weiterhin durch Methylierung von dreiwertigen Arsenverbindungen, katalysiert durch die As(III)-Methyltransferase die S-Adenosylmethionin (SAM) als Methyldonator einsetzt. Die Addition einer Methylgruppe an Arsenite führt zur Synthese von pentavalentem Mononmethylarseniten (MMA). Das pentavalente MMA wird durch Glutathion sofort wieder zu trivalentem MMA reduziert. In einem weiteren Schritt wird trivalentes MMA zu Dimethylarseniten (DMA) methyliert. Nicht alle Methylierungsschritte enden im DMA, sondern auch in anderen Metaboliten wie in Trimethylarsenit oder Trimethylarsinoxid.

Die Ausscheidung von As haltiger Verbindungen erfolgt über die Nieren. DMA ist der wesentliche Metabolit. Im Urin werden typischerweise 60–80 % DMA, 10–20 % MMA und 10–30 % anorganisches As ausgeschieden. Spezifische einzelne Nukleotidpolymorphismen der As(III)-Methyltransferase führen zu einer Reduktion der DMA-Ausscheidung um 50 %.

Viele Metalle wie As, Cadmium Blei und Quecksilber haben eine Affinität zu Sulfhydrilgruppen und können die Proteinstruktur verändern. Es resultiert daraus eine Minderung der Aktivität von Enzymen, die in den Enegiemetabolismus, die Synthese von DNA und deren Reparatur involviert sind. As wird anstatt des Phosphats in energiereiche Verbindungen wie ATP eingebaut, dadurch steht dem Stoffwechsel weniger Energie zur Verfügung, z.B. für die Glucoseaufnahme der Zelle, die Glukoneogenese, die Fettsäureoxidation und die Bildung von Glutathion.

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11.4 Blei (Pb)

Lothar Thomas

Pb ist ein weiches an seiner Schnittfläche weiß glänzendes Metall. Der Anteil von Pb am Aufbau der Erdkruste beträgt 2 × 10–4 Prozent. In seinen Verbindungen ist Pb zwei- oder vierwertig, wobei die Oxidationsstufe +2 vorherrscht. Pb(IV)-Derivate sind starke Oxidationsmittel. Das wichtigste Mineral ist PbS (Bleiglanz). Weiterhin kommt Pb mineralisch vor als Carbonat, Chromat, Molybdat, Phosphat und Wolframat.

11.4.1 Indikation

Verdacht auf akute oder chronische Bleivergiftung bei:

  • Oraler Aufnahme von Bleiverbindungen aus akzidentellen Gründen.
  • Berufstätigen an Arbeitsplätzen mit hoher Exposition, z.B. in Schmelzhütten, Bleiraffinerien und der bleiverarbeitenden Industrie.
  • Anwohnern stark umweltbelasteter Regionen.
  • Patienten mit klinischer Symptomatik, die auf eine akute oder chronische Bleivergiftung hinweist.

11.4.2 Bestimmungsmethode

Elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) /1/.

11.4.3 Untersuchungsmaterial

11.4.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 11.4-2 – Referenzbereiche für Blei.

11.4.5 Bewertung

In den westlichen Industrienationen ist die Konzentration von Pb in der Umwelt und im Blut der Bevölkerung als Folge von Maßnahmen des Umweltschutzes in der Arbeitswelt und dem Verbot des Zusatzes von Pb zu Kraftstoffen erheblich gesunken. Das zeigen die Daten des Umweltsurvey der Bundesrepublik Deutschland und die National Health and Nutrition Examination Survey study in den USA.

11.4.5.1 Umwelt-Survey 1998 der BRD

Im Blut wurden Konzentrationen des Pb von unter 4 bis 380 μg/l (0,02 bis 1,82 μmol/l) mit einem geometrischen Mittel von 30,7 μg/l (0,15 μmol/l) gemessen /2/. Basierend auf diesem Survey wurden die Referenzwerte abgesenkt. Einflussgrößen des Werts von Pb im Umwelt-Survey waren:

  • Alter (Zunahme der Werte in den Altersklassen 18–19 J. bis 50–59 J.).
  • Hämatokrit (positive Korrelation zwischen Konzentration an Pb im Blut und Hämatokrit).
  • Häufigkeit des Konsums von Bier, Sekt und Obstwein (Zunahme des Werts an Pb mit der Häufigkeit des Konsums).
  • Der Gehalt des häuslichen Trinkwassers an Pb.

Schwellenwerte der Konzentration an Pb, ab denen eine Intoxikation vorliegen kann sind:

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter und Kindern: Ab 100 μg/l (0,48 μmol/l).
  • Bei Männern und Frauen über 45 J. ab 150 μg/l (0,72 μmol/l).

11.4.5.2 National Health and Nutrition Examination Survey study der USA

Die Pb-Konzentration im Blut betrug in den Jahren 1976–88 im Mittel 131 μg/l (0,63 μmol/l) )und 1999–2002 nur noch 16 μg/l (0,08 μmol/l). Personen mit höheren Werten als das Mittel hatten ein höheres Alter, waren männlichen Geschlechts, Raucher oder wohnten in Wohnungen mit Pb-belastetem Trinkwasser. Nach der Biomonitoring Study of Lead in New York City /5/, bei der das geometrische Mittel der Pb-Konzentration im Blut 17,9 μg/l (0,09 μmol/l) betrug, hatten Raucher einen Wert von 24,9 μg/l (0,12 μmol/l), in der Baubranche Tätige von 28,6 μg/l (0,14 μmol/l) und chinesische Migranten 24,9 μg/l (0,12 μmol/l).

11.4.5.3 Stoffwechsel von Blei 

Stäube und Verbindungen von Pb werden vorwiegend über die Atemwege aufgenommen (70–100 %) und geringer durch intestinale Aufnahme (5–20 %). Bei einer Teilchengröße unter 1 μm beträgt die inhalative Absorption etwa 90 %. Die enterale Absorption hängt von der physikochemischen Beschaffenheit des Pb ab (metallisch, anorganische oder organische Verbindung) und dem Gehalt anderer Kationen wie Ca2+, Fe2+ und Zn2+ und beträgt 11 % bei Erwachsenen. Lipophiles Pb wie das Antiklopfmittel Tetraethylblei wird gut über die Haut aufgenommen. Die Konzentration an Pb steigt nach Exposition im Blut rasch an, wird aber innerhalb von 100 Tagen in den Knochen und Geweben abgelagert.

Nach Aufnahme von Pb in den Organismus ist der Ablauf wie folgt: Im Blut ist 99 % des Pb in den roten Blutzellen gebunden, vorwiegend an das Enzym δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase (δ-ALAD). Pb verteilt sich innerhalb von 100 Tagen in die Gewebe, die Halbwertszeit von Pb im Blut ist 35 Tage, im Gehirn 2 Jahre und im Skelettsystem, das 90 % des Pb speichert, 4–20 Jahre. Im kortikalen Knochen ist Pb länger gespeichert als im trabekulären. Metallisches Pb wird zu 75 % über die Nieren, zu 15 % über die Galle und zu 10 % über Haare und Nägel eliminiert /6/.

11.4.5.4 Klinische Symptome

Die klinischen Symptome einer Intoxikation mit Pb sind Anämie, Neuropathie, Nephropathie, Störungen des Gastrointestinaltraktes, Störungen der Reproduktion und kardiovaskuläre Effekte. In der Nurses Health Study hatten Frauen mit der höchsten Konzentration an Pb in der Tibia häufiger eine frühe Menopause (< 45 J.) als diejenigen mit der niedrigsten Konzentration an Pb (Odds ratio 5,3) /7/. Klinische Befunde bei zunehmender Konzentration an Pb im Blut und im Pb Mobilisierungstest zeigt Tab. 11.4-3 – Störungen in Abhängigkeit von der Bleimenge im Blut und Urin.

Erkrankungen und Symptome bei Intoxikation mit Pb siehe Tab. 11.4-4 – Erkrankungen und Zustände bei Bleiintoxikation.

11.4.5.5 Labordiagnostik

Bestimmung von Pb im Vollblut

Die Bestimmung ermöglicht die Diagnose einer fortwährenden Aufnahme von Pb und beurteilt die Quantität der Exposition in den letzten 35 Tagen. Untersuchungen im Urin machen keine Aussage zur Expositionsquantität, es sei denn im Pb-Mobilisierungs-Test /6/.

Supplementäre Untersuchungen und Befunde

Pb hemmt drei wichtige Enzyme der Hämoglobinsynthese (δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase, Koprogenase, Ferrochelatase), somit ergeben sich bei Belastung mit Pb folgende Befunde /6/:

  • Abnahme der Aktivität der δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase in Erythrozyten (unter 10 % der normalen Aktivität).
  • Zunahme des Gehalts an freiem Protoporphyrin in Erythrozyten (über 500 mg/l Vollblut).
  • Zunahme der renalen Ausscheidung von δ-Aminolävulinsäure (über 20 mg/l).
  • Zunahme der renalen -Ausscheidung von Koproporphyrin III (über 0,5 mg/l).
  • Basophile Tüpfelung der Erythrozyten (Tüpfelzellen über 100 auf 1 Mio. Erythrozyten).
  • Veränderung im Blutbild: Hypochrome Anämie, Anisozytose, Poikilozytose /8/.

Pb-Mobilisierungs-Test

Die Konzentration von Pb im Blut und der Pb-Mobilisierungs-Test korrelieren im Steady state, insbesondere wenn die Belastung mit Pb nicht zu lang zurückliegt. Bei länger zurückliegender Exposition von Pb sind etwa 90 % des gesamten Körperbestands an Pb im Skelettsystem und die Werte von Pb im Vollblut nicht mehr aussagekräftig. Normale Werte von Pb im Blut lassen nicht den Ausschluss einer Bleivergiftung zu. Eine Abschätzung der Belastung ist vermittels des Pb-Mobilisierungstests unter Anwendung von Chelatbildnern möglich. Im Urin lassen sich nach Gabe eines Chelatbildners erhöhte Körperdepots erkennen. Die Elimination von PB aus dem Knochen ist stärker bei erhöhtem Knochenstoffwechsel, z.B. in der Schwangerschaft /6/.

Haaranalysen sind wegen der hohen Kontaminationsgefahr diagnostisch unbrauchbar. Eine chronische Exposition kann durch die Bestimmung von Pb in ausgefallenen Milchzähnen oder durch Röntgenspektrometrie der Röhrenknochen ermittelt werden.

Therapieempfehlung

Die forcierte Ausscheidung von Pb mit Chelatbildnern, wie CaNa2-EDTA, Dimercaptopropansulfat (DMPS) oder 2,3 Dimercaptosuccinat (Succimer) erhöht die renale Ausscheidung um das 25–30 fache. Sie wird begonnen bei einer Intoxikation von Pb mit Werten im Blut über 400 μg/l (1,9 μmol/l) /9/. Von der Deutschen Gesellschaft für Arbeitsmedizin und Umweltmedizin wird eine forcierte Ausscheidung empfohlen, wenn die Konzentration von Pb bei Frauen 150 μg/l (0,72 μmol/l) und bei Männern 250 μg/l (1,2 μmol/l) überschreitet /10/. Das United Center for Disease Control der USA empfiehlt bei Kindern eine forcierte Ausscheidung von Pb bei Konzentrationen ab 450 μg/l (2,16 μmol/l).

11.4.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Die Blutentnahme soll mit metallfreien Lithiumheparinat- oder EDTA-haltigen Abnahmebestecken erfolgen.

Haarmineralanalyse

Eine chronisch hohe Zufuhr von Pb spiegelt sich auch in Haaren wider. Bei diesem Untersuchungsmaterial können jedoch Kontaminationen der Probe bei der Aufarbeitung und toxische Gehalte an Pb im Haar nicht unterschieden werden.

Einflussgrößen

Der Gehalt von Pb im Blut nimmt bei Exsikkose mit Erhöhung des Hämatokrits zu.

Bestimmung im Urin

Unvollständige Sammlung, Kontamination, Ablagerung von Pb Salzen, Absorption von Pb an Gefäßwände mit polaren Eigenschaften und führen zu fälschlicherweise niedrigen Werten.

11.4.7 Pathophysiologie

Die nicht beruflich bedingte Aufnahme von Pb erfolgt inhalativ oder peroral durch Kontamination von Luft- und Nahrungsmitteln. Pb wird in der Lunge zu 30–50 % und intestinal zu 5–20 %, in Abhängigkeit von den Nahrungsbestandteilen, resorbiert. Calcium, Zink, Phosphat und Phytate hemmen die Aufnahme. So kann z.B. bei Nahrungskarenz die Absorption von Pb auf bis zu 60 % der zugeführten Menge an Pb ansteigen /6/.

Pb hat eine hohe Affinität zu SH-Gruppen von Cystein, der Aminogruppe von Lysin, den Carboxylgruppen von Glutamat und Aspartat, sowie der Hydroxylgruppe von Tyrosin. Von den zellulären Strukturen reagieren Mitochondrien am empfindlichsten auf Pb.

Nach Aufnahme in die Zirkulation wird Pb schnell vom Plasma in die Erythrozyten aufgenommen und an die δ-ALAD gebunden. Die Bindungskapazität der roten Blutzellen für Blei ist so hoch, dass sie auch bei schwerer Pb Vergiftung nicht gesättigt werden kann. Von den roten Blutzellen aus verteilt sich Pb in Leber, Nieren und Gehirn. Mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Tagen wird Pb aus diesen Geweben abgegeben, teilweise renal eliminiert oder im Skelett als Pb-Phosphat deponiert. Der Gehalt des Skelettsystems an Pb nimmt mit dem Alter zu und beträgt zwischen 70 % der Gesamtlast an Pb bei Kindern und 90 % bei Erwachsenen.

Die renale Ausscheidung von Pb ist verzögert bei schwerer Niereninsuffizienz, was bei der forcierten Elimination von Pb durch Chelatbildner beachtet werden muss. Der Übertritt von Pb aus dem Knochen ist erhöht bei Aktivierung des Knochenstoffwechsels wie das bei Hyperparathyreoidismus, Immobilisation und in der Schwangerschaft der Fall ist.

Die enterale Aufnahme von Pb und die Pb Aufnahme der roten Blutzellen ist in Gegenwart von Eisen vermindert, da beide Elemente wahrscheinlich durch den gleichen Metallionentransporter in die Zelle gelangen. Eisenmangel hat deshalb einen potenzierenden Effekt auf die Aufnahme von Pb.

Pb hat eine hemmende Wirkung auf die Hämsynthese, deren Störung im wesentlichen durch die Einwirkung von Pb auf die Mitochondrienmembran verursacht wird. Häm ist sowohl der Sauerstoffträger in den roten Blutzellen, als auch das respiratorische Pigment im Cytochrom c-System aller Zellen. Die Synthese von Häm beginnt in den Mitochondrien und endet dort, Zwischenschritte laufen im Zytoplasma ab. Pb stört die Hämsynthese durch Hemmung der δ-ALAD und der Ferrochelatase /22/. Erstere ist ein zytoplasmatisches, letztere ein mitochondriales Enzym.

Hemmung der δ-ALAD

Dieses Enzym katalysiert im ersten Schritt der Hämsynthese die Kondensation von zwei Molekülen δ-ALAS zu Porphobilinogen. Siehe auch Abb. 7.1-7 – Prävalenz von Eisenmangel und Eisenmangelanämie bei Männern, Frauen und Kindern beiderlei Geschlechts. Die halbmaximale Hemmung der δ-ALAD erfolgt bei einer Konzentration des Pb im Blut von 160 μg/l (0,77 μmol/l) und eine 90 %ige Hemmung bei 550 μg/l (2,64 μmol/l) /24/. Das metabolische Ergebnis der Hemmung von δ-ALAD ist die Anreicherung von δ-ALAS und ihre vermehrte Ausscheidung im Urin. Die erhöhte Konzentration von δ-ALAS führt zu neurologischen Symptomen. Die Aktivität der δ-ALAD ist von der Integrität der SH-Gruppen und der Zinkzufuhr abhängig, denn ein Molekül δ-ALAD enthält ein Molekül Zink. Durch die Verabreichung von Zink kann die Hemmung der δ-ALAD aufgehoben werden.

