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Niere und Harnwege

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12.1 Labordiagnostik von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Lothar Thomas

Bei Patienten mit Symptomen auf Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege sind Laboruntersuchungen im Serum und Urin wichtig zur Diagnostik, Verlaufs- und Therapiebeurteilung:

  • Einer akuten Nierenerkrankung.
  • Der chronischen Nephropathien und des Endstadiums der chronischen Niereninsuffizienz.
  • Von angeborenen Nierenerkrankungen.
  • Von Infektionen der Harnwege.
  • Von Steinleiden.

Bei der Untersuchung asymptomatischer Patienten sind Screeninguntersuchungen indiziert (Tab. 12.1-1 – Tests auf Nierenerkrankungen):

  • Zur Beurteilung der glomerulären und tubulären Nierenfunktion.
  • Zur Diagnose einer Infektion der Nieren und Harnwege.

Ein einzeln erhöhter Creatininwert im Serum, eine reduzierte GFR oder ein abnormer Urinbefund sollten initial als Screeningergebnis angesehen und durch wiederholte Untersuchungen bestätigt oder als zufällig erachtet werden. Bei Patienten mit einer vermuteten Nierenerkrankung sollten solche Ergebnisse als nierenkrank erachtet und durch zusätzliche Untersuchungen und insbesondere aber durch klinische Befunde verifiziert werden.

Für das Screening auf eine Erkrankung der Nieren sind die Referenzbereiche maßgebend, für die Diagnose zusätzlich klinische Befunde, so z.B. bei der chronischen Nierenerkrankung die Beachtung von Risikofaktoren (Diabetes, Hypertonie und neben der Bestimmung von Creatinin die Untersuchung auf Albuminurie, der renale Ultraschall und die Kenntnis metabolischer und kardialer Erkrankungen.

12.1.1 Akutes Nierenversagen

Das akute Nierenversagen, auch als akute Nierenschädigung (Acute kidney injury; AKI) bezeichnet, ist eine schnelle über Stunden bis Tage einhergehende Verminderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und gewöhnlich reversibel. Die AKI geschieht entweder auf der Basis einer zuvor normalen Nierenfunktion (nosokomiales akutes Nierenversagen) oder auf dem Boden einer chronischen Nierenerkrankung. Die häufigsten Ursachen des nosokomialen akuten Nierenversagens sind die Toxizität von Arzneimitteln, Volumendepletion, Sepsis , Herzerkrankungen, Polytraumen und Lebererkrankungen. In etwa 13% entwickelt sich ein akutes nosokomiales Nierenversagen aufgrund /1/ einer vorbestehenden chronischen Nierenerkrankung.Klinisch wird die AKI weiterführend charakterisiert in oligurisch (Urinvolumen < 500 ml/24 h), nicht oligurisch (Urinvolumen ≥ 500 ml/24 h) und dialysepflichtig . Die AKI geht mit einer Störung des Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen Haushalts einher. Patienten mit Verdacht auf AKI sollten rasch diagnostiziert und einer adäquaten klinischen Behandlung zugeführt werden.

12.1.1.1 Klassifikation der akuten Niereninsuffizienz

Vorschläge für die Definition und Klassifikation des AKI wurden von Nephrologen und Intensivmedizinern erarbeitet. Sie beruhen auf der Basis der Creatinbestimmung im Serum und Urin, dem Urinvolumen und der GFR. Siehe Tab. 12.1-2 – Definition der akuten Niereninsuffizienz nach der RIFLE- und der AKIN-Klassifikation.

Kriterien:

  • Die RIFLE-Kriterien /2/ der Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Working Group. Sie definieren die AKI in die Schweregrade Risiko, Schädigung und Versagen. Der Verlauf wird bewertet in Verlust (bleibender Schaden) und Endstadium der chronischen Nierenerkrankung. Als Basiswert, auf den der Creatininanstieg beurteilt wird, gilt ein Wert innerhalb der letzten 7 Tage vor Verdacht einer AKI.
  • Die Kidney Injury Network (AKIN)-Kriterien. Sie teilen die AKI nach der Schwere in die Stadien 1–3 ein (Tab. 12.1-2 ).

Da Studien gezeigt haben, dass relativ kleine Veränderungen des Creatinins mit einem signifikaten Anstieg der Mortalität einhergehen, hat die AKIN das RIFLE-System modifiziert und ein Interimstadium eingeführt /3/. Die Modifikation beeinhaltet einen Anstieg des Creatinins im Serum um > 0,3 mg/dl (26 μmol/l) in 48 h /3/.

Nach Meinung vieler Autoren /4/ sind die RIFLE-Kriterien robust und haben eine akzeptable Prädiktivität und klinische Relevanz. Grundsätzlich muss bei Anwendung der RIFLE- und der AKIN-Kriterien ein basaler Creatininwert vorliegen, insbesondere, wenn die Modifikation nach AKIN zum Tragen kommen soll. Da ein basaler Creatininwert oft nicht vorhanden ist, schlägt die AKIN vor, den ersten verfügbaren Creatininwert zu nehmen und die GFR vermittels der MDRD-Formel zu schätzen (eGFR). Eine eGFR unter 75 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] soll auf eine AKI hinweisend sein. Die Fehlerquote liegt jedoch bei 18 %, deshalb soll dieses Kriterium bei kritisch Kranken auch dann angewendet werden, wenn die eGFR > 75 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] beträgt /4/.

Patienten, mit einer akuten renalen Dysfunktion ohne bekannten basalen Creatininwert und einer eGFR ≥ 75 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] sollten auf eine chronische Niereninsuffizienz untersucht werden.

Die Inzidenz der AKI hat in den letzten Jahren zugenommen, die Mortalitätsrate ist konstant geblieben. Bis zu 30 % der Intensivpatienten entwickeln ein akutes Nierenversagen mit einer Mortalität bis zu 50 %.Von den Überlebenden bedürfen aber nur weniger als 5 % einer Nierenersatztherapie /2/.

Ätiologisch erfolgt die Einteilung des AKI in die Gruppen prärenales, renales und postrenales Niereversagen (Tab. 12.1-3 – Ätiologie des akuten Nierenversagens), die Häufigkeit Klinik und Labordiagnostik zeigt Tab. 12.1-4 – Akute Niereninsuffizienz, Ursache, Klinik und Labordiagnostik.

12.1.1.2 Akute prärenale Niereninsuffizienz

Die akute prärenale Niereninsuffizienz ist die Häufigste der akuten Niereninsuffizienzen bei der die Integrität des Nierengewebes erhalten ist /6/. Sie ist die adäquate Antwort auf eine renale Hypoperfusion und kann jede andere Grunderkrankung, die eine Verminderung des effektiven Blutvolumens verursacht, komplizieren. Die häufigsten Ursachen sind die Sepsis und der septische Schock. Durch die Hypovolämie werden Mechanismen aktiviert, die eine Vasokonstriktion bewirken um den Blutdruck aufrecht zu erhalten. Die Nieren reagieren normalerweise auf Änderungen des renalen Perfusionsdruckes durch eine Autoregulation, die den renalen Blutfluss und die GFR konstant hält. Das geschieht durch graduelle Erweiterung der präglomerulären Kapillaren, vermittelt durch Angiotensin, Prostaglandine und NO. Eine gleichzeitige durch Angiotensin II vermittelte Vasokonstriktion der postglomerulären Kapillaren hält den glomerulär kapillären hydrostatischen Druck aufrecht. Ein tubulo glomerulärer Feedback-Mechanismus stabilisiert die GFR und die Flüssigkeitsanlieferung zum distalen Tubulus.

Die AKI wird provoziert durch Medikamente, die eine Störung der Autoregulation von renalem Blutfluss und GFR bewirken oder durch eine renale Minderdurchblutung nach Erbrechen, Diarrhoe, Blutungen, Diuretikatherapie oder massive Verbrennungen. Die Therapie mit ACE-Inhibitoren löst eine AKI bei 6–23 % der Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose aus und zu 38 % bei Patienten mit unilateraler Niere oder einseitiger Arterienstenose der Nieren. Auch ACE Rezeptorblocker können eine AKI auslösen.

12.1.1.3 Akute renale Niereninsuffizienz

Das akute Nierenversagen (parenchymales Versagen) ist ein Syndrom bei dem die prinzipielle Ursache des Versagens eine Strukturschädigung des Nierengewebes ist /7/, die mikroskopische gesehen werden kann /2/. Beim akuten renalen Versagen treten folgende, auf einer tubulären Nekrose beruhende Störungen mit Verminderung der GFR auf:

  • Reduzierung der Konzentrierfähigkeit der Nieren.
  • Proteinurie und interstitielle Fibrosierung.
  • Verminderte tubuläre Na+-Reabsorption.

Zwei Komponenten sind für eine akute Verminderung der GFR verantwortlich:

  • Eine vaskuläre, die eine präglomeruläre Vasokonstriktion mit Abfall der GFR umfasst, ein vaskulär verminderter Blutfluss in der äußeren Medulla und eine Aktivierung des tubulo glomerulären Feedback-Mechanismus.
  • Eine tubuläre Komponente. Sie umfasst eine tubuläre Obstruktion, den transtubulären Rückfluss von Ultrafiltrat und eine interstitielle Inflammation.
  • Histologisch zeigen die Tubuluszellen eine Vakuolisierung, den Verlust der Membran des Bürstensaumes proximal tubulärer Zellen und Abschilferung von Tubuluszellen in das Lumen. Interstitiell besteht ein Ödem mit milder Infiltration von Leukozyten. Mit zunehmender Schädigung lösen sich tubuläre Zellen von der Basalmembran ab und aggregieren im Tubuluslumen. Geschädigte Zellen sterben nicht allein durch Nekrose ab, sondern fallen auch der Apoptose anheim.

Im äußeren Cortex sind viele Tubuluszellen nur sublethal geschädigt und regenerieren nach adäquater Reperfusion. Nach Abstoßung nekrotischer und apoptotischer Zellen und Anhäufung von Monozyten, werden bisher ruhende Nierenzellen aktiviert und generieren zu Tubuluszellen. In der nächsten Phase erscheinen wenig differenzierte epitheliale Zellen und vordifferenzieren zu Tubuluszellen. In der letzten Phase proliferieren Tubuluszellen, die überlebt haben und es kommt zu einer Regeneration des Tubulus und der Aufnahme seiner regulären Funktionen.

Die Ursachen der AKI sind aufgeführt in Tab. 12.1-3 – Ätiologie des akuten Nierenversagens.

12.1.1.4 Akute postrenale Niereninsuffizienz

Die Obstruktion des Urinflusses ist die häufigste Ursache einer akuten Einschränkung der Nierenfunktion bei nicht hospitalisierten Patienten /7/.

Häufig ist das postrenale Nierenversagen die Folge einer Prostatahypertrophie. Häufige Fälle sind die Obstruktion des Blasenausgangs durch eine vergrößerte Prostata, eine Verlagerung des Uterus durch Beckentumoren, eine retroperitoneale Fibrose, Papillennekrose oder große Harnsteine. Auch geben diesen Patienten in der Anamnese einen Wechsel zwischen Anurie, Oligurie und Polyurie an, ebenfalls nicht selten eine Hämaturie.

12.1.1.5 Labordiagnostik des akuten Nierenversagens

Die Diagnose des akuten Nierenversagens (AKI, acute kidney injury) erfolgt primär durch die in Tab. 12.1-5 – Diagnostisch bedeutsame Untersuchungen bei akuter Niereninsuffizienz genannten Untersuchungen. Auf Grund von Störungen des renal tubulären Flusses und des epithelialen Transports resultieren Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Anstieg von Creatinin und Harnstoff, Bildung eines isotonen Na+-reichen Urins, unterschiedliche Urinmengen (bei oligurischer AKI unter 500 ml/Tag und bei nicht oligurischer AKI darüber). Die Urinbefunde bei prärenalen, renalen und postrenalen Nierenversagen zeigt Tab. 12.1-6 – Harnbefunde bei den drei ätiologischen Gruppen des akuten Nierenversagens.

12.1.2 Chronische Nierenerkrankung

Definition

Die Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung (Chronic kidney disease, CKD) beträgt 10–16 %. Die CKD ist definiert als Abnormalität der Struktur oder Funktion der Nieren seit > 3 Monaten. Sie umfasst /13/:

  • Eine verminderte GFR auf < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], denn die GFR ist generell als der beste Marker der Nierenfunktion akzeptiert und bei einem weiten Spektrum von Erkrankungen der Nieren vermindert. Eine GFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ist mit einem höheren Risiko an Komplikationen der CKD verknüpft als bei Patienten mit einer höheren GFR. Eine GFR < 15 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] wird als Nierenversagen bezeichnet. Der Grenzwert von < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] wurde gewählt, da er knapp unterhalb der Hälfte der GFR Werts junger Erwachsener mit 125 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] liegt.
  • Den Nachweis einer Schädigung der Nieren. Befunde können eine Albuminurie oder Abnormitäten des Urinsedimentes, der Nachweis renal tubulärer Störungen, histologische Abnormitäten in der Nierenbiopsie, strukturelle Abnormitäten der Nieren (polyzystische Nieren) oder eine Nierentransplantation sein.
  • Den Zeitraum von 3 Monaten ist ein Maß für die chronische Erkrankung. Kann der Zeitraum nicht belegt werden, ist eine CKD nicht bestätigt.

Die Definition der CKD gilt auch für Neugeborene und Kinder bis zu 18 J. Folgende Ausnahmen gelten jedoch für Kinder < 2 Jahren:

  • Der Zeitraum 3 Monate gilt nicht für Neugeborene.
  • Für das Kriterium GFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] muss ein Alters entsprechender Wert eingesetzt werden.
  • Für das Kriterium Albuminurie ≥ 30 mg/24 h muss ein Alters entsprechender Wert eingesetzt werden.

12.1.2.1 Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankung

Die Stadieneinteilung der CKD erfolgt nach der Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) auf Basis der Ursache (Cause, C), der GFR Kategorie (G) und der Albuminkategorie (A). Die Stadieneinteilung wird als CGA bezeichnet /13/.

Ursache

Die Einteilung nach der Ursache ist wichtig für die Prognose und Behandlung der CKD und erfolgt nach dem Gesichtspunkt, ob eine systemische Erkrankung vorliegt, in welche die Nieren mit einbezogen sind oder ob es sich um eine primäre Nierenerkrankung handelt Im letzteren Falle basiert die Lokalisation des pathologisch anatomischen Prozesses auf dem Ausmaß und dem Muster der Proteinurie, Befunden des Urinsediments, von bildgebenden Verfahren und histologischen Befunden.

Siehe Tab. 12.1-7 – Primäre Nierenerkrankungen und systemische Erkrankungen, die zur CKD führen.

GFR-Katogorie

Die GFR ist generell vermindert bei primären Erkrankungen der Nieren und systemischen Erkrankungen, die mit einer strukturellen Schädigung der Nieren einhergehen. Mit Abfall der GFR nehmen auch weitere Nierenfunktionen parallel ab. Die Kategorien der GFR bei CKD zeigt Tab. 12.1-8 – GFR-Kategorien nach KDIGO.

Albumin-Kategorie

Die Albuminurie ist ein zusätzliches Maß der Schwere der Nierenschädigung und ist auch mit deren Progression assoziiert. Siehe Tab. 12.1-9 – Kategorien der Albuminausscheidung bei chronischer Nierenerkrankung.

12.1.2.2 Prognose der CKD

Die Prognose der CKD ist von der Ursache, der GFR Verminderung, dem Ausmaß der Albuminurie, anderen Faktoren und Komorbiditäten abhängig /13/. Sie sind die wesentlichen Risikofaktoren und bestimmen abhängig von der klinische Diagnose die Endpunkte der CKD, die da sind Nierenversagen und akute Niereninsuffizienz. Unabhängig von der Ursache der CKD sind die GFR und die Albuminurie Risikomultiplikatoren der CKD Endpunkte und weiterer Komplikation der CKD wie der allgemeinen Mortalität und der Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD). Weder die Kategorien der GFR, noch die der Albuminurie ermöglichen allein prognostische Aussagen. Assoziationen des Risikos zur Progression der CKD, der CVD Mortaliät und des Nierenversagens sind aber durch Kombination der Kategorien von GFR und Albuminurie möglich. Die Progession der CKD ist um so stärker je niedriger die GFR und je höher die Albuminurie bei Diagnose der CKD ist.

Siehe Abb. 12.9-1 – Verlaufsbeurteilung der glomerulären Filtrationsrate und Albuminausscheidung beim Diabetes mellitus Typ 1.

12.1.2.3 Klinik der CKD

Die meisten Erkrankungen der Nieren zeigen erst klinische Symptome oder signifikante Laborbefunde im Stadium der CKD. Meist liegt schon eine Irreversibilität vor und die Therapie besteht darin, die Progression zum Nierenversagen zu verlangsamen. Bei einigen Erkrankungen ist die CKD jedoch reversibel oder eine Therapie (z.B. immunsuppresive Therapie der Glomerulonephritis) kann eine teilweise Besserung des Nierenschadens und der Funktion erreichen.

Der Abfall der GFR geht mit Komplikationen metabolischer oder endokriner Genese wie Azidose, Anämie, Störungen der Mineralisation des Knochens, Zunahme der kardiovaskulären und allgemeinen Mortalität einher. Das Endstadium der CKD (Endstage renal disease, ESRD) ist der Zustand des Nierenversagens, der nur durch eine Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation) behandelbar ist. Proteinurie, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Rasse und Ethnizität sind starke Risikofaktoren für die Progression der CKD zum ESRD und die höhere Inzidenz der ESRD bei Männern gegenüber Frauen ist besonders im Alter betont. Die Anzahl der Patientenmit ESRD hat sich in den letzten 25 Jahren verdoppelt /14/.

Die Überlebensrate für 5 Jahre der Dialyspatienten beträgt in Europa 40,5 % und in den USA 55,2 % und ist im letzten Jahrzehnt konstant geblieben. Die CKD ist der wesentliche Risikofaktor einer verkürzten Lebenszeit bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung. So beträgt die Mortalitätsrate 17,7/100 Patientenjahre im Vergleich zu 5,5 in der Allgemeinbevölkerung. Bei den Dialysepatienten ist die Mortalitätsrate 6–9 fach höher als bei Kontrollen ohne Erkrankung der Nieren /15/.

Kadiovaskuläre Erkrankungen (CVD) sind für 40–50 % der Todesfälle bei CKD verantwortlich und CKD Patienten haben ein höheres Risiko an einer CVD zu versterben als an einem Nierenversagen. So haben Dialysepatienten ein 10–30 fach höheres Risiko an einer CVD zu versterben als die Normalbevölkerung /15/.

Patienten mit CKD haben eine erhöhte Prävalenz traditioneller Risikofaktoren der kadiovaskulären Mortalität wie Vorhofflimmern, Hypertonie, Diabetes mellitus, Obesitas, Hypercholesterinämie und auch von neueren Risikofaktoren wie Low grade inflammation (CRP ≥ 3 mg/l), abnorme Lipoproteine und Marker des oxidativen Stress. Aber ein Teil dieser Patienten hat keine Blutdruckerhöhung und ein normales Cholesterin und trotzdem ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko /15/.

Schließlich bilden sich bei Patienten mit CKD schon früh Störungen des Mineralhaushalts aus, mit der Folge von erhöhtem Phosphat, erniedrigtem Vitamin D und erhöhtem Parathormon. Erkrankungen wie Insulinresistenz und Amenorrhoe werden ebenfalls bei der CKD diagnostiziert. Bedeutsam sind auch neurologische Erkrankungen, die Muskelschwäche und sensorische Störungen in den Extremitäten verursachen und beim akuten Nierenversagen mit verändertem mentalen Status und einer Enzephalopathie einhergehen.

Der Diabetes mellitus ist die häufigste Ursache der CKD in den Industrieländern während in den Entwicklungsländern inflammatorische Erkrankungen wie Glomerulonephritis und interstitielle Nephritis häufig sind.

Die Assoziation der CKD mit Erkrankungen ist aufgeführt in Tab. 12.1-10 – Chronische Niereninsuffizienz, Assoziation mit Krankheiten.

12.1.2.4 Progression der CKD zum akuten Nierenversagen

Patienten mit CKD, insbesondere ältere Menschen, erfahren leichter eine AKI (Acute kidney injury) und diese ist ein Risikofaktor der Progression zur endstage renal disease (ESRD) /14/. Dabei kommt es zu einem akuten temporären Abfall der GFR, einer Verminderung der Konzentrierfähigkeit des Urins, Proteinurie, interstitiellen Fibrose und einer verminderten tubulären Na+-Reabsorption. Generell nimmt im Alter die Dichte der glomerulären Kapillaren und der peritubulären Kapillaren ab. Durch intermittierend auftretenden AKIs nehmen diese Prozesse zu und die Regenerationsfähigkeit ab. Die Progression der CKD ist wahrscheinlich kein sanft verlaufender kontinuierlicher Vorgang, sondern verläuft in Schüben.

Bei der CKD kommt es zu einer ständigen Verringerung von Nephronen und zu einer kompensatorischen Hypertrophie der verbleibenden Nephrone. Es resultiert anfangs eine angepasste glomeruläre Hyperfiltration, die durch einen Anstieg des Kapillardrucks und die Zunahme des kapillären Flusses bedingt ist. Mit der Zeit resultiert jedoch, als Folge des erhöhten Kapillardruckes, eine Sklerose der Nephrone mit Abnahme der Leistung.

12.1.2.5 Laboruntersuchungen bei CKD und Vorhersage der CKD Progression

Bei Patienten mit CKD sollte die Bestimmung der estimated GFR (eGFR) und der Ausscheidung von Albumin mindestens einmal jährlich erfolgen. Kleine Änderungen in der GFR sind die Regel und nicht das Zeichen einer Progression.

Die Progression der CKD ist definiert /13/:

  • Als eine Abnahme in der GFR Kategorie (G1 ≥ 90; G2 60–89; G3a 45–59; G3b 30–44; G4 15–29; G5 < 15 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. Ein Abfall der eGFR ist definiert als eine Abnahme in der G-Kategorie in Assoziation mit einer mindestens 25 % igen Erniedrigung der eGFR gegenüber dem Basalwert.
  • Die schnelle Progression ist ein verstärkter Abfall der eGFR von jährlich mindestens > 5 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].

Siehe:

12.1.2.6 Hämodialyse

Die Inzidenz der CKD beträgt > 300 pro 1 Mio. Personen und Jahr und die Prävalenz derjenigen mit einer Nierenersatztherapie 804 pro 1 Mio. Der optimale Zeitpunkt einer Dialysebehandlung bei Patienten mit CKD ist nicht klar festgelegt. In den K/DOQI Guidelines wird eine kombinierte Beurteilung von eGFR, dem klinischen Status und dem Ernährungsstatus vorgeschlagen /31/. Ein Problem ist jedoch, dass ein Start der Hämodialyse bei höheren eGFR-Werten mit einer höheren Mortalität assoziiert ist als bei relativ niedrigeren Werten. In der Literatur werden die unterschiedlichsten eGFR Werte für den Dialysestart angegeben, so z.B. ≤ 6 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. Da die eGFR aber nicht nur von der Nierenfunktion, sondern auch vom Ernährungsstatus, der Muskelmasse und der Flüssigkeitsüberladung abhängt, empfehlen die European Best Practice Guidelines die eGFR nicht als alleinigen Marker zur Festlegung des Dialysestarts, sondern das klinische Bild des Patienten zu bewerten. Auch wird der Mittelwert aus Harnstoff-Clearance und Creatinin-Clearance empfohlen (siehe Beitrag 12.6.5 – Bewertung).

Inflammation, Überwässerung und chronisch vaskuläre Erkrankungen sind maßgebende Faktoren der Mortalität bei Dialysepatienten. Als Risikomarker werden deshalb bestimmt:

  • Zur Kontrolle der Überwässerung Surrogatmarker wie die Interdialyse Gewichtszunahme, die Ultrafiltrationsrate und der Blutdruck.
  • CRP als Indikator der Inflammation.
  • NT-proBNP als Stressmarker der Herzwand.
  • Kardiales Troponin zur Feststellung eines ischämischen Herzmuskelschadens.

12.1.3 Glomerulonephritis (GN)

Etwa 25 % des Herzminutenvolumens durchströmen die Nieren und täglich werden 180 Liter Primärharn gebildet, was durch die Filtration an der glomerulären Filtrationsbarriere geschieht.

Die Filtrationsbarriere besteht aus drei Schichten (Abb. 12.1-1 – Struktur des renalen Filtrationsmechanismus):

  • Dem fenestrierten Endothel aus glomerulären Endothelzellen.
  • Der glomerulären Basalmembran.
  • Den Fußfortsätzen der Podozyten. Sie umgeben die glomerulären Kapillaren, sind mit ihren Fußfortsätzen lückenlos verzahnt und bilden die Schlitzmembran. Diese besteht nicht nur aus Strukturproteinen, sondern auch aus Proteinen für die Signaltransduktion wie Nephrin und Podocin. Beide Proteine bilden einen Signalkomplex, der für die Intaktheit und Regulierung des Nierenfilters mit verantwortlich ist. Es handelt sich also bei der Schlitzmembran um eine komplexe Struktur mit mehreren Funktionen und nicht nur um eine passive Barriere. Das Gen NPHS1 kodiert für das Protein Nephrin und das Gen NPHS2 für Podocin. Mutationen des -Gens NPHS1 werden beim schweren nephrotischen Syndrom diagnostiziert und Mutationen im Gen NPHS2 bei der familiären Form der segmentalen Glomerulosklerose und beim sporadischen Steroid refraktären nephrotischen Syndrom des Kindes.

Die Glomerulonephritis (GN) ist eine Erkrankung mit glomerulärer Entzündung und zellulärer Proliferation und ist mit einer Hämaturie assoziiert. Unter der GN verbergen sich viele Krankheitsbilder, die nach strenger Auslegung entzündlicher Genese sein sollten. Da der Übergang zur nicht entzündlichen Glomerulopathie aber fließend ist, werden vielfach die Begriffe Glomerulonephritis und Glomerulopathie synonym verwendet. Klinisch wichtiger ist aber die Unterscheidung in primäre und sekundäre GN, was oft nur durch Ausschluss einer systemischen Erkrankung oder durch die Untersuchung einer Nierenbiopsie möglich ist. Unterschieden werden primäre und sekundäre GN mit und ohne proliferative Veränderungen /32/ (Tab. 12.1-11 – Einteilung der glomerulären Erkrankungen).

12.1.3.1 Primäre Glomerulonephritis

Bei der primären Glomerulonephritiden (GN), oft auch als idiopathische GN bezeichnet, hat die Pathogenese ihren Ursprung in den Nieren und die systemischen Manifestationen sind eine Folge der renalen Dysfunktion. Die IgA Nephropathie ist die häufigste Form der primären GN /33/. Auch die post Streptokokken GN wird zu den primären GN gerechnet, obwohl sie im strengen Sinne nicht als idiopathisch eingeordnet werden kann.

Bei der IgA Nephropathie werden im Blut IgG Antikörper gegen nur gering galaktosylierte IgA Antikörper der Subklasse 1 nachgewiesen. Die Vorstellung ist, dass diese IgA1 Moleküle als Autoantigene wirken, die eine Synthese von IgG Autoantikörpern triggern. Die Autoantigene neigen zur Selbstaggregation und zur Bildung von Immunkomplexen mit den Autoantikörpern. Die Immunkomplexe haben eine hohe Affinität zu den Matrixkomponenten Fibrinogen und Typ 4 Kollagen, binden und aktivieren mesangiale Zellen und aktivieren das Komplementsystem über den Lektinweg. Für die IgA Nephropathie wurde eine Klassifikation erarbeitet.

12.1.3.2 Sekundäre Glomerulonephritiden

Die sekundäre GN ist die Folge einer Mitbeteiligung der Nieren bei systemischen Erkrankungen. Beispiele von durch Multisystem Erkrankungen bedingte GN sind die diabetische Nephropathie und die Lupusnephritis. Die renalen Läsionen werden als diffus bezeichnet, wenn sie über 50 % der Glomerula betreffen und als fokal bei geringerer Zahl. Globale Läsionen betreffen das gesamte Nephron, segmentale nur einen Teil. Proliferative Glomerulopathien haben eine erhöhte Zahl glomerulärer Zellen durch die Infiltration von Leukozyten. Halbmond förmige glomeruläre Läsionen sind solche, bei denen der Bowman’sche Raum des Glomerulums mit proliferierenden Epithelzellen und infiltrierenden Monozyten gefüllt ist.