Hemmung der Ferrochelatase

Das Enzym katalysiert den letzten Schritt der Hämsynthese, den Einbau von Eisen in den Protoporphyrinring. Siehe Abb. 14.5-2 – Porphyrin- und Hämbiosynthese. Durch Hemmung dieses Schritts kommt es zum Einbau von Eisen freiem Protoporphyrin in die für das Häm vorgesehenen Taschen der roten Blutzellen. Liegt gleichzeitig ein Eisenmangel vor, erfolgt der Einbau von Zinkprotoporphyrin. Da das Protoporphyrin relativ fest an das Hämoglobin gebunden ist, erfolgt keine Diffusion aus den roten Blutzellen in das Plasma und damit nicht in die Haut. Patienten mit Vergiftung an Pb haben deshalb im Unterschied zu denjenigen mit erythropoetischer Protoporphyrie keine Photosensitivität der Haut /21/. Der Anstieg des erythrozytären Protoporphyrins ist abhängig von der Konzentration des Pb im Blut und bei Werten über 500 μg/l (2,4 μmol/l) beträgt die Konzentration des Protoporphyrins über 2.500 μg/l Erythrozyten /25/.

Hemmung der osmotischen Resistenz der Erythrozyten

Die Verminderung der osmotischen Resistenz der Erythrozyten beruht auf einer Hemmung der Na+-K+–ATPase der Erythrozytenmembran durch Pb, wodurch ein erheblicher K+-Efflux aus den Erythrozyten erfolgt. Deren basophile Tüpfelung resultiert aus der Ablagerung von Mitochondrienresten und ribosomaler DNA. Ursache ist die Hemmung der Pyrimidin 5’ Nukleotidase der roten Blutzellen durch Pb. Das Enzym spaltet nach Ausstoßung des Zellkerns die verbleibenden Nukleotidketten in kleine Fragmente /26/.

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11.5 Cadmium (Cd)

Lothar Thomas

Cd ist ein Element der II. Nebengruppe im Periodensystem, der Zinkgruppe. Es handelt sich um ein seltenes Schwermetall, das am Aufbau der Erdkruste nur zu 1 × 10–5 Prozent beteiligt ist. Im Boden ist Cd mit etwa 0,1 ppm enthalten. Cd findet sich in der Natur vorwiegend als begleitendes Element des Zinks, z.B. als Zinkblende (Sphalerit) oder Zinkspat (Smithonit). Reine Cd-Minerale wie Cd-Blende (Greenockit, CdS), Monteponit (CdO) und Otavit (CdO3) sind weniger häufig.

11.5.1 Indikation

  • Verdacht auf akute oder chronische meist inhalative Vergiftung von Cd am Arbeitsplatz /1/.
  • Cd wird in folgenden industriellen Produkten verwendet: Nickel-Cd Batterien, in der Plastikindustrie zur Stabilisierung von Polyvenylchlorid, zur Belegung von Maschinenteilen und Legierungen, für Pigmente (Cd-Gelb) und als Kontrollstäbe für Nuklearreaktoren.
  • Verdacht auf chronische Cd-Belastung in Gegenden mit Cd-belasteten Böden.
  • Bei Rauchern.

11.5.2 Bestimmungsmethode

Elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie /2/.

11.5.3 Untersuchungsmaterial

  • Vollblut (Lithiumheparinat): 1 ml, metallfreies Abnahmesystem
  • 24 h Sammelurin (Volumen angeben): 10 ml
  • Spontanurin und Bezug der Ausscheidung von Cd auf die Ausscheidung von Creatinin

11.5.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /3/ und Tab. 11.5-1 – Referenzbereich für Cadmium.

11.5.5 Bewertung

Cd ist schädigend, sowohl bei der Einatmung von Dämpfen, als auch bei enteraler Aufnahme und kann akute und chronische Intoxikationen auslösen. Verteilt in der Umgebung verbleibt Cd in den Böden und Sedimenten für Jahrzehnte. Die wesentliche toxische Eigenschaft von Cd ist seine lange Halbwertszeit im menschlichen Organismus, besonders in den Nieren, aber auch der Leber und den Lungen. Zusätzlich zu seinen starken kumulativen Eigenschaften wirkt Cd toxisch, da es biologische Systeme zerstört, gewöhnlich in Mengen, die deutlich unter denen anderer toxischer Metalle liegen.

Cd wird angewendet in der Stahlindustrie bei der Herstellung von Korrosionsüberzügen, in der Plastikherstellung, ist eine Komponente von Batterien und gelangt auch über Düngemittel in die Luft. Die tägliche, nicht durch den Arbeitsplatz bedingte Belastung, beruht auf der Aufnahme von Cd-belasteten Nahrungsmitteln und Wasser. Die Europäische Union hat die Verwendung von Cd haltigen Farbstoffen verboten /1/.

Wird es durch Pflanzen aufgenommen, gelangt es in die Nahrungskette und akkumuliert im Organismus.

Cd-Oxid im Zigarettenrauch und industriell ausgestoßenen Dämpfen kontaminiert die Umgebung und hat eine relativ hohe Bioverfügbarkeit. Aber die meiste unbemerkte Gefahr von Cd ist seine lange Halbwertszeit von 17–30 Jahren im Organismus /4/. Besonders belastet werden die Nieren, aber auch andere Organe wie die Leber und das Skelett. Die Schädigung von Organen durch Cd erfolgt durch deutlich niedrigere Konzentrationen als bei anderen toxischen Metallen.

Die Belastung mit Cd wird ermittelt durch Bestimmung der Konzentration von Cd im Blut und die Ausscheidung von im Urin. Die Konzentration von Cd im Blut weist auf eine kürzlich erfolgte Exposition hin, die Ausscheidung im Urin auf eine Belastung mit Cd.

11.5.5.1 Akute Vergiftung mit Cadmium

Die akute Cd-Vergiftung ist meist inhalativ bedingt und führt zur Irritation der Atemwege mit Grippe-ähnlichen Symptomen und/oder pulmonalen Ödem (Tab. 11.5-2 – Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Cadmium).

11.5.5.2 Chronische Cadmiumbelastung

Die chronische Exposition von Cd kann Nierenerkrankung, Anämie, Osteoporose und Knochenfrakturen verursachen. Auch wurde Cd als Karzinogen klassifiziert /5/. Die chronische Belastung mit Cd erfolgt in der Regel durch die Nahrung und insbesondere durch additives Rauchen. Die höchsten Gehalte an Cd haben tierische Innereien, Schellfisch, Muscheln und Austern. Die normale tägliche Aufnahme von Cd mit der Nahrung beträgt 10–20 μg. Zigarettenrauchen ist eine zusätzliche Belastung. Da eine Zigarette 1–2 μg Cd enthält, führt das tägliche Rauchen von einem Päckchen zu einer Cd Aufnahme, die derjenigen der Nahrungsaufnahme entspricht /4, 5/.

Die Absorption von oral aufgenommenen Cd beträgt 5 % und nimmt auf 15 % bei Patienten mit Eisenmangel zu. Wird Cd als Rauch oder Partikel über die Atemwege aufgenommen, beträgt die Absorption 10–50 %, bei Tabakrauch etwa 10 %.

Die Belastung des Organismus mit Cd, die bei der Geburt vernachlässigbar ist, erhöht sich kontinuierlich bis zum Alter von 60–70 J. nimmt aber dann ab. Bei niedriger Cd Exposition ist der Knochen der wesentlich Focus und ist stärker betroffen als die Nieren. Die Proteinurie korreliert nur schwach mit einer niedrigen Belastung an Cd /5/.

Cd akkumuliert in der Leber und den Nieren, da in diesen das Bindungsprotein Metallothionein gebildet wird. Bei Personen mit geringer Umweltbelastung durch Cd können die Nieren bis zu 50 % des gesamten Cd des Organismus enthalten. Die Menge des täglich mit dem Urin ausgeschiedenen Cd ist sehr niedrig und beträgt 0,005–0,01 % der Gesamtkörper-Belastung an Cd /4/. Für Cd ist eine existierende Dosis-Wirkungs-Beziehung gut dokumentiert. Die in der Niere gespeicherte Cd Menge kann nicht invasiv geschätzt werden, jedoch wenn als Surrogatmarker die Ausscheidung von Cd im Urin bestimmt wird. Ein Cd Wert im Urin von 5 μg/g Creatinin gilt als oberster Grenzwert der tolerierbaren Belastung an Cd am Arbeitsplatz in vielen Ländern.

Cd permeiert kaum die Plazenta und die Liquorschranke, wodurch weder der Foetus noch das Gehirn einer Schädigung ausgesetzt sind. Zur chronischen Belastung mit Cd siehe auch Tab. 11.5-2 – Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Cadmium.

11.5.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Indikatoren einer Belastung des Körpers mit Cd sind die Konzentrationen in Vollblut und Urin. Die Haaranalytik erlaubt lediglich orientierende Aussagen, da zwischen dem Gehalt in Haaren und der Belastung von Organen, wie Leber und Niere, eine unbefriedigende Korrelation besteht.

Referenzbereich

Die Referenzwerte für Cd in den Untersuchungsmaterialien variieren und sind abhängig von der geographischen Region, aus der das untersuchte Kollektiv stammt und auch von der Bestimmungsmethode.

Haarmineralanalyse

Eine chronisch hohe Belastung mit Cd spiegelt sich in den Haaren wider. Bei diesem Untersuchungsmaterial können jedoch eine Kontamination der Probe bei der Aufarbeitung und toxische Cd-Gehalte im Haar nicht unterschieden werden. Der Gehalt hat wenig Aussagekraft für die Organbelastung.

11.5.7 Pathophysiologie

Cd hat keine physiologische Funktion und der Organismus hat keine speziellen Mechanismen für seinen Transport und die Homöostase entwickelt. Cd gelangt in die Gewebe über Transportmechanismen, die für essentielle Metallionen wie Zn2+, Fe2+, Mn2+ und Ca2+ ausgebildet wurden. Viele Wirkungen von Cd im Organismus resultieren aus der Interaktion mit diesen Metallen, insbesondere mit Zn. Cd und Zn binden im Organismus an Makromoleküle, primär über Schwefel (S)-, Sauerstoff (O)- und Stickstoff (N)-Atome. Beide Metalle haben eine hohe Affinität zu Metallothionein (MT), Proteinen und Enzymen die SH-Gruppen tragen, aber die Affinität von Cd ist höher als die von Zn /6/.

Die enterale Absorptionsrate für Cd beträgt 3–7 %, kann aber um den Faktor 3–4 zunehmen bei Vorliegen einer Eisenmangelanämie. Die respiratorische Absorption von Cd beträgt etwa 40 %.

Im Blut wird Cd von den Erythrozyten transportiert oder gebunden an Albumin. Von dort wird Cd in die Hepatozyten übernommen und induziert die Synthese von MT, einem Cystin-reichen niedrigmolekularen Protein, das eine hohe Affinität für zweiwertige Metalle hat. Durch die Bindung an MT wird die Toxizität dieser Metalle erheblich reduziert /6/. Der MT-Cd-Komplex verlässt die Leber und gelangt über das Blut in die Nieren und wird dort glomerulär filtriert.

Im proximalen Tubulus wird der MT-Cd-Komplex von der Bürstensaummembran durch Pinozytose in die Tubuluszelle aufgenommen. Dort wird der Komplex degradiert und das frei werdende Cd wieder mit von der Tubuluszelle gebildetem MT komplexiert. Ist das tubuläre MT auf Grund erhöhter Cd-Belastung mit Cd saturiert kann freies Cd nicht länger gebunden werden und es resultiert eine Schädigung der Zelle. Geschädigte Zellen können nicht länger Cd aufnehmen, die Folge ist eine erhöhte renale Cd-Ausscheidung.

Das meiste Cd im Organismus befindet sich in der Leber, in der Regel verweilt es dort nur eine kurze Zeit, längerfristig ist es in den Nieren deponiert. Die Halbwertszeit beträgt dort 17–30 Jahre. Nur kleine Cd-Mengen werden mit dem Urin ausgeschieden.

Cd kann sich wie ein Östrogen verhalten und die Wirkung von 17β-Östradiol imitieren, in dem es an den Östrogenrezeptor bindet /1/.

Ein kausativer Mechanismus der toxischen Wirkung von Cd ist oxidativer Stress /7/. Es kommt zu einer Verarmung von Glutathion (GSH) und der Reduktion von Protein-gebundenen SH-Gruppen, woraus eine verstärkte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)wie das Superoxidanion (O2.), Wasserstoffsuperoxid (H2O2) und Hydroxylradikalen (OH.) resultiert (siehe auch Beitrag 19.2 – Oxidativer Stress). Cd ist ein Redox stabiles Metall, die Radikalbildung kann deshalb nur indirekt erfolgen.

Einer der Mechanismen der zellulären Schädigung ist die Störung des antioxidativen Systems, insbesondere des Hepatozyten. Dieser hat einen hohen Gehalt an GSH, der aber durch die Bindung von Cd reduziert wird, wodurch eine Cd-induzierte Hepatotoxizität entsteht und auch andere Organe wie die Nieren vermindert mit GSH ausgestattet werden. Insbesondere die Mitochondrien sollen durch Cd geschädigt werden. Die daraus resultierende mitochondriale Dysfunktion führt zur Bildung von weniger Energie und die Balance zwischen dem antioxidativen System und der ROS-Bildung ist gestört. Die Folgen der mitochondrialen Schädigung sind vielfältig /8/. Der oxidative Stress nimmt zu, der Verlust des mitochondrialen Membranpotentials setzt Cytochrom c frei, die Aktivierung von Caspasen führt zur Apoptose und der Versuch der Zellen die dysfunktionellen Mitochondrien durch Autophagie zu entfernen führt zum autophagischen Zelltod oder zur Apoptose. Es wird vermutet, das Cd eine Zerstörung von Einzelstrang-DNA verursacht und somit die Synthese von Nukleinsäuren und auch von Proteinen stört /25/.

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11.6 Quecksilber (Hg)

Lothar Thomas

Hg zählt zu den Schwermetallen und ist das einzige bei Raumtemperatur flüssige Metall. In der festen Phase ist Hg weich und dehnbar, in der Gasphase liegt es in atomarer Form vor. Hg geht leicht Verbindungen mit Schwefel und Halogenen ein und oberhalb 300 °C reagiert es mit Sauerstoff unter Bildung von Quecksilber(II)-oxid (HgO). In seinen Verbindungen tritt Hg ein- und zweiwertig auf und viele Metalle reagieren mit Hg unter Bildung von Quecksilberlegierungen (Amalgame). Hg zählt zu den seltenen Elementen, da es in der Erdkruste nur mit etwa 1 × 10–5 Prozent beteiligt ist. Das wichtigste Hg haltige Erz ist Zinnober (Cinnabarit, HgS). Für medizinische Fragestellungen ist es bei einer Intoxikation wichtig, in welcher Form Hg aufgenommen wurde:

  • Als elementares Hg, in der sehr giftigen Dampfform.
  • Als anorganisches Hg in Form eine Salzes, z.B. als Hg2Cl2 (Kalomel).
  • In organischer Form, als Kohlenstoffverbindung wie z.B. Methylquecksilber (MeHg), das weniger toxisch ist als Quecksilberdampf.

11.6.1 Indikation

Verdacht auf chronische Vergiftung mit Hg bei:

  • Personen mit Amalgamfüllung der Zähne.
  • Hohem Fischverzehr.
  • Inhalativer Aufnahme von Hg bei Berufstätigen an Arbeitsplätzen mit hoher Exposition.
  • Klinisch neurologischen und neuropsychiatrischen Symptomen.

Verdacht auf akute Intoxikation mit Hg:

  • Bei Symptomen wie Atemnot, Brustschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Gelenkschwellungen, in Kombination mit einem Arbeitsplatz-bezogenen Umgang mit Hg.

11.6.2 Bestimmungsmethode

Prinzip: Hg2+ der Probe werden quantitativ an mit Sodium dodecyl Sulfat (SDS) überzogenem Chromosorb adsorbiert, bedingt durch die Komplexierung mit 2-Mercaptobenzoxazol. Dann werden die anhaftenden Hg2+ von der Säule abgelöst mit minimalen Mengen 2 molarer Salpetersäure in Aceton. Die freigesetzte Lösung wird mit der Kaltdampf-Absorptions-Spektrometrie quantitativ bestimmt /1/.

11.6.3 Untersuchungsmaterial

  • Heparinblut oder EDTA-Vollblut: 3 ml
  • 24 h Sammelurin (Volumenangabe): 5 ml
  • Spontanurin (Ausscheidung bezogen auf Creatinin): 5 ml
  • Haarprobe

11.6.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /2/ und Tab. 11.6-1 – Referenzbereiche für Quecksilber.

11.6.5 Bewertung

Die Belastung der Bevölkerung mit Hg im Generellen und nicht speziell diejenigen, die im Arbeitsleben stehen, erfolgt im Wesentlichen durch die Nahrung, insbesondere durch den Verbrauch von Fisch. Global gesehen wird Fisch in vielen Ländern in einem großen Ausmaß konsumiert und der gesundheitliche Vorteil von Fisch als Nahrungmittel muss gegen Defekte in der neurologischen Entwicklung, insbesondere von Kindern, aufgewogen werden.

Hg reichert sich in der Nahrungskette an und große Fleisch fressende Fische wie Thunfisch, Hai und Schwertfisch können überhöhte Konzentrationen von Hg in ihren Geweben haben. Elementares Hg zerfällt nicht, wird nicht chemisch in der Umwelt umgesetzt und zirkuliert somit in den biologischen Systemen.

Eine weitere aber abnehmende Quelle von Hg sind Amalgamfüllungen der Zähne.

Die anthropogenische Belastung mit Hg beruht vorwiegend auf Hg Dämpfen, z.B. in Zahnarztpraxen, im Bergbau, beim Verhütten und in der industriellen Produktion (elektrische Geräte, Medizinprodukte) /3/. Thiomersal, ein Hg haltiges Konservierungsmittel wird noch in bestimmten Impfsuspensionen verwendet, ist aber bei Kindern verboten. Hg wird auch in medizinischen Produkten, Bleichmitteln und Ayurveda-Mitteln angewendet (Tab. 11.6-2 – Ursachen der Quecksilber-Belastung).

Die Route der Absorption und das Ausmaß sind von der Art des Hg abhängig /4/:

  • Elementares Hg, z.B. aus Amalgamfüllungen ist toxisch /4/. Hg wird in Dampfform rasch über die Atemwege (Nasen- und Mundschleimhäute, alveolär) zu 100 % aufgenommen, aber kaum intestinal. Hg-Dampf ist im Blut zu 50 % im Plasma gelöst und die andere Hälfte an Erythrozyten gebunden. Deshalb und wegen seiner Lipophilie kann Hg-Dampf rasch vom Blut in die in Organe und über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn gelangen. Die Halbwertszeit für Hg-Dampf im Blut beträgt nur 3 Tage.
  • Die Aufnahme von anorganischen Hg ist abhängig von der Verbindung, aber generell gering. Die Halbwertszeit im Blut beträgt 40–60 Tage.
  • Die intestinale Absorption von Methylquecksilber (MeHg) erfolgt nahezu komplett und wird nach Aufnahme zu 90 % in den Erythrozyten gebunden. Die Halbwertszeit von MeHg beträgt 60–90 Tage. In den Organen wird MeHg zu der toxischen Form Hg2+ oxidiert. MeHg, das in Fisch und anderen Meeresfrüchten bevorzugt an die Aminosäure Cystein gebunden vorkommt, ist weniger toxisch als Hg-Dampf.

Nach Aufnahme verteilt sich Hg über den gesamten Organismus, bevorzugt aber in das Zentralnervensysten und die Nieren. Die Ausscheidung ist gering und erfolgt über die Nieren und den Faeces.

11.6.5.1 Akute Quecksilbervergiftung

Die akute Vergiftung mit Hg in elementarer Form oder anorganischen Verbindungen ist selten /5/. Hg2+ verursacht bei oraler Einnahme Verätzungen im Magen-Darm-Trakt, die mit blutigem Erbrechen, Verlust von Elektrolyt- und Flüssigkeiten sowie Ödemen des Kehlkopfs einhergehen. Ein akutes Nierenversagen kann hinzukommen. Todesfälle werden bei Dosen über 3–5 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Die akute Inhalation metallischer Quecksilberdämpfe führt zu Fieber, Kopfschmerzen, Bronchitis, interstitieller Pneumonie und Emphysem. Siehe auch Tab. 11.6-3 – Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Quecksilber.

11.6.5.2 Chronische Quecksilberbelastung

Die berufsbedingte, hauptsächlich inhalative Exposition von Hg-Dämpfen (metallisches Hg) ist in den letzten Jahren stark zurückgegangen /6/. Die natürliche Aufnahme des Elements ist 6–7 fach größer als die Aufnahme durch industrielle Emission /7/. Für die Menge, die der Mensch schadlos oral aufnehmen kann, wird von der WHO und der United States Environmental Protection Agency ein Grenzwert von 0,2 μg/kg Körpergewicht für die orale tägliche Aufnahme angegeben. In den Industrieländern wird dieser Grenzwert zu etwa einem Drittel erreicht, wobei gut eine Hälfte der Zufuhr von Hg auf den Konsum von Fisch zurück geht und die andere auf Füllungen der Zähne mit Amalgam. Da importierter Fisch in den USA zunehmend MeHg entält wurde von dem Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives der Grenzwert für die wöchentliche Aufnahme auf 1,6 μg/kg Körpergewicht festgelegt..

Chronische Vergiftungen zeigen Symptome wie Übelkeit, Stomatitis, verstärkte Salivation, Veränderungen des Haut- und Nagelkolorits, Metallgeschmack, Erbrechen und Leibschmerzen. Nach chronisch inhalativer Aufnahme kommt es zur sensorischen peripheren Neuropathie und Schädigung des Zentralnervensystems mit Veränderungen der Persönlichkeit, Erregbarkeit, Intentionstremor, Ataxie und Konzentrationsschwäche. Eine langfristige chronische Belastung Schwangerer durch häufigen Verzehr von Fisch oder Hg-Freisetzung durch Amalgamfüllungen kann zur fetalen Schädigung führen.

MeHg hat durch den Verzehr von stark belastetem Fisch oder von kontaminierten Saatgut zu chronischen Vergiftungen mit epidemischem Ausmaß und zu zahlreichen Todesfällen geführt. MeHg schädigt hauptsächlich das Zentralnervensystem. Siehe auch Tab. 11.6-3 – Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Quecksilber.

11.6.5.3 Labordiagnostik

Als Untersuchungsmaterial zur Bestimmung von Hg werden Vollblut, Urin und Haar verwendet. Jedes dieser Untersuchungsmaterialien ist geeignet, die Exposition von elementaren, anorganischen oder organischen Hg (meist MeHg) festzustellen.

Mit der Bestimmung im Urin wird vorwiegend anorganisches Hg, z. B aus Amalgamfüllungen, erfasst. Eine klare toxische Exposition mit anorganischem Hg liegt vor, wenn die Ausscheidung 50–100 μg/l beträgt, aber niedrigere Werte schließen diese nicht aus.

Die Bestimmung im Vollblut wird bevorzugt durchgeführt bei Verdacht auf die Exposition mit organischen Hg, da dieses bevorzugt mit den Faeces und weniger über den Urin ausgeschieden wird.

Im Haar akkumuliert besonders MeHg und die Bestimmung in 1 cm Segmenten wird als Surrogatmarker eingesetzt zur Feststellung der monatlichen Hg-Belastung.

Personen mit einer länger zurückliegenden Exposition werden eher durch die Hg Bestimmung im Urin als im Vollblut erfasst. Im Blut liegt extrazellulär vor allem die anorganische, intrazellulär die organische Form von Hg vor. Die chemische Form der Belastung kann daher durch Bestimmung der Verteilung von Hg zwischen Erythrozyten und Plasma ermittelt werden. Bei einer Vergiftung durch anorganisches Hg ist das Verhältnis Erythrozyten-Hg/Plasma-Hg unter 2, bei organischer Vergiftung mit Hg 10–20 /8/. Bei Personen mit länger zurückliegender Hg-Exposition kann die Ausscheidung im Urin pathologisch und im Vollblut normal sein, häufig liegen auch die Werte beider Untersuchungsmaterialien im Referenzbereich.

Der Referenzbereich für Hg hängt von der jeweiligen Bevölkerung ab. Deshalb werden die Grenzwerte häufig festgelegt und nicht bestimmt. Einige Hg-Grenzwerte aus der Literatur sind aufgeführt in Tab. 11.6-4 – Quecksilber-Grenzwerte.

11.6.6 Hinweise und Störungen

Spezifikationsanalyse

Die chemischen Form der Quecksilberverbindung (organisch/anorganisch) kann aus dem Verteilungsverhältnis von Hg in Erythrozyten/Plasma ermittelt werden.

Untersuchungsmaterial

Die vielfach empfohlene Analyse von Hg im Speichel nach Kauen von Kaugummi zur Abschätzung der Belastung bei Amalgamfüllungen ist unzuverlässig /9/.

Haaranalyse

Eine chronisch hohe Zufuhr von Hg kann im proximalen Haarsegment nachgewiesen werden /2/. Die Untersuchung hat eine orientierende Aussagekraft für die Belastung.

Therapiebeurteilung

Akute Intoxikationen mit Hg können in der Anfangsphase mit 2,3-Dimercaptopropanol (BAL) behandelt werden und später mit den weniger toxischen Chelatoren 2,3-Dimercaptosucchinylsäure (DMSA) und 2,3-Dimercaptopropan-1-Sulfonsäure (DMPS) /10/. Die Ausscheidung von Hg im Urin sollte zu Therapiebeginn, bei der jeweiligen Dosiserhöhung und anschließend vierwöchentlich bestimmt werden.

11.6.7 Pathophysiologie

Hg ist das einzige bei Raumtemperatur flüssige Metall. Auf Grund seiner hohen Oberflächenspannung hat metallisches Hg in flüssigen Medien die Gestalt kleiner Kugeln. Gelangt es in fester Form als Salz oder in Dampfform in die Umgebung wird es von Mikroorganismen, im Wasser insbesondere von Plankton, in organisches MeHg umgewandelt und gelangt so in die Nahrungskette. Hg Verbindungen finden auch Anwendung als Medikamente für Augen, Ohren, Nase, Rachen, als Bleichmittel, Zahnpasta, Zusatz zu Impfstoffen, in-vivo Allergentestungen, Antiseptika, Herbiziden, Fungiziden und als Amalgam in Zahnfüllungen. Im Vergleich zur vorindustriellen Zeit hat sich der Gehalt an Hg in der Biosphäre verzehnfacht /11/.

Oxidativer Stress in an den molekularen Mechanismen der Toxizität von Hg beteiligt. In der Zelle angelangt, bilden sowohl Hg2+ als auch MeHg kovalente Bindungen mit Cysteinresten von Proteinen und vermindern somit die zellulären Antioxidantien.

Der wesentliche Indikator einer MeHg Neurotoxizität ist der Gehalt von organischen oder anorganischen Hg im Zentralnervensystem (ZNS). Hg gelangt als MeHg in das ZNS und solange es in dieser Form bleibt kann es auch wieder das ZNS verlassen. Demethyliertes Hg persistiert in anorganischer Form und akkumuliert. Seine Halbwertszeit beträgt viele Jahre. Bei kurzzeitiger Exposition ist der Anteil des anorganischen Hg 5–10 %, der Anteil nimmt aber kontinuierlich mit der Expositionsdauer zu /12/. So betrug bei Minamata-Fällen der Hg Gehalt im Gehirn 0,3–75 μmol/l. Im Gehirn des Erwachsenen kommt es durch den erheblichen Verlust von Neuronen zu einer Schädigung in den sogenannten primären Regionen des Gehirns mit Störung des visuellen, auditorischen und somatisch sensorischen Cortex sowie des Hypocampus und des Kleinhirns.

Auf Grund seiner Lipophilie diffundiert MeHg leicht die Zellmembranen, gelangt aber auch über Aminosäure-Transportsysteme in die Zelle. In den Zellen wird MeHg zu dem stark toxischen Hg2+ oxidiert, das fest an Zellstrukturen bindet und nur sehr langsam wieder entfernt wird. Hg ist toxischer als alle anderen Elemente wie Arsen, Blei und Cadmium.

Die molekularen Mechanismen der MeHg-Toxizität beruhen auf seiner hohen Affinität zu Thiolgruppen (-SH), die in Enzymen, Proteinen des Zytoskeletts und Peptiden mit der Aminosäure Cystein enthalten sind. Die Interaktion von MeHg mit SH-Gruppen inaktiviert somit Enzymfunktionen auf zellulärer und subzellulärer Ebene.

Eine Ursache der Neurotoxizität von Hg ist oxidativer Stress durch die verminderte Bildung von Glutathion mit konsekutiv verstärkter Präsenz reaktiver Sauerstoffradikale (ROS). Dadurch kommt es zu Strangbrüchen der DNA, zur Lipidperoxidation und der Modifikation von Proteinen. Ein Modell der toxischen Mechanismen von Hg zeigt Abb. 11.6-1 – Mechanismen der Zellschädigung von Neuronen und Astrozyten durch Methyl-Hg.

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11.7 Thallium (Tl)

Lothar Thomas

Der Name Thallium stammt von dem griechischen Wort Thallos, was so viel wie grüner Schuss oder grüner Zweig heißt, denn in der Flammenspektroskopie bildet Tl eine grüne Linie. Tl ist ein Schwermetall und in elementarer Form von blau-weißer Farbe und weich. Tl hat 47 Isotope und natürliches Tl ist ein Gemisch der beiden stabilen Isotope 205Tl (70,5 %) und 203Tl (29,5 %). Tl kommt in Verbindungen in monovalenter Form (Thallo) und in trivalenter Form (Thalli) vor. Die chemischen Eigenschaften des monovalenten Tl gleichen dem des Kaliums, die des trivalenten dem des Aluminiums. Elementares Tl oxidiert an der Luft zu Tl(I)oxid (Tl2O) und bei höherer Temperatur zu Tl(III)oxid (Tl2O3/1/.

Anorganisches Tl(I) ist stabiler als (TlIII)-Verbindungen in wässriger Lösung bei neutralem pH. Tl-Salze sind geruchlos, geschmacklos und farblos. Die Tl(I)-Verbindungen sind in wässriger Lösung und bei neutralem pH stabiler als die von Tl(III) /2/. Tl+ sind besonders toxisch nach Ingestion seiner Tl(I)-Verbindungen wie Tl-Sulfat (Tl2SO4), Tl-Acetat (CH3COOTl) und Tl-Carbonat (Tl2CO3). Die Tl-Sulfide (Tl2S) und Tl-Jodide (TlJ) sind schlecht wasseröslich und deshalb weniger giftig /2/.