Klinisch verläuft die GN wie folgt:

  • Akut nephritisches Syndrom. Dieses wird innerhalb von Tagen bis wenigen Wochen klinisch durch Ödeme und Hypertonie evident und kann in einem akuten Nierenversagen enden. Ein solch klassisches klinisches Bild zeigen proliferative Formen der GN.
  • Rapid-progressive GN (RPGN). Es handelt sich um eine progressive Form der GN mit raschem Abfall der Nierenfunktion. Die RPGN kann in Tagen bis wenigen Wochen zum Endstadium einer chronischen Niereninsuffizienz führen /32/. Bei der RPGN sind die meisten Glomerula durch eine Halbmondbildung befallen. Die RPGN ist, wie das akute nephritische Syndrom, die Folge einer immun vermittelten proliferativen GN, die primärer Natur sein kann oder sekundär als Komplikation einer Systemerkrankung auftritt. Labordiagnostisch zeigt sich ein nephritischer Urinbefund.
  • In Form der primär chronischen GN, die langsam über Jahre progredient und latent verläuft.

12.1.3.3 Labordiagnostik der Glomerulonephritis

Der Anstieg von Creatinin und nephritische Urinbefunde wie makroskopische Hämaturie (häufig), dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder, subnephrotische Proteinurie (< 3 g/24 h). Bei den nicht proliferativen Formen der GN, wie der fokal segmentalen Glomerulosklerose, sind die klinischen und labordiagnostischen Befunde schwächer ausgeprägt.

Laborbefunde bei der IgA Nephropathie sind eine milde Hämaturie, eine Proteinurie > 0,5 g/24 h und eine GFR > 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].

12.1.3.4 Nephrotisches Syndrom (NS)

Das -Gen NPHS1 kodiert für das Protein Nephrin, der Schlitzmembran des Glomerulums, das gemeinsam mit Podocin die Signalübertragung reguliert (Abb. 12.1-1 – Struktur des renalen Filtrationsmechanismus). Mutationen im NPHS1 sind für die Entstehung eines angeborenen schweren nephrotischen Syndroms verantwortlich. Das nephrotische Syndrom ist als eine Proteinausscheidung von > 3,5 [g × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] definiert. Es liegt eine schwere Proteinurie vor und die Folgen sind unabhängig von der zu Grunde liegenden Erkrankung einheitlich: Retention von Natrium mit Ödembildung, Hyperlipidämie, erhöhtes Thromboserisiko und Infektneigung. Die diabetische Nephropathie ist die häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms /34/.

Die wichtigsten nicht diabetischen Nierenerkrankungen, die mit einem nephrotischen Syndrom einhergehen, sind die primären GN. Dazu zählen die Minimal-change GN, die fokal segmentale Glomerulosklerose, die membranöse GN und die Vaskulitis/nekrotisierende Glomerulonephritis.

Laborbefunde beim nephrotischen Syndrom

Proteine: Albumin im Serum < 25 g/l bei einer renalen Proteinausscheidung über 10 g/l und einem Antithrombin unter 75 %.

Lipide: Hyperlipidämie, entweder mit Erhöhung von Cholesterin oder Cholesterin und Triglyceriden. VLDL, IDL, LDL und Lp(a) gewöhlich erhöht und eine Verminderung von HDL /36/.

12.1.3.5 Minimal-change disease (MCD)

Die MCD ist eine Podocytopathie, die bei Kindern zu 76 % und bei Erwachsenen zu 20 % die Ursache des nephrotischen Syndroms ist. Die Steroid resistente Form beruht auf einer Mutation im Gen NPHS2. Die Glomerula haben in der Licht- und Fluoreszenzmikroskopie ein normales Aussehen. Die klinische Präsentation ist abrupt mit nephrotischem Syndrom und selten mit Hämaturie und Hypertonie. Die sekundäre MCD tritt beim Non-Hodgkin-Lymphom und Medikamenten bedingt auf. Die Medikamente /35/, die eine MCD verursachen können, sind aufgeführt in Tab. 12.1-12 – Medikamente mit tubulo interstitieller, glomerulärer und vaskulärer toxischer Wirkung. Einige MCD-Fälle gehen in eine fokal segmentale Glomerulosklerose über.

12.1.3.6 Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS)

Die FSGS ist ebenfalls eine Podocytopathie. Einige oder viele Glomerula haben eine segmentale Sklerose. Ein Teil der Glomerula zeigt in der Immunfluoreszenz segmental glomeruläres IgM und C3. Die FSGS kann primärer Natur sein und beruht dann auf einer Mutation im Gen NPHS2 oder sekundär, z.B. Medikamenten-bedingt. Die FSGS hat eine der MCD vergleichbare Klinik, beginnt aber weniger abrupt, hat eine nephrotische Proteinurie, milde Hämaturie und gelegentlich eine Hypertonie. Die Häufigkeit des nephrotischen Syndroms bei FSGS ist bei Kindern 8 % und bei Erwachsenen 15 %. Medikamente können eine immunologische und nicht immunologische Schädigung bewirken. Es bestehen segmentale kapilläre Obliterationen durch Anhäufung von Schaumzellen, Matrixakkumulation und Adhäsionen an die Bowmansche Kapsel.

12.1.3.7 Membrano proliferative Glomerulonephritis (MGN)

Die MGN ist eine pathologische Entität, die durch subepitheliale Ablagerungen von Immunkomplexen mit entsprechende Änderungen der glomerulären Basalmembran charakterisiert ist. Histologisch finden sich charakteristische Verdickungen der Kapillarwand. Die Patienten sind häufig im Lebensjahrzehnt 4–5, aber ein Drittel unter 16 oder über 60 Jahre. Klinisch präsentieren sich die Patienten mit einem nephrotischen Syndrom, Mikrohämaturie, mit zeitlich begrenzter Hypertonie und einer milden Niereninsuffizienz. Die membranöse GN kann auch mit Neoplasien verknüpft sein. Deshalb sollte bei älteren Patienten mit Neoplasien oder nephrotischem Syndrom an diese Verknüpfung gedacht werden. Zusätzlich sollte zum Ausschluss eines multiplen Myeloms der Urin auf monoklonales Immunprotein untersucht werden /34/.

12.1.3.8 Vaskulitis/nekrotisierende Glomerulonephritis

Es liegt eine Entzündung von Gefäßwand, der Kapillaren oder der Glomerula vor. Die Vaskulitis kleiner Nierengefäße führt zur nekrotisierenden oder halbmondförmigen Glomerulonephritis (kapilläre Fibrinoidnekrosen und Halbmonde sind histologisch das Kriterium). Diese Form wird auf Grund der Immunhistologie differenziert in die Kategorien mit Antikörpern gegen glomeruläre Basalmembran, in die Immunkomplex Form und die pauci-immune Vaskulitis. Die meisten Fälle der pauci-immunen Vaskulitis gehen mit der Präsenz von antineutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) einher. Die ANCA Vaskulitis kann renal isoliert auftreten oder im Rahmen einer Wegner'schen Granulomatose oder eines Churg-Strauss Syndroms. Die Patienten präsentieren sich mit einer rapid progressiven Glomerulonephritis mit Hämaturie, Erythrozytenzylindern, Proteinurie und akutem Nierenversagen. Oft liegen auch Fieber, Gelenkschmerzen und Myalgie vor. Die meisten Fälle sind idiopathischer Natur, einige Medikamenten-bedingt (Tab. 12.1-12 – Medikamente mit tubulo-interstitieller, glomerulärer und vaskulärer toxischer Wirkung).

12.1.4 Tubulo interstitielle Erkrankungen

Das tubulo interstitielle Kompartiment der Niere ist der Raum zwischen der Basalmembran der Glomerula, den Tubuli und den peritubulären Kapillaren. Das Kompartiment macht 4–7 % des gesunden Nierencortex aus und besteht aus Fibroblasten und dendritischen Zellen. Der Austausch von Substanzen zwischen Blut und dem Primärharn im Tubuluslumen schließt die Passage durch das tubuläre Interstitium ein. Die tubulo interstiellen Erkrankungen werden differenziert in akute Tubulusnekrose und tubulo interstitielle Nephritis. Bei letzterer werden akute, chronische und Kristall induzierte Form und primäre und sekundäre Formen unterschieden (Tab. 12.1-13 – Klassifikation der tubulo-interstitiellen Erkrankungen).

12.1.4.1 Akute Tubulusnekrose

Die akute Tubulusnekrose ist als ein akutes Nierenversagen mit tubulärer Schädigung in der Abwesenheit einer signifikanten oder vaskulären Nierenpathologie definiert. Es kommt zu einem plötzlichen Anstieg des Creatinins, manchmal in Kombination mit einer mikroskopischen Hämaturie und leichten Proteinurie. Die Ätiologie ist die des akuten Nierenversagens. In der Krebstherapie eingesetzte Medikamente spielen eine wichtige Rolle als Ursache der akuten Tubulusnekrose.

12.1.4.2 Tubulo interstitielle Nephritis (TIN)

Die TIN ist charakterisiert durch eine Inflammation des renalen Interstitiums und der Tubuli mit der Folge eines interstitiellen Oedems, einer akuten tubulären Schädigung oder einer interstitiellen Fibrose mit tubulärer Atrophie /35/. Die eine TIN verursachenden Mechanismen können durch direkt zytotoxische, durch systemisch inflammatorische oder immunologische Reaktionen bedingt sein. Direkt zytotoxische Mechanismen sind Dosis- und Zeit-abhängig, wie die Analgetika- und die Bleinephropathie. Von den Störungen der Nierenfunktion beruhen 5–10 % auf einer primären TIN. Der größte Anteil (85 %) ist induziert durch Medikamente, 10 % beruhen auf einem infektiösen Geschehen (z.B. Epstein-Barr-Virusinfektion) und 5 % sind idiopathisch bedingt /38/.

Akute TIN

Sie ähnelt klinisch der akuten Tubulusnekrose. Histologisch besteht ein interstitielles Ödem, tubuläre Schädigung und ein gemischtes Infiltrat aus mononukleären Zellen und auch teilweise aus eosinophilen Granulozyten (wenn Medikamenten bedingt). Häufig werden klinisch noch Symptome einer Hypersensitivität sowie Exanthem und Eosinophilie diagnostiziert, es handelt sich um relativ spezifische Merkmale. Die Ursachen der akuten TIN sind Medikamente , Infektionen und Autoimmunerkrankungen (M. Sjögren). Siehe Tab. 12.1-12 – Medikamente mit tubulo-interstitieller, glomerulärer und vaskulärer toxischer Wirkung) Im Unterschied zur akuten Tubulusnekrose besteht eine Leukozyturie und bei Medikamenten bedingter TIN nicht selten eine Eosinophilurie > 5 %. Die Inzidenz der TIN bei Patienten im Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz beträgt 26–42 % /37/.

Chronische TIN

Es handelt sich um eine tubulo interstitielle Fibrose, die ein integraler Bestandteil der strukturellen Veränderungen bei chronisch progressiver Niereninsuffizienz ist /39/. Die Anhäufung von extrazellulärer Matrix im tubulo interstitiellen Raum wird durch Myofibroblasten vermittelt. Diese entstehen aus örtlichen Fibroblasten, tubulären Epithelzellen, Peri-Adventitiazellen, wahrscheinlich auch mesenchymalen Stammzellen und Endothelzellen. Der Fibrosierung geht gewöhnlich die tubulo interstitielle Infiltration mit mononukleären Entzündungszellen voraus. Die Proteinurie ist einer von mehreren auslösenden Vorgängen einer glomerulären oder vaskulären Erkrankung, die den Krankheitsprozess in das Interstitium tragen. Die erhöhte Proteinfiltration wirkt wahrscheinlich toxisch auf die tubulären Zellen. Es kommt zur induktiven Bildung von Chemokinen und Zytokinen und zur verstärkten Expression von Adhäsionsmolekülen. All das bewirkt den erhöhten Einstrom von Entzündungszellen in das Interstitium. Es resultieren eine tubuläre Atrophie mit gradueller Abnahme der Nierenfunktion.

Kristall-induzierte TIN

Sie ist nicht selten, da viele Medikamente die Tendenz haben, innerhalb der Tubuli als Kristalle zu präzipitieren. Siehe Tab. 12.1-12 – Medikamente mit schädlicher Wirkung auf die Nieren.

12.1.4.3 Labordiagnostik tubulo interstitieller Erkrankungen

Bei der akuten TIN, treten auf: Verminderung der Konzentrierung von Urin, sterile Leukozyturie, Leukozytenzylinder, Erythrozyturie, Erythozytenzylinder und gelegentlich eine Makrohämaturie. Das Creatinin und die eGFR geben keine Hinweise zur Ätiogenese, aber eine wichtige prognostische Aussage.

Bei der chronischen TIN können neben einer graduellen Abnahme der GFR auch Glukosurie, Phosphaturie und Azidierungsdefekte auf Grund einer gestörten NH4+-Bildung nachweisbar sein. Siehe Beitrag 8.8.4 – Störungen der Chloridausscheidung.

Ein typischer Befund, unabhängig von der Ätiogenese der TIN, ist die tubuläre Proteinurie, bedingt durch eine mangelnde tubuläre Reabsorption glomerulär filtrierter niedermolekularer Proteine wie α1-Mikroglobulin. Die Totalprotein Ausscheidung ist < 2,5 g/24 h, und bei der chronischen Form meist < 1 g/24 h und im Spontanurin < 1 g/g Creatinin.

Die Diagnostik der tubulären Proteinurie erfolgt mit der SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese semiquantitativ und quantitativ mit der fraktionellen Clearance des β2-Mikroglobulins oder des Markerproteins α1-Mikroglobulin bezogen auf die Ausscheidung von Creatinin (siehe auch Beitrag 12.7 – Cystatin C).

12.1.5 Hepatorenales Syndrom (HRS)

Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung und HRS besteht eine reversible Einschränkung der Nierenfunktion. Die Prävalenz bei Leberzirrhose mit Aszites beträgt nach einem Jahr 18 % und nimmt auf 39 % nach 5 Jahren zu. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose ist die Niereninsuffizienz eine ernste Komplikation und tritt bei 20 % der hospitalisierten Zirrhosepatienten auf /40/. In etwa 70 % der Fälle liegt ein prärenales Nierenversagen vor aufgrund einer gastrointestinalen Blutung, einer bakteriellen Infektion oder einer Hypovolämie. In etwa 30 % der Fälle ist die Ursache intrarenal bedingt. Die Ätiologie des HRS beruht auf einer verminderten renalen Perfusion, die eine Reduktion der Filtration nierenpflichtiger Substanzen bewirkt. Ein Trigger der Hypoperfusion ist die Dilatation von Gefäßen der Splanchnikusregion /40/. Die Vasodilatation ist mit der vermehrten Bildung von Vasodilatatoren und einer verminderten Ansprechbarkeit der Gefäße auf Vasokonstriktoren bedingt.

Labordiagnostik

Bei Bestimmung der estimated GFR mit Formeln basierend auf der Bestimmung von Creatinin wird die GFR falsch hoch geschätzt, besonders bei Patienten mit Aszites und jenseits des 50. Lebensjahres /41/. Siehe auch Tab. 12.7-2 – Diagnostische Bedeutung von Cystatin C bei verminderter Nierenfunktion.

12.1.6 Akute Pyelonephritis

Die akute Pyelonephritis ist eine Entzündung der Niere, besonders des Nierenbeckens. Sie geschieht normalerweise, wenn Darmkeime in die Blase gelangen und in die Nieren aszendieren /42/. Die klinische Präsentation erfolgt abrupt mit Symptomen und Beschwerden der systemischen Inflammation (Fieber, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl) und der Blasenentzündung ( Harndrang, häufiges Wasserlassen). Die Pyelonephritis ist eine häufige Ursache (etwa 10 %) der Sepsis.

Laborbefunde

Eine Bestätigung der Vermutungsdiagnose Pyelonephritis erfolgt durch den Nachweis von mehr als 10.000 Kolonie-bildenden Einheiten eines Gram negativen Bakteriums (meist E. coli). Das Blutbild zeigt eine Erhöhung der Granulozyten und bei der Urinanalyse sind die Untersuchungen auf Leukozytenesterase und Nitrite positiv. Die estimated GFR ist leicht bis mäßig vermindert.

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12.2 Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)

Lothar Thomas

Die GFR ist der beste und allgemein akzeptierte Marker zur Beurteilung der Nierenfunktion. Ursächlich kann die Schädigung der Nieren aus einem breiten Spektrum von Erkrankungen resultieren. Oft liegen, bevor es zur Einschränkung der GFR kommt, keine klinischen Symptome der Nierenschädigung vor oder sie sind unspezifisch. Erst wenn die Nierenerkrankung chronisch ist und andere Organe und Funktionen eingeschränkt sind, wird auch eine Erkrankung der Nieren differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen /1/.

Die Nieren haben exkretorische, inkretorische und metabolische Funktion. Die GFR ist zwar eine Komponente der exkretorischen Funktion, wird aber als die beste Untersuchung zur Erkennung einer Nierenerkrankung erachtet. Denn es resultiert eine Verminderung der GFR bei struktureller Schädigung und vielfältigen Einschränkungen der Funktion der Nieren, besonders bei der chronischen Nierenerkrankung. Bei Einschränkungen der Nierenfunktion nehmen auch exkretorische, inkretorische und metabolische Funktionen ab /1/. Das betrifft:

  • Den Wasser- und Elektrolythaushalt.
  • Die Säure-Basen Homöostase.
  • Die Synthese von 1,25 (OH)2D und Erythropoetin
  • Die Metabolisierung von niedermolekularen Proteinen und Insulin.
  • Die Ausscheidung von Stoffwechselprodukten wie Creatinin, Harnstoff, Harnsäure und Phosphat.

Mit Reduktion der GFR auf Grund einer chronischen Nierenerkrankung sind alle diese Funktionen beeinträchtigt, ein Prozess, der parallel und wahrscheinlich nicht kontinuierlich, sondern in Intervallen abläuft /1/. Deshalb ist es sinnvoll, als Äquivalent der Nierenfunktion die GFR zu messen /1/. Physiologisch nimmt die GFR mit zunehmenden Alter ab und sinkt bei über 50 jährigen um 13 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] pro Lebensdekade. Somit hat ein Teil alter Menschen eine GFR um 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und darunter und ein prognostisches Dilemma ergibt sich im Bereich von 60–45 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].

12.2.1 Bestimmung der GFR mittels exogenen Filtrationsmarkern (gemessene GFR; mGFR)

Die Bestimmung der GFR mit exogenen Filtrationsmarkern (measured GFR) durch Messung der Plasma- oder Urin-Clearance von exogenen applizierten Filtrationsmarkern sind die zuverlässigsten Verfahren zur Betimmung der GFR. Die renale Clearance eines Filtrationsmarkers ist das Plasmavolumen, das komplett von diesem in einer bestimmten Zeiteinheit befreit wird. Die Berechnung erfolgt durch Division der Ausscheidungsrate des Filtrationsmarkers (x) durch seine Plasmakonzentration (Cx= Ux/Px) wobei Ux und Px jeweils die Konzentration von Urin und Plasma des Filtrationsmarkers sind und V ist die Flussrate des Urins (Tab. 12.2-1– Clearance-Formel). Wird der Filtrationsmarker komplett von den Nieren filtriert, dann ist Cx = GFR. Exogene Filtrationsmarker sind Inulin, Iothalamat, Iohexol, EDTA und DTPA (Tab. 12.2-2– Bestimmung der GFR mit exogenen Filtrationsmarkern). Der Goldstandard zur Bestimmung der mGFR ist die Clearance von Inulin , sie ist aber das aufwendigste Verfahren. Wegen ihrer Komplexität finden Verfahren mit exogenen Filtrationsmarkern meist nur als Bestätigungstests eine Anwendung.

12.2.1.1 Referenzbereich

Siehe Lit. /6, 8/ and Tab. 12.2-3 – Referenzbereiche der GFR bestimmt als mGFR vermittels der Inulin-Clearance. Die mGFR zeigt eine deutliche inter- und intraindividuelle Variabilität. Die Variabilität von Tag zu Tag ist von der diurnalen Variation, der Proteinaufnahme und der körperlichen Aktivität abhängig. Gesunde weiße junge Männer haben eine mGFR von im Mittel 130 und Frauen von 120 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. Die Untergrenze liegt für Männer bei 90 und für Frauen bei 85 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].

Mit zunehmenden Alter, nimmt die mGFR ab, es gibt aber keine Altersklassenspezifische Referenzbereiche für Erwachsene, insbesondere nicht für ältere und alte Menschen. Die US National Kidney Foundation hat deshalb, unabhängig vom Alter den Grenzwert für die chronische Niereninsuffizienz auf < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] festgelegt /7/.

Die GFR wird auf die Körperoberfläche von 1,73 m2 bezogen, diejenige einer 75 kg schweren Person und wird nach der KDIGO in sechs Kategorien eingeteilt. Siehe Tab. 12.2-4 – GFR Kategorien nach KDIGO.

12.2.2 Bestimmung der GFR mittels endogener Marker

Für die Routinediagnostik werden zur Beurteilung der Nierenfunktion Gleichungen zur Schätzung der GFR (eGFR) empfohlen. Die Leitlinien der KDIGO empfehlen den Laboratorien /1/:

  • Die Bestimmung der eGFR auf der Basis der Konzentration von Creatinin im Serum als intialen diagnostischen Test durchzuführen (Abb. 12.4-2 – Beziehung zwischen GFR und Serumcreatinin). Creatinin soll auf ein standardisiertes Referenzmaterial kalibriert sein und einen minimalen Bias zur Referenzmethode, der Isotope dilution mass spectrometry (IDMS) haben.
  • Die gemessene GFR (mGFR) oder die estimated GFR (eGFR) basierend auf der Bestimmung von Cystatin C im Serum ist als Bestätigungstest heranzuziehen, falls erforderlich.
  • Die Bestimmung von Creatinin und Cystatin C im Serum zur Bestimmung der eGFR (eGFRcreat-cys) als Bestätigungstest anzuwenden, denn die eGFR mit beiden Markern ist zuverlässiger als bei Verwendung eines Markers /2/.

12.2.2.1 Bestimmung der eGFRcreat Erwachsener

Zur Bestimmung der eGFRcreat empfiehlt die KDIGO den Laboratorien /1/:

  • Die Bestimmung von Creatinin mit einem Assay durchzuführen, der auf ein standardisiertes Referenzmaterial kalibriert ist und einen minimalen Bias zur Referenzmethode, der Isotope dilution mass spectrometry (IDMS) hat.
  • Zusätzlich zum Creatininwert im Serum sollte immer die
  • eGFRcreat angegeben werden.
  • Die Berechnung der eGFRcreat Erwachsener sollte nach der CKD-EPI-Creatinin-Gleichung erfolgen.
  • Die eGFRcreat sollte auf die nächste runde Zahl auf- oder abgerundet werden.
  • Werte der eGFRcreat < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] sollten als vermindert angegeben werden.
12.2.2.1.1 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Creatinin-Gleichung

Die CKD-EPI-Creatinin Gleichung wird bei Erwachsenen angewendet und setzt die Variablen Alter, Geschlecht und Ethnie ein.

Gleichung: eGFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] = 141 × min (SCr/k, 1)α × max (SCr/k, 1)–1,209 × 0,993Alter × 1,018 [bei Frauen] × 1,159 [bei Schwarzen]

Erklärung: k ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, α ist –0,329 für Frauen und –0,411 für Männer; min bedeutet das Minimum für SCr/k oder 1; max bedeutet Maximum für SCr/k oder 1.

CKD-EPI-Creatinin Gleichungen, spezifiziert auf Geschlecht und Creatininwert zeigt Tab. 12.2-4 – GFR-Kategorien nach KDIGO. Anhand dieser Gleichungen wird die GFR und die Progression der Einschränkung der Nierenfunktion in die in Tab. 12.2-5 – CKD-EPI-Creatinin Gleichungen spezifiziert auf Geschlecht und Creatininwert aufgeführten Geschlechts (G)-Kategorien differenziert.

12.2.2.2 Bestimmung der eGFRcreat bei Kindern

Die Körpergröße ist zur Bestimmung der eGFRcreat bei Kindern wichtig und deshalb ist die CKD-EPI-Gleichung nicht anwendbar. Die robustesten pädiatrischen eGFR-Gleichungen, die von der Iohexol Clearance abgeleitet wurden, kommen von der CKiDs study (Tab. 12.2-6 – Gleichungen zur Schätzung der GFR bei Kindern unter Anwendung des Serumcreatinins/1/. Empfohlen wird bei einem Alter unter 2 J. eine eGFR als erniedrigt anzugeben, wenn die pädiatrischen Gleichungen einen Wert < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] haben.

12.2.2.3 Bestimmung der eGFRcys Erwachsener

Die KDIGO empfiehlt bei Erwachsenen die Bestimmung von Cystatin C bei Vorliegen einer eGFRcreat von 45–59 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], wenn keine anderen Marker vorliegen, die auf eine Nierenschädigung hinweisen, aber in Fällen wo eine Bestätigung der GFR erforderlich ist. Das ist der Fall:

  • Wenn die eGFRcysoder eGFRcreat-cys ebenfalls unter 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ist.
  • Ist die eGFRcysoder eGFRcreat-cys  60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], so ist die Diagnose einer chronischen Niereninsuffizienz nicht bestätigt.

KDIGO-Empfehlung für Laboratorien zur Bestimmung der eGFRcys

Die Messung von Cystatin C ist durchzuführen mit einem Assay, der auf ein standardisiertes Referenzmaterial kalibriert ist.

  • Zusätzlich zum Cystatin C-Wert sollte immer die eGFRcys mitgeteilt werden.
  • Wenn möglich, sollten die CKD-EPI-Gleichungen von eGFRcys und eGFRcreat-cys angegeben werden.
  • Die eGFRcys sollte auf die nächste runde Zahl auf- oder abgerundet mitgeteilt werden.
  • Werte der eGFRcys und eGFRcr-cys unter 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] sind als vermindert anzugeben.
12.2.2.3.1 CKD-EPI-Cystatin C-Gleichung

Die Gleichung wird bei Erwachsenen angewendet und setzt die Variablen Alter, Geschlecht und Ethnie ein /1/.

Gleichung: eGFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] = 133 × min (SCys/0,8, 1)–0,499 × max (SCys/0,8, 1)–1,328 × 0,996 Alter × [0,932 bei Frauen].

Erklärung: SCys bedeutet Serum Cystatin C in mg/l; min bedeutet das Minimum für SCys/0,8 oder 1; max bedeutet das Maximum für SCys/0,8 oder 1.

Die CKD-EPI-Cystatin C-Gleichung in Abhängigkeit vom Cystatin C-Wert ist gezeigt in Tab. 12.2-7 – CKD-EPIcys-Gleichungen für Männer und Frauen.

12.2.2.4 Bestimmung der eGFRcys bei Kindern

Ein Vorteil der Cystatin C basierten gegenüber der Creatinin-basierten Gleichung ist die Unabhängigkeit von Alter, Geschlecht und Rasse. Die Bestimmung von Cystatin C erfolgt immunnephelometrisch. Der Cytatin C-Wert im Serum sollte gemeinsam mit der eGFRcys berichtet werden. Die Berechnung der eGFRcys erfolgt nach der Gleichung /9/:

eGFRcys [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] = 70,69 × (Scys)–0,931

Die Gleichung hat eine gute Richtigkeit, 82,6 % der Kinder liegen im 30 %-Bereich und 37,6 % im 10 %-Bereich der Iohexol-Clearance. Der größte Teil der Kinder mit einer GFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] hat entweder strukturelle Abnormitäten der Nieren oder Nierenschäden, die durch Urin- oder Serumbefunde evident werden. Im Unterschied zu Erwachsenen kommt es selten zu einer isolierten Reduktion der GFR.

12.2.2.5 CKD-EPI-Creatinin-Cystatin C-Gleichung

Die eGFRCreat-cys wird bei Erwachsenen angewendet. Variable sind Alter, Geschlecht und Ethnie /10/. Die Messung der GFR auf Basis der Bestimmung von Cystatin C und Creatinin ist ein stärkerer Prädiktor für den Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) als die eGFRcreat.