Tl ist generell in der Erdkruste in Form von Salzen und Mineralien vorhanden. Seine Konzentration in der Erdkruste beträgt 0,3–0,6 mg/kg und im Seewasser 65 pmol/kg.

Als ein nicht essentielles Element spielt Tl nur bei Intoxikation eine Rolle im Stoffwechsel von Mensch, Tier und Pflanze.

11.7.1 Indikation

Hinweis auf:

  • Akute Vergiftung durch Aufnahme von wasserlöslichen Tl-Salzen aus akzidentellen, suizidalen oder kriminellen Gründen mit Rodentiziden oder Pestiziden (in Europa verboten).
  • Chronische Belastung von Arbeitern, z.B. in Abbau und Verarbeitung von Eisen-, Cadmium- und Zink-haltigen Erzen, Zementproduktion, Tl-Verarbeitung.
  • Klinische Symptomatik wie Guillain-Barré Syndrom und Haarausfall.

11.7.2 Bestimmungsmethode

  • Direkte elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) /3/.
  • Photometrie von Thallium-Halogenidkomplexen im Urin /4/.

11.7.3 Untersuchungsmaterial

  • Heparinblut oder EDTA-Vollblut: 3 ml
  • 24 h Sammelurin (Volumen angeben): 5 ml
  • Haar

11.7.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /5/ und Tab. 11.7-1 –Referenzintervalle für Thallium.

11.7.5 Bewertung

Das Ionenanteil von Tl+ entspricht etwa demjenigen von K+ und deshalb kann Tl+ bei vielen Reaktionen, z.B. enzymatischen, die K+ ersetzen /6/.

11.7.5.1 Verbreitung von Thallium

In der Natur ist Tl in Spuren in vielen Mineralien enthalten, vorwiegend in Kombination mit Kalium, Kupfer, Gold, Zink und Rhubidium. Die Hauptquellen sind Sulfid haltige Erze zur Gewinnung von Blei und Kupfer. Die vom Menschen verursachte Verbreitung von Tl in die Umwelt kommt von Emissionen aus Zementfabriken, Kohlekraftwerken, Kupferschmelzen, Raffinerien und Hochöfen /1, 2/. Nach dem Office of Environmental Health Hazard Assessment /7/ soll die Tl-Konzentration im Trinkwasser nicht höher 0,1 μg/l sein und der maximale Wert durch Kontamination, der nachteilige Effekte auf die Gesundheit hat, wird bei 0,2 mg/m3 angenommen /7/.

Tl wird verwendet als Katalysator in Legierungen, optischen Linsen, Niedrigtemperatur Thermometern, Halbleitern, Szintillationszählern, in der Infrarotlicht Detektion, in Kristallen in Kombination mit Arsen in akustisch und optischen Messanordnungen, als grünes Feuerwerk und in Imitaten von Schmuck /1/. Der Mensch wendet Tl als Depilator an und in einigen Entwicklungsländern wird es als Rodentizid und Insektizid eingesetzt, obwohl sich die WHO 1973 gegen letztere Verwendung ausgesprochen hat.

Das klinische Bild der Intoxikation mit Tl ist unspezifisch und variabel und abhängig von der Dosis und dem Weg der Aufnahme.

11.7.5.2 Akute Intoxikation mit Thallium

Da die Tl-Salze gewöhnlich geruchlos, geschmacklos und farblos sind, waren sie favorisierte mörderische Gifte. Tl-Acetate, Tl-Carbonate und Tl-Sulfate wirken in einer oral aufgenommenen Menge von 10–15 mg/kg Körpergewicht tödlich. Vergiftungen erfolgen aber auch durch Inhalation von kontaminierten Staub. Industrielle und absichtlich hervorgerufene Vergiftungen sind aber durch strikte Regularien selten.

Die Manifestationen der akuten Tl2SO4-Vergiftung durch Fraßgifte für Ratten und Tauben oder von Bekämpfungsmitteln von Schädlingen können eine ähnliche Symptomatik verursachen wie das Guillain-Barré Syndrom, die akute Porphyrie, der Herzinfarkt, die diabetische Neuropathie, die Arsenvergiftung, der akute systemische Lupus erythematodes, die Kohlenmonoxid- oder eine Organophosphat-Vergiftung /8/.

Kardinalsymptome sind die schmerzhafte periphere Neuropathie und die Alopezie. Da letztere aber ein Spätsymptom ist, kommen oft Patienten mit der Verdachtsdiagnose Guillain-Barré Syndrom (GBS) in die Klinik. Andere wichtige assoziierte Symptome sind gastrointestinaler und kardialer Natur.

Wichtig ist es früh an eine akute Vergiftung mit Tl zu denken und die Abfolge der Beschwerden zu kennen /2/:

  • Nach oraler Ingestion von Tl+ verursacht das Gift eine inflammatorische Reaktion an den Strukturen, die mit dem Gift Kontakt hatten, woraus Glossitis, Pharyngitis, Oesophagitis, Gastritis, Enteritis und Kolitis resultieren.
  • Therapie resistente Schlaflosigkeit, Übelkeit und Erbrechen erfolgen am Tag 3–4.
  • Neurologische Symptome mit schmerzhafter peripherer Neuropathie treten ab Tag 2–5 oder auch erst in der zweiten Woche auf.
  • Kardiale Beschwerden wie Sinustachykardie, irregulärer Puls, Angina pectoris Beschwerden oder Hypertonie sind Symptome der zweiten Woche.
  • Haarausfall erfolgt in der Woche 2–3. Wird die Vergiftung überlebt, zeigt das Haar nach 2–3 Monaten wieder ein natürliches Wachstum /9/.
  • Etwa einen Monat nach Vergiftung treten in den Nagelplatten weiße Querlinien auf als Ergebnis einer kompletten Erosion der Nageloberfläche.

11.7.5.3 Chronische Thalliumintoxikation

Chronische Tl-Belastungen können bei Arbeitern, die mit der Verhüttung sulfidischer Erze und der Herstellung von Zement, von Halbleitern und Spezialgläsern beschäftigt sind, auftreten.

Leitsymptome der chronischen Vergiftung sind Haarausfall und die Hypersensibilität der Beine, die an ein GBS denken lassen. Die Alopezie kann aber auch bei Arsenvergiftung auftreten. Es besteht eine distale symmetrische axonale Degeneration mit sekundärer Demyelinisierung /6/. Typisch sind ferner Nageldystrophie, Hautveränderungen, kardiovaskuläre Störungen, Nierenschäden, Polyneuritis, Muskellähmungen und Tachykardie bis hin zum kardiogenen Schock.

Leichtere Intoxikationen mit subletalen Dosen unter 10 mg/kg Körpergewicht beginnen schleichend mit erster Symptomatik wie Obstipation, Oberbauch- und Rückenschmerzen nach 1–2 Wochen. Ein diffuser Haarausfall führt meist zur Diagnose. Die Konzentration von Tl im Blut ist gewöhnlich unter 500 μg/l.

11.7.5.4 Labordiagnostik

Als Untersuchungsgut bei akuten und chronischen Tl-Intoxikationen werden Vollblut, Urin, Faeces, Haare und Nägel verwendet.

11.7.5.4.1 Akute Intoxikation

Bei akuter Symptomatik muss differentialdiagnostisch die Tl-Vergiftung abgegrenzt werden von:

  • Der akuten Porphyrie durch Bestimmung von Porphobilinogen, δ-Aminolävulinsäure und Gesamtporphyrinen.
  • Dem GBS durch Bestimmung von Gangliosid-Antikörpern.
  • Der akuten Kollagenose durch Bestimmung von antinukleären Antikörpern.

Nach Einnahme von wasserlöslichen Tl-Salzen ist die Halbwertszeit 1–3 Tage bei niedrigen Dosen und 1–1,7 Tage bei letalen Dosen, andere Untersucher berichten von 8–30 Tagen /2/.

Verlauf der Tl-Konzentration:

  • Im Blut können, bedingt durch die kurze Halbwertszeit des Tl im Organismus, geringe Tl Konzentration schnell normalisieren. Bei akuten Vergiftungen werden in der Regel Tl Konzentration von über 500 μg/l bis 2 mg/l gemessen, vereinzelt bis 41 mg/l /8/. Gewöhnlich werden aber 4 Wochen nach der akuten Exposition noch über 20 % der Konzentration der ersten Woche gemessen.
  • Im Urin ist die Ausscheidung von Tl gering und ist in der Regel bis zu 2 Monate nach der akuten Intoxikation nachweisbar /2/.
  • In den Haarwurzeln können ab dem 4. Tag nach Intoxikation mikroskopische Einlagerungen von Melaninpigment beobachtet werden.
  • Auf Grund der renal toxischen Wirkung besteht während der ersten 2 Wochen eine Albuminurie, Erythrozyturie, Leukozyturie und Zylinderurie, aber der Creatininwert im Serum ist nur leicht bis moderat erhöht. Das Blutbild ist in der Regel normal, evtl. geringe Leukozytose. Die Leberenzyme sind nicht über das 5 fache des oberen Referenzbereichswerts erhöht.
11.7.5.4.2 Chronische Vergiftung

Patienten mit klinischen Symptomen einer Belastung mit Tl haben Blutwerte von 3–25 μg/l und Urinkonzentrationen von 4–80 μg/l. Diejenigen mit erheblicher Intoxikation haben Blutwerte bis 200 μg/l und meist eine höhere Urinausscheidung, gewöhnlich bis 500 μg/l, gelegentlich darüber. Der Tl-Gehalt im Haar hat nur eine orientierende Aussagekraft für die Organbelastung.

11.7.5.5 Therapeutische Maßnahmen bei Thallium-Vergiftung

Die Maßnahmen richten sich nach der Art der Vergiftung. Zur Elimination des Metalls dienen, meist kombiniert, Magenspülungen, forcierte Diurese, intravenöse Gabe von Kaliumchlorid, Hämodialyse und orale Gabe von Kaliumhexacyanoferrat II (Berliner Blausalz) zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs.

11.7.6 Hinweise und Störungen

Probennahme

Blutentnahmegefäße dürfen keine Polystyrol haltigen Kügelchen enthalten.

11.7.7 Pathophysiologie

Die tägliche Aufnahme von Tl mit der Nahrung beträgt unter 2 μg. Tl wird bei akuter Intoxikation rasch und nahezu vollständig über den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut und die Haut absorbiert. Etwa 2 h nach Aufnahme ist die maximale Konzentration im Blut erreicht und Tl auch im Urin nachweisbar /1, 2/. Hauptspeicherorte sind Nieren, Kolon, Muskel, Myokard, Leber, endokrine Drüsen, das Zentralnervensystem sowie Haare und Nägel. Tl überwindet die plazentare Barriere und gelangt auch in die Muttermilch. Ebenfalls überwindet es die Blut-Hirn Schranke und wird im Gehirn deponiert, wo es eine Degeneration von Neuronen und eine Demyelinisierung der Nerven bewirkt /10/.

Die Elimination von Tl erfolgt renal und intestinal, wobei Tl+ vom Blut direkt ins Darmlumen sezerniert werden /10/.

Die Speicherung von Tl in den Organen erfolgt intrazellulär, bevorzugt mitochondrial. Tl ist ein protoplasmatisches Gift und spaltet Disulfidbrücken. Die hohe Affinität zu Schwefelliganden beruht auf einem leeren δ-Orbital in der Elektronenkonfiguration. Somit kommt es zur Bindung von Tl an SH-Gruppen von Enzymen, insbesondere an Cysteinreste. Das führt zu Änderungen im Glutathionmetabolismus und fördert den oxidativen Stress.

Tl+ haben den gleichen Ionenradius wie K+ und können somit K+ imitieren, denn die Zellmembran kann nicht zwischen beiden differenzieren. So können Tl+ das K+ an der Na+-K+-ATPase verdrängen, da sie zu dieser eine 10-fach höhere Affinität als K+ haben. Somit wird der K+-Transport in die Zelle und auch der mitochondriale K+-Transport gestört. Auf Grund ihres K+-ähnlichen Verhaltens wirken Tl+ stark kardio- und neurotoxisch.

Tl stört die Homöostase von Riboflavin durch Bildung eines unlöslichen Komplexes der intravaskulär sequestriert wird.Durch den Mangel von Riboflavin kommt es zu Struktur- und Funktionsanomalien von Proteinen. Die Folge ist eine Störung der Keratinisierung der Haut mit der Ausbildung von Hyperkeratosen an den Handflächen und Fußsohlen bei Patienten mit Tl-Intoxikation.

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Tabelle 11.1-1 Pathophysiologische Wirkung toxischer Dosen von toxischen Metallen /567/

Element

Verbindung

Toxische Dosis

Letale Dosis

Klinik

Al

Aluminiumoxid

Aluminiumhydroxid

Essigsaure Tonerde

Alaun

> 5 g

> 20 mg/m3

Nicht bekannt

Osteopathie bei terminaler Niereninsuffizienz,

Enzephalopathie, Myopathie (Dialyse), Pneumokoniose, Lungenfibrose, Verätzungen

As

Arsenik

Arsentrichlorid

Arsenate

Arsenite

Arsenwasserstoff

> 5 mg

> 0,2 mg/m3

> 0,05 mg/l*

> 50 mg

Akut: Kopfschmerzen, Nausea, Schwindel, Kreislaufkollaps, Zyanose, Anurie

Chronisch: Hyperkeratose, Tracheitis, Konjunktivitis, Hautpigmentationen, Polyneuritis, hämolytische Anämie

Cd

Cadmiumoxid

Cadmiumsulfat

Cadmiumsulfid

Cadmiumchlorid

> 3 mg

> 0,1 mg/m3

> 0,005 mg/l*

> 1,5 g

Akut: Gastroenteritis, Lungenödem, Leberschädigung

Chronisch: Rhinitis atrophicans, Emphysem, tubuläre Niereninsuffizienz, Osteomalacie

Hg

Quecksilbernitrat

Methylquecksilber

Sublimat (HgCI2)

Quecksilberoxicyanid

Kalomel (Hg2Cl2)

> 0,4 mg

> 0,1 mg/m3

> 0,001 mg/l*

> 150 mg

Akut: Gastroenteritis, Anurie, Stomatitis, ulzero hämorrhagische Kolitis

Chronisch: Neurasthenie, Tremor, Erethismus mercurialis, Anämie, Atkinson Reflex der Linsenkapsel

Pb

Bleibenzin (Tetraäthylblei)

Bleiglas

Bleidämpfe

> 1 mg

> 0,1 mg/m3

> 0,05 mg/l*

> 10 g

Akut (selten): Darmkoliken, Quadriplegie, Leber- und Nierenversagen

Chronisch: Anämie, Blässe, Nervosität, Zahnfleischverfärbung (Bleisaum), Koliken, Encephalopathia saturnina, motorische Polyneuritis

TI

Thalliumacetat

> 0,1 mg/m3

> 600 mg

Akut: Brechreiz, Obstipation, Durst, Neuralgien der Beine, Schlaflosigkeit, Hysterie, Alopezie

Chronisch: Polyneuritis, Kachexie

* Toxische Dosis bezogen auf 1 Liter Trinkwasser

Tabelle 11.2-1 Aluminium im Plasma und Urin: Referenzwerte, Grenzwerte und Wirkung /2/

μmol/l

μg/l

Kommentar

Plasma

< 0,19

< 5

Referenzbereich der Bevölkerung

≥ 0,48

≥ 13

Frühzeichen der Neurotoxizität

≥ 1,9

≥ 50

Kritischer Wert zur Prävention der Dialyse Enzephalopathie

≥ 3,7

≥ 100

Dialyse Enzephalopathie

Urin

< 0,56

< 15

Referenzbereich der Bevölkerung

≥ 4,5

≥ 120

Frühzeichen der Neurotoxizität

≥ 100 μg/g Creatinin

Tabelle 11.2-2 Erkrankungen und Zustände bei toxischen Aluminiumkonzentrationen im Plasma

Neurotoxizität: Es wird vermutet, dass eine Beziehung zwischen hohen Plasmawerten für Al und neurodegenerativen Erkrankungen wie der Dialyse Enzephalopathie, der Alzheimer Erkrankung und der Parkinson Erkrankung besteht. Bei der Al Intoxikation verbreitet sich Al in verschiedenen Hirnregionen, insbesondere dem Hypocampus. Primär kommt es zu neurologischen Verhaltensänderungen, darunter wird die Integration von sensorischen, motororischen und kognitiven Funktionen verstanden /5/. So kommt es bei Kindern bei einer 20–50 fachen Erhöhung der Al-Plasmakonzentration (über 100 μg/l, 3,7 μmol/l) zu einer Reduktion der verbalen und motorischen Geschicklichkeit /12/. Der Gedächtnisverlust ist eines der ersten Symptome der Dialyse Enzephalopathie. Insgesamt haben zahlreiche Studien nach Belastung mit Al Störungen der kognitiven und anderer Funktionen des Zentralnervensystems beschrieben, zusammenfassend sind dies Ergebnisse aber nicht konsistent /5/.

Osteopathie: Nach einer Schwedischen Studie besteht keine Assoziation zwischen dem Al-Gehalt des trabekulären Knochens, der Knochendichte und der Knochenmasse bei älteren Menschen, und der Al-Gehalt hat keinen Einfluss auf die Osteoporose /13/.

Bei chronischen Hämodialysepatienten kann eine Al-Intoxikation neben Neurotoxizität und Anämie zur Al-induzierten Knochenerkrankung führen (Aluminium-induced bone disease, AIBD). Die niedrigsten Al-Konzentrationen bei denen Effekte gesehen werden liegen bei 50–100 μg/l.

Anämie: Eine mikrozytäre hypochrome Anämien resultiert bei Intoxikation von Al auf einem Eisenmangel. Gestört ist der Eisentransport im Plasma (Funktionseisen Mangel), da ein erheblicher Teil des Apotransferrins durch Al okkupiert wird. Apotransferrin ist auch das Transportprotein für Al.

In Französisch Guaina gibt es geophagische (Lehm essende) Personen, die durch dieses Verhalten größere Mengen Al aufnehmen, was zu einer Anämie führt. Lehm essende anämische Frauen hatten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe jeweils folgende Al-Werte: Plasma 13,9 ± 14 μg/l, im Vergleich zu 4,9 ± 7,1 μg/l; Urinkonzentration 92,8 ± 251,2 μg/l im Vergleich zu 12,1 ± 23 μg/l /14/.

Lungenfibrose: Die Inhalation von Al haltigen Stäuben zusammen mit Silikaten in der Al verarbeitenden Industrie kann zur Lungenfibrose (Shaver’s Krankheit) mit uncharakteristischem Husten, Auswurf und Kurzatmigkeit führen und im weiterem Verlauf kann es zu bronchopneumonischen Entzündungsprozessen und Pneumothorax sowie Herzschädigungen kommen.

Al-Schweißer in der Fahrzeugindustrie: In einer Longitudinalstudie bei Schweißern im Alter von 41–45 Jahren der Fahrzeugindustrie wurde das neurologische Verhalten und die Belastung mit Al im Vergleich zu einer Kontrollgruppe untersucht. Die mittlere Staubbelastung der Umgebung betrug während der Schweißarbeiten 0,5–0,8 mg/m3 bei einer mittleren Al-Belastung vor der Schicht von 23–43 μg Al/g Creatinin im Urin. Die Plasmakonzentrationen von Al waren 5–9 μg/l. Eine vierjährige Verlaufsbeurteilung zeigte keine Störung des neurologischen Verhaltens. Untersucht wurden Kriterien wie die verbale Intelligenz, logisches Denken, psychomotorisches Verhalten, Gedächtnis und Aufmerksamkeit /15/.

Krebsmortalität in Bauxitminen: Bauxit ist ein rötlicher Lehm, der zu Al(OH)3 bearbeitet und dann zur Produktion von metallischen Al reduziert wird. Die Minenarbeiter sind dem Bauxitstaub ausgesetzt, ebenso dem Silizium. Arbeiter in den Al Schmelzen, in denen Bauxit zu Al(OH)3 verarbeitet und dann durch Soda und Hitze in metallisches Al überführt wird, sind nicht nur den Al-Stäuben, sondern auch anderen Verunreinigungen der Luft ausgesetzt. In einer Studie /16/ wurde gezeigt, dass die Krebsmortalität der Al- und Bauxitarbeiter nicht höher war als in der Bevölkerung, aber trotzdem 65 % höher als bei Mitarbeitern der gleichen Gesellschaft, die an anderen Arbeitsplätzen, z.B. im Büro, tätig waren.

Vergiftung mit Aluminiumphosphid (AlP) /1718/: Phosphine sind Phosphorverbindungen, die sich durch Ersatz der H-Atome des Phosphan (PH3) durch Kohlenstoffreste oder Al ableiten. AlP ist ein Gift gegen Nagetiere dass, wenn es mit Feuchtigkeit, insbesondere der Magensäure in Kontakt kommt, gasförmiges PH3 freisetzt. PH3 ist farblos, brennbar, hat einen dem Knoblauch oder dem faulenden Fisch ähnlichen Geruch und ist hoch toxisch. Bei oraler Einnahme wird es rasch durch den Gastrointestinaltrakt und die Lungen aufgenommen. PH3 wirkt stark reduzierend, hemmt irreversibel die mitochondriale Cytochrom c-Oxidase, aber auch andere Enzyme. Zelluläre Schädigungen beruhen auf der Lipidperoxidation von Zellmembranen. Die tödlichen Dosen für den Menschen liegen bei einer Aufnahme von 150–500 Gramm, die kritische Konzentration von PH3 im Blut liegt bei 10 mg/l.

AlP ist in asiatischen Ländern, insbesondere Indien und dem Iran, das häufigste Selbstmordmittel, da es billig und überall verfügbar ist. Die Vergiftungserscheinungen treten schnell nach der Einnahme auf und der Tod tritt innerhalb von 12–24 h ein. Die Mortalitätsrate beträgt 60–80 % und ist von der aufgenommenen Dosis abhängig. Klinische Befunde sind Rastlosigkeit, exzessiver Durst, kardiale Arrhythmie, Tachypnoe und eine schwere metabolische Azidose. Der Tod tritt durch Myokaditis, Schock und Multiorganversagen ein.

Tabelle 11.3-1 Erkrankungen und Zustände bei akuter und chronischer Arsenintoxikation

Akute Intoxikation durch Arsen­wasser­stoff (AsH3) /18/: AsH3 kommt nicht natürlich in der Umgebung vor. Er wird absichtlich oder unabsichtlich vom Menschen produziert oder aber von Bakterien gebildet. AsH3 ist ein farbloses nach Knoblauch riechendes nicht irritierendes Gas. Es entsteht kommerziell bei der Behandlung von Aluminiumarsenit mit Wasser oder Salzsäure oder bei der elektrochemischen Reduktion von Arsenverbindungen in saurer Lösung. AsH3 ist die toxischste Verbindung von As. Die Inhalation von 800 mg/m3 führt zum sofortigen Tod, von 80–160 mg/m3 nach 30 min und die Konzentration von 32 mg/m3 ist nach einer längeren Zeit letal. Die ersten Symptome treten nach einer Latenzperiode von 1–24 h auf und sind Kopfschmerz, Gleichgewichtsstörung, Schüttelfrost, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schmerzen in Brust, oberen Abdomen und im Lumbalbereich.

Labordiagnostik: Wenige Stunden nach Exposition Portwein farbener Urin. Eine Konzentration von As im Urin über 200 μg/l (normal unter 10 μg/l) spricht für eine toxische Dosis. Bei einer akuten Vergiftung betrug die Urinkonzentration am Tag der Exposition 720 μg/l und nahm nach 10 Tagen auf 10 μg/l ab. Bei akuten Vergiftungen werden Konzentrationen im Urin bis 3.940 μg/l gemessen. Weitere Befunde sind: Erhöhung des freien Hämoglobins, LDH- und Bilirubinanstieg nach 24–48 h. Das Blutbild zeigt eine Leukozytose, basophile Tüpfelung der Erythrozyten, Präsenz von Heinz-Körperchen. Ursache ist eine Hämolyse der Erythrozyten. Zwei Wochen nach der Exposition ist As in Haaren, der Haut und im Knochengewebe nachweisbar. Die Hämolyse soll auf einer Reaktion von AsH3 mit Sulfhydrilgruppen der Na+-K+-ATPase beruhen wodurch diese gehemmt wird. Die Folge ist eine Schwellung der Erythrozyten und Hämolyse.

Chronische As-Intoxikation: As ist eine wichtige Kontaminante der Umwelt in Boden, Wasser und Luft. Das As kommt aus geologischen Quellen oder resultiert aus menschlichen Aktivitäten. Millionen von Menschen in Bangladesh, Indien, China und weiten Bereichen des amerikanischen Kontinents sind erhöhten Konzentration von anorganischen As über das Trinkwasser ausgesetzt. Die chronische orale Aufnahme von anorganischem As kann eine Vielfalt von Erkrankungen auslösen. Die Erkrankung der Haut wird sichtbar in Form von Hyperpigmentierung, Hyperkeratose und Hautkrebs. Andere Erkrankungen bei chronischer Intoxikation mit As sind peripher vaskuläre Krankheiten (Blackfoot disease), Hypertonie, ischämische Herzerkrankung, nicht zirrhotische portale Hypertension, Hepatomegalie, periphere Neuropathie, respiratorische und renale Störungen, hämatologische Veränderungen und Diabetes mellitus. Die Effekte werden durch die trivalenten Verbindungen des anorganische As (Arsenite) vermittelt, die über eine Bindung an Sulfhydrylgruppen zu einer Inaktivierung von Proteinen und einem Dearrangement von Körperfunktionen führen /19/.

Hauterkrankungen: Hautveränderungen, insbesondere die Melanosis sind frühe Indikatoren einer chronischen Intoxikation mit As. Bei der Intoxikation mit Trinkwasser besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung-Beziehung. Generell ist mit einer deutlich erhöhten Prävalenz von Hauterkrankungen zu rechnen, wenn die Konzentration von As im Trinkwasser über 100 μg/l beträgt. Verglichen mit einer Konzentration von As im Wasser von unter 8,1 μg/l betrugen die Odds-Ratios für Konzentration von As von 8,1–40, 40,1–91, 91,1–175 und 175,1–864 μg/l jeweils 1,26, 1,91, 3,03 und 5,39 /20/. In einer anderen Studie erhöhte sich das Risiko einer Hauterkrankung ab einer Konzentration von As von über 131 μg/l zusätzlich durch Rauchen /9/.

Peripher vaskuläre Erkrankungen: Peripher vaskuläre Erkrankungen, insbesondere diejenigen mit gangränösen Veränderungen der Füße (Blackfoot disease) treten in Regionen mit hoher Belastung des Trinkwassers mit anorganischem As wie in Taiwan mit einer Prävalenz von 6,5–18,9 pro 1.000 Einwohner in manchen Orten auf. Die Prävalenz beträgt bei einer As-Konzentration des Wassers über 0,60 mg/l 1,4 % bei Einwohnern im Alter von 40–59 J. /21/.

Kardiovaskuläre Erkrankung: Die lang zeitige Exposition mit anorganischem As ist ein unabhängiger Risikofaktor der kardiovaskulären Erkrankung. Es besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen kardiovaskulärer Mortalität und dem Gehalt des Trinkwassers an As wie eine Zusammenstellung mehrerer Studien zeigt /22/. So betrug in einer Studie in Taiwan, nach Bereinigung aller anderen Risikofaktoren, das relative Risiko der kardialen Mortalität in Abhängigkeit von der kumulativ in Jahren aufgenommenen Mengen an As von 0,1–9,9 mg, 10–19,9 mg und ab 20 mg jeweils 2,5, 4,0 und 6,5 /22/.

Hirninfarkt: In der Bevölkerung besteht Taiwans besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen aufgenommenen anorganischen As und der Häufigkeit des Hirninfarkts. So beträgt die Odds Ratio des Hirninfarkts in Abhängigkeit von den kumulativ pro Jahr aufgenommenen Mengen an As von unter 0,1 mg, 0,1–4,9 mg und ab 4,9 mg jeweils 1,0, 2,7 und 3,4. In Abhängigkeit von dem Gehalt von As im Trinkwasser von <0,1, 0,1–50, 50,1–299,9 und ab 300 μg/l sind die Odds-Ratios jeweils 1,0, 3,4, 4,5 und 6,9 /21/.

Lunge und Atemwege: In Bangladesh beträgt bei Personen mit einer Trinkwasserkonzentration von As von 136–1.000 μg/l die Prävalenz 2,1 % und 53 % der Personen mit durch As bedingten Hautläsionen haben eine Lungenerkrankung, meist obstruktiver Natur /23/.

Lebererkrankung: Personen in Westbengalen, die regelmäßig Wasser mit einer Konzentration an anorganischen Arsen über 50 μg/l trinken, haben eine etwa 15 fach höhere Prävalenz der Hepatomegalie als Personen mit Werten die niedriger sind /23/.

Schwanger­schafts­kompli­kationen: Frauen die regelmäßig Wasser mit Werten von As > 50 μg/l, insbesondere aber über 100 μg/l trinken, haben gehäuft Frühgeburten, Totgeburten und geschädigte Kinder /23/. Ursache sollen Schädigungen der DNA sein, festgestellt durch Messung von N7-Methylguanosin /24/.

Neuropathie: Die häufigste Manifestation der chronischen Intoxikation mir anorganischem As ist die periphere Neuropathie, die jahrelang oder auch das ganze Leben über vorliegen kann. Es besteht eine reduzierte Leitfähigkeit der peripheren Nerven. Bei Kindern ist, abhängig von dem Trinkwassergehalt an As, die intellektuelle Fähigkeit eingeschränkt. Das gilt, wenn die Konzentration von As im Trinkwasser > 50 μg/l beträgt und die kumulative Aufnahme von As > 100 mg /10/.

Diabetes mellitus: Die Erhöhung von anorganischem As im Trinkwasser ist mit dem Diabetes mellitus assoziiert. So ist in Regionen mit erhöhter Prävalenz peripherer Durchblutungsstörungen auch die Prävalenz des Diabetes erhöht. So besteht in Regionen Mexikos eine Beziehung zwischen der Trinkwasserkonzentration an As (20–400 μg/l), der Urinausscheidung von As und der Prävalenz des Diabetes Typ 2 /24/. Eine Ursache soll die Insulin abhängige Hemmung der Glucoseaufnahme in Adipozyten bei Konzentrationen von As über 50 μg/l sein. Die Expression des Rezeptors GLUT4 auf der Adipozytenmembran soll gestört sein /17/.

Bildung reaktiver Sauerstoffspezies: Arsenite können Cysteinreste modifizieren unter Bildung von Dithiolen und auch den Redoxstatus in Zellen ändern. Dadurch werden auch Signalwege modifiziert, die frühe Antwortgene regulieren. Das soll schon bei relativ niedrigen Konzentrationen an As der Fall sein /17/.