Gleichung: eGFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] = 135 × min (SCr/k, 1)α × max (SCr/k, 1)–0,601 × min (SCys/0,8, 1)–0,375 × max (SCys/0,8, 1)–0,711 × 0,995Alter × [0,969 bei Frauen] × 1,08 [bei Schwarzen]

Erklärung: Serumcreatinin wird in mg/dl Cystatin C in mg/l eingesetzt; k ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer; α ist –0,248 für Frauen und -0,207 für Männer; min (SCr/k, 1)α bedeutet das Minimum für SCr/k oder 1; max (SCr/k, 1)α bedeutet Maximum für SCr/k oder 1; min (SCys/0,8, 1) bedeutet das Minimum für SCys/0,8 oder 1; max bedeutet das Minimum für SCys/0,8 oder 1.

Die Aussage der CKD-EPI-Creatinin-Cystatin C-Gleichung ist ein stärkerer Prädiktor für den Verlauf einer CKD als die eGFRcreat. Das bezieht sich besonders auf die Häufigkeit von Ereignissen und die Mortalität von Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und einer eGFRcreat > 45 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1/12/. Gleichungen spezifiziert auf das Geschlecht, den Creatininwert und den Wert von Cystatin C zeigt Tab. 12.2-8 – CKD-EPI-Creatinin-Cystatin C-Gleichungen.

Bei Personen mit einer eGFRcreat von 45–59 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], wenn diese keine Schädigungsmarker einer CKD haben (Tab. 12.2-9 – Marker der Nierenschädigung), empfiehlt die KDIGO die eGFRcys oder die eGFRcreat-cyszu bestimmen. Die Bewertung lautet /1/:

  • Ist eGFRcys oder eGFRcreat-cys < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] liegt eine CKD vor.
  • Ist eGFRcys oder eGFRcreat-cys ≥ 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ist die Diagnose einer CKD nicht bestätigt.

Die Gruppe der Personen mit einer eGFRcreat von 45–59 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] macht in den USA 3,6 % aus und bei 41 % denjenigen mit einer verminderten eGFRcreat und einer erhöhten Ausscheidung von Albumin. Patienten mit einer eGFRcreat und eGFRcys < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] machen etwa zwei Drittel derjenigen mit einer eGFRcreat< 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] aus. Sie haben ein höheres kardiovaskuläres Risiko als diejenigen mit alleiniger eGFRcreat< 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1/13/.

In einer Studie /10/ von Patienten mit einer eGFRcreat von 45–74 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] mit CKD-EPI-Gleichungen, bei denen die eGFRcreat-cys gemessen wurde haben gezeigt, dass bei der Reklassifizierung durch die eGFRcreat-cys 16,8 % eine eGFR ≥ 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] hatten /10/. Nach der Consensus-Gruppe der KDIGO /1/ werden deshalb Patienten mit einer eGFRcreat< 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ohne Marker eines Nierenschadens, aber einer eGFRcreat-cys ≥ 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] als Nicht-CKD-Patienten eingestuft.

12.2.3 Progression der CKD

Bei Patienten mit CKD besteht eine erhebliche Variabilität in der Häufigkeit der Funktionseinschränkung der Nieren /1/. Der Zeitpunkt wann eine Abnahme der Nierenfunktion auftritt beruht auf der Population, dem Alter, der Ursache der CKD, der Anwesenheit einer Albuminurie, Begleiterkrankungen und der verwendeten Untersuchung zur Feststellung der chronischen Niereninsuffizienz (Tab. 12.2-9 – Marker der Nierenschädigung).

12.2.3.1 Definition, Identifikation und Progression einer CKD

Der jährliche Abfall der GFR bei Gesunden und Kranken ist gezeigt in Tab. 12.2-10 – Abnahme der Nierenfunktion in verschiedenen Populationen.

Die Progression der CKD beruht auf einem oder mehreren der aufgeführten Faktoren /1/:

  • Abfall der GFR-Kategorie, siehe Tab. 12.2-4 – GFR Kategorien nach KDIGO. Eine Abfall der GFR ist als eine Abnahme der GFR Kategorie in Assoziation mit einer Abnahme der GFR um mindestens 25 % gegenüber dem Basalwert definiert.
  • Die schnelle progressive Abnahme ist als eine kontinuierlich Abnahme um mehr als 5 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und Jahr definiert.
  • Die Richtigkeit der Progression nimmt zu mit der Anzahl der Bestimmungen von Creatinin und dem Zeitraum der Verlaufsbeurteilung.

Faktoren mit Bedeutung für die Progression der CKD sind /1/:

  • Ursache der CKD, Wert der eGFR, Ausmaß der Albuminurie, Alter, Geschlecht, Rasse, Blutdruck, Raucher, Dyslipidämie, Übergewicht, kardiovaskuläre Erkrankung.

Feststellung der Progression einer CKD /1/:

  • Mindestens einmal jährlich Bestimmung von eGFR und der Albuminurie. Die Bestimmungen sind häufiger erforderlich wenn schon eine Progression besteht.
  • Kleine Fluktuationen der GFR sind häufig und nicht der Hinweis auf eine Progression.

12.2.4 Einflussfaktor GFR Verminderung

Bei Absinken der GFR kann es zur verminderten Ausscheidung und Metabolisierung körpereigener und körperfremder Substanzen und potentiell toxischen Reaktionen kommen. Beispiele zeigt Tab. 12.2-11 – Einflussgröße chronische Nierenerkrankung.

12.2.5 Überweisung an einen Spezialisten

Die Überweisung an einen Spezialisten wird empfohlen /1/:

  • Bei einem akuten Abfall der GFR.
  • Bei einer GFR < 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]
  • Einer Albumin/Creatinin Ratio ≥ 300 mg/g, äquivalent einer Protein/Creatinin Ratio ≥ 500 mg/g
  • Dem Nachweis von Erythrozytenzylindern oder 20 Erythrozyten/Gesichtsfeld
  • Der persistenten Erhöhung oder Erniedigung von Kalium im Serum
  • Bei rekurrender Nephrolithiasis
  • Bei hereditärer Nierenerkrankung.

12.2.6 Bezugssystem der GFR

Die GFR wird in [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] angegeben. Der Bezug auf eine einheitliche Körperoberfläche ist sinnvoll bei Personen mit normaler Körperkonstitution, nicht aber bei Obesitas und Kachexie. Beispiele /12/:

  • Bei Obesitas beschreibt eine auf die Körperoberfläche (KO) bezogene GFR eine zu niedrige Clearance. So war in einem Kollektiv Adipöser die mGFR 101 ± 24 ml/min aber nur 76 ± 16 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] bezogen auf die KO. Die eGFR nach der MDRD Gleichung betrug 90 ± 22 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].
  • Bei kachektischen Personen beschreibt eine auf die KO bezogene GFR eine zu hohe Clearance. So war die mGFR 68 ml/min, aber bezogen auf die KO 80 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].

12.2.7 Pathophysiologie

Die mittlere Anzahl von Nephronen einer Niere beträgt 860.000 ± 370.000. Die mittlere GFR des einzelnen Nephrons ist 80 ± 40 nl pro Minute /13/. Eine höhere GFR des einzelnen Nephrons ist assoziiert mit größeren Nephronen und häufiger mit Glomerulosklerose und Atherosklerose als bezugnehmend des Alters zu erwarten ist. Die GFR des einzelnen Nephrons variiert nur gering mit Alter, Geschlecht und Körpergröße (wenn unter 190 cm), trotz einer erheblichen Variation der Anzahl an Nephronen. Bedingt durch die Nephosklerose nimmt die Anzahl der Nephrone mit dem Alter ab, aber in den nicht sklerotischen Glomerula nimmt die GFR mit dem Alter nicht zu.

Bestimmte erworbene Risikofaktoren der CKD (Obesitas) oder inhärente Risikofaktoren der CKD (Anamnese hinweisend auf Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz) sind mit einer erhöhten GFR des einzenen Nephrons verknüpft. Die Obesitas ist mit dem Risiko der CKD assoziiert und geht mit einer erhöhten totalen GFR einher /13/. Eine Nephrosklerose, die über das alters entsprechende Ausmaß hinausgeht, führt zu einer Verminderung der Anzahl an Nephronen. Kompensatorisch ist aber die GFR des einzelnen Nephrons erhöht, so dass die totale GFR erhalten bleibt /13/.

Die CKD, definiert als eine eGFR unter 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und/oder einer Albuminurie ≥ 30 mg/24 h, ist mit dem erhöhten Risiko der kardiovaskulären Mortalität assoziiert. Untersuchungen zeigen, dass die eGFR und die Albuminurie über den ganzen Bereich mit einer kardialen Schädigung assoziiert sind /14/.

Literatur

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2. Levey AS, Eckfeldt JH. Using glomerular filtration rate estimating equations: clinical and laboratory considerations. Clin Chem 2015; 61: 1226–9.

3. Davies DF, Shock NW. The variability of measurement of inulin and diodrast tests of kidney function. J Clin Invest 1950; 249: 491–5.

4. Stevens LA, Levey AS. Measured GFR as a confirmatory test for estimated GFR. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2305–13.

5. James T, Lewis AV, Tan GD, Altmann P, Taylor RP, Levy JC. Validity of simplified protocols to estimate glomerular filtration rate using iohexol clearance. Ann Clin Biochem 2007; 44: 369–76.

6. Piepsz A, Tondeur M, Ham H. Revisiting normal 51Crethylenediaminetetraacetic acid clearance values in children. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33: 1477–82.

7. National Kidney Foundation-K/DOQ1. Clinical practice and guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (Suppl 1): pg. 1–266.

8. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 629–37.

9. Schwartz GJ, Schneider MF, Maier PS, Moxey-Mims M, Dharnidharka VM, Warady BA, et al. Improves equations estimating GFR in children with chronic kidney disease using an immunonephelometric determination of cystatin C. Kidney Int 2012; 82: 445–53.

10. Inker LA Schmidt CH, Tighiouart H, Eckfeld JH, Feldman HI, Kusek JW, et al. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med 2012; 367: 20–9.

11. Furth SL, Abraham AG, Jerry-Flunker J, Kaskel F, Make R, Schwartz G, et al. Metabolic abnormalities, cardiovascular disease risk factors, and GFR decline in children with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2132–6.

12. Delanaye P, Mariat C, Cavalier E, Krzesinski JM. Errors induced by indexing glomerular filtration rate for body surface area: reductio ad absurdum. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3593–6.

13. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, et al. Single-nepron glomerular filtration rate in healthy adults. N Engl J Med 2017; 376: 2349–57.

14. Martens RJH, Kimenai DM, Kooman JP, Stehouwer CDA, Tan FES, Bekers O, et al. Estimated glomerular filtration rate and albuminuria are associated with biomarkers of cardiac injury in a population-based cohort study: The Maastricht study. Clin Chem 2017; 63: 887–97.

12.3 Urinanalytik

Christian Thomas, Lothar Thomas

Eine effektive diagnostische Strategie der Untersuchungen von Urin zur Erkennung, Differenzierung, Verlaufs- und Therapiebeurteilung von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege erfordert standardisierte Prozeduren zur Beurteilung von Referenzbereichen und Interpretation der Ergebnisse /1/. Standardprozeduren für die Uringewinnung, den Transport und die Analytik sind in den European Analysis Guidelines veröffentlicht /2/. Die Guidelines empfehlen einen diagnostischen Algorithmus zur Urinanalytik (Abb. 12.3-1 – Algorithmus zur Urinanalytik bei Personen mit Verdacht auf Erkrankung der Nieren und ableitenden Harnwege). Die weiteren Ausführungen zur Urinanalytik beziehen sich auf die European Urinanalysis Guidelines.

12.3.1 Indikation

Medizinische Indikationen der Urinanalytik nach den European Urinalysis Guidelines /2/:

  • Verdacht oder klinische Hinweise auf eine akute oder chronische Nierenerkrankung, primär oder sekundär zu einer systemischen Erkrankung wie Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, Bluthochdruck, Schwangerschaftsgestose, Abusus von Medikamenten, Autoimmunerkrankung sowie deren Verlaufsbeurteilung.
  • Verminderung der glomerulären Filtrationsrate auf < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].
  • Verdacht, klinische Symptome oder hinweisende Situationen auf einen Harnwegsinfekt sowie dessen Verlaufsbeurteilung.
  • Verdacht auf postrenale Erkrankung und deren Verlaufsbeurteilung, z.B. Nierensteine, Obstruktion der Harnwege.
  • Nachweis einer Glukosurie bei bestimmten Patientengruppen, z.B. Schwangeren, Kindern, Notfallpatienten.
  • Verlaufsbeurteilung von Diabetikern, z.B. Kindern, zusätzlich zum Monitoring der Blutglucose zur Entdeckung einer Glucosurie oder Ketonurie.
  • Nachweis und Verlaufsbeurteilung einer metabolischen Störung bei Patienten mit Erbrechen, Durchfall, Azidose/Alkalose, Ketose oder bei Nierensteinträgern.

12.3.2 Untersuchungsmaterial

Die Vorbereitung des Patienten zur Uringewinnung, die Auswahl der Urinprobe, ein optimaler Probentransport und ein zeitlich angemessener Beginn der Urinanalytik sind wichtige präanalytische Voraussetzungen zum Erhalt eines korrekten Urinbefundes.

12.3.2.1 Patientenvorbereitung

Die Vorbereitung soll am Tag vor der Uringewinnung mit der Instruktion des Patienten beginnen und diesem folgende Informationen geben:

  • Gründe für die Notwendigkeit der Uringewinnung.
  • Was für eine Urinprobe gewonnen werden soll.
  • Wie die Uringewinnung durchgeführt werden muss.

Optimal ist die mündliche und schriftliche Weitergabe der Information. Ausführliche Informationen zur Uringewinnung sind in Lit. /2/ aufgeführt.

Die Informationen an den Patienten sind von der Indikation zur Untersuchung abhängig. Ist z.B. /2/:

  • Ein sensitives Harnscreening erforderlich, muss der Urin hoch konzentriert sein und die Volumenrate sollte nicht > 20–50 ml/h betragen. In einem solchen Fall ist Fasten 8–12 h vor der Uringewinnung wichtig, um die Diurese zu vermindern. Gewonnen wird ein erster Morgenurin.
  • Der Nachweis einer Proteinurie zu führen, wird bei stationären Patienten der erste Morgenurin empfohlen und bei ambulanten Patienten der zweite.
  • Die Morphologie partikulärer Bestandteile (Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder) wichtig, so kann eine Inkubationszeit des Urins in der Blase von nur 1–2 h vorteilhaft sein. Hier genügt der zweite Morgenurin.
  • Der Nachweis einer bakteriellen Infektion erforderlich, so soll, um eine hohe Empfindlichkeit zu erreichen, den Bakterien eine Wachstumszeit in der Blase von 4–8 h gewährt werden. Die bevorzugte Urinprobe ist der erste Morgenurin. Antibiotika müssen zuvor abgesetzt werden.
  • Die Ausscheidung von Calcium zu messen, so ist ein 24 h Urin die bevorzugte Urinprobe, da die Ausscheidung von Calcium bei Bettruhe gegenüber dem Tagesmittel über 2 fach erhöht ist.

Damit die Urinprobe möglichst frei von Kontaminationen ist, soll 1 Tag vor der Uringewinnung kein Geschlechtsverkehr ausgeübt werden. Denn die Kontamination des Urins durch Vaginalsekret oder sekretorische Produkte der Prostata bzw. Samenflüssigkeit führen zur Erhöhung der Zellzahl und des Totalproteins.

12.3.2.2 Urinproben

Folgende Zeit bezogene Urinproben werden zur Urinanalytik eingesetzt /2/:

  • Erster Morgenurin: Es handelt sich um den ersten Urin nach nächtlicher Bettruhe von mindestens 8 h. Der Patient sollte in der Nacht nicht trinken. Der gewonnene Urin muss mindestens 4 h in der Blase verweilt haben, auch wenn die Blase während der Nacht entleert wurde. Der erste Morgenurin ist die Standardurinprobe zur Urinanalytik, da er konzentriert und sauer ist. Im Vergleich zum Tagesurin bleiben partikuläre Bestandteile besser erhalten und auch das bakterielle Wachstum ist auf Grund der langen Verweilzeit in der Blase stärker. Der erste Morgenurin wird vorwiegend in Kliniken gewonnen, aber auch die ambulante Gewinnung ist möglich, wenn der Urin rasch zur Untersuchung transportiert wird.
  • Zweiter Morgenurin: Er ist eine singuläre Urinprobe, die 2–4 h nach dem ersten Morgenurin gewonnen wird. Seine Qualität ist beeinflusst durch vorherige Bewegung und Aufnahme von Nahrung und Getränken. Zur Verbesserung der Urinqualität wird das Trinken eines Glases Wasser von etwa 200 ml nach 22.00 Uhr empfohlen, um dann bis zur Urinsammlung abstinent zu bleiben. Der zweite Morgenurin wird zur Untersuchung ambulanter Patienten eingesetzt.
  • Zeitlich terminierter Sammelurin: Häufig angewendet wird der 24 h Sammelurin. Die Sammlung kann jeder Zeit beginnen. Vor Beginn der Sammlung muss die Blase entleert sein, aller Urin der nächsten 24 h kommt in den Sammelcontainer.
  • Sammelurin über Nacht: Vor dem zu Bett gehen wird die Blase entleert, die Uhrzeit registriert, aller Urin während der Nachtzeit in dem Urincontainer gesammelt und Uhrzeit und Gesamtvolumen am Morgen registriert.
  • Spontanurin: Bei dieser irgendwann im Tagesablauf gewonnenen Urinprobe besteht kein Bezug zur Tageszeit, zum Volumen oder zur Patientenvorbereitung. Spontanurin sollte nur in akuten Situationen gewonnen und die Ergebnisse mit Vorsicht beurteilt werden. Denn solche Proben sind mit einer erhöhten Inzidenz falscher Ergebnisse belastet.

12.3.2.3 Prozeduren der Uringewinnung

Die Prozeduren der Uringewinnung sind von Bedeutung für die mikrobiologische Untersuchung des Harns. Denn die Probe soll nicht durch ortsständige nicht pathogene Bakterien kontaminiert werden. Unterschieden werden folgende Urintypen /2/:

  • Mittelstrahlurin: Die erste Urinportion wird auf Grund möglicher Kontamination mit Kommensalen der Harnröhre verworfen, dann werden 50–100 ml in das Sammelgefäß uriniert und der Rest des Urins verworfen. Vor dem Urinieren werden Glans penis und der vaginale Introitus um die Urethra mit Wasser gewaschen. Dadurch wird die Anzahl falsch positiver bakterieller Kulturen um 20 % vermindert /2/.
  • Erste Portion eines Spontanurins: Dieser Urintyp ist nur zum Nachweis von Chlamydien oder Gonokokken geeignet, nicht zur bakteriellen Bestimmung der Keimzahl.
  • Einmaliger Katheterurin: Urin, der nach Einführen eines Blasenkatheters gewonnen wird. Ist besonders geeignet bei Kindern, die keine Kontrolle des Harnverhaltens haben.
  • Dauerkatheterurin: Er wird gewonnen bei Ersatz eines Katheters oder durch Punktion eines liegenden Katheters. Die Punktion des Sammelbeutels ist nicht erlaubt.
  • Suprapubischer Aspirationsurin: Mit diesem Urintyp ist eine eindeutige Entscheidung über das Vorliegen einer Harnwegsinfektion möglich.
  • Sammelbeutelurin: Er wird bei Kindern verwendet. Die Urinprobe sollte maximal 1 h nach Anschluss des Beutels gewonnen werden.
  • Urostoma Urin: Nach Entfernung der Blase aus dem Colon conduit entnommener Urin. Da chronische Infektionen und Blutungen des Stomas häufig sind, wird die Gewinnung nach Reinigung des Stomas mit einem sterilen Katheter empfohlen.

12.3.2.4 Urincontainer, Stabilisierung der Probe

Urincontainer

Der Sammelcontainer soll ein Volumen von mindestens 50–100 ml haben und einen Einlass von mindestens 5 cm Durchmesser, damit Männer und Frauen direkt hinein urinieren können. Für den 24 h Sammelurin soll das Volumen des Containers 2–3 Liter betragen und den Inhalt vor Licht schützen /2/.

Stabilisierung des Urins

Für chemische Untersuchungen mit Teststreifen ist keine Stabilisierung erforderlich, wenn die Untersuchung innerhalb von 24 h erfolgt und der Urin bei 4–8 °C aufbewahrt wird. Wurde der Urin nicht gekühlt, ist eine falsch positive Reaktion von Nitrit häufig. Für die Untersuchung partikulärer Bestandteile muss der Urin sofort gekühlt werden, wenn er nicht innerhalb 1 h nach Gewinnung untersucht werden kann. Aber auch gekühlt ist die Leukozytenzahl nach 2–4 h fragwürdig /3/. Zur bakteriellen Untersuchung soll der Urin maximal 2 h alt sein. Ist diese Zeit nicht einzuhalten, kann die Probe bis zu 24 h bei 4–8 °C gelagert werden. Durch den Zusatz von Borsäure (1 g/l Urin) ist die Stabilisierung von Leukozyten und der Keimzahl für 24 h bei + 20 °C möglich. Borat hemmt jedoch das Wachstum von Pseudomonaden /2/.

12.3.2.5 Inspektion und Geruch des Urins

Die Inspektion des Urins auf Farbe, Trübung und der Geruch können gewisse Informationen zu bestehenden Erkrankungen liefern und sollte nicht unterlassen werden /2/. Der normale Urin ist gelb und hat einen aromatischen Geruch. Zu den verschiedenen Farben des Urins und ihren Ursachen siehe:

12.3.3 Untersuchungsmethoden

Urintests zur Diagnostik von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege umfassen:

  • Multiple Teststreifen.
  • Die Messung von Ausscheidung oder Exkretionsrate von Totalprotein.
  • Die Messung der Ausscheidung von Plasmaproteinen (Albumin, IgG, α1-Mikroglobulin).
  • Die Bestimmung von Osmolalität, relativer Dichte oder spezifischem Gewicht.
  • Mikroskopische Untersuchung (Harnsediment).
  • Durchflusszytometrische Partikelzählung.
  • Mikrobiologische Untersuchungen zum Nachweis einer Harnwegsinfektion.
  • Bestimmung von Creatinin zur Bestimmung der Ausscheidung von Proteinen, Hormonen oder anderer Analyte, unabhängig von der Wasserausscheidung.

Siehe Tab. 12.3-3 – Urinuntersuchungen bei Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege.

12.3.3.1 Teststreifen Untersuchungen

Zum Screening auf Erkrankungen der Nieren- und Harnwege wird der mit unbewaffnetem Auge ablesbare oder reflektometrisch auswertbare multiple Teststreifen eingesetzt. Er wird bevorzugt, da er schnell und einfach zu handhaben ist und auch ein mechanisiertes spektrophotometrisches Ablesen langer Serien möglich ist.

Zum Nachweis einer Proteinurie, Hämaturie und/oder Leukozyturie wird eine Probe von nicht zentrifugiertem, gut durchmischtem Harn innerhalb von 2 h nach Gewinnung der Proben untersucht /4/.

Die Präzision der Untersuchungen mit Teststeifen bei spektrophptometrischer Messung ist nur mäßig und schlechter als allgemein angenommen /4/. Die spektrophotometrische Messung ist nicht besser als das Auge eines guten Untersuchers /5/.

Die Untersuchung des Harns durch Teststreifen und die mikroskopische Untersuchung des Harnsediments ermöglichen die semiquantitative Bestimmung von Erythrozyten und Leukozyten, die mikroskopische Untersuchung ermöglicht zusätzlich die Untersuchung auf Zylinder und Epithelien. Während die große Zahl der nicht-selektierten Patienten keinen Nutzen von der primären mikroskopischen Untersuchung des Harnsediments haben, ist diese Untersuchung bedeutsam für nephrologische, urologische und pädiatrische Patienten sowie für Patienten mit Unfällen. Beachtet werden muss, dass die Präzision der Teststreifen nur mäßig bis gut ist und schlechter als allgemein angenommen. Auch die spektrophotometrische Ablesung ist nicht präziser als das Auge eines guten Untersuchers /5/. Die auf dem Streifen befindlichen Testfelder ergeben qualitative oder semiquantitative Ergebnisse.

Die Nachweisgrenzen sind auf die Bedürfnisse des Screenings abgestellt. Bei zuverlässigen Teststreifen zum Ausschluss einer Erkrankung sollte die negative Likelihood Ratio unter 0,2 betragen, die positive ikelihood Ratio zur Krankheitserkennung über 5. Diese Vorgabe wird aber bei einem Teil der Nachweisverfahren nicht erreicht.

Aus nephrologischer und urologischer Sicht sollte ein Harnteststreifen folgendes Screeningprofil enthalten: Protein, Erythrozyten, Leukozyten, pH, spezifisches Gewicht, Nitrit. Andere Testfelder wie Urobilinogen, Bilirubin, Glucose, Ketonkörper sind auf Grund mangelnder diagnostischer Spezifität zum Screening weniger geeignet.

Für das Screening auf Nieren- und Harnwegserkrankungen erfüllt der Teststreifen die Bedingungen zur Präselektion nicht kranker Personen bezugnehmend der Parameter pH, Leukozyten und Erythrozyten. Er ist zu unempfindlich für den Nachweis einer leichten Proteinurie und für den Nachweis auf freie Leichtketten total ungeeignet. Insgesamt ergeben Studien für den Teststreifen eine Häufigkeit von 71–92 % richtiger Ergebnisse für Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege, die sich durch labordiagnostisch erfassbare Veränderungen im Harn manifestieren /6/.

Zuverlässigkeit

An Untersuchungen mit Teststreifen wird die Anforderung gestellt, dass sie an folgenden zwei Grenzen ihres Messbereichs in Bezug zu einer Vergleichsmethode evaluiert sind /2/:

  • An der Nachweisempfindlichkeit (LD); es handelt sich um den Punkt, an dem die Vergleichsmethode beginnt positive Ergebnisse anzuzeigen.
  • Am Konformationslimit (LC); es handelt sich um den Punkt, an dem alle Messungen, die in der Vergleichsmethode positiv sind, auch vom Teststreifen als positiv angezeigt werden.
  • Zwischen LC und LD liegt die Grauzone und das Verhältnis der Konzentrationen LC/LD soll 5 sein.
  • Erwartet wird eine Rate falsch positiver Ergebnisse bei der LD-Analytkonzentration unter 10 % und eine Rate falsch-negativer Ergebnisse bei der LC-Konzentration von unter 5 %.

12.3.3.2 Mikroskopische Urinuntersuchung

Die mikroskopische Untersuchung partikulärer Bestandteile in einem Harnsediment oder die standardisierte von Partikel im zentrifugierten oder nicht zentrifugierten Urin ist diagnostisch sinnvoll /7/:

  • Bei symptomatischen Patienten.
  • Bei Patienten mit chronischen Erkrankungen der Nieren und Harnwege.
  • Als Folgeuntersuchung eines positiven Befundes mit Teststreifen bei Proteinurie und Mikrohämaturie. Die morphologische Beurteilung von Erythrozyten, Zylindern und Epithelien kann Hinweise geben, ob z.B. die Erkrankung renaler oder postrenaler Genese ist. Zur mikroskopischen Harnuntersuchung und der standardisierten Zählung von Partikeln mit Chemieanalyzern zur Urindiagnostik siehe Beitrag 12.8 – Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder im Harn.

12.3.3.3 Proteinchemische Urinuntersuchungen

Die quantitative Bestimmung von Totalprotein im Urin ist zur Diagnostik einer Proteinurie bedeutsam, da der Streifentest zu insensitiv ist. Durch die weiterführende Bestimmung von Leitproteinen im Urin kann die Ätiogenese einer Proteinurie in prärenal, renal und postrenal differenziert werden /8/. Renale Proteinurien werden in glomeruläre, tubuläre und gemischte Formen differenziert. Bei den Leitproteinen handelt es sich um Proteine, die durch glomeruläre Plasmafiltration, mangelnde tubuläre Rückresorption oder postrenal, z.B. auf Grund einer Blutung, in die Harnwege gelangt sind. Die Identifizierung der Proteine erfolgt vermittels der SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese oder mittels Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie. Siehe auch Beitrag 12.9 – Harnproteine.