Maligner Tumor /4/: Anorganisches Arsen kann durch orale Aufnahme oder Inhalation maligne Tumoren von Haut, Lungen, Harnblase und anderer Organe bewirken bei hoher As-Exposition.

Blasenkarzinom: Es besteht ein geringes Risiko, wenn die Trinkwasserkonzentration von anorganischem As niedriger als 100 μg/l ist. Bei höheren Werten und insbesondere, wenn Rauchen als additives Risiko noch hinzukommt, ist das anders. Bei einer 40-jährigen Belastung von 10–80 μg/Tag beträgt die Odds-Ratio 1,28 und für eine 40-jährige Exposition von über 80 μg/Tag 1,7. In dieser Gruppe erhöht sich aber die Odds-Ratio auf 3,87 bei Rauchern.

Bronchialkarzinom: Das Risiko ist abhängig von der Konzentration des anorganischen As im Wasser. Bei einer Konzentration von 100–299 μg/l beträgt das relative Risiko 2,28 bei 300–699 μg/l 3,03 und ab 700 μg/l 3,29.

Hautkrebs: Zwischen der As-Belastung und nicht Melanom-bedingtem Hautkrebs besteht eine Assoziation. So betrugen die Odds-Ratios bei Personen mit As-Trinkwasserbelastung für das Squamouszell-Karzinom 2,07 und für das Basalzell-Karzinom 1,44 bei einer As-Menge der Fingernägel von über 0,345 μg/g /25/. In der Mongolei und China sind in zwei Regionen die As-Werte im Wasser zu 96,2 % und zu 69,3 % höher als 50 μg/l, die Prävalenz der As-bedingten Hauterkrankungen beträgt 44,8 % und 37,1 % /23/.

Tabelle 11.4-1 Blei-Mobilisierungs-Test /3/

Pb-Mobilisierungs-Test zur Beurteilung der Pb-Last

Am ersten Tag der Untersuchung entleert der Patient die Blase. Dann erfolgt die intravenöse Gabe von 1 g EDTA in Form von CaNa2EDTA, enthalten in 200 ml wässriger 5 %iger Dextroselösung. Infusion über 2 h. Die Patienten sammeln einen 24 h Urin. Manche Untersucher lassen drei aufeinander folgende 24 h Urine sammeln und bewerten die Summe des Gehalts an Pb aus allen drei Urinen als ein Maß der Belastung mit Pb. Die Patienten sollten hydratisiert werden mit Wasser in der Menge, dass der Urinfluss 1 ml/min. beträgt. Pb hat eine höhere Affinität zu EDTA als Calcium und wird deshalb als Pb-EDTA-Komplex ausgeschieden.

Bewertung: In 1958 wurde eine abnorme Pb Belastung als eine Ausscheidung von Pb von 80–600 μg in 24 h definiert /3/, in 2006 wurde der Wert auf ≤ 20 μg in 72 h reduziert /4/.

Tabelle 11.4-2 Referenzbereiche für Blei

Vollblut /2/

  • Kinder 6–12 J.

bis 60 μg/l (0,29 μmol/l)

  • Frauen 18–69 J.

bis 70 μg/l (0,34 μmol/l)

  • Männer 18–69 J.

bis 90 μg/l (0,43 μmol/l)

< 150 μg/l (0,72 μmol/l)

Angabe der 95. Perzentilen. Umrechnung: μg/l × 0,00483 = μmol/l

Tabelle 11.4-3 Störungen in Abhängigkeit von der Bleimenge im Blut und Urin

Probe

μmol/L

μg/L

Hinweis

Vollblut

< 0,5

< 100

Referenzbereich (abhängig vom Land)

< 0,24

< 50

> 0,5

> 100

Hemmung der δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase

0,72–1,45

150–300

Erhöhte Ausscheidung von δ-Aminolaevulinsäure und Zinkprotoporphyrin

> 1,93

> 400

Erhöhte Koproporphyrin-Ausscheidung

0,48–0,96

100–200

Einfluss auf Lernfähigkeit und IQ bei Kindern

> 1,45

> 300

Müdigkeit

> 1,93

> 400

Defizite in Performance und kognitiv

2,42–2,90

500–600

Chronische Enzephalopathie bei Kindern

> 2,90

> 600

Renal tubuläre Funktionsstörung

2,90–3,9

600–800

Periphere Neuropathie

> 3,9

> 800

Chronische Enzephalopathie Erwachsener

3,9–14,5

800–3.000

Akute Enzephalopathie

Urin

< 0,72 μmol/24 h

< 150 μg/24 h

Referenzbereich

> 2,9 μmol/24 h

> 600 μg/24 h

Toxische Bleibelastung im Mobilisationstest mit CaNa2EDTA

Tabelle 11.4-4 Erkrankungen und Zustände bei Bleiintoxikation

Akute Bleiintoxikation: Die durch Pb verursachten akuten und chronischen Symptome betreffen vor allem das hämatopoetische System, den Magen-Darm-Trakt , das zentrale und periphere Nervensystem und die Nieren. Die häufigsten Symptome der selten gewordenen akuten Intoxikation mit Pb sind die Bleikolik mit Appetitverlust, Verstopfung und Dyspepsie. Bei hoher Aufnahme von Pb-Salzen treten Gastroenterokolitis, Koliken, Hämolyse, Leberversagen, Atemstörungen und Lähmungen auf. Auf Grund der Nierenbeteiligung kommt es zu einer akuten Pb-Nephropathie. Nach chronisch hoher Exposition kann durch eine Mobilisation großer Mengen Pb aus dem Skelett, etwa durch Immobilität, fieberhafte Infekte und Azidose, ebenfalls eine akute Symptomatik auftreten.

Labordiagnostik: Konzentration von Pb im Blut über 800 μg/l (3,9 μmol/l), erhöhte Konzentration von α1-Mikroglobulin und N-acetyl-β-D-Glucosamidase im Urin auf Grund tubulärer Schädigung.

Chronische Bleiintoxikation: Typisch für die chronische Intoxikation mit Pb ist der schleichende Beginn mit uncharakteristischen Symptomen wie Kopfschmerz, Müdigkeit, Apathie, Reizbarkeit und Appetitlosigkeit. Eine berufliche Bleiexposition führt häufig zu einer leichten mikro- bis normozytären Anämie. Bei einer Konzentrationen über 800 μg/l (3,8 μmol/l) im Blut treten Desorientierung, Schlaflosigkeit, sensorische Störungen, Krämpfe, Parkinson artige Symptome, Delirien und Koma als Ausdruck einer Pb Enzephalopathie hinzu.

Die typischen Symptome einer chronischen Intoxikation mit Pb mit Blutwerten über 100–200 μg/l (0,48–0,96 μmol/l) sind:

  • Generell: Bauchkoliken, Anämie, basophile Tüpfelung, Bleisaum, Inappetenz, Hypertonie.
  • Neuropathie: Hyperreflexie, Tremor, Muskelschwäche (Fallhand), Parästhesien.
  • Enzephalopathie: Kopfschmerzen, Krämpfe, Störung des Gedächtnisses, Reizbarkeit.
  • Urogenital/renal: Infertilität, Störung der Nierenfunktion.

– Pb-Belastung durch Trinkwasser /11/: In Anbetracht der toxikologischen Wirkung von Pb auf sensible Bevölkerungsgruppen hat die Europäische Union für das Trinkwasser ab 2013 einen Pb Grenzwert von 10 μg/l (0,05 μmol/l) festgelegt. In einer Studie bei jungen Frauen betrug der mediane Wert des Pb im Blut 24 μg/l (0,12 μmol/l), wenn der Trinkwassergehalt an Pb unter 5 μg/l (0,02 μmol/l) war und 31 μg/l (0,15 μmol/l) bei höheren Werten. In Haushalten mit Bleileitungen lag der Pb Gehalt des Trinkwassers bei 26 μg/l (0,13 μmol/l). Wurde innerhalb von 11 Wochen kein Leitungswasser getrunken oder zum Kochen verwendet sank der Wert an Pb im Blut um 12,3 μg/l (0,06 μmol/l) /12/.

Da Säuglinge Pb gut enteral absorbieren wenn der Pb Gehalt des Trinkwassers im Bereich von μg/l liegt, nehmen nicht gestillte Säuglinge im Alter von 3–6 Monaten, wenn die Trockenmilchpräparate mit Leitungswasser (900 ml/Tag) gelöst werden, pro Tag 23 μg Pb auf. Das überschreitet den Provisional tolerable weekly intake der WHO, der bei 18 μg/Tag liegt.

– Pb-Belastung von Kindern: Erhöhte Werte von Pb sind bei Kindern mit Erkrankungen assoziiert. Sehr hohe Werte über 700 μg/l (3,4 μmol/l) führen zur Enzephalopathie, Krämpfen und Tod /13/. Werte über 100 μg/l (0,48 μmol/l) gehen mit Lernstörungen und gestörten Verhalten einher und Werte darunter verursachen kognitive Störungen. Kinder reagieren sensitiver auf eine Pb Belastung, im Gegensatz zu Erwachsenen absorbieren sie 30–75 % des oral aufgenommen Pb und auch wird in der prä- und perinatalen Zeit mehr Pb im Gehirn gespeichert. Das Center of Disease Control der USA hat den toxischen Grenzwert auf 100 μg/l (0,48 μmol/l) festgelegt. Es besteht ein inverses Verhältnis zwischen dem Wert des Pb im Blut und dem Intelligenzquotienten (IQ) bei Kindern. So kommt es zu einem Abfall des IQ um 1–3 Punkte bei einem Anstieg des Pb von 100 (0,48 μmol/l) auf 200 μg/l (0,96 μmol/l) /14/. Eine Chelat Therapie wird bei Kindern mit Werten ab 450 μg/l (2,2 μmol/l) empfohlen. Die Therapie zeitigt aber keine Erfolge im kognitiven Verhalten im Konzentrationsbereich von 200–440 μg/l (0,96–2,1 μmol/l) /15/. Neuere Studien /16/ zeigen, dass die Beziehung zwischen der Konzentration an Pb und dem IQ nicht linear ist, und dass bei niedrigeren Werten von Pb der Verlust an IQ relativ höher ist als bei hohen. So tritt schon bei der Mehrzahl der Kinder ein Verlust an IQ auf, während einer Zeit, in der die Werte an Pb im Blut noch unter 100 μg/l (0,48 μmol/l) betragen. Neben der kognitiven Defiziten entwickeln die Kinder auch Verhaltensdefizite, die dem Phänotyp des Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndrom entsprechen. Diese Einschränkungen sind irreversibel.

– Schwangerschaft: Während der Schwangerschaft und in der postpartalen Periode wird Pb vom Skelettsystem in das Blut abgegeben und dort tritt ein Konzentrationsanstieg auf. Hatte die Mutter eine hohe Pb Exposition, so kann das zu einem erniedrigten Geburtsgewicht, zur Frühgeburt oder Fehlgeburt führen. Auch die Muttermilch hat eine erhöhte Konzentration an Pb und kann für das Neugeborene ein Risiko darstellen /17/.

– Pb-Belastung am Arbeitsplatz: Berufsbedingte chronische oder akute Vergiftungen treten vorwiegend durch anorganische Pb Verbindungen auf, die als Staub, Rauch oder Dampf eingeatmet bzw. verschluckt werden. Die tägliche Aufnahme von mehr als 0,6 mg bewirkt eine positive Pb Bilanz, die toxische Dosis beginnt bei einer Pb Belastung von mehr als 1 mg. Die Inkorporation von 3,5 mg täglich verursacht nach 4 Monaten eine Vergiftung und die letale Dosis liegt bei einer Last an Pb von über 10 g /18/. Die chronische Pb Belastung am Arbeitsplatz ist besonders ein Problem in den Entwicklungsländern. So hatten die Arbeiter in einer Ziegelei die glasierte Ziegeln herstellt nach einer Expositionsdauer von 9,8 ± 6 Jahren Werte von Pb im Blut von 361,5 ± 176,9 μg/l (1,74 ± 0,85 μmol/l). Die klinischen Symptome waren Bleisaum (68 %), fast alle hatten Zeichen einer peripheren Neuropathie, 57 % klagten über Gedächtnisstörung, 48 % waren agitiert und 30 % klagten über ständige Kopfschmerzen. Zwischen den Werten von Pb im Blut und den Werten im Urin bestand eine signifikante Korrelation /19/.

– Neuropathie: Frühe Symptome der Pb bedingten Neuropathie treten nach jahrelanger Belastung und Werten von Pb im Blut von > 200 μg/l (0,96 μmol/l) auf. Es bestehen neuropsychologische Störungen eine erhöhte Reizbarkeit, Kopfschmerzen, verminderte Konzentrationsfähigkeit und funktionelle Störungen, z.B. eine Extensorenschwäche der oberen Extremität /20/. Ursachen sind prä- und postsynaptische Effekte, bedingt durch eine Hemmung des N-methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR) durch Pb. Die präsynaptischen Effekte von Pb sollen auf einer Störung der NMDAR-abhängigen Signalgebung des Brain-derived neurotropic factors beruhen /16/.

– Kardiovaskuläre Erkrankung: Nach einer Metaanalyse besteht keine direkte Beziehung zwischen der Pb-Belastung und kardiovaskulären Erkrankungen. Eine Beziehung besteht jedoch zwischen Pb-Belastung und Hypertonie und diese erhöht die Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen /21/.

– Anämie: Bei Intoxikation mit Pb ist die osmotische Resistenz der Erythrozyten vermindert und ihre Lebenszeit verkürzt. Pb verursacht eine Störung der Hb Synthese durch Hemmung der ALA Dehydratase (ALAD), Koproporphyrinoxidase und der Ferrochelatase. Ein moderater Abfall der Hb-Konzentration beginnt ab Pb Werten im Blut von 500 μg/l (2,4 μmol/l). Pb hemmt die Enzyme der Hb-Synthese (siehe weiterführend Pathophysiologie). Nach einer Studie /22/ haben neu eingestellte Arbeiter in der Pb verarbeitenden Industrie, wenn keine Maßnahmen des Arbeitsschutzes getroffen werden, innerhalb von 3 Monaten einen Abfall des Hb-Wertes von 140 g/l auf 134 g/l. Zur Unterscheidung von Porphyrie und Pb-Intoxikation siehe Lit /27/.

– Nierenerkrankung /6/: Die klassische Pb Nephropathie, die sich bei Werten des Pb im Blut über 700 μg/l (3,36 μmol/l) ausbildet, geht mit einer minimalen Proteinurie, Hyperurikämie und Hypertonie einher. Bei Personen mit Pb Belastung am Arbeitsplatz wird eine GFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] bei 1,5 % gefunden, was der Prävalenz in der Normalbevölkerung entspricht. Longitudinalstudien zeigten unterschiedliche Ergebnisse. So hatte in einer Studie über 2,1 Jahre, eine Pb Belastung von im Mittel 313 μg/l (1,5 μmol/l) keinen Effekt auf die GFR. Eine andere Studie über 10 Jahre belegte sogar den Abfall des Serumcreatinins. Insgesamt ist die Datenlage zu Verursachung einer chronischen Niereninsuffizienz durch chronische Belastung mit Pb nicht stichhaltig.

– Mortalität /23/: Im Third National Health and Nutrition Survey wurden bei 13.946 Teilnehmern die basalen Werte von Pb im Blut gemessen und in Relation zur Mortalität aus allen Ursachen in den folgenden 10 Jahren gesetzt. Personen mit Werte über 36,2 μg/l (0,16 μmol/l) hatten gegenüber denjenigen mit Konzentrationen unter 19,4 μg/l (0,09 μmol/l) eine um den Faktor 1,25 erhöhte Mortalitätsrate und eine um den Faktor 1,55 erhöhte Rate für kardiale Mortalität.