12.3.3.4 Mikrobiologische Urinuntersuchungen

Urine symptomatischer Patienten, die mikroskopisch im nicht zentrifugierten Nativurin eine Bakterurie zeigen, haben meist eine Keimzahl > 104/ml und sollten durch Kulturverfahren untersucht werden, insbesondere, wenn zusätzlich eine Leukozyturie vorliegt /9/. Die Prävalenz der Harnwegsinfekte bei Kindern von 2 Mon. bis 2 J. beträgt 5 %. Die diagnostisch Sensivität einer Leukozyturie (≥ 10 Leukozyten/μl) für einen Harnwegsinfekt beträgt 80 % bei einer Spezifität von 90 %. Bei Abwesenheit einer Leukozyturie vermindert sich die Wahrscheinlichkeit eines Harnwegsinfektes von 5 % auf 0,2–0,4 % /10/.

Zielsetzungen der mikrobiologischen Diagnostik sind /1/:

  • Identifikation des Erregers.
  • Lokalisation des Infektionsherds.
  • Optimierung der chemotherapeutischen Elimination des Erregers.

Angelegt werden Universal- und erforderlichenfalls auch selektive Nährböden. Beurteilt wird:

  • Die Keimzahl an pathogenen Erregern.
  • Ob eine Mono- oder Mischkultur vorliegt.

Anschließend werden eine biochemische Charakterisierung des Keimes und ein Antibiogramm durchgeführt. Detaillierte Informationen zur mikrobiologischen Harnuntersuchung gibt Lit. /2/.

Siehe Tab. 12.3-4 – Interpretation mikrobiologischer Befunde.

Bakterielle Kultur und Resistenztestung

Die Anzüchtung der Erreger aus dem Probenmaterial auf Agar-haltigen Nährmedien ist eine allgemeine Praxis. Handelt es sich um Urin, werden zur quantitativen Bestimmung der Keimzahl in der Probe 1 μl Probenmaterial auf dem Agarmedium ausgestrichen. Die quantitative Bestimmung wird auf einem nicht selektiven Agarmedium wie dem Cystine-lactose electrolyte deficient (CLED) Medium durchgeführt. Optional erfolgt die kulturelle Anzucht auch auf Blutagar und einem Selektivagar für Gram negative Stäbchenbakterien.

Beurteilt und bestimmt wird (Tab. 12.3-4):

  • Die Anzahl der gewachsenen Kolonien und deren Form und Farbe.
  • Ob es sich um eine Monokultur oder mehrere Kulturformen handelt.
  • Der Genus und die Spezies relevanter Kulturen biochemisch.
  • Eine Testung der Sensitivität der isolierten Kulturen bezugnehmend einer Auswahl von Antibiotika.

Asymptomatische Bakterurie

Der Begriff beschreibt einen Zustand mit pathogenen oder fakultativ pathogenen Keimen in zwei konsekutiven Urinen mit einer Keimzahl ≥ 105/ml. Eine gleichzeitige Leukozyturie über 10 Zellen pro Gesichtsfeld im Harnsediment oder 10 Zellen/μl im unzentrifugierten Urin weisen auf eine lokale Abwehrreaktion hin. Bei Störungen der Abwehrreaktion kann sich eine Harnwegsinfektion entwickeln /11/.

Besonders häufig treten asymptomatische Bakterurien bei Diabetikern, Schwangeren, Patienten nach Transplantation eines Organs und bei älteren Menschen auf. Nach dem 85. Lj. ist damit zu rechnen, dass bei 10 % der Frauen und 5 % der Männer eine asymptomatische Bakterurie vorliegt, diese ist bei Trägern eines Dauerkatheders nahezu regelmäßig vorhanden.

Abklärung Kontamination/Besiedlung

Für eine Infektion spricht der Nachweis von maximal zwei uropathogenen Keimarten mit ≥ 105 KBE/ml. Die Wahrscheinlichkeit ist erhöht, wenn gleichzeitig eine Leukozyturie vorliegt oder der Erreger schon mehrfach isoliert wurde. Im diesem Fall weisen auch niedrigere Keimzahlen auf eine Infektion hin /12/.

12.3.4 Hinweise und Störungen

Proteinurie

Am oberen Referenzbereich beträgt die intraindividuelle Variation 40–50 %. Die interindividuellen Variationen für die 24 h Ausscheidungen für Totalprotein und Albumin sind 25 % und 75 % /2/.

Creatinin-Ausscheidung

Intraindividuelle Variation 20 %, interindividuelle Variation 25–30 % im 24 h Urin /2/.

Albumin/Creatinin-Ratio

Intraindividuelle Variation 40 % bis maximal 80 %. Unter einer maximal zu erlaubenden Impräzision von ≤ 20 %, ist beim Monitoring eines Patienten z.B. eine Unterscheidung zwischen einem zwei- und dreifachen Anstieg der Exkretionsrate (Albumin/Creatinin-Ratio) möglich /2/.

Automatisierte Urinanalysen Systeme

Einige automatisierte Alysesysteme für Urine zeigen eine grenzwertige Richtigkeit für die gemessenen Analyte und abhängig vom Analysensystem liegt die Richtigkeit für Leukozyten nur bei über 85 % und für Erythrozyten nur bei über 72 %, z.B. im Vergleich zu den konventionellen Methoden wie der Mikroskopie. Die Häufigkeit falsch negativer Befunde für Zylinder lag bei über 70 % /16/.

Literatur

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12.4 Creatinin

Lothar Thomas

12.4.1 Indikation

Creatinin im Serum zur Beurteilung der Nierenfunktion:

  • Symptomatische Patienten (Proteinurie, Leuko- und Erythrozyturie, Hypertonie, Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, Hyperurikämie).
  • Klinischer Verdacht auf eine akute oder chronische Niereninsuffizienz und deren Verlauf.
  • Extrarenale Erkrankungen mit Durchfall, Erbrechen, profusem Schwitzen.
  • Akute Krankheitszustände, z.B. prä- und postoperativ, in der Intensivmedizin.
  • Sepsis, Schock, Polytrauma.
  • Hämodialysebehandlung.
  • Schwangerschaft.
  • Krankheiten mit vermehrtem Proteinmetabolismus, z.B. chronische Inflammation, multiples Myelom, Akromegalie.
  • Screening Beschwerde freier Personen
  • Erkennung eines Abfalls der estimated GFR unter Behandlung mit Medikamenten und zur Dosisanpassung eines Medikamentes bei Niereninsuffizienz.

12.4.2 Bestimmungsmethode

12.4.2.1 Höherwertige Bestimmungsmethoden und Referenzmaterial

Die Isotopenverdünnung-Gaschromatographie-Massenspektrometrie (IDGC-MS) ist als eine hochwertige Referenzmethode zur Bestimmung von Creatinin von der NCCLS und dem Joint Committee on Traceability in Laboratory Medicine benannt worden /1/. Die LC-MS ist gleichwertig. Die Laboratory Working Group des National Kidney Disease Education Program (NKDEP) for improving serum creatinine measurements (NIST) hat das Standard-Referenzmaterial (SRM) 967 zur Kalibration der Verfahren der Creatininbestimmung entwickelt /2/. Es besteht aus zwei Pools mit den Konzentrationen an Creatinin von 1 mg/dl (88,4 μmol/l) und 4 mg/dl (354 μmol/l).

12.4.2.2 Jaffé-Methode

Prinzip: Im alkalischen Medium bildet Creatinin mit dem Pikrat-Ion einen rot-orangenen Komplex. Die Absorption des Reaktionsansatzes ist in einem gewissen Bereich proportional der Konzentration von Creatinin. Die Jaffé-Methode wird in unterschiedlichen Modifikationen durchgeführt und die Kinetik des entstehenden Reaktionsproduktes bestimmt /3/. Eingesetzt wird als Probe an den Analysensystemen unverdünntes Serum und Plasma. Da auch etwa 50 weitere Substanzen (Nicht-Creatininchromogene) in die Reaktion mit eingehen ist sie störanfällig und in unterschiedlichem Ausmaß unspezifisch. Zur Erhöhung der Spezifität wird berücksichtigt, dass Creatinin und die Nicht-Creatininchromogene in unterschiedlicher Geschwindigkeit mit dem Pikrat-Ion in alkalischer Lösung reagieren. Die Reaktion läuft nach Zugabe der Probe in drei Phasen ab. In der ersten Phase reagieren vorwiegend die schnellen Nicht-Creatininchromogene, in der zweiten das wahre Creatinin und nachfolgend die langsamen Nicht-Creatininchromogene. Die Absorptionsänderung der zweiten Phase wird bei 509 nm gemessen, sie ist proportional zur Konzentration von Creatinin der Probe. Abhängig von der Art der Nicht-Creatininchromogene verursachen diese Hersteller-abhängig eine positiven Bias von 0,2–0,4 mg/dl (18–35 μmol/l). Unterschieden werden bei den kinetischen Jaffé-Verfahren:

  • Kompensierte Methoden: Zur Erhöhung der Sensitivität wird von einigen Diagnostikaherstellern die Kalibration so geändert, dass die Nicht-Creatininchromogene herauskorrigiert werden und die Konzentration des wahren Creatinins dem des GC-MS Verfahrens nahe kommt. So reduziert z.B. ein Diagnostikahersteller alle Konzentrationen des Creatinins um 0,208 mg/dl (18 μmol/l). Diese Strategie setzt voraus, dass die Nicht-Creatininchromogene in allen Proben gleich sind, was einer Übersimplifikation gleichkommt /4/.
  • Nicht kompensierte Methoden: Die Diagnostikahersteller führen keine Kompensation der Nicht-Creatininchromogene durch, sondern versuchen durch die Reaktionsbedingungen möglichst wenig Nicht-Creatininchromogene zu erfassen.

12.4.2.3 Enzymatische Methoden

Creatinin PAP-Farbtest

Prinzip: Creatinin wird durch Creatininase zu Creatin hydrolysiert. In einem weiteren Reaktionsschritt wird sowohl das aus Creatinin entstandene Creatin als auch endogenes Creatin durch Creatinase zu Sarcosin und Harnstoff abgebaut. Durch Einsatz von Sarcosinoxidase entsteht H2O2 neben anderen Reaktionsprodukten. H2O2 reagiert in einer Indikatorreaktion mit Phenol-Amino-Phenazon (PAP-Reaktion) unter Ausbildung eines roten Farbstoffs, dessen Absorption bei 546 (510) nm proportional der Konzentration von Creatinin ist (Abb. 12.4-1 – Prinzip des Creatinin-PAP-Farbtests/5/. Körpereigenes Creatin wird durch Messung eines Probenleerwertes bestimmt und vom Wert des Bestimmungsansatzes abgezogen.

Bestimmung von Creatinin im Vollblut

Die Bestimmung erfolgt mit Blutgasanalysatoren oder Point of Care Geräten. Es handelt sich um eine enzymatische Methode mit Konversion von Creatinin in Creatin, gefolgt von der Sarcosin vermittelten Bildung von H2O2. Letzteres wird über einen amperometrischen Biosensor (Elektrode) elektrochemisch gemessen und in die entsprechenden Äquivalente Creatinin transformiert /6/.

Creatinin UV-Test

Prinzip: Durch enzymatische, desaminierende Oxidation des Creatinins mit Creatinindeaminase (Creatinin-Iminohydrolase) entsteht Ammoniak. Dieser wird in einer enzymatisch katalysierten Folgereaktion durch Messung der Absorptionsabnahme von NADH bei 340 oder 366 nm bestimmt /7/.

12.4.3 Untersuchungsmaterial

  • Serum, Plasma (Heparin, EDTA, Citrat): 1 ml
  • Vollblut (Point of Care)

12.4.4 Referenzbereich

Die Referenzbereiche für Creatinin im Serum sind abhängig vom Verfahren angegeben in Tab. 12.4-1 – Referenzbereiche für Creatinin im Serum in Abhängigkeit vom Verfahren und der Kompensation.

12.4.5 Bewertung

Nach den Empfehlungen der KDIGO soll zur Beurteilung der Nierenfunktion der Creatininwert im Serum gemeinsam mit der estimated GFR (eGFR) angegeben werden. Zur Berechnung der eGFR wird die CKD-EPI Gleichung empfohlen und nur wenn das nicht möglich ist nach der MDRD Gleichung (siehe auch Beitrag 12.3 – Urinanalytik/11/. Neben der CKD-EPI Gleichung hat der Creatininwert im Serum weiterhin eine Bedeutung in der Longitudinalbeurteilung eines Patienten. Denn die Gleichungen zur Berechnung der eGFR für Kinder und Erwachsene sind verschieden und außerdem hat der Creatininwert in der Progression der chronischen Nierenerkrankung auf Grund einer akzeptablen intraindividuellen Variation noch eine Bedeutung. Auch dient der Creatininwert der Feststellung, ob sich die Nierenfunktion im Gleichgewichtszustand befindet.

Intra- und interindividuelle Variation

Die intraindividuelle Variation des Serumcreatinins ist bei gesunden Personen gering, die interindividuelle Variation groß. Deshalb ist der Referenzbereich sehr weit. Als Folge muss bei Personen mit niedrigem basalen Creatininwert bei Einschränkung der GFR die Konzentration von Creatinin bis um das 13 fache der intraindividuellen Standardabweichung ansteigen, ehe der obere Referenzbereichswert überschritten wird /12/.

Gründe für die große interindividuelle Variation und die daraus resultierende mangelnde diagnostische Sensitivität der Creatininbestimmung sind:

  • Unterschiede in der Muskelmasse und somit der Bildung von Creatinin. Bei gleicher GFR haben Männer höhere Creatininwerte im Serum als Frauen, muskelstarke höhere als muskelschwache und junge Menschen höhere als ältere. Im Alter nehmen die GFR und die Muskelmasse ab, so dass das Serumcreatinin bei GFR Abnahme nicht in gleichem Ausmaß ansteigt wie bei jungen Menschen /13/.
  • Eine unterschiedliche Zufuhr von Fleisch. Ein Kilogramm Fleisch enthält 2–5 g Creatin, das beim Kochen in Creatinin umgewandelt wird. 15–30 % der täglichen renalen Ausscheidung von Creatinin stammen aus der Nahrung. So erhöht sich z.B. der Creatininwert von 1,0 mg/dl (88 μmol/l) auf 2,0 mg/dl (177 μmol/l) 3 h nach Aufnahme einer kräftigen Portion Gulasch /14/.

Siehe Tab. 12.4-2 – Nachteile der Creatininbestimmung im Serum.

Die intraindividuelle Variation von Serumcreatinin ist geringer als die des Werts von MDRD und der Creatinin Clearance (Tab. 12.4-3 – Variation von Creatinin, Cystatin C und MDRD-Wert). Siehe auch:

12.4.6 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

Der Referenzbereich ist vom Alter, Geschlecht, Körpergewicht und der Bestimmungsmethode abhängig. Über längere Zeiträume zeigt die Konzentration von Creatinin einer Person nur geringe Schwankungen. Ein zirkadianer Rhythmus des Creatinins besteht nicht.

Bestimmungsmethode

Creatinin wird im Bereich von 0,2–2,0 mg/dl (18–176 μmol/l) mit den nicht kompensierten Verfahren zu hoch bestimmt. Die Kompensation der Nicht-Creatininchromogene in der Jaffé-Methode ist kritisch, insbesondere bei Kindern. Nicht selten resultiert eine Überkompensation und eine beginnende Niereninsuffizienz wird nicht erkannt. Deshalb ist generell zu empfehlen Creatinin bei Kindern nur mit enzymatischer Methode zu bestimmen.

Jaffé-Methode: Dieses Verfahren und seine Modifikationen zeigen Störanfälligkeiten und Unspezifitäten in unterschiedlichem Ausmaß. Kinetische Verfahren benötigen eine hohe Temperaturkonstanz und pH-Stabilität. Allgemein erfassen sie die Nicht-Creatininchromogene stärker als die Endwertmethoden, denn bei diesen werden die Serumproteine zuvor durch Fällung oder Dialyse entfernt. Falsch hohe Werte mit klinischer Relevanz werden im Bereich unter 2 mg/dl (177 μmol/l) durch Ketonkörper, Glucose, Fructose und Ascorbinsäure, HbA (1,88 mmol/l) und HbF (2,03 mmol/l) bestimmt /20/. Insbesondere in kindlichen Proben mit Creatininwerten um 0,5 mg/dl (44 μmol/l) kommt es zu einer Erhöhung der Werte um 8–27 % /21/.

Folgende Cephalosporine bewirken als Störfaktoren einen erhöhten Creatininwert: Cefoxitin, Cephalotin, Cefatril, Cefazolin. Nicht stören sollen Moxalactam, Cefaperazon, Cefotaxim, Ceftazidim, Cephalexin, Cephradin /22/. Ebenfalls erhöhend wirkt Fluocytosin.

Substanzen wie die Acetessigsäure, reagieren teils schneller, andere, etwa die Glucose, langsamer mit alkalischem Pikrat als das wahre Creatinin. Je nach angewendeter Modifikation addieren sie sich zum wahren Creatinin und verfälschen den Messwert. In der frühen Reaktionsphase tragen schnell reagierende Substanzen zur Farbreaktion bei, in der mittleren Phase nahezu ausschließlich Creatinin, und in der späten Phase wird die Reaktion durch langsam reagierende Nicht-Creatinin-Chromogene beeinflusst.

Die Bilirubin Interferenz ist bei der Jaffé-Methode für die einzelnen Analysensysteme unterschiedlich und wird mit nur begrenztem Erfolg rechnerisch kompensiert. Sie kann bis zu einer Bilirubinkonzentration von 35 mg/dl (600 μmol/l) durch Behandlung der ikterischen Proben mit Peroxidase, Bilirubinoxidase oder Ferrocyanid beseitigt werden.

Enzymatische Methode: Die PAP-Methode zeigt abhängig von der Probe bei Konzentrationen von Bilirubin über 7 mg/dl (120 μmol) zu niedrige Werte /7/. Der UV-Test soll erst ab Konzentrationen von Bilirubin von 12,1 mg/dl (207 μmol/l) falsch niedrige Werte vortäuschen /23/. Falsch niedrige werden vorgetäuscht durch Calciumdobelisat, auch falsch-niedrige, aber nur in hoher Dosierung, durch Metamizol, Ascorbinsäure und α-Methyldopa /7/.

Bei dem Creatinin-UV-Test kommt es durch hohe Werte von Glucose, Aminosäuren und Ammoniak zur Addition eines konstanten Betrages zur Creatininkonzentration /16/. Dopamin und Dobutamin verursachen falsch niedrige Werte des Creatinins bis zu 67 %, wenn das Verhältnis Creatinin zu Dopamin in der Probe auf molarer Basis 4 :1 beträgt. Auch ein Verhältnis von 50 :1 kann schon zu Verminderungen > 25 % führen. Die Störung tritt nur auf, wenn das Blut über einen intravenösen Verweiltubus entnommen wird /24/.

Abtrennung der zellulären Bestandteile

Innerhalb von 16 h nach der Blutentnahme sollten die Erythrozyten vom Serum getrennt sein, da sonst mit der Jaffé-Reaktion eine Erhöhung um im Mittel von 29 (21–63) % nach 48 h gemessen wird /25/.

Individuelle Variation

In einer Studie /29/ wurde die intraindividuelle Variation von Creatinin und der CKD-EPI Creatinin Gleichungen innerhalb von 24 Stunden bei Personen mit und ohne chronischer Niereninsuffizienz (CKD) untersucht. Der VK betrug bei Patienten ohne CKD 6,4 % und mit CKD 2,5 %. Ursache der Differenz war der Anstieg von Creatinin nach der Mittagsmahlzeit bei Patienten ohne CKD. Bedingt war die erhöhte Variabilität des Creatininwerts durch den stärkeren Effekt des Fleischkonsums auf die niedrigeren Basalwerte der Personen ohne CKD.

Stabilität

Im Serum und Plasma bis zu 7 Tage keine Veränderung bei Raumtemperatur im verschlossenen Gefäß /26/.

12.4.7 Pathophysiologie

Creatin, der Vorläufer von Creatinin, wird von der Leber gebildet und nach Abgabe von der Muskulatur und den Geweben aufgenommen. Ein 70 kg schwerer Mann hat einen Creatinpool von etwa 120 g, davon befinden sich 98 % in der Muskulatur. 20–30 % sind Creatin, der Rest ist Creatinphosphat. Der Stoffwechsel von Creatin und Creatinin ist dargestellt in Abb. 12.4-3 – Darstellung des Creatin- und Creatinin-Stoffwechsels.

Creatinphosphat dient dem Muskel als Energiespeicher, denn bei Muskelkontraktion wird durch Spaltung von Creatinphosphat chemische Energie in mechanische umgesetzt /27/.

Creatinin entsteht durch nicht-enzymatische Dehydrierung von muskulärem Creatin (Abb. 12.4-4 – Transformation von Creatin in Creatinin). Etwa 1,5 % des Creatinpools werden täglich beim Mann in Creatinin umgewandelt, was der Menge von 1,8 g entspricht. Mit der Nahrung aufgenommenes Creatin erhöht den Creatin- und Creatininpool.

Maßgebend für die Größe des Creatininpools ist die Masse der Muskulatur. Alter und Geschlecht als determinierende Faktoren der Muskelmasse haben deshalb einen erheblichen Einfluss auf den Creatininpool. Weitere Einflussgrößen sind die Aufnahme von Creatin mit der Nahrung und die Proteinaufnahme.

Zufuhr von Creatin und Creatinin durch den Verzehr von Fleisch erhöht des Körpercreatinin. 1 g Rindfleisch enthält 3,5 mg Creatin, beim Kochen des Fleisches werden 18–65 % in Creatinin umgewandelt.

Mangelnde Eiweißzufuhr vermindert den Creatininpool, da Arginin und Glycin als Vorläufer der Creatinsynthese nicht zugeführt werden (Abb. 12.4-3/27/.

Da bei Myopathien, bei Bein- oder Armamputation und bei Patienten in der Intensivmedizin die Muskelmasse vermindert ist, ist das Serumcreatinin niedrig normal und die Ausscheidung von Creatinin im Harn vermindert. Erst bei starker Reduktion der GFR übersteigt das Serumcreatinin den oberen Referenzbereichswert.

Das Serumcreatinin kann nur zur Abschätzung der GFR herangezogen werden, wenn Bildungs- und Eliminationsrate des Creatinins gleich sind. Zur Prüfung, ob dieser Zustand vorliegt, sollte eine Zweifachbestimmung im Abstand von 24 h durchgeführt werden. Unterschiede von mehr als 10 % weisen auf das Nichtvorliegen eines Gleichgewichtes hin /28/.

Bei einer GFR von 80–40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ist das Serumcreatinin kein Indikator der Nierenfunktion. Dies ist bedingt durch tubuläre Sekretion und enterale Ausscheidung von Creatinin. Im Darm kommt es offensichtlich über bakterielle Creatininasen zu einer Metabolisierung von Creatinin.

Eine annähernd lineare Korrelation zwischen der Konzentration von Creatinin im Serum und GFR besteht nur bei einer Einschränkung der GFR im Bereich von 40–20 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], was einem Bereich des Serumcreatinins von etwa 2–4 mg/dl (177–354 μmol/l) bei einer 75 kg schweren Person entspricht /15/.

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12.5 Creatinin Clearance (CrCl)

Lothar Thomas

Die CrCl ist keine valide Methode zur Beurteilung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Es können nur relative Veränderungen der GFR gut beurteilt werden, keine absoluten. Den klinischen Kollegen wird deshalb empfohlen, bei symptomatischen Patienten und bei Risikopatienten mit Verdacht auf eine Störung der Nierenfunktion die GFR vermittels einem direkten Verfahren (Measured GFR, mGFR) bestimmen zu lassen. Diese Methoden zeigen eine enge Übereinstimmung mit der GFR (siehe auch Beitrag 12.2 – Glomeruläre Filtrationsrate). Ist die GFR bekannt und auch die CrCl, kann nachfolgend die CrCl allein als relatives Kriterium zur Beurteilung des Verlaufes der GFR eingesetzt werden /1/.

Die CrCl wird trotz obiger Empfehlung ausführlich abgehandelt, da sie in vielen Arzneimittelstudien, trotz einer gewissen Unzuverlässigkeit, empfohlen wird  /2/.

12.5.1 Indikation

  • Feststellung, ob die GFR nahezu normal, leicht oder stark vermindert ist.
  • Beurteilung einer Veränderung der GFR unter Medikation von potentiell nephrotoxischen Substanzen.
  • Zur Beurteilung der Dialyseplichtigkeit in Kombination mit der Harnstoff-Clearance (siehe Beitrag 12.6 – Harnstoff).

12.5.2 Testablauf

  • 1. Entnahme von 2 ml Blut zur Bestimmung von Creatinin.
  • 2. Sammeln eines 24 h Urins (evtl. 4 h oder 2 h). Die Sammelperiode des 24 h Urins erstreckt sich jeweils über einen Tag und eine Nacht und beginnt am Morgen um 7.00 oder 8.00 Uhr. Zuerst wird die Blase entleert. Dieser Urin wird noch nicht gesammelt. Von diesem Zeitpunkt an wird bis zum nächsten Morgen um die gleiche Zeit (diese Urinmenge gehört noch dazu) gesammelt. Durch ausreichendes Trinken sollte ein Harnfluss > 1 ml/min aufrecht erhalten werden.
  • 3. Bestimmung von Creatinin im Sammelurin.
  • 4. Berechnung der Clearance. Dazu müssen neben dem Sammelvolumen auch die Größe und das Körpergewicht des Patienten dem Labor bekannt sein.

Clearance Resultate werden auf 1,73 m2, die mittlere Körperoberfläche einer 75 kg schweren Personen standardisiert. Die Körperoberfläche des Patienten wird an Hand seiner Größe und des Gewichts aus dem Nomogramm entnommen (Abb. 12.5-1 – Nomogramm für die Ermittlung der Körperoberfläche aus Größe und Gewicht). Die Clearance wird nach der Clearanceformel berechnet (Tab. 12.5-1 – Creatinin Clearance Berechnung).

Ein Teil der Untersucher setzt, insbesondere unter Therapie mit nephrotoxischen Pharmaka, die 4 stündige Urinsammlung zur Berechnung der CrCl ein. Es wird an 3 Tagen aufeinander folgend jeweils ein Clearancewert ermittelt.

12.5.3 Untersuchungsmaterial

  • Serum, entnommen zu Beginn und am Ende der Sammelperiode, jeweils: 1 ml
  • Sammelharn ohne Zusätze (Volumen messen): 5 ml

12.5.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /3, 4, 5, 6/ und Tab. 12.5-2 – Referenzbereiche der Creatinin Clearance.

12.5.5 Bewertung

Die CrCl erlaubt nicht die Messung der GFR, sondern gibt nur approximativ deren Größenordung an. Für praktische klinische Belange ist das ausreichend zur Klärung folgender Fragestellungen /7/:

  • Feststellung einer reduzierten CrCl und damit einer zwar approximativen, aber deutlich verminderten GFR, insbesondere zur Erfassung des Creatinin blinden Bereichs der GFR von 80–40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], wenn also der Creatininwert im Serum wahrscheinlich noch im Referenzbereich liegt.
  • Verlaufsbeurteilung der GFR durch serielle Messung der CrCl, z.B. unter Therapie mit potentiell nephrotoxischen Substanzen.
  • Festlegung, wann ein Nieren insuffizienter Patient dialysepflichtig wird, was ab einer CrCl von unter 10–20 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] der Fall sein kann.
  • Gegenüber der als Referenzmethode zur Ermittlung der GFR geltenden Inulin Clearance werden mit der CrCl zu hohe Werte bestimmt. Ursache ist, dass im Gegensatz zum Inulin, beim Gesunden 10–14 % des im Harn erscheinenden Creatinins aktiv tubulär sezerniert werden. Deshalb wird schon eine normale GFR mit der CrCl zu hoch bestimmt. Die überhöhte Bestimmung der GFR mit der CrCl nimmt mit Einschränkung der Nierenfunktion zu. Die absolute Differenz zwischen CrCl und GFR (CrCl – GFR) ist jedoch im Bereich der GFR von 80–40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] am größten (Tab. 12.5-3 – Relation der Creatinin Clearance zur GFR in Abhängigkeit von der Höhe der GFR/8/.

Nach einer Studie /9/ wurde bei 42 % der Patienten mit einer auf 70–61 ml eingeschränkten GFR eine normale CrCl bestimmt, bei einer Einschränkung auf 60–51 ml noch in 23 % der Fälle. Erst ab einer CrCl über 115 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] wurde keine Reduktion der GFR mehr gefunden /3/.

Bei einem Serumcreatinin von über 3 mg/dl (265 μmol/l) ist die CrCl entbehrlich. Die GFR beträgt dann im Mittel weniger als 20 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und die relative Abweichung der Creatinin Clearance zur GFR (CrCl/GFR) ist 2-fach (Tab. 12.5-3). Ursachen sind die zunehmende tubuläre Sekretion und die intestinale Elimination von Creatinin.

Bei der Beurteilung der CrCl wird die Altersabhängigkeit der GFR berücksichtigt. Für Erwachsene besteht folgende Beziehung zwischen GFR und Alter /10/:

GFR = 157 – (1,16 × Alter in Jahren)

12.5.5.1 Creatinin Ausscheidung im Urin

Die Vollständigkeit einer 24 h Urinsammlung kann in etwa an Hand der ausgeschiedenen Creatininmenge geschätzt werden /11/.

Die Ausscheidungswerte für Erwachsene sind in Tab. 12.5-4 – Creatinin Ausscheidung Erwachsener angegeben.

Für Kinder erfolgt die Berechnung der Ausscheidung von Creatinin nach der Gleichung /10/:

mg/kg/24 h = 15,4 + (0,46 × Lebensalter in Jahren).

12.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Bei 24 h Harnsammlung korreliert die CrCl besser mit der GFR als bei kürzeren Sammelperioden. Sammelharn aus Tagesperioden führt gegenüber 24 h Urin zu einer Zunahme des Quotienten CrCl/GFR (Tab. 12.5-3 – Relation der Creatinin Clearance zur GFR in Abhängigkeit von der Höhe der GFR/10/.

Zur Bestimmung der Konzentration von Creatinin im Harn muss dieser 1 : 20 bis 1 : 50 verdünnt werden. Zur Bestimmung von Creatinin im Serum für die CrCl sollte Blut vor und nach der 24 h Urinsammlung abgenommen und das Serum in einem Untersuchungsgang analysiert werden. Die Ergebnisse werden nur zur Mittelwertbildung herangezogen, wenn die Differenz kleiner als 10 % des höchsten Wertes ist. Ist die Differenz größer, erfolgt keine Berechnung der Clearance.

Die Bestimmungsmethode für Creatinin hat einen Einfluss auf die CrCl. Wird die Jaffé Methode für die Creatininbestimmung im Serum und Urin eingesetzt, muss beachtet werden, dass innerhalb des Referenzbereichs 20 % des Messwertes, bei Anwendung einer nicht kompensierten Methode, durch Nicht-Creatininchromogene bedingt sind. Diese sind jedoch im Urin so verdünnt, dass sie nicht stören.

Wird Creatinin mit der enzymatischen Methode im Serum und Urin bestimmt, so wird nur das wahre Creatinin gemessen und der Creatininwert im Serum ist niedriger als mit der nicht kompensierten Jaffé Methode bestimmt. Bei Einsetzen des Creatininwerts in die Clearance Formeln wird die CrCl deshalb höher bestimmt. Da die Referenzbereiche der CrCl meist mit der Jaffé Methode ermittelt wurden, empfiehlt es sich, den enzymatisch ermittelten Creatininwert im Konzentrationsbereich bis 1,5 mg/dl um 20 % anzuheben, um eine Vergleichbarkeit mit den Literatur bekannten Referenzbereichen zu erzielen /12/.

Harnsammlung

Die wichtigsten Fehler bei der Ermittlung der CrCl sind eine ungenügende Entleerung der Blase und ein unvollständiges Auffangen des Urins. Oft wird der noch in der Blase enthaltene Urin vor der Sammlung schon als erste Portion in das Sammelgefäß gegeben (anstatt zu verwerfen). Urinverluste geschehen auch während unwillkürlichen Harnabgangs bei der Defäkation. Gelegentlich wird vergessen, am Ende der Sammelperiode die Harnblase nochmals komplett in das Sammelgefäß zu entleeren. Eine exakte Instruktion über den Ablauf des Harnsammelns ist unverzichtbare Voraussetzung für die Durchführung einer CrCl.

Referenzbereich

Die CrCl hat eine hohe interindividuelle Schwankung (siehe auch Tab. 12.4-3 – Variation von Creatinin, Cystatin C und MDRD-Wert.

Literatur

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12. Kertai MD, Boersma E, Bax JJ, et al. Comparison between serum creatinine and creatinine clearance for the prediction of postoperative mortality in patients undergoing major vascular surgery. Clin Nephrol 2003; 59: 17–23.

12.6 Harnstoff und Harnstoff-N (BUN)

Lothar Thomas

Die Begriffe Harnstoff und Harnstoff-N werden in der medizinischen Diagnostik synonym verwendet. Der Harnstoff wird aus dem Wert von Harnstoff-N durch Multiplikation mit dem Faktor 2,14 berechnet oder umgekehrt der Harnstoff-N aus dem Harnstoffwert durch Multiplikation mit dem Faktor 0,46.

Zustände mit erhöhtem Harnstoff im Serum werden als Azotämie bezeichnet. Unterschieden werden die prärenale, renale und postrenale Azotämie.

12.6.1 Indikation

  • Differentialdiagnose des akuten Nierenversagens an Hand des Harnstoff/Creatinin Quotienten.
  • Differentialdiagnose des akuten Nierenversagens an Hand der fraktionellen Harnstoff Clearance.
  • Beurteilung der terminalen Niereninsuffizienz, da die urämischen Intoxikationszeichen, insbesondere die gastrointestinalen, gut mit der Konzentration von Harnstoff korrelieren.
  • Beurteilung des metabolischen Status bei Patienten der Intensivmedizin und Dialysepatienten, da der Wert des Harnstoffs repräsentativ für den Proteinabbau ist.
  • Beurteilung des Verteilungsvolumens von Harnstoff bei Dialysepatienten.
  • Beurteilung der fraktionellen Clearance von Harnstoff bei akuter Niereninsuffizienz.

12.6.2 Bestimmungsmethode

Urease-Berthelot Reaktion

Prinzip: Durch das Enzym Urease wird der Harnstoff in Ammoniumkarbonat überführt. Die Ammoniumionen reagieren mit Phenol und Natriumhypochlorid unter Bildung eines blauen Farbstoffes, der bei Wellenlängen im Bereich 530 und 570 nm quantitativ photometrisch bestimmt wird /1/.

Diacetylmonoxim Methode

Prinzip: Harnstoff bildet mit Diacetylmonoxim in Gegenwart von Thiosemicarbazid und Eisen-III-Chlorid einen rosa Farbstoff, der quantitativ photometrisch bestimmt wird /2/.

Urease-GLDH-UV-Test

Prinzip: Nach enzymatischer Hydrolyse des Harnstoffs mittels Urease wird der gebildete Ammoniak mit 2-Oxoglutarat, NADH2 und Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) umgesetzt. Die Abnahme der Absorption von NADH wird photometrisch entweder nach dem Endwert-Verfahren oder nach dem kinetischen fixed-time Prinzip bei 340 nm gemessen (Tab. 12.6-1 – Urease-GLDH-UV-Test/3/.

Weitere Methoden

Sie umfassen die Hydrolyse von Harnstoff durch die Urease. Gemessen wird entweder die Änderung des pH, die Änderung der Leitfähigkeit oder die Bildung von Ammoniak mit einer NH4+-Elektrode.

12.6.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma (kein Ammoniumheparinat), Harn: 1 ml

12.6.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /4, 5/ und Tab. 12.6-2 – Referenzbereiche für Harnstoff.

12.6.5 Bewertung

Im Wesentlichen bestimmen drei Faktoren die Höhe des Harnstoffs im Serum:

  • Die renale Perfusion und damit die Menge des ausgeschiedenen Wassers. Bei Diurese ist die Rückdiffusion von Harnstoff im distalen Tubulus gering, es wird viel Harnstoff im Urin ausgeschieden, der Harnstoff im Serum ist niedrig. Bei Antidiurese, z.B. bei Durst, Exsikkose oder oligurischer Herzinsuffizienz diffundiert tubulär vermehrt Harnstoff zurück, der Harnstoff im Serum steigt an.
  • Bildungsrate von Harnstoff. Sie ist von der täglichen Eiweißzufuhr und der endogen abgebauten Menge an Eiweiß abhängig. Insbesondere in Kombination mit Durst oder fieberhaften Zuständen kann es zu Konzentrationen des Harnstoffs bis 100 mg/dl (16,7 mmol/l) kommen.
  • Wert der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Die dauerhafte Erhöhung des Harnstoffs spricht für eine wesentliche Einschränkung der GFR. Unter normaler Eiweißzufuhr von etwa 75 g/Tag und normaler renaler Perfusion werden Konzentrationen oberhalb des Referenzbereichs erst bei einer Einschränkung der GFR auf etwa 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] gesehen.

Auf Grund der Abhängigkeit von den Faktoren renale Perfusion und Proteinzufuhr ist der Harnstoff im Serum nicht zur Diagnostik der beginnenden Niereninsuffizienz geeignet, wohl aber zur Verlaufsbeurteilung bei stärkerer Einschränkung der GFR.

12.6.5.1 Harnstoff/Creatinin Quotient

Beim akuten Nierenversagen werden prä- und postrenale Störungen von der renalen Ursache durch die Bestimmung des Harnstoff/Creatinin-Quotienten abgegrenzt /67/. Bei normaler täglicher Eiweißzufuhr von etwa 1 g/kg Körpergewicht beträgt beim Nierengesunden der Harnstoff/Creatinin Quotient:

  • Etwa 35, wenn beide in mmol/l angegeben werden.
  • Etwa 25, bei Angabe in mg/dl.
  • Etwa 12, wenn Harnstoff als Harnstoff-N (BUN) bestimmt und auch Creatinin in mg/dl angegeben wird.

Die klinische Interpretation des Quotienten Harnstoff/Creatinin zeigt Tab. 12.6-3 – Harnstoff/Creatinin Quotienten im Serum bei Erkrankungen und Zuständen.

12.6.5.2 Fraktionelle Harnstoff Clearance (FEUrea)

Beim akuten Nierenversagen ist es wichtig, zwischen prärenaler Störung und einem akuten renalen Versagen zu unterscheiden. Ein Spektrum von Untersuchungen wie der Quotient Harnstoff/Creatinin, die Konzentration von Na+ im Harn, die Harnosmolalität, der Quotient von Creatinin Serum/Harn und die fraktionelle Exkretion von Natrium (FENa) sind häufig eingesetzte Marker. Siehe Beitrag 8.8.2 – Störungen der Natriumausscheidung.

Die FEUrea ist ein Test zur Bestimmung der ausgeschiedenen Fraktion an glomerulär filtriertem Harnstoff. Die FEUrea wird nach folgender Gleichung berechnet:

FE Urea (%) = Urea (U) × Creatinin (S) × 100 Urea (S) × Creatinin (U)

U, Urin; S, Serum; Urea (Harnstoff) in mg/dl, Creatinin in mg/dl

Beim akuten Nierenversagen zeigt eine verminderte FEUrea (≤ 35 %) an, dass im proximalen Tubulus Harnstoff und Wasser gut rückresorbiert werden, also der Tubulus intakt ist und demzufolge eine prärenale Störung vorliegt. In dieser Situation ist auch die FENa unter 1 %. Ein solcher Wert der FENa bedeutet, dass der Tubulus intakt ist, da, stimuliert durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron System, Na+ gut rückresorbiert werden. Eine verminderte FEUrea bei normaler FENa (> 1 %) spricht für einen Diuretika-Effekt bei prärenalem Nierenversagen. Die FEUrea ist ein guter ergänzender Marker zur FENa. Denn auf Grund einer Diuretikatherapie kann die FENa erhöht sein, während die FEUrea unbeeinflusst bleibt  /8/.Siehe Beitrag 8.8.3 – Fraktionelle Natriumexkretion).

12.6.5.3 Harnstoff bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz können bis zu 60 % des im Urin erscheinenden Creatinins aus tubulärer Sekretion resultieren und die Beziehung zwischen fraktioneller Exkretion von Creatinin und Inulin schwankt zwischen 1,2 und 2,1 bei einer GFR von 20–25 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1/9/. Zur Kalkulation der GFR bei solchen Patienten wird der Mittelwert aus Harnstoff- und Creatinin-Clearance empfohlen. Sie wird von einigen Nephrologen als ein präziser Indikator einer GFR < 15 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und der wahrscheinlichen Dialysepflichtigkeit erachtet /10/.

GFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] = (CCr + CHST)/2

Die Harnstoffclearance wird wie die Creatininclearance durchgeführt und jeweils in [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] in obige Formel eingegeben.

Das Verhalten des Harnstoffs bei bestimmten Erkrankungen und Zuständen zeigt Tab. 12.6-4 – Erkrankungen und Zustände, die eine Erhöhung des Serumharnstoffs verursachen.

12.6.5.4 Subnormale Harnstoffwerte

Subnormale Serumwerte des Harnstoffs sind diagnostisch weniger bedeutsam als erhöhte und können auftreten bei schweren Lebererkrankungen, eiweißarmer Kost und Langzeitbehandlung mit elektrolytarmen Lösungen. Physiologisch sind niedrige Harnstoffwerte bei Kindern und Schwangeren.

12.6.6 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

Männer haben innerhalb des Referenzbereichs höhere Werte als Frauen. Niedrige Werte werden bei Schwangeren und unter eiweißarmer Diät und nach intraoperativer Transfusion von Plasmaexpandern gemessen. Es besteht kein zirkadianer Rhythmus, die Tagesschwankungen entsprechen der methodischen Streuung.

Methodische Fehlermöglichkeiten

Die Urease-GLDH-Methode ist spezifisch, aber Störungen treten durch Verunreinigung mit Ammoniak auf. Die Diacetylmonoxim-Methode ist relativ unspezifisch. Mitbestimmt werden Creatinin, Allantoin, Arginin und teilweise Proteine.

Bei der Urease-GLDH-Methode mit Serumstart steigt bei längerem Stehen des Serums, z.B. bei 37 °C über 3 Tage, der Harnstoffwert an. Einige Kontrollseren enthalten Herstellungs bedingt (Ammoniumsulfatfällung) nennenswerte Mengen an Ammoniak. Das Verfahren mit Serumstart liefert dann, wie die Urease-Berthelot Methode, höhere Werte als das Verfahren mit Ureasestart.

Medikamente

Ascorbinsäure, Sulfonylharnstoffe, Guanethidin, Thiazide, Sulfonamide, Chloramphenicol und Dextran-haltige Plasmaexpander täuschen vorwiegend in der Diacetylmonoxim-Methode erhöhte Werte vor.

Stabilität

Bei Raumtemperatur 2 Tage, bei 4 °C bis zu 1 Woche /14/.

12.6.7 Pathophysiologie

Harnstoff ist das Endprodukt des Stoffwechsels der Proteine und Aminosäure und wird in der Leber gebildet. Beim Eiweißabbau werden die Proteine in Aminosäuren zerlegt und desaminiert. Der dabei anfallende Ammoniak wird in den Mitochondrien über eine Kette von Reaktionen, die unter dem Begriff Harnstoffzyklus zusammengefasst werden, in Harnstoff umgewandelt. Siehe Abb. 5.1-1 – Strukturelle und funktionelle Organisation und Regulation des hepatischen und renalen Ammoniakmetabolismus. Im Mittel enthält das Nahrungsprotein 16 % Stickstoff. Von diesem werden über 90 % nicht für metabolische Prozesse benötigt, sondern in Harnstoff umgewandelt. Es werden etwa 16 g Harnstoff täglich von Erwachsenen gebildet /15/.

Die Elimination von Harnstoff erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration. 40–60 % des filtrierten Harnstoffs diffundieren unabhängig von der tubulären Flussrate im proximalen Tubulus zurück. Die Rückdiffusion im distalen Tubulus ist abhängig vom Urinfluss und wird über das antidiuretische Hormon gesteuert. So diffundieren bei Diurese etwa 40 % des distal ankommenden Harnstoffs zurück, bei Antidiurese steigt der Wert auf 70 % an /16/.

Bei prä- und postrenaler Niereninsuffizienz ist gegenüber dem akuten Nierenversagen im engeren Sinne der tubuläre Harnfluss vermindert. Auf Grund der verstärkten Harnstoffrückdiffusion im distalen Tubulus und der Zunahme der Creatininsekretion kommt es zu einem disproportionalen Anstieg des Harnstoffs gegenüber dem Creatinin im Plasma und zur Erhöhung des Quotienten Harnstoff/Creatinin.

Im Kindesalter ist der Abbau der Proteine vermindert, da ein erhöhter Proteinbedarf für das Wachstum besteht. Die Harnstoffwerte sind deshalb im Mittel niedriger als bei Erwachsenen. Bei Schwangeren beruhen subnormale Harnstoffwerte auf dem erhöhten Proteinbedarf des Feten und einer Hyperperfusion der Nieren.

Auf Grund der Abhängigkeit vom Proteinstoffwechsel und der komplizierten renalen Ausscheidungsverhältnisse ist der Referenzbereich für Harnstoff im Serum weit. Deshalb ist seine Bestimmung ein wenig spezifischer und unempfindlicher Parameter zur Beurteilung einer beginnenden Einschränkung der GFR.

Erst bei einer Abnahme der GFR um 75 % wird der obere Referenzbereichswert im Serum überschritten. Bei stärkerer Einschränkung der Nierenfunktion korreliert der Serumharnstoff besser mit der GFR. Bei einer Abnahme der GFR auf 10 % der Norm steigt die Harnstoffkonzentration im Serum etwa 10-fach an.

Eine Korrelation des Harnstoffs im Serum zur GFR ist aber nur dann zulässig, wenn keine extrarenalen Faktoren den Wert beeinflussen. So kann bei Vorliegen eines chronischen Nierenversagens mit Polyurie, bei Durchfällen, Erbrechen und Leberinsuffizienz, der Harnstoffwert weniger erhöht sein als erwartet. Demgegenüber ist er stärker erhöht, wenn beim chronischen Nierenversagen zusätzlich Oligurie, exzessive Proteinzufuhr, Herzinsuffizienz oder Magen-Darm-Blutungen auftreten.

Hohe Proteinzufuhr bewirkt eine Harnstoffdiurese. Diese geht mit einer hohen Urinosmolalität von 700–900 mmol/kg einher. Die Harnstoffdiurese kann zur Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens mit Hypernatriämie führen. Dies ergibt für den Kliniker eine scheinbar konträre Situation von Hypernatriämie und maximal konzentriertem Harn /7/.

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16. Gillin AG, Sands JM. Urea transport in kidney. Semin Nephrol 1993; 13: 146–54.

12.7 Cystatin C

Lothar Thomas

Cystatin C ist ein nicht glykosyliertes basisches Protein des Molekulargewichts von 16,36 KD und in zahlreichen Körperflüssigkeiten nachweisbar. Es handelt sich um ein endogen in konstanter Rate gebildetes Protein, das glomerulär filtriert, aber tubulär weder reabsorbiert, noch sezerniert und auch nicht extrarenal eliminiert wird. Alle endogen gebildeten Filtrationsmarker werden durch andere Faktoren als die GFR beeinflusst bezugnehmend der Synthese, der renal tubulären Absorption, der Sekretion und der extrarenalen Elimination. Cystatin C wird im Vergleich zum Creatinin weniger von der Muskelmasse beeinflusst und hat sich als zuverlässigerer Marker zur Beurteilung der GFR in bestimmten Subgruppen der Bevölkerung erwiesen /1/.

Auch ist Cystatin C ein Risikomarker kardiovaskulärer Ereignisse, und erhöhte Konzentrationen sind mit dem erhöhten Risiko der kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom assoziiert /2/.

12.7.1 Indikation

Die Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Leitlien von 2012 empfehlen die Bestimmung von Cystatin C bei Erwachsenen mit einer eGFRcreat von 45–59 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], die keine Marker einer Nierenschädigung haben, wenn die Bestätigung einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) erforderlich ist /3/.

Weitere Indikationen sind:

  • Patienten mit vermuteter mäßiger Einschränkung der GFR, z.B. bei Hypertonie, Diabetes mellitus, metabolischen Syndrom, Hyperurikämie, kardiovaskulärer Erkrankung, Lebererkrankung, obstruktiver Uropathie.
  • Bei Kindern und alten Menschen (über 70 J.).
  • Bei Verdacht auf akute Niereninsuffizienz.
  • Zum Monitoring der Nierenfunktion in der Phase nach einer Transplantation.
  • Zur Kontrolle der Nierenfunktion unter Therapie mit Zytostatika, z. B mit Cisplatin, Carboplatin.

12.7.2 Bestimmungsmethode

Partikelverstärkter homogener Immunoassay unter Anwendung von Latex- oder Polystyrolpartikeln, die mit spezifischen Antikörpern gegen Cystatin C beschichtet sind. Zwei verschiedene Versionen dieser Partikelverstärkten Tests werden angeboten /4/:

  • Particle-Enhanced Immuno Turbidimetric Assay (PETIA).
  • Particle-Enhanced Nephelometric Assay (PENIA).

PETIA

Prinzip: Polyklonale Kaninchenantikörper gegen Cystatin C sind an Polystyrolpartikel gebunden. Bei Reaktion zwischen Cystatin C und den Partikeln kommt es zur Bildung von Agglutinaten. Die dabei auftretende Zunahme der Absorption wird bei 340 nm gemessen /4/. Zur Kalibration wird gereinigtes humanes Cystatin C verwendet.

PENIA

Prinzip: Polyklonale Kaninchenantikörper gegen Cystatin C sind an Chlormethyl-Styrolpartikel gebunden (Latex-Reagenz). Es handelt sich um eine Fixed-time Methode, bei der nach Inkubation von verdünnter Probe mit Latex-Reagenz die Bildung von Agglutinaten gemessen wird. Diese streuen das Infrarot-Licht (840 nm) einer Diode. Änderungen des Streulichtsignals werden an Hand einer Kalibrationskurve in mg/l transformiert /5/.

Ein zertifiziertes Referenzmaterial, ERM-DA471/IFCC, ist für Cytatin C verfügbar.

12.7.2.1 Empfehlungen der KDIGO für Laboratorien die Cystatin C bestimmen

Cystatin C ist mit einem Test zu bestimmen, der auf ein standardisiertes Referenzmaterial kalibriert ist.

Zusätzlich zum Cystatin C-Wert sollte immer die estimated GFR des Cystatin C (eGFRcys) mitgeteilt werden.

  • Wenn möglich, sollten die CKD-EPI-Gleichungen von eGFRcys und eGFRcreat-cys angegeben werden.
  • Die eGFRcys sollte auf die nächste runde Zahl auf- oder abgerundet mitgeteilt werden.
  • Werte der eGFRcys und eGFRcreat-cys < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] sind als vermindert anzugeben.

Zur Berechnung und klinischen Bewertung von eGFRcys und eGFRcreat-cys siehe Beitrag 12.2 – Glomeruläre Filtrationsrate.

12.7.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparin-, EDTA-Plasma: 1 ml

12.7.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /6, 7, 8, 9, 10, 11/ und Tab. 12.7-1 – Referenzbereich für Cystatin C.

12.7.5 Bewertung

Neben Creatinin im Serum ist Cystatin C ein weiterer endogener Filtrationsmarker zur Schätzung der GFR.

12.7.5.1 Cystatin C und Nierenfunktion

Cystatin C ist ein besserer Marker der Nierenfunktion als das Serumcreatinin. Wichtige Gründe sind /12/:

  • Die Cystatin C basierten Gleichungen zur Bestimmung der GFR benötigen nicht die Angabe von Rasse und Geschlecht.
  • Cystatin C basierte Gleichungen gibt es für Kinder und Erwachsene (inklusive der älteren Bevölkerung).
  • Cystatin C basierte Gleichungen sind besser als die Creatinin basierten Gleichungen zur Vorhersage des Endstadiums der chronischen Nierenerkrankung, von kardiovaskulären Erkrankungen, Hospitalisation und Mortalität.
  • Cystatin C ist erforderlich zur Diagnose des Shrunken pore syndroms. Dies geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher, auch in Abwesenheit einer reduzierten GFR.

Die Konzentration des Cystatin C korreliert besser mit der measured GFR (mGFR) als Creatinin. Verschiedene Studien zeigen, dass eine Abnahme der mGFR von im Mittel < 80 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] durch einen Anstieg von Cystatin C im Serum mit größerer Zuverlässigkeit als von Creatinin angezeigt wird, also schon teilweise das Stadium 2 der CKD diagnostiziert werden kann /1314/. Wird die diagnostische Sensitivität von Cystatin C und Creatinin zur Erkennung einer GFR von < 80 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] auf jeweils 100 % gesetzt, beträgt die diagnostische Spezifität von Cystatin C 75 %, diejenige von Creatinin aber 0 % /4/. In einer Studie betrug zur Erkennung der milden Einschränkung der GFR < 72 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] die diagnostische Sensitivität von Cystatin C 71,4 %, von Creatinin aber nur 52,4 % /14/.

Cystatin C bestimmt zuverlässiger als Creatinin die GFR in Subgruppen der Bevölkerung, z.B. bei Vegetariern, Beinamputierten, Muskelschwund oder vielen chronischen Erkrankungen /1/.

Eine Ursache der höheren Empfindlichkeit des Cystatin C gegenüber dem Creatinin ist seine geringere interindividuelle Variation. So muss bei am unteren Referenzbereich liegenden Creatinin der Wert um die 13 fache Standardabweichung der intraindividuellen Variation ansteigen, bis der obere Referenzbereichswert überschritten wird, beim Cystatin C ist nur die 4 fache erforderlich /15/. Die wichtigsten Ursachen dafür sind, dass die interindividuellen Unterschiede wie Nahrung, Muskelmasse, tubuläre Sekretion, die für die Konzentration von Creatinin eine Rolle spielen, beim Cystatin C unbedeutend sind.

In der Routinediagnostik ist die Schätzung der GFR vermittels Cystatin C basierten Gleichungen nicht besser als die Creatinin basierten. Die Bestimmung der GFR basierend auf einer Kombination beider (eGFRcreat-cys) ist aber akkurater und ist weniger von Einflussgrößen abhängig als jeder einzelne endogene Filtrationsmarker /16/.

Die KDIGO empfiehlt die Bestimmung der Cystatin C basierten eGFR (eGFRcys) oder der Cystatin C basierten und der Creatinin basierten GFR (eGFRcreat-cys) bei Patienten mit einer Creatinin-basierten GFR (eGFRcreat) im Bereich von 45–59 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ohne Nierenschaden (eventuell Mikroalbuminurie) /3/. Einige Gründe sind /16, 17/:

  • In verschiedenen Bevölkerungsgruppen betrug die Prävalenz einer eGFR < 45–59 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], bei Bestimmung der eGFRcreat 9,7 %, aber bei der eGFRcys 13,7 %.
  • Die Reklassifikation von Patienten mit einer eGFRcreat von 45–59 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] zeigte bei 42 % eine eGFRcys ≥ 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].
  • Von den reklassifizierten Patienten hatten 34 % eine relative Verminderung der allgemeinen Mortalität im Vergleich zu den nicht Reklassifizierten.
  • Das Mortalitätsrisiko und das Risiko des Endstadiums der CKD war höher bei Bestimmung eGFRcys und eGFRcreat-cys als bei Bestimmung der eGFRcrea. Die Grenzwerte betrugen jeweils ≤ 86, ≤ 83 und ≤ 69 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].

Komorbiditäten wie z.B. eine Organtransplantation beeinflussen stark die Beziehung zwischen der gemessenen GFR, der eGFRcreat, der eGFRcys und der eGFRcreat-cys. Von den drei CKD-EPI Gleichungen erwies sich die eGFRcreat-cys als das beste Kriterium der Nierenfunktion bei potentiellen Nierenspendern /3, 18/. Die 3 CKD-EPI Gleichungen sind aufgeführt im Beitrag 12.7.2 – Glomeruläre Filtrationsrate.

Eine neue Cystatin C basierte Gleichung mit nur den Variablen Cystatin C Konzentration und Alter wurde vorgestellt /19/. Sie lautet:

eGFR = 130 × Cystatin C–1.069 × Alter –0.117 –7

Die Gleichung berücksichtigt das Alter, enthält eine Koeffizienten (Exponenten) für Cystatin C (-1,069) und einen Wert für die extrarenale Ausscheidung für Cystatin C von 7 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] über den Bereich der GFR. Im Unterschied zur CKD-EPI eGFRcys ist das Geschlecht nicht erforderlich und die extrarenale Cystatin C Ausscheidung wird berücksichtigt /19/.