– Drogensüchtige /7/: Nach Untersuchungen in Leipzig hatten 597 Marihuana-Konsumenten (439 Männer, 158 Frauen) folgende Werte von Pb im Blut: 27,3 % über 150 μg/l (0,72 μmol/l), 12,2 % einen Kontroll bedürftigen Wert und 60,5 % eine Wert bis 150 μg/l (0,72 μmol/l) (Männer), bzw. bis 100 μg/l (0,48 μmol/l) (Frauen). Die wesentliche Ursache war mit Pb gestrecktes Marihuana.

– Gingivitis bei Kindern: Eine Beziehung zwischen der Konzentration an Pb im Blut und dem Auftreten von Gingivitis zeigt eine Studie aus Korea /28/.

Tabelle 11.5-1 Referenzbereich für Cadmium /3/

Vollblut

Kinder 6–12 J: ≤ 0,5 μg/l (4,4 nmol/l)

Erwachsene 18–69 J*: ≤ 1,0 μg/l (8,9 nmol/l)

Urin

Kinder 6–12 J: ≤ 0,5 μg/l (4,4 nmol/l)

Erwachsene 18–69 J*: ≤ 0,8 μg/l (7,0 nmol/l)

* Nichtraucher. Umrechnung: μg/l × 8,90 = nmol/l

Tabelle 11.5-2 Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Cadmium

Belastung durch Nahrungsmittel /1213/: Auf Grund der hohen Aufnahme von Cd aus dem Boden durch Pflanzen, kontaminiert Cd viele Nahrungsmittel. Deshalb sind diese bei Nichtrauchern die wesentliche nicht Arbeitsplatz bedingte Ursache der Cd Belastung /9/. Nach dem FAO/WHO Joint Expert Committee on Food Additives (JECFA) ist die Einschränkung der Nierenfunktion der primäre Indikator einer Cd Toxizität. Die Bestimmung von Biomarkern im Urin wird zur Feststellung eines Risikos empfohlen. Vor Jahren wurde die Provisional tolerable weekly intake (PTWI) for chemicals definiert. Die PTWI für Cd wurde auf 7 μg/kg KG festgelegt /10/. Seit 2010 empfiehlt das Committee anstatt der PTWI einen monatlichen Bezug, begründet durch die Halbwertszeit des Cd von 15 J. in den Nieren /11/. Die PTWI für Cd von 7 μg/kg KG wurde verworfen zugunsten der PTMI. Untersuchungen, bei denen bei Personen ≥ 50 Jahre die Ausscheidung von β2 Mikroglobulin zu der von Cd in Beziehung gesetzt wurde, haben gezeigt, dass Ausscheidungen unter 5,24 μg Cd/g Creatinin (5. und 95. Perzentilen 4,94 und 5,57) nicht mit einer erhöhten Ausscheidung von β2 Mikroglobulin assoziiert sind. Das Committee entschied, dass die 5. Perzentile der diätetischen Cd Aufnahme der Bevölkerung von 0,8 μg/kg KG/Tag oder 25 μg/kg KG/Monat einer Cd Ausscheidung im Urin von 5,24 μg/g Creatinin entspricht. Die PTMI wurde auf 25 μg/kg KG definiert. Die Nahrungs bedingte Cd-Aufnahme wurde wie folgt festgelegt:

  • Kinder 0.5–12 Jahre: 3,9–20,6 μg/kg KG/Monat.
  • Erwachsene: 2,2–12 μg/kg KG/Monat (Mittelwert), 6,9–12,1 μg/kg KG/Monat (maximal), 25 μg/kg KG/Monat (Vegetarier).

Einen relativ hohen Gehalt an Cd haben Austern, Ölsamen und Innereien, und die regelmäßige Aufnahme dieser Produkte verursacht eine Cd-Belastung. So hatten Austernfarmer, die wöchentlich 18 Austern verspeisen (87 g/Woche) nach 12 Jahren im Werte des Cd im Blut von 0,83 (0,34–2,27) μg/l und eine Ausscheidung im Urin von 0,76 (0,16–4,04) μg/l /14/. Sonnenblumenkerne, Erdnüsse, Flachs- und Leinsamen haben einen höheren Cd Gehalt als andere pflanzliche Produkte. So haben Sonnenblumenkerne einen Gehalt von 0,2–2,5 mg/kg. Der Gehalt an Cd in Leber und Nieren ist höher als im Muskelfleisch und beträgt beim Elch 2,1 mg/kg in der Leber und 20,2 mg/kg in den Nieren.

Das Biomonitoring des Bundesumweltamtes /3/ ermittelte bei Erwachsenen Blutwerte von unter 0,12 bis 16 μg/l mit einem geometrischen Mittel von 0,44 μg/l. Die Urinwerte betrugen im Mittel 0,22 μg/l und 0,55 μg/g Creatinin. Exraucher hatten einen mittleren Blutwert von 0,33 μg/l und Nichtraucher von 0,25 μg/l, Raucher aber eine deutliche Erhöhung auf im Mittel 1,06 μg/l. Der Cd-Wert der Bevölkerung in New York City betrug im Mittel 0,77 μg/l mit einem Bereich von 0,25–9,67 μg/l /15/.

Akute Cd-Intoxikation /6/: Durch Verbesserungen im Arbeitsschutz und in der Dekontamination der Böden hat die Prävalenz der akuten Cd Vergiftungen erheblich abgenommen. Sie sind heutzutage selten und resultieren meist aus Unfällen. Die Toxizität von Cd hat eine direkte Beziehung zur Löslichkeit seiner Salze, die Cd2+ verfügbar machen. Das gut lösliche Cadmiumfluorid und Cadmiumnitrat sind die Verbindungen mit der höchsten Toxizität. Liegt eine akute Vergiftung vor, beruht sie vorwiegend auf dem Einatmen von Cd-Dämpfen oder Cd-Partikeln. Diese Partikel sind farb- und geruchlos und irritieren bei niedriger Konzentration den Organismus nicht. Die akute Cd-Vergiftung durch Rauch oder Partikel ähnelt klinisch den Symptomen eines grippalen Infektes. Die Initialsymptome sind trockene Schleimhäute von Nase und Rachen, Husten, Kopfschmerzen, evtl. Verwirrtheit und Fieber. Eine kurzzeitige starke Inhalation von CdO-Rauch kann zum schweren, nicht selten tödlich verlaufendem Lungenödem führen, das sich plötzlich, teilweise aber erst nach 24 h, ausbildet. Ferner treten interstitielle Pneumonien auf und eine fibrosierende Bronchiolitis kann sich entwickeln.

Chronische Cd-Intoxikation /1/: Die chronischen Vergiftungen mit Cd sind in letzten Jahren kontinuierlich zurück gegangen. So hat der Cd-Gehalt der Nieren in der schwedischen Bevölkerung von 1976 bis 1998 um 60 % abgenommen /16/. Spezifische Symptome sind entzündliche Veränderungen der Schleimhäute des Nasen-Rachen-Raumes (Cadmium-Schnupfen) und fortschreitende degenerative Veränderungen der Riechorgane. Zielorgan der Toxizität, sowohl nach inhalativer als auch nach peroraler Aufnahme, ist die Niere. Neben der Nierenschädigung, die im Vordergrund bei der längerfristigen Belastung mit Cd steht, kann es zur olfaktorischen Toxizität, männlichen Infertilität, Hypertonie und kardiovaskulären Erkrankung kommen.

– Itai-itai Erkrankung: Die langfristige Exposition mit hohen Dosen Cd führt zur Itai-itai-Erkrankung. Sie betrifft vorwiegend Frauen und ist charakterisiert durch eine starke Reduzierung der glomerulären und tubulären Funktion der Nieren, einer generalisierten Osteoporose und Osteomalazie die zu Knochenfrakturen führen. Die Patienten klagen über Schmerzen im Rücken und der Extremitäten und haben Gehschwierigkeiten.

– Cd-Nephropathie: Die am häufigsten berichtete Cd Toxizität, die nicht Berufs bezogen ist, offenbart sich in einer Erkrankung der Nieren. Es kommt zu einer Schädigung des tubulären Epithels, das Cd vom Glomerulumfiltrat aufnimmt. Die renal tubulären Zellen reagieren hochempfindlich mit Apoptose auf Cd, denn sie haben einen hohen Besatz an Mitochondrien und führen eine Autophagie von Cd zur Aufrechterhaltung der Homöostase von Cd durch. Eine der Konsequenzen von Schädigung und Tod der renal tubulären Zellen ist die Verminderung der Reabsorptionskapazität von Cd was zu einem Verlust von Nahrungsbestandteilen wie Glucose, Aminosäuren und Calcium mit dem Urin führt /26/.

Die renale Toxizität von Cd ist Dosis abhängig und Schädigungen erfolgen nur, wenn die Speicherung einen kritischen Grenzwert überschreitet, der bei 100–200 μg/g Feuchtgewicht liegt. Das meiste Cd ist an Metallothionein gebunden, toxisch ist das freie Cd2+, dessen kritische Konzentration bei 2 μg/g Feuchtgewicht liegt. Die Cd Nephropathie führt zur tubulären Proteinurie, zur Störung des Calcium- und Phosphatmetabolismus und zur Knochendemineralisation, der Bildung von Nierensteinen und Knochenfrakturen. Prospektive Studien in Japan haben gezeigt, dass bei Patienten mit Cd induzierter Proteinurie die Prädiktivität für kardiovaskuläre Ereignisse, Schlaganfall, Nephritis, Nephrose und auch die Gesamtmortalität erhöht ist /17/.

Labordiagnostik /26/: Die Ausscheidung von β2-Mikroglobulin und N-acetyl-β-D-glucosamidase (NAG) wird häufig zur Erkennung von Cd induzierten Nierenschädigungen eingesetzt. Die Cd Ausscheidung ist ein Hinweis auf eine kumulative längerfristige Cd Belastung. Cd Ausscheidungen mit dem Urin > 1 μg/l waren in 48 % der Fälle mit der Ausbildung einer chronischen Nierenerkrankung bei Erwachsenen assoziiert nach den Untersuchungen des U.S. NHANES 1999–2006. In einer Studie wurde eine Ausscheidung des Cd von 0,57–1,84 μg/g Creatinin als Bezugswert für eine Ausscheidung von β2-Mikroglobulin von 1065 μg/g Creatinin gewählt. Eine β2-Mikroglobulin Ausscheidung von 283 μg/Tag wurde bei Personen ermittelt, die 3,05 μg Cd pro Tag ausgeschieden haben. In einer Studie aus Japan waren Cd Ausscheidungen von 1,6–4,6 μg/g Creatinin mit einer β2-Mikroglobulin Ausscheidung von 1.000 μg/g Creatinin assoziiert. Eine neue Studie /26/ empfiehlt eine Ausscheidung des Cd von 0,5 μg/g Creatinin als Grenzwert zur Verhinderung einer Cd bedingten Nierenschädigung. Dieser Grenzwert ist 10 fach niedriger, als derjenige der FAO/WHO von 5,24 μg/g Creatinin.

– Osteopathie: Bei Vorliegen einer Cd Nephropathie ist die Bildung von 1,25 Dihydroxycalciferol vermindert und es resultiert eine Störung der Calcium- und Phosphatbilanz mit Osteoporose, Osteomalacie und Pseudofrakturen.

Auch die chronische niedrige Belastung mit Cd soll mit einer Abschwächung der tubulären Funktion, einer Demineralisation des Skeletts und Osteoporose assoziiert sein. So lag bei Frauen im Alter von 53–64 Jahren eine verminderte tubuläre Funktion und eine verminderte Mineraldichte des Knochens bei Cd Werten von im Mittel 0,38 μg/l und einer Ausscheidung von 0,8 μg/g Creatinin vor. Diabetiker und postmenopausale Frauen waren empfindlicher für Cd induzierte Knochenschädigung als Nichtdiabetiker und nicht menopausale Frauen /18/.

– Diabetes mellitus /19/: Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung besteht zwischen der Cd Ausscheidung und der Albuminurie beim Diabetes Typ 2. Das zeigte eine Studie bei Torres-Strait Island Bewohnern mit Diabetes Typ 2. Bei denjenigen mit Albuminurie waren die Werte von Cd im Urin im Mittel um 61 % höher als bei Diabetikern ohne Albuminurie. Diejenigen ohne Albuminurie hatten eine mittlere Ausscheidung des Cd von 0,74 μg/g Creatinin. Eine Interpretation dieser Studie ist, dass beim Diabetes Typ 2 die Cd Ausscheidung nicht höher als 0,74 μg/g Creatinin sein sollte.

– Maligner Tumor: Eine Anzahl von Studien hat eine Beziehung zwischen Cd und Krebs hergestellt. So wurde in einer 15-jährigen Studie in Belgien /20/ die Häufigkeit des Bronchialkarzinoms bei einer zweifachen Erhöhung der Cd Last des Organismus um den Faktor 1,7, bei denjenigen, die in belasteten Gebieten wohnten um den Faktor 4,2 und bei denjenigen mit einer doppelten Cd Belastung des Bodens um den Faktor 1,57 ermittelt.

Die Women’s Health Initiative zeigte über einen Zeitraum von 10,5 J. keine Beziehung zwischen diätetischer Cd Aufnahme und dem Auftreten von Mamma-Ca, Endometrium-Ca und Ovarial-Ca bei postmenopausalen Frauen /21/.

– Hypertonie: Nach einer Koreanischen Untersuchung hatten in einem Kollektiv 26,7 % der Patienten eine Hypertonie. Die mittlere Cd Konzentration im Blut betrug 1,67 μg/l. Wurden die Personen in vier Gruppen gegliedert, so hatten diejenigen in der höchsten Tertile der Konzentration von Cd ein 1,51 fach höheres Hypertonierisiko als diejenigen in der niedrigsten /22/. Die Assoziation zwischen Blutdruck und Cd Konzentration ist nur bei Nichtrauchern streng.

– Peripher arterielle Erkrankung (PAD) /23/: Kontinuierliches Rauchen und die damit verbundene Cd Belastung erhöhen das Risiko einer PAD um den Faktor 4,13. Patienten mit einer PAD haben eine um 36 % höhere Ausscheidung von CD im Urin im Vergleich zu Kontrollpersonen. Das PAD-Kollektiv hatte eine mittlere Ausscheidungan Cd von 0,36 μg/l, die 25. Perzentile lag bei 0,19 und die 90. Perzentile bei 1,16 μg/l.

Das Risiko einer PAD war bei Personen mit Werten an der 75. Perzentilen 3,05-fach höher als bei denjenigen mit Werten an der 25. Perzentilen.

– Reproduktives System: Mehrere Studien weisen auf Störungen des reproduktiven Systems bei Frauen und Männern durch Cd hin /24/. Cd akkumuliert in den Ovarien und stört die Entwicklung der Oozyten. Auch akkumuliert Cd in dem sich entwickelnden Embryo vom vierzelligen Stadium an bis zu späteren Stadien der embryonalen Entwicklung.

Tabelle 11.6-1 Referenzbereiche für Quecksilber

Blut /2/

Kinder 6–12 J.

Bis 1,5 μg/l (7,5 nmol/l)

Erwachsene 18–69 J.

Bis 2,0 μg/l (10 nmol/l)

Urin /2/

Kinder 6–12 J.

Bis 0,4 μg/l (2,0 nmol/l)

Erwachsene 18–69 J.

Bis 1,0 μg/l (5,0 nmol/l)

Umrechnung: μg/l × 4,99 = nmol/l. Die Blutwerte beziehen sich auf einen Fischkonsum bis zu dreimal im Monat. Die Urinwerte beziehen sich auf Personen ohne Amalgamfüllungen.