Der Wert von Cystatin C zur Diagnostik der verminderten Nierenfunktion und zur Beurteilung des Verlaufs sind aufgeführt in Tab. 12.7-2 – Diagnostische Bedeutung von Cystatin C bei verminderter renaler Funktion.

12.7.5.2 Cystatin C bei Kindern

Die Konzentration von Cystatin C ist in den ersten Lebenswochen etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen, fällt dann kontinuierlich ab und erreicht am Ende des 1. Lj. Erwachsenenwerte /10/. Im Alter < 4 J. ist Serumcreatinin im Bereich von 0,2–0,4 mg/dl (17,7–35,4 μmol/l) und leichte Änderungen sind messtechnisch nur schlecht erkennbar. Diese Kinder profitieren von der Bestimmung des Cystatin C.

12.7.5.3 Cystatin C, Alter und metabolische Abnormitäten

Da beim Cystatin C eine konstante Beziehung zwischen der gemessenen GFR (mGFR) und dem Wert von Cystatin C besteht, führt die altersbedingte Abnahme der GFR zu einem Anstieg der Konzentration von Cystatin C. Aber auch metabolische Abnormitäten, die im Alter gehäuft auftreten, tragen zur Erhöhung des Cystatin C bei. So hatten in der Third National Health and Nutrition Examination Study /20/die über 60-jährigen Personen mit einem Cystatin C-Wert > 1,0 mg/l (PENIA), aber ohne Stadium 3 oder 4 der CKD, eine höhere Prävalenz für Erhöhungen von Harnsäure, Phosphat, Homocystein, CRP, Fibrinogen und häufiger einen erniedrigten Hb-Wert, als diejenigen mit einem Wert darunter. Erhöhtes Cystatin C erkennt also Patienten mit präklinischer Nierenerkrankung, die mit der eGFRcreat nicht diagnostizierbar sind.

12.7.5.4 Befunddiskrepanz von Creatinin und Cystatin C

Faktoren, die mit der GFR nicht assoziiert sind, beeinflussen Cystatin C im Serum.

Kortikosteroide

Hohe Dosen von Kortikosteroiden stimulieren die Synthese von Cystatin C. Die eGFRcys zeigt eine falsch niedrige Clearance. Glukokortikoide beeinflussen den extrarenalen Stoffwechsel von Cystatin C. Das wurde bei Asthmatikern und Organtransplantierten unter Kortikosteroid Therapie gezeigt /21/.

Schilddrüsenhormon

Die Hyperthyreose führt zu einer leichten Erhöhung der Synthese von Cystatin C und die eGFRcys zeigt eine falsch niedrige Clearance. Die Hypothyreose bewirkt ein leichtes Absinken der Cystatin C-Konzentration; die eGFRcys zeigt eine falsch hohe Clearance. Die Therapie der Hypothyreose bewirkt einen Anstieg von Cystatin C um 14 % und die Therapie der Hyperthyreose eine Abfall um 21 % /22/.

Andere Faktoren

In einer Studie an 3.418 Patienten, bei der die GFR mit 125J-Iothalamat oder 51Cr-EDTA bestimmt wurde /21, 23/:

  • War Cystatin C, korreliert zu jeder Alterszunahme um 20 J., um 4,3 % zu niedrig, für das weibliche Geschlecht sogar um 9,2 %, für Schwarze aber nur um 1,2 %.
  • Waren Diabetiker zu 8,5 % mit zu hohen Werten assoziiert.
  • Hatten diejenigen mit relativ höheren CRP-Werten und Leukozytenzahlen, mit niedrigerem Serumalbumin, mit Proteinurie und mit Adipositas höhere Cystatin C-Werte. Die Assoziation von Cystatin C mit diesen Nicht-GFR-Determinanten waren zwar signifikant aber gering und bewegten sich im Bereich von –2 % bis +9 % und waren deutlich niedriger als die Abweichungen des Creatinins.
  • Hohe CRP- und Leukozytenwerte und ein niedriges Albumin im Serum sind mit höheren Werten von Cystatin C und niedrigeren Konzentration von Albumin assoziiert im Vergleich zur gemessenen GFR. Der Bezug der Werte auf Alter, Rasse und Geschlecht hat einen größeren Einfluß auf die eGFRcreat als auf die eGFRcys.
  • Obwohl Cystatin C vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, erfolgt eine Elimination durch die Leber zu etwa 5 %. Der relative Anteil der extra renalen Ausscheidung nimmt mit dem Abfall der GFR zu und wird bestätigt durch die Beobachtung, dass die Konzentration von Cystatin C im Serum nicht über 10 mg/l ansteigt, auch nicht bei anurischen Patienten. Somit ist im Vergleich zu Creatinin der relative Anstieg von Cystatin C stärker bei mildem bis moderatem Abfall der GFR (CKD Stadium 2–3), während das Umgekehrte der Fall ist bei schwerer Niereninsuffizienz oder in deren Endstadium (CKD-Stadium 4–5) /23/.

12.7.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Die Unterschiede des Cystatin C von Serum, Heparin- und EDTA-Plasma sind gering, so dass alle drei Specimen verwendet werden können. Die Bestimmung aus Kapillarblut, auch wenn dieses zentrifugiert wird und das Plasma als Specimen eingesetzt wird, ist bei Kindern nicht zu empfehlen, da die Werte am oberen Referenzbereich um ± 20 % streuen im Vergleich zu Serumproben /24/.

Bestimmungsmethode

Für den PENIA gibt es einen Geräte- und Reagenzhersteller, für den PETIA nur einen Reagenzhersteller, dessen Reagenz auf unterschiedliche Analysensysteme adaptiert ist. Die Kalibratoren sind an der Referenzpräparation ERM-DA471/IFCC abgeglichen mit einer Konzentration von 5,48 mg/l im gelösten Zustand /25/. Die analytische Impräzision der Bestimmung von Cystatin C und Creatinin ist in etwa gleich /24/.

Obwohl einige Diagnostikahersteller die Kalibration bezugnehmend auf ERM-DA471 durchgeführt haben, treffen viele nicht die Kriterien für eine akzeptable Cystatin C- Bestimmung /28/.

Referenzbereich

Überwiegend wird berichtet, dass in der Altersgruppe von 1–49 J. der Referenzbereich stabil ist. Neugeborene haben jedoch deutlich höhere Werte, die aber im 1. Lj. abnehmen. Ab dem 50. Lj. kommt es durch Abnahme der GFR zu einem kontinuierlichen Anstieg von Cystatin C /24/. Einige Publikationen weisen auf Geschlechts-spezifische Unterschiede hin, die Mehrzahl verneint das /14/.

Individuelle Variation

In einer Studie wurden die 24 h Profile von Cystatin C und der eGFRcys bei Personen mit und ohne chronische Niereninsuffizienz bestimmt. Der VK von Cystatin C war im vergleichbaren Bereich für beide Kollektive. Trotz Unterschieden in der individuellen Variation lagen die Unterschiede in den Refernzbereichen der eGFR Gleichungen beider Kollektive im Bereich von 13 bis 20 % /29/.

Störfaktoren

PENIA: Hämolyse > 6–12 g Hb/l, Bilirubin > 24,5 mg/dl (418 μmol/l), Triglyceride > 800 mg/dl (10 mmol/l), Rheumafaktoren > 2.000 kIU/l /27/.

PETIA: Hämolyse > 1 g Hb/l, Bilirubin > 9–40 mg/dl (120–700 μmol/l), Triglyceride > 700 mg/dl (8 mmol/l), Rheumafaktoren > 300 kIU/l /26/.

Stabilität

Bei Raumtemperatur für 7 Tage, bei –20 °C 1–2 Monate und mindestens 6 Monate bei –80 °C /26/.

12.7.7 Pathophysiologie

Cystatin C, auch als γ-trace und post-γ-Globulin bezeichnet, ist ein Proteaseinhibitor der Cystatin-Superfamilie. Elf Proteine dieser Superfamilie sind bekannt, von denen Cystatin C das bedeutsamste ist. Es wird angenommen, dass Cystatin C Proteasen neutralisiert, die von Lysosomen ausgeschwitzt werden oder von absterbenden Zellen stammen.

Cystatin C hat ein MG von 13.359 D, besteht aus 120 Aminosäuren, ist nicht glykosiliert und enthält zwei Disulfidbrücken. Es handelt sich um ein basisches Protein mit einem pI von 9,3. Da es als Prä-Protein synthetisiert wird, ist das ein Hinweis auf seine extrazelluläre Funktion /27/. In Körperflüssigkeiten werden die höchsten Konzentration im Seminalplasma mit 41–62 mg/l und im Liquor cerebrospinalis mit 3,2–12,5 mg/l gefunden, die niedrigsten im Urin mit 0,03 –0,29 mg/l.

Cystatin C ist in allen Organen und kernhaltigen Zellen nachgewiesen und wird von den Zellen in relativ konstanter Rate gebildet. Bisher gibt es keine eindeutigen Hinweise, dass Infektionen, Krebserkrankungen oder exogene Substanzen einen wesentlichen Einfluss auf die Konzentration von Cystatin C im Plasma haben. Nur hohe Konzentrationen von Dexamethason steigern in der Zellkultur die Cystatin C-Produktion. Auch extreme, zur Immunsuppression verwendete Dosierungen, führen bei Transplantierten zu erhöhten Werten.

Die höhere Zuverlässigkeit des Cystatin C in Relation zum Creatinin zur Beurteilung der GFR beruht auf folgenden Fakten /27/:

  • Cystatin C wird, wie Versuche an Ratten vergleichend zur 51Cr-EDTA-Clearance gezeigt haben, zu 94 % glomerulär filtriert. Es besteht nur eine geringe und nicht von der Serumkonzentration abhängige extrarenale Clearance.
  • Nach glomerulärer Filtration wird Cystatin C von proximalen Tubuluszellen metabolisiert und nicht in intakter Form rückresorbiert.
  • Eine Sekretion von Cystatin C aus renalen Gefäßen in die Tubuli erfolgt nicht bei intaktem Tubulusepithel.

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12.8 Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder im Harn

Christian Thomas, Lothar Thomas

Die Nachweise von Hämaturie, Leukozyturie und Proteinurie sind frühe Indikatoren von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege. Der Nachweis von Zylindern gibt den Hinweis auf ein pathologisches Geschehen in der Niere.

Zum Screening auf Hämaturie und Leukozyturie werden eingesetzt:

  • Teststreifen mit Testfeldern für Erythrozyten/Hämoglobin und Leukozyten.
  • Partikelanalytik unter Anwendung der Mikroskopie oder Flowzytometrie.

Bei nicht symptomatischen Patienten wird der Teststreifen der Partikelanalyse vorgeschaltet und erst wenn das Erythrozyten- oder das Proteintestfeld positiv sind, eine Partikelanalyse angeschlossen. Die diagnostische Sensitivität der Teststreifen ist zur Erkennung einer klinisch signifikanten Erythrozyturie und Leukozyturie ausreichend /1/.

Bei Vorliegen einer Proteinurie, Hämaturie oder Leukozyturie sind in Abhängigkeit von der klinischen Fragestellung zur Lokalisation der Schädigung weiterführend folgende Untersuchungen wertvoll:

  • Inspektion des Urins vor und nach Zentrifugation.
  • Partikelanalyse.
  • Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten.
  • Urinzytologie, wenn eine Hämaturie vorliegt, zur Diagnostik von Tumorzellen.

12.8.1 Indikation

Teststreifen

Bei Erstuntersuchung zum orientierenden Ausschluss einer Erkrankung der Nieren und Harnwege.

Partikelanalyse

  • Patienten mit Symptomen einer Erkrankung der Nieren und Harnwege.
  • Wenn der Teststreifen einen positiven Befund anzeigt, z.B. Proteinurie, Erythrozyturie.

Dysmorphe Erythrozyten

Abgrenzung renaler von der extrarenalen Hämaturien.

Urinzytologie

Diagnostik und Verlauf von Blasentumoren.

12.8.2 Bestimmungsmethode

Zum Nachweis einer Hämaturie und/oder Leukozyturie wird eine Probe von nicht zentrifugiertem, gut durchmischten Harn, innerhalb von 2 h nach Probengewinnung untersucht.

12.8.2.1 Untersuchung auf Erythrozyturie

Prinzip der Teststreifenmethode

Nachgewiesen wird die Aktivität der Pseudoesterase von roten Blutzellen. Das Testfeld des Streifens enthält ein organisches Hydroperoxid, das durch die katalytische Aktivität der Pseudoesterase des Hämoglobins ein hochempfindliches Chromogen zu einem blauen Farbstoff oxidiert. Die Präsenz roter Blutzellen wird als Punkte, Hämoglobin oder Myoglobin werden als homogene Farbveränderung auf dem Testfeld registriert. Bei einer roten Blutzellzahl von 10 × 106/l beträgt Nachweisenpfindlichkeit des Teststreifens 70–80 % /2/. Die Spezifität des Nachweises roten Blutzellen ist gegenüber der Kammerzählung nur scheinbar vermindert, da ein Teil der Zellen im Urin lysieren und der Teststreifen ein positives, die Kammerzählung aber ein negatives Resultat ergibt.

12.8.2.2 Untersuchung auf Leukozyten

Prinzip der Teststreifenmethode

Neutrophile Granulozyten und Makrophagen besitzen das Enzym Indoxylesterase. Die Reaktionszone des Teststreifens ist mit einem Indoxylester versehen. Er wird bei Anwesenheit der Leukozyten gespalten. Dabei entstehendes Indoxyl wird unter der Einwirkung von Luftsauerstoff zu Indigoblau oxidiert. Auf dem Testfeld erfolgt ein Farbumschlag von beige nach blau /3/. Die Nachweisempfindlichkeit des Teststreifens beträgt 20 × 106 Leukozyten/l und die Richtigkeit ist 80–90 % im Vergleich zur Zählkammer. Bei einer Zellzahl von 100 × 106 Leukozyten/l beträgt die diagnostische Sensitivität 95 %. Die diagnostische Spezifität liegt an der Nachweisgrenze bei 80–90 % /4/.

12.8.2.3 Partikelanalyse

Klinisch signifikante Partikel im Urin sind /4/:

  • Erythrozyten zum Nachweis eine Hämaturie. Diese kann Folge einer generellen Blutungstendenz, einer Nierenerkrankung, Erkrankung der ableitenden Harnwege oder einer vaginalen Kontamination sein. Bei isolierter Hämaturie sind dysmorphe Erythrozyten hinweisend, dass der Patient einer weiterführenden nephrologischen Behandlung bedarf.
  • Leukozyten, die auf eine Infektion der Harnwege,eine Glomerulonephritis oder interstitielle Nephritis hinweisen.
  • Zylinder, die auf eine renale Erkrankung hinweisen. Die diagnostische Sensitivität der Zylinder für Erkrankungen der Nieren ist niedrig.
  • Epitheliale Zellen der äußeren Genitalien und der Urethra; sie sind, ausgenommen der Schwangerschaft, Indikator einer unzureichenden Urinsammeltechnik.
  • Zellen des Übergangsepithels (Urothels) vom Nierenbecken zu den ableitenden Harnwegen. Sie sind Hinweis auf einen Harnwegsinfekt, kommen aber auch bei nicht infektiösen urologischen Erkrankungen vor.
  • Renal tubuläre Epithelzellen, die als kleine runde Epithelzellen z.B. bei akuter Tubulusnekrose, akuter interstitieller Nephritis oder einer Nierentransplantat-Abstoßung gefunden werden.
  • Fetttropfen oder Lipid beladene tubuläre Zellen, die das Zeichen zerstörter glomerulärer Basalmembranen sind, durch die Lipide permeieren.
  • Bakterien; sie sind erst ab 105/ml im Spontanurin signifikant.

Die Partikelzählung sollte innerhalb 1 h nach Gewinnung der Probe erfolgen. Ist das nicht möglich, kann die Probe für 2–4 h gekühlt aufbewahrt werden /4/.

Die Identifizierung der Partikel geschieht in der Routinediagnostik mikroskopisch und qualitativ mit der Sediment-Gesichtsfeld Methode, im internationalen Sprachgebrauch auch als Urine sediment under a coverslip bezeichnet. Die quantitative Bestimmung erfolgt im nicht zentrifugierten Urin mit der Zählkammer oder durch eine automatisierte Partikelanalyse.

12.8.2.4 Sediment-Gesichtsfeld Methode

Prinzip: Urin, nicht älter als 2 h, wird kurz aufgeschüttelt und 10 ml in ein Zentrifugenröhrchen abgegossen. Anschließend wird 5 min bei 400 × g zentrifugiert, um eine 25 fache Konzentrierung zu erreichen. Das Reagenzglas wird durch Kippen geleert und sorgfältig abgetropft. Das gründliche Homogenisieren des Sediments mit dem Restüberstand erfolgt durch fünfmaliges Aufsaugen und Ausblasen mit Hilfe einer Pasteurpipette und Gummikäppchen. Ein kleiner Tropfen Homogenat wird auf einen Objektträger gebracht und mit einem Deckglas abgedeckt. Mikroskopisch wird initial mit 10er Okular und 10er Objektiv die Verteilungsdichte der Zellen beurteilt, ist sie homogen, geschieht mit dem 40er Objektiv die Auszählung. Die Mikroskopie ist optimal bei Verwendung eines Phasenkontrastmikroskops mit Polarisationseinrichtung /4, 5/.

Zentrifugations Methoden wie die Sediment-Gesichtsfeld Methode sind niemals quantitativ in der Beurteilung der Erythrozyten- und Leukozytenzahl. Bei der Zentrifugation geht eine variable Zellzahl in der Größenordnung von 20–80 % verloren /6/.

12.8.2.5 Zählkammermethode

Prinzip der Zählkammer Methode

Eine Probe von nicht zentrifugiertem, gut durchmischten Spontanurin wird in eine Zählkammer gebracht und die Zahl der Erythrozyten und Leukozyten pro μl ermittelt. Hat die Zählkammer z.B. eine Tiefe von 0,25 mm und Quadrate von 1 mm2, so werden 4 Quadrate von je 1 mm2 Fläche ausgezählt und die Zellzahl wie folgt berechnet:

Zellzahl/μl = Gezählte Zellen Kammerhöhe (mm) × 4

Ein Nachteil der Zählkammer Methode ist der hohe Zeitaufwand. Ohne Färbung oder Phasenkontrastmikroskopie ist eine Partikeldifferenzierung nur unzureichend möglich.

12.8.2.6 Automatisierte Urinanalysensysteme

Urine chemistry analyzer bestimmen die biochemischen Urinbestandteile und zählen und differenzieren flowzytometrisch Erythrozyten, Leukozyten, Epithelien und Zylinder. Zur Partikelanalyse wird die DNA der Zellen mit einem Fluorochrom gefärbt und die Partikelgröße nach hydrodynamischer Fokussierung der Zellen über Vorwärts- und Seitwärtsstreulicht bestimmt /7/.

12.8.2.7 Erythrozytenmorphologie

Prinzip der Erythrozytenmorphologie-Testung

Morgenharn in Form von Mittelstrahlurin wird innerhalb 1–2 h nach Gewinnung untersucht /8/. Die Untersuchung ist nicht sofort erforderlich, wenn nach der Harngewinnung einer Urinportion von etwa 10–20 ml eine Menge von ca. 50 mg des Antiseptikums Thiomersal zugesetzt wird. In dem so konservierten Urin bleiben die korpuskulären Harnbestandteile 3 bis maximal 7 Tage stabil /9/.

Durchführung

10 ml Urin werden 5 min bei 400 × g zentrifugiert (Schwenkrotor) und 9,5 ml Überstand verworfen. Das Sediment wird in den restlichen 0,5 ml Harn resuspendiert. Die Beurteilung der Morphologie der Erythrozyten kann erfolgen:

  • Mit dem Phasenkontrastmikroskop; 1 Tropfen Sediment wird auf einen Objektträger gegeben, mit einem Deckgläschen abgedeckt und sofort mikroskopiert.
  • Mit dem Hellfeldmikroskop nach Anfärbung des Harnsedimentes; 1 Tropfen Sediment wird auf die Mitte eines Deckglases gegeben und dieses auf einen Farbstoff beschichteten Objektträger gelegt. Nach 10 min Färbezeit werden die Erythrozyten beurteilt. Vorgefärbte Objektträger mit den Farbstoffen Neu-Methylenblau N und Kresylviolettazetat sind gut geeignet und kommerziell verfügbar. Auch die Anfärbung des Sediments auf dem Objektträger nach Papanicolaou erlaubt die Beurteilung der Morphologie /9/.

Beurteilt wird die Morphologie von 100 Erythrozyten und der prozentuale Anteil isomorpher und dysmorpher Formen ermittelt.

12.8.2.8 Urinzytologie

Der zweite Morgenharn, gewonnen als Mittelstrahlurin, wird untersucht und ein Sediment angefertigt. Zur Leukozytendifferenzierung wird ein Tropfen resuspendiertes Sediment auf einen Farbstoff beschichteten Objektträger gegeben (siehe oben). Zur Beurteilung der Morphologie tubulärer Zellen oder Zellen des Blasenepithels werden diese mit der Zytozentrifuge präpariert, fixiert und nach May-Grünwald-Giemsa oder Papanicolaou gefärbt.

12.8.3 Untersuchungsmaterial

Zur mikroskopischen Beurteilung von Zellen und Zylindern sollte Morgenurin als Mittelstrahlurin gewonnen werden. Er sollte bei der mikroskopischen Beurteilung nicht älter als 2 h sein. Zu den verschiedenen Urinspecimen siehe Beitrag 12.3 – Urinanalytik.

Die Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten wird bei positivem Befund des Teststreifens auf Blut bzw. ab einer Erythrozytenzahl (6–8) × 106/l Urin für sinnvoll erachtet, nicht aber bei einer Makrohämaturie.

12.8.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /4, 10, 11, 12, 13/ und Tab. 12.8-1 – Referenzbereiche partikulärer Bestandteile im Urin.

12.8.5 Bewertung

Die Untersuchung des Harns durch Teststreifen und die mikroskopische Untersuchung des Harnsediments ermöglichen die semiquantitative Bestimmung von Erythrozyten und Leukozyten, die mikroskopische Untersuchung ermöglicht zusätzlich die Untersuchung auf Zylinder und Epithelien. Während die große Zahl der nicht selektierten Patienten keinen Nutzen von der primären mikroskopischen Untersuchung des Harnsediments haben, ist diese Untersuchung bedeutsam für urologische, nephrologische und pädiatrische Patienten sowie für Patienten mit Unfällen.

12.8.5.1 Hämaturie

Die mikroskopische Untersuchung ist eine empfindliche Methode zum Nachweis einer Erythrozyturie. Der Teststreifen detektiert (2,5–5) × 107 Erythrozyten pro Liter (25–50 Erythozyten pro μl) entsprechend ≥ 3 Erythrozyten mit der Sediment-Gesichtsfeld Methode. Die Empfindlichkeit der mikroskopischen Methode im nicht zentrifugierten Spontanurin ist 1,2 × 107 Erythrozyten pro Liter /14/. Die Definition der Mikrohämaturie ist different und beträgt ≥ 5 Erythrozyten/μl Urin beim Urinsediment, über 10/μl bei der Kammerzählung und > 15/μl bei einem Teil der automatisierten Urinanalysen Systeme /15/.

Nach der Blutmenge werden Makrohämaturie (mit dem Auge sichtbar) und Mikrohämaturie (nicht mit dem Auge sichtbar) unterschieden.

Klinisch erfolgt die Einteilung der Hämaturie in eine glomeruläre und nicht glomeruläre Form /15/.

Bei der glomerulären Hämaturie sind die Erythrozyten oft dysmorph, auch sind zu 30 % Zylinder nachweisbar. Bei der nicht glomerulären Form sind die Erythrozyten normal und Zylinder abwesend.

Die nicht glomeruläre Hämaturie kann eine urologische oder nicht urologische Genese haben. Das Fehlen einer Proteinurie unterscheidet urologische Ursachen der nicht glomerulären Hämaturie von anderen mit einer Hämaturie assoziierten Erkrankungen. Häufige Ursachen der nicht urologischen nicht glomerulären Genese sind tubulo interstitielle Erkrankungen (vaskuläre Erkrankungen, Papillennekrose).

Urologische Ursachen der Hämaturie werden in schmerzhafte (infektiöse Erkrankung, Nephrolithiasis) und schmerzfreie (urologische Krebserkrankungen, benigne Prostatahyperplasie) eingeteilt. Siehe:

12.8.5.1.1 Prävalenz der Hämaturie

Kinder

Persistierende, isolierte Hämaturien haben bei Kindern eine Prävalenz von 0,4–4 % /16/. Von 12.000 Schulkindern hatten 6 % eine Hämaturie ≥ 5 Erythrozyten pro Gesichtsfeld bei erstmaliger Untersuchung. Sie war häufiger bei Mädchen als bei Knaben. Bei einer innerhalb einer Woche nochmals gewonnenen Probe war die Häufigkeit nur halb so hoch. Die Inzidenz von neuen Fällen bei den 6–12 Jährigen betrug 0,4 % /17/. In einer weiteren Untersuchung an 9.000 Schülern hatten 4,1 % eine Hämaturie, aber nur 0,5 % länger als 6 Monate.

Erwachsene

In einer Studie /18/ hatten 2,5 % der Männer im Alter von 28–57 J. eine Hämaturie, in einer anderen Studie /19/ 5,4 % der Männer im Alter von 18–54 Jahren. Bei postmenopausalen Frauen soll die Prävalenz bis zu 13 % betragen /20/. Im urologischen Patientengut liegt die Häufigkeit der Hämaturie bei etwa 10 %. Nach Feststellungen der American Urologic Association ist die Hämaturie in bis zu 56 % der Fälle mit einer signifikanten Erkrankung verknüpft und die Prävalenz maligner urologischer Fälle beträgt bis zu 25,8 % /14/. Die Prävalenz ist abhängig vom Alter und Geschlecht, ist höher bei älteren Menschen und bei Männern. Prospektive Untersuchungen bei Patienten mit Hämaturie ergaben Harnwegskrebs in 37 % der Fälle und zu 15 % Nephrolithiasis, Harnwegsobstruktion oder chronische Harnretention als weitere Ursachen /21/. In einer anderen Studie /14/ waren ebenfalls Neoplasien (41,8 %) die häufigste Ursache der Hämaturie. Primäre Karzinome des Urogenitalsystems wurden zu 22 % gefunden, und zwar Blase 9 %, Nieren 6 % und Prostata 6 %. Die benignen Ursachen waren Prostatahyperplasie mit 19 %, Infektion der Harnwege 26 %, Nephrolithiasis 13,6 %, kongenitale Veränderungen 3,6 %, Trauma 2 % und nicht identifizierbare Ätiologie 12 % /22/. Die tägliche Einnahme von Aspirin in niedriger Dosierung (75–325 mg) ist nicht mit einer Zunahme der Hämaturie assoziiert und betrug wie das Kontrollkollektiv 6,2 % /23/.

12.8.5.1.2 Makrohämaturie

Eine Makrohämaturie liegt bei > 1.000 Erythrozyten/μl vor. 1 ml Blut in 1 Liter Urin entspricht etwa 25.000 Erythrozyten/μl.

Tee- oder Cola farbener Harn weisen eher auf eine glomeruläre Hämaturie hin, roter oder pinkfarbener auf eine Blutung in die Harnwege.

Blutkoagel deuten auf die Harnleiter oder die Blase als Blutungsquelle. Sie treten nicht bei glomerulärer Hämaturie auf, da im Glomerulumfiltrat Urokinase und t-PA (Tissue type plasminogen activator) vorhanden sind.

Hämaturie am Ende des Harnflusses weist auf die Blase als Blutungsquelle hin, Hämaturie zu Beginn auf die Harnröhre oder Prostata und Hämaturie während des gesamten Harnlassens auf die Niere, die Ureteren oder eine diffuse Blutung.

Kinder

Makrohämaturien sind selten (Prävalenz 0,13 %). Abgeklärt werden müssen Harnsteinerkrankung, primäre Glomerulonephritis (GN), systemische Erkrankungen mit GN, hämolytisch urämisches Syndrom, Alport Syndrom, maligner Tumor. Die häufigsten mit einer Makrohämaturie einhergehenden GN sind die IgA-Nephropathie, die akute postinfektiöse GN und die GN bei der Purpura Schönlein-Henoch /24/.

Erwachsene

Die Makrohämaturie ist ein häufiges Symptom bei Zystennieren, IgA-Nephropathie, Nierentumoren, Nierensteinleiden, Prostataleiden, Blasentumoren, Blasentuberkulose, Blasensteinen, hämorrhagischer Zystitis, hämorrhagischer Diathese, Hydronephrose /25/.

12.8.5.1.3 Pseudohämaturie

Ein der Makrohämaturie vergleichbarer roter Harn kann ausgeschieden werden (siehe auch Tab. 12.3-1 – Farben des Urins und die Ursachen):

  • Nach Aufnahme von Nahrungsmitteln (Rhabarber, rote Beete) oder Anilinfarbstoff haltigen Substanzen.
  • Medikamenten bedingt, durch Phenothiazine, Phenazopyridine, Phenindione.
  • Bei Porphyrie, Rhabdomyolyse, Hämolyse.

Ein falsch positiver Teststreifenbefund wird gesehen bei Jod haltigen und anderen oxidierenden Substanzen sowie durch Peroxidasen, die bei Bakterurie aus den Bakterien stammen /26/.

Unter der Therapie mit folgenden Medikamenten können Hämaturien auftreten /27/: Phenytoin, Rifampicin, Antikoagulantien, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Ibuprofen, Zytostatika wie Cyclophosphamid, Ifosfamid, Danazol.

12.8.5.1.4 Mikrohämaturie

Die Mikrohämaturie ist eine nur mit dem Streifentest oder mikroskopisch erkennbare Hämaturie. Sie sollte immer in mehreren Urinproben, insbesondere bei Kindern, bestätigt werden. Die Prävalenz der Mikrohämaturie wird in medizinischen Ambulanzen bei Erwachsenen mit 5–13 % angegeben /28/, bei Kleinkindern mit 1–2 % und bei Schulkindern mit 4 %.

Die Mikrohämaturie ohne Proteinurie ist oft ein zufälliger Befund. Etwa 70 % der Fälle sind nicht abklärbar nach gründlicher Untersuchung des oberen Harntraktes durch bildgebende Verfahren.

Häufige Ursachen der Mikrohämaturie im oberen Harntrakt:

  • Bei Erwachsenen steht bei den glomerulären Mikrohämaturien die IgA-Nephropathie und die Thin Basement Membrane Nephropathy (TBMN) im Vordergrund. 30 % der Patienten mit isolierter mikroskopischer Hämaturie haben bioptisch eine mesangiale IgA-Glomerulonephritis und 20–30 % von ihnen entwickeln ohne Behandlung ein Nierenversagen /29/. Patienten mit TBMN haben eine persistierende dysmorphe oder glomeruläre Mikrohämaturie, die aber gelegentlich intermittierend auftritt, bei minimaler Proteinurie und normaler GFR /30/.
  • Bei Kindern sind es Harnwegsinfektion, Steinleiden, die idiopathische Hyperkalziurie oder eine Hyperurikosurie /31/. Weitere häufige Ätiologien sind die chronische Glomerulonephritis sowie der Residualzustand nach akuter Glomerulonephritis /24/. Komplikation nach Nierentransplantation ist neben der Urolithiasis in etwa einem Drittel der Fälle eine nach 2–3 J. auftretende Hämaturie.

Die isolierte Mikrohämaturie ist oft asymptomatische und kann permanenter oder transienter Natur (starke körperlicher Arbeit, Langstreckenläufer) sein. In einer Studie /32/ wurden Patienten mit klinisch gesicherter asymptomatischer Mikrohämaturie und einem mittleren Alter von 44,2 Jahren über einen Zeitraum von im Mittel 3,7 Jahre nachkontrolliert. Alle blieben in dieser Zeit asymptomatisch. Die Hämaturie war konstanter, wenn bei der Erstuntersuchung > 9 Erythrozyten pro Gesichtsfeld gefunden wurden im Vergleich zu 3–9.

Ätiologie der Hämaturie

Eine wesentliche Frage bei Vorliegen einer Hämaturie ist, ob diese renal oder nicht renal bedingt ist. Ein erster Weg ist die Untersuchung auf Proteinurie, z.B. durch quantitative Bestimmung von Albumin oder die Suche nach pathologischen Zylindern im Harnsediment. Da beide Methoden aber nicht ausreichend sensitiv und spezifisch sind, wird zusätzlich die Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten empfohlen.

12.8.5.1.5 Dysmorphe Erythrozyten

Die Morphologie der roten Blutzellen ist wichtig zur diagnostischen Abklärung einer Hämaturie. Die Passage durch die glomeruläre Basalmembran verursacht eine mechanische Schädigung des Erythrozyten, die anschließende durch das Nephron eine osmotische Schädigung. Beides führt zu Änderungen der Morphologie der Erythrozyten (dysmorphe Erythrozyten). Es handelt sich um Erythrozyten mit charakteristischen, mikroskopisch erkennbaren Formveränderungen (Abb. 12.8-2 – Darstellung nicht-glomerulärer, osmotisch veränderter Erythrozyten und glomerulär dysmorpher Erythrozyten).

Von wesentlicher Bedeutung sind ringförmige Akanthozyten, sogenannte G1 Zellen, mit vesikelartigen Ausstülpungen . Ein Anteil > 5 % an den mikroskopisch gezählten Erythrozyten soll mit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität > 90 % auf eine Glomerulonephritis hinweisen. Die meisten der in Abb. 12.8-2 gezeigten dysmorphen Erythrozyten können auch in vitro entstehen. Das ist nicht so häufig der Fall bei den Akanthozyten. In einer Studie /33/ bei 101 Patienten mit histologisch gesicherter Glomerulonephritis, betrug der Anteil dysmorpher Erythrozyten 68 ± 24 %, davon waren 16,7 ± 16,3 % Akanthozyten. Der größte Anteil dysmorpher Zellen wird bei der membranösen und mesangio-proliferativen Glomerulonephritis beobachtet, der geringste bei der Minimal change Nephropathie.

Für urologische Zentren und Praxen wird dem Test nur eine limitierte Bedeutung zugemessen. Da sich hier die postglomerulären Hämaturien häufen, und die Spezifität der dysmorphen Erythrozyturie für die glomeruläre Hämaturie nicht hoch genug ist, werden zu viele glomeruläre Hämaturien diagnostiziert /34/.

12.8.5.1.6 Freies Hämoglobin, Myoglobin

Hämoglobinurie und Myoglobinurie können eine Hämaturie vortäuschen. Ursachen sind akute intravasale Hämolysen oder schwere Muskelschädigungen, z.B. durch Trauma, Elektroschlag, Krampfanfall.

12.8.5.2 Leukozyturie

Wird Urin unter den in Beitrag 53.2.4 – Urinsammlung beschriebenen Bedingungen gewonnen, ist eine Leukozytenzahl über 10 × 106/l (10/μl) beim männlichen und über 20 × 106/l (20/μl) beim weiblichen Geschlecht als pathologisch zu bewerten. Leukozyturie und Bakterurie sind für eine Infektion des Urogenitaltraktes charakteristisch. Die Präsenz von Leukozytenzylindern spricht für die Einbeziehung der Nieren in den pathologischen Prozess.

Die klinische Bedeutung einer isolierten Leukozyturie bei jungen Männern ist unklar, bei Frauen häufig eine Kontamination /35/. Von 1.000 untersuchten Männern mit asymptomatischer Leukozyturie waren alle nach 7,6 J. frei von Beschwerden von Seiten des Urogenitaltrakts /19/. Selten ist die bakterienfreie isolierte Leukozyturie ein Zeichen der Urogenitaltuberkulose.

Die bakterienfreie isolierte Leukozyturie in Kombination mit einer tubulären Proteinurie ist bei Erwachsenen auf eine Nephropathie durch Analgetika und bei Kindern auf ein Kawasaki Syndrom hinweisend.

Granulozyturie

Die häufigsten im Urin nachweisbaren Leukozyten sind polymorphkernige Granulozyten. Sie werden überwiegend bei Infektionen des Urogenitaltrakts nachgewiesen, aber auch bei interstitieller Nephritis, Glomerulonephritis und der aseptischen Zystitis.

Lymphozyturie

Sie ist ein Zeichen chronisch inflammatorischer Geschehen im Urogenitaltrakt, tritt bei Virusinfektionen sowie bei Abstoßung einer transplantierten Niere auf.

Monozyturie

Vorkommen bei Harnwegsinfektionen.

Eosinophile Granulozyten

Sie können das Zeichen einer akuten interstitiellen Nephritis sein, kommen aber auch bei anderen renalen Erkrankungen vor /4/.

12.8.5.3 Ausscheidung von Zylindern

Zylinder entstehen in den distalen Tubuli und Sammelrohren. Damit sich Zylinder bilden, müssen in Bezug auf Osmolalität, pH, Ionen- und Proteinkonzentration günstige Verhältnisse vorliegen. Das von den Tubulusepithelien gebildete Tamm-Horsfall Protein kann unter diesen Bedingungen zu Fibrillen polymerisieren. Die fibrillären Präzipitate können Plasma-proteine, Lipide, verschiedene Zellen, Mikroorganismen, Hämoglobin, Myoglobin, Bilirubin und Kristalle einschließen. Die Matrix der Zylinder besteht aus Tamm-Horsfall Protein, das optisch einen ähnlichen Refraktionsindex wie Harn hat. Hyaline Zylinder, die nahezu vollständig aus diesem Protein bestehen, sind deshalb mit einem Breitfeldmikroskop kaum sichtbar, gut aber mit der Phasenkontrast Mikroskopie.

Die Zylinder werden eingeteilt in:

  • Zellfreie Zylinder, z.B. hyaline Zylinder, granulierte Zylinder, Wachszylinder, Fettzylinder.
  • Zellzylinder, z.B. epitheliale, erythrozytäre, leukozytäre und bakterielle.

Der Nachweis von Zylindern ist spezifisch für eine Erkrankung der Nieren, aber wenig sensitiv. Während zellfreie Zylinder physiologisch, z.B. bei starker körperlicher Anstrengung wie Dauerlauf im Harn auftreten, ist das bei Zellzylindern nicht der Fall. Die diagnostische Bedeutung der Zylinder zeigt Tab. 12.8-3 – Diagnostische Bedeutung des Nachweises von Zylindern im Harn.

12.8.6 Hinweise und Störungen

Probennahme

Zum Screening von asymptomatischen Patienten ist der morgendliche Mittelstrahlurin zu empfehlen. Bei nephrologischen und urologischen Patienten wird in der stationären Krankenversorgung der erste Morgenharn als Mittelstrahlurin empfohlen, in der ambulanten Versorgung der zweite Morgenurin. Eine Genitaltoilette ist vor der Gewinnung der Proben unbedingt erforderlich.

Teststreifen auf Hämaturie

Eine positive Reaktion ergeben neben den Erythrozyten, freies Hämoglobin, Myoglobin (ab 0,5–1 mg/l) und Erythrozytenzylinder. Falsch positive Befunde können durch oxidierende Substanzen wie Chlor- oder Jod-haltige Reinigungs- oder Desinfektionsmittel verursacht werden, ebenfalls durch mikrobielle Peroxidasen.

Falsch negative Befunde treten auf Grund reduzierender Substanzen wie Ascorbinsäure auf, insbesondere wenn täglich etwa 1 g und mehr eingenommen wird. Ascorbinsäure dient nicht selten als Stabilisator anderer Pharmaka, z.B. von Tetrazyklinen.

Teststreifen zum Leukozytennachweis

Nachgewiesen werden die Esterasen der Leukozyten im Harn, gelöste Leukozytenesterasen zerfallener Leukozyten und die Leukozytenesterasen von Leukozytenzylindern.

Falsch positive Reaktionen der Leukozyten werden durch eine hohe Aktivität tubulärer Esterasen und durch Formaldehyd verursacht. Scheinbar falsch positive Reaktionen gegenüber der quantitativen Zellzählung und der Sediment-Gesichtsfeld Methode werden gehäuft gefunden nach der Lyse von Leukozyten. Sie wird gefördert durch einen pH über 6, niedrige Urinosmolalität und Stehenlassen des Harns für Stunden bis zur Analytik. Im hypotonen Harn sinkt die Leukozytenzahl innerhalb von 4 h auf etwa 25 % ab.

Falsch negative Befunde der Leukozyten können durch eine hohe Proteinkonzentration des Harns (> 5 g/l) bedingt sein, denn die Nachweisreaktion im Leukozytenfeld und kann gestört sein. Beschrieben sind falsch negative Befunde auch bei Einnahme von Doxycyclin, Gentamicin, Cephalexin, Cephalotin, bei exzessiver Ausscheidung von Glucose (> 20 g/l) und durch hohe Konzentrationen an Oxalsäure.

Quantitative Zellzählung

Es müssen mindestens 100 Zellen eines Zelltyps ausgezählt werden zum Erhalt eines zuverlässigen Ergebnisses. Bei niedriger Zellzahl sind dann mehrere Kammerfüllungen notwendig.

Sediment-Gesichtsfeld Methode

Voraussetzung für verlässliche Ergebnisse ist eine standardisierte Durchführung. Wichtig sind eine gute Homogenisierung des resuspendierten Sediments und eine homogene Zellverteilung im Präparat. Sie muss durch die initiale Beurteilung mit dem 10er Objektiv sichergestellt sein. Treten trotz gründlicher Homogenisierung Klumpen von Erythrozyten und Leukozyten auf, so weist der Befund auf eine nicht renale Herkunft der Zellen, also Harnwege oder Prostata hin /5/.

Zylindernachweis

Alkalischer und hypotoner Urin (unter 260 mmol/kg) begünstigt die rasche Auflösung von Zylindern und Zellen, was weitgehend durch eine entsprechende Vorbereitung des Patienten (keine Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme 8–10 h vor Gewinnung des ersten morgendlichen Mittelstrahlurins) vermieden werden kann. Die Suche nach Zylindern sollte mit dem Phasenkontrastmikroskop bei 100 facher Vergrößerung erfolgen, die Identifizierung bei etwa 400 facher Vergrößerung.

Stabilität

Zur Untersuchung auf Erythrozyten und Leukozyten bis zu 2 h nach Probengewinnung. Die gezielte Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten und auf Zylinder sollte sofort nach der Probennahme erfolgen, der Harn nicht älter als 1 h sein. Im Thiomersal-stabilisierten Harn sollen die dysmorphen Erythrozyten mindestens 3 Tage stabil sein /9/.

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12.9 Harnproteine

Lothar Thomas

12.9.1 Proteinurie

Die Unterscheidung zwischen primärer Nierenerkrankung und einer sytemischen Erkrankung, die auch die Niere mit einschließt, beruht auf der Ursache und dem Ort des Geschehens. Bei der primären Nierenerkrankung beginnt die Pathologie in der Niere und ist auf diese begrenzt. Bei der systemischen Erkrankung ist die Niere demgegenüber mit betroffen, z.B. beim Diabetes mellitus und dem Bluthochdruck. Bei der chronischen Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) ist die Proteinurie, besonders die Albuminurie, ein Marker der Nierenschädigung /1/. In diesen Fällen ist die CKD keine eigenständige Diagnose und die Feststellung der Ursache ist ein wichtiger Faktor von Behandlung und Prognose. Die Findung der Ursachen der CKD basiert auf dem Vorliegen oder dem Fehlen einer systemischen Erkrankung und der Lokalisation pathologisch anatomischer Befunde der Niere. Die Lokalisation der pathologisch anatomischen Befunde beruht auf dem Ausmaß der Proteinurie, dem Befunde des Urinsediments, bildgebenden Verfahren und histologischen Untersuchungen. Die Proteinurie und Albuminurie sind nicht nur ein Maß der Schwere des Nierenschadens, sondern auch der Progression /1/.

Die CKD wird anhand von Ursache, der Kategorie der GFR und der Albuminkategorie klassifiziert. Das Ausmaß der Nierenschädigung und der glomerulären Permeabilität wird durch die Bestimmung der Protein- und Albuminausscheidung beurteilt. Das Muster der in den Harn ausgeschiedenen Plasmaproteine ermöglicht die Differenzierung in eine selektiv glomeruläre, selektiv tubuläre oder nicht selektive Proteinurie. Die Bestimmung der Albuminausscheidung in der Bevölkerung ist wichtig zur Beurteilung des Risikos und der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie ist ein 24 h Sammelurin nicht mehr erforderlich und zur Detektion einer Proteinurie sind die Teststreifenmethoden zu wenig sensitiv und spezifisch /2, 3/.

Die Proteinurie ist definiert als ein Verlust von /1/:

  • Albumin /2/, das generell die Proteinurie repräsentiert. Albumin ist ein empfindlicher Marker der Nierenschädigung und das vorherrschende Protein bei der Mehzahl der poteinurischen Nierenerkrankungen. Die Albuminurie ist ein empfindlicher Indikator für Änderungen der glomerulären Permeabilität und ein früher Marker glomerulärer Erkrankungen wie der diabetischen Glomerulosklerose, bei der sie früher auftritt als eine Verminderung der glomerulären Filtrationsrate.
  • Totalprotein /3/. Bei der Ausscheidung von Totalprotein im Urin handelt es sich um eine Mischung aus glomerulär filtrierten (klein-, mittel- und hochmolekularen) Plasmaproteinen, renalen Proteinen und Proteinen aus dem Harntrakt. Durch die Bestimmung von Totalprotein werden auch die Nicht-Albumin Proteinurien wie die tubulären und prärenalen Proteinurien erfasst.

Als Untersuchungsgut ist 24 h Sammelurin der Goldstandard, aber mit erheblichen Sammelfehlern behaftet und für den Patienten belastend. Deshalb wird die Ausscheidung von Totalprotein und Albumin im Spontanurin empfohlen. Die Konzentration wird in Beziehung zu der von Creatinin gesetzt und die Ratio Albumin/Creatinin oder die Ratio Totalprotein/Creatinin berechnet. Wird im 24 h Sammelurin die Ausscheidung von Albumin mit der Albumin/Creatinin-Ratio und die von Totalprotein mit der Totalprotein/Creatinin-Ratio verglichen, so zeigt sich, dass eine signifikante Proteinurie mit beiden Verfahren mit gleicher Zuverlässigkeit ausgeschlossen werden kann /45/.

12.9.1.1 Diagnostisches Vorgehen

Nach der KDIGO /1/ wird bei Verdacht auf Proteinurie mit abnehmender Wertigkeit eine der folgenden Untersuchungen im ersten Morgenurin empfohlen:

  • Albumin/Creatinin-Ratio (ACR).
  • Totalprotein/Creatinin-Ratio (TCR).
  • Teststreifen mit automatischer Ablesung.
  • Teststreifen mit manueller Ablesung.

Weitere Empfehlungen sind:

  • Ein positives Resultat des Teststreifens muss durch Bestimmung der ACR oder TCR bestätigt werden.
  • Eine ACR ≥ 30 mg/g (≥ 3 mg/mmol) einer im Tagesablauf gewonnen Urinprobe (Random urine) muss durch nochmalige Untersuchung im ersten morgendlichen Spontanurin bestätigt werden.
  • Zur Beurteilung von Änderungen der glomerulären Permeabilität ist die Bestimmung von Albumin ein spezifischeres und sensitiveres Maß als Totalprotein.
  • Wird eine signifikante Nicht-Albumin Proteinurie vermutet, sollten zur Lokalisation des Schadens Leitproteine quantitativ bestimmt oder das Proteinmuster mit der Sodium dodecyl sulfate (SDS)-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE) ermittelt werden.

Zur Entscheidung, ob für die Diagnostik einer Proteinurie die Bestimmung von Totalprotein oder Albumin erfolgen soll, muss bedacht werden /6/:

  • Bei der physiologischen Ausscheidung von Protein ist Albumin nur ein kleiner Anteil am Totalprotein. Kommt es zur Ausbildung einer Proteinurie, wird der Anteil von Albumin immer größer. Grob kalkuliert ergibt der 2 fache Albuminwert die Konzentration des Totalproteins, wenn dessen Konzentration  1,0 g/l ist.
  • Zur Diagnose einer Nierenerkrankung, in der Primär- oder Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse und bei Hypertonikern ist die ACR und nicht die TCR das diagnostische Kriterium.
  • Leichte tubulo interstitielle Proteinurien und die Ausscheidung freier Leichtketten werden nur mit der Bestimmung des Totalproteins erfasst.

12.9.1.2 Einteilung der Proteinurie

Prärenale Proteinurie

Durch systemische Krankheitsprozesse, die zunächst keinen Nierenschaden bewirken, gelangen vermehrt systemisch produzierte kleinmolekulare Proteine wie freie Leichtketten, Hämoglobin oder Myoglobin in den Primärharn. Wird die tubuläre Kapazität zur Reabsorption überschritten, erfolgt die Ausscheidung im Endharn und es entsteht die sogenannte Überlaufproteinurie.

Renale Proteinurie

Die renalen Proteinurien kommen als glomeruläre, tubuläre und gemischt glomerulär-tubuläre Formen vor. Bei den glomerulären Proteinurien werden selektive von nicht selektiven Formen unterschieden. Bei der selektiven Form werden mittelgroße Proteine (41–100 kD) ausgeschieden, bei der nicht selektiven auch großmolekulare Proteine (100–400 kD).

Die gemischten Proteinurien (groß-, mittel- und niedermolekulare Proteine) entstehen durch:

  • Eine Schädigung von Glomerulum und Tubulus.
  • Eine rein glomeruläre Schädigung und dadurch bedingte Überlastung der Reabsorptionskapazität der Tubuli für niedermolekulare Proteine.

Postrenale Proteinurie

Bei dieser Proteinurie sind im Urin Proteine aller Größen nachweisbar, aber ein hoher Anteil hat ein MG > 400 kD. Proteine dieser Größe werden dem Harn durch Blutungen und Exsudationen in die ableitenden Harnwege beigefügt.

12.9.1.3 Differenzierung der Proteinurie

Je nachdem, ob eine renale, prärenale oder postrenale Proteinurie vorliegt und in Abhängigkeit von der Art und Lokalisation des Nierenschadens ändert sich die Zusammensetzung der Urinproteine. Aus dem Muster kann daher in gewissen Grenzen auf eine renal-glomeruläre, renal-tubuläre oder eine gemischte Proteinurie geschlossen werden. Auch sind prärenale und postrenale Genesen von den renalen abgrenzbar.

Bestimmte Leitproteine sind für folgende Lokalisationen eines Nierenschadens charakteristisch:

  • Die isolierte Proteinurie der glomerulär filtrierten Proteine von mittlerem Molekulargewicht (Albumin, Transferrin) weist auf den glomerulären Schaden hin.
  • Die isolierte Proteinurie der tubulär reabsorbierten niedermolekularen Proteine α1-Mikroglobulin und β2-Mikroglobulin zeigt den tubulo interstitiellen Schaden an.
  • Die Präsenz hochmolekularer Proteine wie IgG ist von diagnostischer Relevanz bei Nierenerkrankungen mit stärkerer Schädigung der glomerulären Filtration.
  • Der Nachweis von α2-Makroglobulin, das aus dem Harntrakt dem Urin beigemengt wird, weist auf eine postrenale Proteinurie hin.
  • Die erhöhte Ausscheidung von neutrophilem Gelatinase assoziierten Lipocalin (NGAL) ist hinweisend auf eine akute Nierenschädigung.

Die ausgeschiedene Menge typischer Leitproteine korreliert mit der Krankheitsaktivität.

12.9.2 Indikation

Teststreifen

Screening asymptomatischer Patienten auf Proteinurie.

Albumin

Diagnose und Management der chronischen Erkrankung der Nieren, z.B. bei Patienten mit:

  • Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2.
  • Metabolischem Syndrom.
  • Hypertonus, Oedemen, Obesitas
  • Kardiovaskulärer Erkrankung.

Totalprotein

  • Diagnose und Quantifizierung einer renalen, prärenalen oder postrenalen Proteinurie bei symptomatischen Patienten im 24 h Sammelurin.
  • Bestimmung der Ausscheidung einer Nicht-Albumin Proteinurie, z.B. der tubulären Proteinurie.
  • Bestimmung der Ausscheidung spezifischer Proteine wie Myoglobin und freier Leichtketten.

Bestimmung des Ausscheidungsmusters der Proteine

Das Muster ermöglicht eine Aussage zur Lokalisation der Schädigung einer Proteinurie mit Unterscheidung in prärenale, renale (glomeruläre, tubuläre und Mischformen) sowie prä- und postrenale Proteinurie. Die Untersuchung erfolgt entweder mit der SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese oder es wird ein Muster von Leitproteinen bestimmt, z.B. :

  • Niedermolekulare Proteine: α1-Mikroglobulin, β2-Mikroglobulin, freie Leichtketten.
  • Mittelmolekulare Proteine (Albumin, Transferrin).
  • Höhermolekulare Proteine (IgG, α2-Makroglobulin).

Einzelproteine bei bestimmten Fragestellungen

12.9.3 Bestimmungsmethode

12.9.3.1 Teststreifen zur Schätzung von Totalprotein

Prinzip: Der Proteinfehler bestimmter pH-Indikatoren wird für den kolorimetrischen Nachweis von Proteinen genutzt. Der Teststreifen enthält in der sauer gepufferten Reaktionszone den Indikator Tetrabromphenolblau, der H+ abgeben kann. Beim Eintauchen in proteinfreie Lösungen werden keine H+ abgegeben, die Zone bleibt gelb. In proteinhaltigen Lösungen gibt der Indikator H+ an die Proteine ab. Die Farbe schlägt nach grün-blau um. Von den diagnostisch relevanten Harnproteinen sind lediglich Albumin und Transferrin gute H+-Akzeptoren.

Teststreifen haben eine diagnostische Sensitivität für eine Albuminurie > 200 mg/l von 90–95 %. Diese ist geringer für Immunglobuline, Mukoproteine und niedermolekulare Proteine und gering für freie Leichtketten.

12.9.3.2 Teststreifen zur Schätzung der Albumin/Creatinin-Ratio (ACR) 

Es werden folgende Tests kommerziell angeboten /7/:

Test 1: Gemessen werden in getrennten Reaktionsfeldern Albumin und Creatinin. Im Albumintestfeld bindet Albumin an einen Sulfonaphthylfarbstoff unter Ausbildung einer Farbreaktion. Im Creatinintestfeld bildet Creatinin einen Kupfer-Creatinin-Komplex. Dieser hat Peroxidaseaktivität und katalysiert die Reaktion von Diisopropylbenzol-dihydroperoxyd mit 3,3,'5,5' Tetramethylbenzidin. Durch die Reaktionen in beiden Testfeldern entstehen Farben, die mit einem Reflektometer gemessen werden. Der Teststreifen liefert semiquantitative Werte in folgenden Konzentrationen:

  • Albumin in 10, 30, 80 und 150 mg/l.
  • Creatinin in mg/dl (mmol/l): 10, 50, 100 und 200 (0,9; 4,4; 8,8; 17,7).
  • Die ACR in mg/g (mg/mmol): < 30, 30–300 und > 300 (< 3,4, 3,4–33,9 und > 33,9).

Test 2: Gemessen wird nur Albumin. Das Albumin der Probe gelangt über einen Leitungsflies in einen Konjugatflies. Dort bindet Albumin an spezifische goldmarkierte Antikörper und fließt von dort in das Detektionsfeld. In diesem findet eine chemische Reaktion unter Farbbildung statt. Die Farbintensität wird mit Farbblöcken verglichen, die Albuminkonzentrationen von 0, 20, 50 und 100 mg/l repräsentieren.

12.9.3.3 Quantitative Bestimmung von Totalprotein

Die Biuretreaktion nach Proteinfällung und die turbidimetrische Messung nach Präzipitation der Proteine mit Benzethoniumchlorid oder Trichloressigsäure sind die am häufigsten angewendeten Verfahren. Alle erfassen Albumin, IgG und Hämoglobin in etwa gleichwertig. Die turbidimetrischen Verfahren haben jedoch eine geringere Empfindlichkeit zum Nachweis von Glykoproteinen wie α1-Mikroglobulin und Tamm-HorsfallProtein als die Biuret-Reaktion.

12.9.3.4 Selektive Bestimmung vom Harnproteinen

Die Bestimmung von Albumin, α1-Mikroglobulin, Transferrin, β2-Mikroglobulin, IgG und α2-Makroglobulin erfolgt mit immunnephelometrischen und immunturbidimetrischen Verfahren. Siehe Kapitel 52 – Ausgewählte Techniken der Laboratoriumsmedizin).