Tabelle 11.6-2 Ursachen der Quecksilber-Belastung

Quecksilber

Art der Exposition

Elementar

  • Reste von Hg-enthaltenden Instrumenten wie Thermometer, Barometer
  • Hg-Dämpfe am Arbeitsplatz
  • Amalgamfüllungen
  • Injektionen und Ingestionen

Anorganisch

  • Kalomel
  • Ingestion von Batterieresten

Organisch

  • Verzehr von Fisch und anderen Meeresfrüchten
  • Fungizid Exposition
  • Keim tötende Mittel (Thiomersal)

Tabelle 11.6-3 Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Quecksilber

Belastung durch Nahrungsmittel: Hg wird in der Umwelt nicht abgebaut und reichert sich kontinuierlich an. Auf Grund der vom Menschen bedingten Hg Freisetzung und Nutzung hat sich der Hg Gehalt in den letzten 100 Jahren um das 10 fache in der Biosphäre erhöht. Die wesentliche Belastung der Bevölkerung beruht auf der Abgabe von elementaren Hg in Form von Hg Dampf aus Amalgamfüllungen und der Aufnahme von organischen Hg in Form von Methyl-Hg (MeHg) über die Nahrungskette. Die wichtigste Quelle von MeHg ist der Konsum von Fisch und Meeresfrüchten. Hg kommt in die Meere auf natürlichem Wege über Vulkanausbrüche oder Menschen bedingt, z.B. über den Auswurf von Kohlekraftwerken, Heizungen oder die Behandlung von Saatgut, das mit MeHg als Fungizid behandelt wird. Von Phytoplankton und Sulfat reduzierenden Bakterien wird elementares Hg (Hg2+) organifiziert durch Methylierung und gelangt in die Nahrungskette. Abhängig vom industriellen Hg Ausstoß in der jeweiligen Region und der Lebensdauer des Meerestiers kann dessen Hg-Gehalt von unter 0,5 μg/g bis zu 3 μg/g schwanken.

Regulatorische Entscheidungen /6/: Vom Schwedischen National Institute of Public Health wurde ein Grenzwert für die Ernährung mit Fisch empfohlen. Es sollen nicht mehr Hg als 0,4 μg/kg Körpergewicht und Tag entsprechend einer Menge von 200 g Fisch pro Woche (mit einem Hg Gehalt von bis zu 1 μg/g Feuchtgewicht), verzehrt werden. Diese Menge korrespondiert zu einem Hg Gehalt in Haaren von etwa 6 μg/g. Das Joint Expert Committee on Food Additives, Food and Agriculture Organization der WHO hat eine tolerable wöchentliche Aufnahme von Hg von 2 μg/kg Körpergewicht festgelegt. Nach der U.S. Environmental Protection Agency sollte ein Erwachsener mit dem Körpergewicht von 70 kg nicht mehr als 50 μg Hg pro Woche aufnehmen (0,1 μg × 7 Tage × 70 kg Körpergewicht), deshalb sollte der Hg Gehalt von Seefisch nur bis 0,1 μg/g Feuchtgewicht betragen.

Das Biomonitoring des Bundesumweltamtes der BRD /2/ ermittelte bei Erwachsenen Blutwerte des Hg von unter 0,2 bis 34,8 μg/l mit einem geometrischen Mittel von 0,43 μg/l. Die Urinwerte betrugen unter 0,1 bis 16,0 μg/g Creatinin mit einem Mittel von 0,34 μg/g Creatinin. Die Blutwerte stiegen mit dem Konsum von Fisch und Fischprodukten, von Amalgamfüllungen sowie häufigen Konsum von Wein, Sekt und Obstwein an. Die Hg Konzentration im Urin stieg mit der Anzahl der Amalgamfüllungen.

Der Wert von Hg im Blut der Bevölkerung in New York City betrug im Mittel 2,7 μg/l mit einem Bereich von 0,2–35,8 μg/l. Die Hg Konzentration von Personen, die in den letzten 30 Tagen mehr als 20 mal Fisch gegessen hatten war 3,7 fach höher als bei denjenigen ohne Fischkonsum /14/.

Akute und chronische Vergiftung mit Methyl-Hg (MeHg), Minamata disease /15/: Der Begriff Minamata disease wird synonym für Vergiftungen mit MeHg angewendet. Der erste gut dokumentierte Ausbruch von MeHg Vergiftungen durch Fisch als Nahrungsmittel erfolgte 1953 in Minamata in Japan. Die Fische hatten MeHg angereichert, das aus dem Abwasser von einer Fabrik stammte, die Acetaldehyd herstellte. Da die Opfer an der Minamata Küste wohnten wurde die Erkrankung Minamata disease bezeichnet. Die Opfer hatten im Zeitraum von 1950 bis 1968 kontaminierten Fisch gegessen. Mindestens 200.000 Menschen wurden vergiftet. Der mediane Hg Gehalt in Haaren betrug 1960 bei Personen in der Küstenregion 23,4 μg/g (Bereich 0–920). Nach Verbot des Fischverbrauchs nahm in den Jahren von 1960 bis 1988 der Gehalt an Hg im Gehirn von 10 μg/g auf 0,08 μg/g ab.

Klinische Symptome der akuten Vergiftung: Bilaterale symmetrische Gesichtsfeldeinschränkung, bilaterale Gehörschwäche, Verlust des Geschmacks und subjektive Veränderungen im Geruch, cerebellare Ataxie, distale Parästhesien der Extremitäten und in der Umgebung der Lippen und psychiatrische Symptomatologie bei Erwachsenen. Akute fetale Vergiftungen resultierten in Störungen der mentalen und motorischen Entwicklung mit Schwächen beim Kauen, Schlucken, Sprechen und Gehen. Der MeHg Gehalt im Nabelschnurblut stieg in 1950 von 0,2 mg/kg auf 1,2 mg/kg in 1960 an und fiel 1970 wieder auf Mengen unter 0,1 mg/kg.

Klinische Symptome der chronischen Vergiftung: Während die Diagnose der MeHg Vergiftung bei den akuten Fällen nicht schwierig ist, gibt es diagnostische Probleme bei den chronischen, insbesondere den Borderline Fällen. Die Bestimmung von Hg im Blut oder Urin führt hier nicht weiter, angewendet werden elektronische Verfahren der Neurotoxikologie wie die Messung evozierter Potentiale und Ereignis induzierter Potentiale /16/. Erwachsene Geschädigte der Minamata Bucht klagten über Parästhesien in den distalen Teilen der Extremitäten und im Bereich der Lippen, obwohl die Exposition schon bis zu 30 Jahre zurück lag und der Hg Gehalt des Gehirns durch Beendigung des Verzehrs von belastetem Fisch sich etwa um den Faktor 100 reduziert hatte und auch in den Haaren ein starker Rückgang gemessen wurde.

Während bei Kindern der Minimata Bucht wie bei den Erwachsenen neurotoxische Schäden die Regel waren zeigten andere Studien bei Kindern mit erhöhter MeHg Belastung keine klinischen Symptome einer Minamata disease . So hatten in der Färoer-Studie /17/, bei der Mütter bei der Entbindung Hg Werte von im Median 4,5 μg/g Haar (Bereich 0,2–39,1) und deren Kinder im 7 Lj. Werte von im Median von 2,99 μg/g Haar (1,69–6,20) und im 14. Lj. von 0,96 μg/g Haar (0,45–2,29) enthielt, die Kinder keine neurotoxischen Störungen.

Methyl-Hg und kindliche neurologische Entwicklung: Das fetale Gehirn ist sehr empfindlich auf MeHg. So bringen Mütter mit MeHg Belastung und keinen oder nur klinisch minimalen Beschwerden Kinder mit schweren neurologischen Störungen zur Welt, die bis zur Blindheit, Taubheit und Krämpfen gehen können. Auch zeigen Untersuchungen dass die Exposition von MeHg nach der Geburt mit gestörtem Lernverhalten assoziiert ist, obwohl das Gehirn nur mikromolare Gehalte an Hg hat. Für diese Wirkung kann kein Grenzwertgehalt von Hg festgelegt werden /12/. Es wird angenommen dass die Antwortprozessierung, das Dopamin- und GABAerge Neurotransmittersystem und kortikale Regionen, die mit der Auswahl und Bewahrung assoziiert sind, besonders sensitiv auch schon auf niedrige Konzentrationen von MeHg reagieren. So werden reproduzierbare Effekte einer Hg Belastung, anatomische Veränderung und sensorische evozierte Potentiale bis zu einem neonatalen Hg Wert von 0,3 μg/l gesehen /12/. Deshalb wird schwangeren Frauen empfohlen, nicht mehr als 0,1 μg (U.S. Environmental Protection Agency) oder 0,22 μg Hg/kg/Tag (WHO) entsprechend 1–2 Dosen Thunfisch pro Woche zu konsumieren. Trotzdem kommen aber jährlich 500.000 Kinder mit Blutwerten an Hg über 5,8 μg/l zur Welt, ein Wert der mit kognitiven Defekten assoziiert ist /12/. Nach verschiedenen Studien soll jeder Anstieg des Hg im Blut der Schwangeren um 1 μg/g Haar den Intelligenzquotienten (IQ) des Kindes um 0,18 Punkte senken. Eine andere Untersuchung besagt, dass jede aufgenommene Menge Hg, die den Gehalt des Haares um 1 μg/g in der Schwangerschaft erhöht, den IQ des Kindes um 0,7 Punkte senkt /17/.

Belastung durch Amalgam /4/: Amalgamfüllungen bestehen zu 50 % aus metallischem Quecksilber (Hg0). Kontinuierlich wird Hg Dampf aus Amalgam freigesetzt, so beim Zahnarzt (Legen, Polieren, Entfernen) und beim Träger der Füllung durch Kauen, Zähneknirschen und den Kontakt mit heißen und sauren Getränken. Hg Dampf gelangt leicht in das Blut und ist gemeinsam mit dem Verspeisen von Fisch und anderen Meeresfrüchten die Hauptursache der Hg Belastung des Menschen. Bei Amalgamträgern wurde die 2–5-fache Erhöhung der Hg Konzentration im Blut und Urin und 2–12 fache Erhöhungen in verschiedenen Organen gemessen. Amalgamfüllungen der Mutter bewirken einen erhöhte Wert von Hg im Blut und den Haaren von Neugeborenen, und auch der Hg Gehalt der Brustmilch korreliert zur Anzahl der Amalgamfüllungen. Bei chronisch, in geringen Mengen aufgenommenen Mengen Hg Dampf, spiegeln die Hg Konzentrationen im Blut und Urin nicht die im Organismus gespeicherten Mengen an Hg wider, so dass trotz niedriger Werte die Belastung des Organismus erheblich sein kann. Es ist also anzunehmen, dass negative gesundheitliche Effekte durch Amalgamfüllungen auftreten, die weit unterhalb des Human Biomonitoring-Wertes I (HBM-I-Wert) von 5 μg/l liegen. In einem Review von Zahnärzten wurde eine potentielle Schädigung als gering erachtet bei Hg-Werten im Urin bis zu 22 μg/l /18/. Nach einer Autopsiestudie /19/ bei Erwachsenen wurde pro 10 Amalgamfüllungen ein Anstieg im Occipitalkortex um 1,5 μg Hg/kg Gewebe gemessen.

Autismus /4/: Etwa 10 % der Frauen im gebärfähigen Alter in den USA haben Werte von Hg im Blut die oberhalb des von der U.S. Environmental Protection Agency empfohlenen Sicherheitsgrenzwerts im Blut von 5,5 μg/l liegen bzw. einer Hg Menge in den Haaren von über 1 μg/g. Bei gesunden Kindern besteht eine Beziehung zwischen der Anzahl der Amalgamfüllungen und der Konzentration von Hg im Haar. Bei autistischen Kindern besteht diese Beziehung nicht, sie haben niedrigere Konzentrationen, obwohl durch Hg belastet. Es besteht die Theorie, dass einige Feten, die als Kinder in das Spektrum der autistischen Erkrankungen fallen, auf Grund biochemischer oder genetischer Ursachen empfindlicher auf eine Hg Belastung reagieren und auch eine verminderte Elimination von Hg aufweisen /20/. Zu einer ähnlichen Erkenntnis kommen andere Autoren, die den Einfluss des Stabilisierungsmittel Thiomersal (Ethylquecksilber-thiosalicylat), das in Impfstoffen verwendet wurde, als mögliche Ursache bestimmter Formen des Autismus untersucht haben. Thiomersal selbst ist nicht primär für Autismus verantwortlich /21/.

Tabelle 11.6-4 Quecksilber Grenzwerte

Grenzwert

Empfehlung

5 μg/l im Vollblut

Human-Biomonitoring Grenzwert /22/.

4,6 μg/l (23 nmol/l)im Vollblut

4 nmol Hg/mmol Creatinin

95 %-Perzentile für USA-Bevölkerung nach dem US National Health and Nutrition Survey (NHNS).

10 μg/l (50 nmol/l) im Vollblut

19,8 nmol Hg/mmol Creatinin

Signifikante Erhöhung, Suche nach der Ursache und nach Wegen die Belastung zu reduzieren. NHNS-Empfehlung.

40 μg/l (200 nmol/l) im Vollblut

Den klinischen Toxikologen konsultieren und weiteres Management besprechen. NHNS-Empfehlung.

40 μg/l (200 nmol/l) im Vollblut

Entwicklungsschäden des Feten ab solchen mütterlichen Hg-Werten /23/.

100 μg/l (500 nmol/l) im Vollblut

Bei Erwachsenen klinisch Tremor, Ataxie, Parästhesien /24/.

Über 6 μg/g Haar

Nach der Swedish Environmental Protection Agency ist bei Kindern von Müttern mit einer höheren Hg Konzentration eine verzögerte Entwicklung des Gehirns zu erwarten /25/.

0,6 μg/g Haar

Die EU-Kommission entschied 2001, dass Fisch nicht mehr als 1 μg/Hg/g enthalten sollte. Werden etwa 200 g Fisch pro Woche gegessen überschreitet der Hg-Gehalt in den Haaren nicht den aufgeführten Grenzwert /26/. Der Sicherheitslimit in den USA beträgt 1,0 μg/g Haar /27/.

0,3 μg/g Haar. In der Longitudinalbeurteilung 0,5 μg/g Haar

Lowest observable adverse effect concentration (LOAEHC) im mütterlichen Haar, die eine fetale Schädigung bewirken kann /28/.

Tabelle 11.7-1 Referenzintervalle von Thallium

Vollblut /5/

< 2,0 μg/L (10 nmol/l)

Urin /5/

< 2,3 μg/24 h (10,5 nmol/24 h)*

Haare

< 20 ng/g Haare

* Basierend auf einem täglichen Urinvolumen von 1,5 l; Konversion: μg/l × 4,88 = nmol/l

Microtubuli Glutamat-rezeptor Ca 2+ Ca 2+ Neuron ROS GSH Astrozyt GSH ROS MeHg Neuron MeHg MeHg Kernschädigung Lipid-peroxidation GS-Hg GSH Mitochondrien Glutamat MeHg MeHg NeHg GSH Ca 2+

Abbildung 11.6-1 Mechanismen der Zellschädigung von Neuronen und Astrozyten durch Methyl-Hg (MeHg). MeHg hemmt die Aufnahme von Glutamat und Aminosäuren, die zur Synthese von Glutathion (GSH) erforderlich sind. Die Akkumulation von Glutamat im Extrazellulärraum und die exzessive Aktivierung der N-Methyl-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren kann zur Zytotoxizität und zum Zelltod führen. Andere Mechanismen sind die Störung der mitochondrialen und der zytoplasmatischen Ca2+-Homöostase und die Freisetzung von ROS. Modifiziert nach Lit. /13/.

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