12.9.3.5 Bestimmung des Protein-Ausscheidungsmusters

Als Verfahren wird die Sodiumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) angewendet.

Prinzip /8/: Der Harn wird mit SDS versetzt. Durch Bindung von SDS an die Harnproteine entstehen gemischte Mizellen mit einem Molekülradius, der dem Logarithmus der Molekülmasse proportional ist, und die Proteine erlangen eine negative Überschussladung.

Die elektrophoretische Trennung erfolgt im Polyacrylamid-Gradientengel und in einem SDS haltigen alkalischen Puffermilieu, wobei die Proteinzonen an der Front eines diskontinuierlichen Systems von Lauf- und Folgepuffer zusammengepresst werden. Die Proteine wandern so als scharfe Banden in Richtung Anode und werden auf Grund des Molekularsiebeffekts des Polyacrylamids Molekulargewichts-bezogen retardiert und aufgetrennt. Die Wanderungsstrecke ist dem Logarithmus der Molmasse umgekehrt proportional.

Der Polyacrylamidgradient wird so gewählt, dass Albumin etwa 50 % der möglichen Trennstrecke zurücklegt. Es liegen dann getrennt vor:

  • Anodisch des Albumins die niedermolekularen (tubulären) Harnproteine.
  • Kathodenwärts die hochmolekularen (glomerulären) Proteine.

Nach Fixation und Anfärbung der Proteine mit Coomassie-Brilliantblau werden die relativen Mengenverhältnisse von Albumin zu den hoch- und niedermolekularen Proteinen beurteilt. Typische Proteinmuster weisen auf die Schädigung der Glomerula, der Tubuli oder auf die postrenale Gewebeschädigung hin.

Zusätzlich wird die Präsenz prä- und postrenaler Proteine, wie freie monoklonale Leichtketten oder Monomere des Hämoglobins, beurteilt. Alle diagnostisch relevanten Harnproteine werden mit diesem Verfahren qualitativ nachgewiesen, Molekulargewichts bezogen geordnet und mengenmäßig miteinander verglichen.

12.9.4 Untersuchungsmaterial

Erster morgendlicher Spontanurin. Bestimmt wird:

  • Die Albumin/Creatinin-Ratio (ACR).
  • Die Totalprotein/Creatinin-Ratio (TCR).
  • Der Bezug auf Creatinin ist eine Referenz zur Elimination der Volumenrate der Harnausscheidung. Umrechnung: 1 g Creatinin entsprechen 8,85 mmol.

Vorgeschlagen wird zuerst die Bestimmung der ACR in einer im Tagesverlauf entnommenen Urinprobe (Random urine) und bei pathologischem Befund zusätzlich im ersten Morgenurin /9/.

24 h-Sammelurin, neutral sammeln, gesamte Menge in das Labor bringen. Ist das nicht möglich, nach mehrmaligen Schwenken des Urincontainers 10 ml entnehmen und in das Labor senden.

12.9.5 Referenzbereich

Totalprotein (Erwachsene)

Teststreifen /6/: Negative Reaktion bei:

  • Unter 300 mg/l.
  • Unter 500 mg/24 h (Annahme 1,5 l Urinvolumen).
  • Unter 50 mg/mmol Creatinin (443 mg/g Creatinin).

Biuret Methode /10/

  • Unter 100 mg/l.
  • Unter 150 mg/24 h (Annahme 1,5 l Urinvolumen).
  • Unter 25 mg/mmol Creatinin (220 mg/g Creatinin).

Turbidimetrische Verfahren /11/

  • Unter 50 mg/l.
  • Unter 75 mg/24 h (Annahme 1,5 l Urinvolumen).
  • Unter 12,5 mg/mmol Creatinin (110 mg/g Creatinin).

Methoden-unabhängig /12/

  • Unter 23 mg/mmol Creatinin (200 mg/g Creatinin)
  • Schwangere: Unter 300 mg/l /13/.

Totalprotein-Ausscheidung (Kinder ) /141516/

Alter

mg/24 h

mg/m2/24 h

Frühgeborene

14–60

88–377

Reif Geborene

15–68

68–309

2–12 Monate

17–85

48–244

13 Monate – 3 Jahre

20–121

37–233

4–9 Jahre

26–194

31–234

10–16 Jahre

29–238

22–181

Angabe der zentralen 95 %-Masse

Totalprotein bei Kindern (Random urine)

  • 6 Monate – 2 Jahre /17/: Unter 56 mg/mmol Creatinin (500 mg/g Creatinin).
  • Über 2 Jahre: Unter 23 mg/mmol Creatinin (200 mg/g Creatinin) nach Ruhe und < 28 mg/g Creatinin (250 mg/g Creatinin) nach Orthostase /18/.

Albumin

Teststreifen (semiquantitativ):

  • Teststreifen auf Totalprotein: Negative Reaktion bei einer Albuminausscheidung ≤ 200 mg/l /19/.
  • Albumin spezifischer Teststreifen: Negative Reaktion bei einer Albuminkonzentration < 10 mg/l /7/.

Quantitativ nach der Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) classification of chronic kidney disease /13/:

  • ACR ≤ 10 mg/g (1,0 mg/mmol); junge Erwachsene.
  • Normal bis milde Erhöhung < 30 mg/24 h.

Richtwerte der American Diabetes Association und des National Institute for Health and Clinical Excellence sind in Tab. 12.9-1 – Richtwerte für Albuminurie der American Diabetes Association und der NICE angegeben /2021/.

Transferrin /22/: 0,2–1,2 mg/l

Immunglobulin G (IgG)

  • Erster Morgenurin: ≤ 0,7 mg/mmol Creatinin (6 mg/g Creatinin) /23/.
  • Zweiter Morgenurin (Random urine): ≤ 1,0 mg/mmol Creatinin (9 mg/g Creatinin) /24/.

Angegeben sind die 95 %-Perzentilen.

α1-Mikroglobulin (Protein HC)

  • Erster Morgenurin: ≤ 1,75 mg/mmol Creatinin (14 mg/g Creatinin) /24/.
  • Zweiter Morgenurin (Random urine): ≤ 2,0 mg/mmol Creatinin (17 mg/g Creatinin) /25/.

Angegeben sind die 95 %-Perzentilen.

β2-Mikroglobulin /25/

  • Bis 0,2 mg/l.
  • Bis 0,023 mg/mmol Creatinin (0,2 mg/g Creatinin).
  • Clearance: 0,03–0,12 ml/min.

α2-Makroglobulin /26/

Bis 0,79 mg/mmol Creatinin (7,0 mg/g Creatinin).

Neutrophile Gelatinase assoziiertes Lipocalin (NGAL)

Erwachsene ≤ 150 μg/l, Kinder ≤ 135 μg/l /27/.

12.9.6 Bewertung

Gesunde Personen haben eine Ausscheidung von Totalprotein ≤ 150 mg/24 h. Das Totalprotein besteht zu 60 % aus filtrierten Plasmaproteinen und zu 40 % aus tubulärem Tamm-Horsfall Protein. Albumin ist das wesentlich filtrierte Plasmaprotein und hat einen Anteil von 20 % an der Ausscheidung von Totalprotein, das sind in der Regel bis 20–30 mg/24 h oder 14–21 μg/min. Die glomeruläre Proteinurie ist die häufigste Form und mit einer Prävalenz von 90 % an Proteinurien beteiligt.

12.9.6.1 Definition der Albuminurie

  • Die National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) CKD Guideline /21/ definiert die Albuminurie ab ≥ 30 mg/mmol Creatinin (266 mg/g Creatinin), entsprechend einer Ausscheidung ≥ 300 mg/24 h.
  • Nach der KDIGO classification of chronic kidney disease /3/ ist ein Wert ≥ 3,4 mg/mmol Creatinin (30 mg/g Creatinin) der Marker eines Nierenschadens.
  • Nach der American Diabetes Association /20/ und den National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) CKD Guidelines /21/ erfolgt die Einteilung der Albuminurie nach folgenden Kriterien Tab. 12.9-1 – Richtwerte für Albuminurie der American Diabetes Association und der NICE.

12.9.6.2 Definition der Proteinurie

Die Definition der Proteinurie ist unterschiedlich:

  • Abhängig vom Labor beginnt die pathologische Proteinurie bei Ausscheidungen von 150–300 mg/24 h.
  • Nach den UK CKD Guidelines /28/ ist eine Proteinurie definiert als eine TCR ab 45 mg/mmol Creatinin (400 mg/g Creatinin), aber wenn keine Hämaturie vorliegt sollte das nicht der Anlass zu weitergehenden Aktionen sein, es sei denn, der Wert von 100 mg/mmol Creatinin (885 mg/g Creatinin) wird überschritten.
  • Die National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) CKD Guideline /21/ definiert die Proteinurie ab 50 mg/mmol Creatinin (443 mg/g Creatinin).
  • Nach der National Kidney Foundation /12/ liegt eine Proteinurie ab 23 mg/mmol Creatinin (200 mg/g Creatinin) vor.
  • Bei Verdacht auf Präeklampsie ist ab 300 mg/24 h die Ausscheidung pathologisch /13/.
  • Bei Erwachsenen wird eine Ausscheidung von über 3 g/24 h als nephrotisch bewertet.

Bei Kindern im 12 h Urin oder 24 h Urin gelten folgende Bewertungen:

  • < 4 mg/m2/h = normal.
  • 4–40 mg/m2/h = abnormal.
  • > 40 mg/m2/h = nephrotisch.

12.9.6.3 Epidemiologie der Proteinurie

Die Proteinurie ist ein häufiges Symptom, insbesondere bei Adoleszenten. Beim Screening von Schulkindern von 6–15 Jahren in Japan mit Teststreifen auf Totalprotein und Albumin zeigten 4,3 % eine erhöhte Ausscheidung von Totalprotein und 2,1 % von Albumin /17/.

Die meisten Proteinurien sind funktioneller Natur und treten nur transient oder intermittierend auf (Tab. 12.9-2 – Funktionelle, transiente und isolierte Proteinurien). Untersuchungen bei Kindern in den USA mit Teststreifen haben gezeigt, dass bis zu 10 % der Kinder bei einmaliger Untersuchung eine Proteinurie haben.

Die Prävalenz fiel auf etwa 2,5 %, wenn von vier im zeitlichen Abstand gewonnenen Urinproben zwei positiv waren und nur 1 von 1.000 Kindern zeigte eine Proteinurie in allen vier Urinproben /29/. Bei nur 10 % der Kinder mit Proteinurie persistierte diese über 6–12 Monate /30/. Die Prävalenz der Proteinurie ist altersabhängig, steigt graduell mit dem Alter an und ist am höchsten in der Adoleszenz.

12.9.6.4 Signifikanz und Behandlung einer Proteinurie

Besteht eine Proteinurie, sind Untersuchungen zur Beantwortung folgender Fragen erforderlich /31/:

  • Ist die Proteinurie konstant nachweisbar?
  • Wieviel Albumin oder Totalprotein wird ausgeschieden?
  • Ist das Proteinmuster glomerulär, tubulär, prärenal oder postrenal?
  • Kann die Ursache der renalen Schädigung erkannt oder eingegrenzt werden?
  • Wenn eine glomeruläre Schädigung vorliegt, ist sie progressiv?

12.9.6.5 Ätiologie der Proteinurie

Die Proteinurie ist in der Genese der Nierenerkrankungen ein pathophysiologisch wichtiger Faktor. Der Typ und die Schwere der vorliegenden Nierenerkrankung stehen oft nicht in Beziehung zur klinischen Symptomatik. Häufig sind auch die Patienten mit einer Proteinurie asymptomatisch. Eine Klassifikation und die Ätiologie von Proteinurien zeigt Tab. 12.9-3 – Ätiologie der Proteinurie.

Bei Patienten mit einem Totalprotein < 1 g/24 h ohne pathologische Laborbefunde und ohne klinische Symptomatik (isolierte Proteinurie) sollte eine getrennte Urinsammlung tags und nachts durchgeführt werden, um eine orthostatische Proteinurie auszuschließen.

Nephrotische Proteinurien [Albumin > 2.200 mg/24 h, ACR> 2.200 mg/g (> 220 mg/mmol)] oder [Totalprotein > 3.500 mg/24 h, TCR > 3.500 mg/g (> 350 mg/mmol)] beruhen auf einer Glomerulonephritis und weisen auf eine hohe Progression bei chronischer Nierenerkrankung /3/.

12.9.6.6 Albuminurie

Die National Kidney Foundation der USA empfiehlt die in Tab. 12.9-4 – Empfehlungen der National Kidney Foundation zum Einsatz des Albumins als Marker des chronischen Nierenschadens genannten Indikationen der Albuminbestimmung im Urin /32/.

Bei Nierenerkrankungen besteht eine positive Beziehung zwischen abnehmender glomerulären Filtrationsrate (GFR), der zunehmenden Proteinurie und den Folgen. Risiken, die prognostisch geschätzt werden müssen sind: Progression einer chronischen Nierenerkrankung, Endstadium der Nierenerkrankung, akuter Nierenschaden, allgemeine Mortalität und kardiovaskuläre Mortalität. Deshalb wurde von der KDIGO in die Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankungen neben der GFR die tägliche Albuminausscheidung, gemessen als ACR, integriert /1/. Gebildet wurden drei Albumin (A)-Kategorien (Tab. 12.9-5 – Kategorien der Albuminausscheidung bei chronischer Nierenerkrankung).

In einem Diagramm wird die Albuminausscheidung (Abszisse) zur GFR (Ordinate) in Beziehung gesetzt (Abb. 12.9-1 – Verlaufsbeurteilung der glomerulären Filtrationsrate und Albuminausscheidung beim Diabetes mellitus Typ 1). Das Risiko erhöht sich zunehmend in beide Richtungen, abwärts die GFR-Kategorien und von links nach rechts die Albuminkategorien.

Für Patienten mit verminderter GFR und Albuminurie ist die Prognose in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse und der allgemeinen Mortalität schlechter als für diejenigen mit GFR-Reduktion ohne Albuminurie. Die GFR und die Albuminurie sind unabhängige Risikofaktoren kardiovaskulärer Ereignisse und der Mortalität /33/. Kardiovaskuläre Ereignisse sind bei Patienten im Endstadium der chronischen Nierenerkrankung 10–20 fach häufiger als bei gleichaltrigen Kontrollen. Generell reflektiert die Albuminurie eine Schädigung des Gefäßendothels und die damit assoziierten Erkrankungen.

Es ist generell akzeptiert, dass eine beginnende glomeruläre Erkrankung durch den Nachweis mit Albumintests, die eine Empfindlichkeit von ≤ 5 mg/l haben, schon Jahre vor Einschränkung der GFR erkannt wird. Siehe Tab. 12.9-6 – Albuminurie als Marker der Nephropathie und systemischer Erkrankungen.

Die Ausscheidung von Albumin ist ein wichtiges Kriterium zur Beurteilung der diabetischen Nephropathie und ihrer Progression. Die Vererbbarkeit der Albuminurie variiert von 0,17–0,20 in der Bevölkerung, ist 0,20 in Familien mit Diabetes, und 0,12–0,49 in Familien mit Bluthochdruck, abhängig von der Ethnizität. Genomweide Studien für Albuminurie haben bestätigt, dass es Regionen mit erblicher Veranlagung gibt. So wurde ein Bezug der Albumin/Creatinin Ratio im Urin zum 20q12 gefunden. Es wird vermutet, dass die Gene zur Kontrolle der Ausscheidung von Albumin in den Familien die gleichen sind, egal, ob Diabetiker oder Nicht-Diabetiker. Siehe auch folgende Abbildungen und Beiträge:

Die Albuminurie ist als eine Urin Albumin/Creatinin Ratio (ACR) ≥ 30 mg/g Creatinin ein diagnostisches Kriterium der CKD. In einer Studie /9/ hatten 43,5 % der Erwachsenen eine erhöhte ACR (≥ 30 mg/g Creatinin) im ersten Morgenurin. Der Anteil war höher bei Personen ≥ 50 Jahre (48,9 %), Männern (53,3 %), Diabetiker (56,3 %), Patienten mit Bluthochdruck (51,5 %), und Patienten mit einer eGFR < 60 [ml × min–1 × (1.72 m2)–1] (56.9 %).

12.9.6.7 Proteinurie und sekundäre Prävention von Nierenerkrankungen

Bei der CKD besteht eine Korrelation zwischen der Ausscheidung an Protein, der Schwere des renalen Funktionsverlusts und auch der Progression der Nephropathie. In der Sekundäprävention wird die Reduktion der Proteinurie als ein Kriterium der protektiven renalen Therapie angesehen. Die folgenden nephroprotektiven Therapien sind erfolgreich:

  • Bei Patienten ohne diabetische Nephropathie und einer Proteinurie ≤ 3 g/24 h, wird durch Behandlung mit Blockern des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems die Proteinurie und die Rate des Nierenversagens gesenkt (Renal Efficiency in Nephrology Study /34/).
  • Die Renin-Angiotensin-Aldosteron System Blockade durch ACE-Hemmung oder Typ-1-Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten führt zur Reduktion der Proteinurie bei chronischen Nephropathien. Von dieser Therapie profitieren aber nur jene Patienten, bei denen die Proteinurie in den ersten 8–12 Wochen nach Therapiebeginn signifikant abnimmt (um 30–60 % /35/). Der anti-proteinurische und nephroprotektive Effekt der ACE-Hemmer beruht nicht allein auf ihrer Wirkung als Blutdrucksenker, sondern die Reduktion der Proteinurie selbst hat einen nephroprotektiven Effekt /35/.
  • Die Beziehung zwischen Proteinurie und Progression der Nephropathie gilt auch für Patienten mit Diabetes mellitus. So ist beim Diabetes Typ 2 die basale Proteinausscheidung ein strenger Prädiktor des Nierenversagens. Eine Studie /36/ zeigte, dass sich mit jeder Verdopplung der Proteinausscheidung auch das Risiko eines Nierenversagens verdoppelt. Die therapeutische Reduktion der Proteinurie auf die Hälfte innerhalb von 12 Monaten halbierte das Risiko des Nierenversagens. Die Behandlung mit dem Angiotensin-Rezeptorblocker Irbesartan vermochte die Proteinurie innerhalb von 1 Jahr um 41 % zu reduzieren und hatte einen renoprotektiven Effekt von 36 %.
  • Erfolge werden auch bei fokal segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), einer Erkrankung, die häufig im terminalen Nierenversagen endet, erzielt. In einer Studie /37/ hatten die Patienten eine Proteinurie von 4,7 (0,2–98,3) g/24 h. Unter Immunsuppression war die Abnahme der Proteinurie ein wertvoller Surrogatmarker, sowohl für die Vorhersage eines künftigen Nierenversagens, als auch der Rückfallrate von kompletter in die partielle Remission der FSGS. Die Effizienz der Therapie war am effektivsten, wenn die Proteinurie um > 50 % abnahm in Kombination mit einem Proteinabfall < 3,5 g/24 h.

Für die sekundäre Prävention ist zusätzlich zur zugrunde liegenden Nierenerkrankung und dem Ausmaß der Proteinausscheidung auch deren Muster ausschlaggebend. So haben Patienten mit Minimal change Glomuleronephritis zwar eine starke Proteinurie, aber ohne schwere Störung der Nierenfunktion. Ursache ist, dass nicht jedes Proteinmolekül im gleichen Ausmaß zur Nierenschädigung beiträgt. So ist bei der interstitiellen Nephritis der Selektivitätsindex der Proteinurie ein wichtiger Faktor.

12.9.6.8 Leitproteine

Leitproteine repräsentieren eine für die jeweilige Form der Proteinurie typische Größenkategorie. Die Bestimmung erfolgt durch die quantitative Bestimmung einzelner Leitproteine oder als Proteinmuster in der SDS-PAGE. Die Bestimmung von Leitproteinen ermöglicht eine Klassifikation der Proteinurie in verschiedene Typen und erlaubt Rückschlüsse auf die Lokalisation der Schädigung.

Markerproteine können qualitativ mit der SDS-PAGE oder quantitativ mit Immunoassays bestimmt werden. In der SDS-PAGE werden die Proteine der Urinprobe aufgrund ihrer relativen Beweglichkeit zur Anode in Relation zu einem Standardprotein beurteilt. Es erfolgt die Auftrennung einer Probe in charakteristische Proteinmuster, die gewisse Rückschlüsse auf die Lokalisation des Nierenschadens ermöglichen (Tab. 12.9-7 – Proteinurietypen der SDS-PAGE).

Auf Grund der für die jeweilige Proteinurieform typischen Molekulargewichtskategorie der Proteine werden differenziert:

  • Nicht selektive von selektiven glomerulären Proteinurien durch die quantitative Bestimmung von IgG und Albumin bzw. Transferrin oder die Durchführung der SDS-PAGE. Die erhöhte Ausscheidung von Albumin, Transferrin und IgG ist das Zeichen einer glomerulären Schädigung. Die Zunahme der Ausscheidung dieser Proteine ist vereinbar mit der Hypothese, dass die glomeruläre Selektivität progressiv abnimmt mit der Zunahme der Albuminurie.
  • Tubuläre Proteinurien durch die quantitative Bestimmung von α1-Mikroglobulin, β2-Mikroglobulin oder die Durchführung der SDS-PAGE.
  • Prärenale Proteinurien durch die Bestimmung der freien Leichtketten κ und λ, von Myoglobin und Hämoglobin oder die Durchführung der SDS-PAGE.
  • Postrenale Proteinurien durch die Bestimmung von α2-Makroglobulin und Albumin oder die Durchführung der SDS-PAGE. Anhand der Konzentrationsverhältnisse beider Proteine können Hämaturien in renale und postrenale Formen differenziert werden.
12.9.6.8.1 Konzentrationsquotienten der Leitproteine

Die Konzentrationsquotienten der Urinproteine geben Hinweise auf den Mechanismus der Proteinurie (Tab. 12.9-8 – Konzentrationsquotienten der Urinproteine und ihre Aussage). Beachtet werden muss jedoch, dass den chronischen Nephropathien unterschiedlichster Ätiologie gemeinsame pathogene Mechanismen zugrunde liegen können, deren Progression bewirken, und zwar unabhängig von der ursprünglichen Ätiologie. So führen viele Ätiologien zu einer ähnlichen Pathogenese. Diese hat oft folgenden Ablauf: Systemische Hypertonie, erhöhter glomerulärer Filtrationsdruck, verstärkte Ultrafiltration von Proteinen, glomeruläre und tubuläre Proteinüberladung, chronische Inflammation und schließlich eine strukturelle Nierenschädigung. Vielfach ist in diesen Fällen das Muster der Proteinurie ähnlich und gibt keine Auskunft zur Ätiologie der Erkrankung /38/.

12.9.6.8.2 Selektivitätsindex

Das Konzept der Selektivität einer Proteinurie ist von Bedeutung in der Vorhersage des Erfolgs einer Steroidtherapie beim nephrotischen Syndrom. Bestimmt wird der Selektivitätsindex (SI).

SI = IgG (Urin) × Transferrin (Serum) IgG (Serum) × Transferrin (Urin)

Eine Proteinurie ist hoch selektiv bei einem SI ≤ 0,10, moderat selektiv bei einem SI von ≥ 0,11 bis ≤ 0,20 und nicht selektiv bei einem SI von ≥ 0,21 /39/.

12.9.6.8.3 α1-Mikroglobulinurie

α1-Mikroglobulin (α1-M) wird in der Leber und von Lymphozyten produziert und hat ein MG von 30–33 kD. Es handelt sich um ein Glykoprotein, das im Serum zu 50 % in freier Form, zu 40 % an IgA und zu unter 10 % an Albumin gebunden ist. Die Konzentration im Serum beträgt 10–20 mg/l. Nur die freie Form wird filtriert und im proximalen Tubulus zu 99,8 % reabsorbiert. Bei normaler GFR weisen Konzentrationen im Urin > 10 mg/l oder eine erhöhte auf Creatinin bezogene α1-M-Ausscheidung auf eine proximal tubuläre Dysfunktion hin. Bei glomerulären Erkrankungen und erhöhtem Serumcreatinin ist das nicht notwendigerweise der Fall. Denn bei diesen Erkrankungen steigt die Plasmakonzentration von α1-M als Folge einer verminderten GFR an. Die Belastung der restlichen intakten Nephrone mit α1-M nimmt zu und die α1-M-Konzentration im Ultrafiltrat ist erhöht. Dadurch wird die Kapazität der Tubuluszellen dieser Nephrone zur Reabsorption von α1-M überschritten und seine Konzentration im Endharn steigt an, ohne dass eine tubuläre Dysfunktion vorliegt. Es ist deshalb wichtig, diese Überlaufproteinurie von der tubulären Dysfunktion abzugrenzen. Das kann durch die Ratio α1-M (mg)/Albumin (mg) im Urin erfolgen. Ein Wert < 0,1 spricht für die glomeruläre Proteinurie ein Wert ≥ 0,1 für eine gemischte Proteinurie /40/. Gemischte Proteinurien entstehen durch kombinierte Schädigung der Glomerula und Tubuli. Erkrankungen mit tubulärer Proteinurie sind aufgeführt in Tab. 12.9-9 – Glomeruläre und tubulo interstitielle Proteinurien.

Die Differenzierung verschiedener Formen der Proteinurie kann durch Beurteilung der Ausscheidung von α1-M in Relation zur Ausscheidung von Albumin vermittels eines diagnostischen Diagramms erfolgen /41/ (Abb. 12.9-3 – Differenzierung der Proteinurieformen). Damit wird eine Differenzierung primärer von sekundären Glomerulopathien und von tubulo interstitiellen Nephropathien ermöglicht.

12.9.6.8.4 IgG-Ausscheidung

Das glomeruläre Filtersystem besitzt eine Ladungs bezogene sensitive Durchlässigkeit, die durch eine Poren vermittelte mechanische Größenselektivität ergänzt wird. Somit bestimmen Ladung und Porengröße den Durchtritt von Proteinen durch die glomeruläre Barriere.

Eine Verminderung der anionischen Ladung des Filtersystems führt zur vermehrten Ausscheidung negativ geladener Proteine wie Albumin, ohne dass großmolekulare Proteine wie IgG, die wegen ihres Molekulargewichtes nicht filtriert werden, im Urin auftreten. Ist die Porengröße des Filtersystems pathologisch verändert, treten auch große Moleküle in den Urin über. Das klassische Beispiel einer gestörten Ladungs bezogenen Selektivität ist die Minimal change-Glomerulopathie.

Werden Albumin und IgG im Urin bestimmt, kann die selektive (Ladungs abhängige) Proteinurie (hoher Albuminanteil) von der unselektiven Proteinurie (Ladung und Porengröße pathologisch verändert; hoher IgG-Anteil) differenziert werden. Ein Maß der Selektivität ist die Ratio IgG (mg)/Albumin (mg). Eine Ratio ≤ 0,03 spricht für die selektive, ein Wert > 0,03 für die nicht selektive glomeruläre Proteinurie /40/.

Bei glomerulären Erkrankungen werden neben Albumin und IgG auch niedermolekulare Proteine wie α1-M vermehrt ausgeschieden und es resultiert ein gemischtes Proteinuriemuster. Bei der glomerulären Proteinurie wird aber niemals eine Ratio α1-M/Albumin über 1 oder eine Ausscheidungsrate von α1-M von > 100 mg/g Creatinin gemessen /42/. Erkrankungen mit glomerulärer Proteinurie zeigt b. 12.9-9 – Glomeruläre und tubulo interstitielle Proteinurien.

12.9.6.8.5 Neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL)

NGAL, auch bekannt als Lipocalin 2, wird von vielen Geweben gebildet. Es besteht aus einem an die neutrale Gelatinase gebundenen Polypeptid (Lipocalin). NGAL hat ein Molekulargewicht von 25 kD. Die Mehrzahl der NGAL Moleküle liegt in monomerer Form vor, aber auch Dimere und Trimere sind vorhanden. Monomeres NGAL wird vom Tubulusepithel geschädigter Nieren in den Urin abgegeben während die dimere Form vorwiegend von neutrophilen Granulozyten stammt. Siderophoren sind die hauptsächlichen Liganden von NGAL. Eisen haltiges NGAL bindet an Oberflächenrezeptoren wie Megalin, wird aufgenommen und setzt das Eisen in den labilen Eisenpool dieser Zellen frei. Im Serum messbares NGAL kommt zum überwiegenden Teil aus den Nieren und zum geringeren Teil aus Granulozyten, aus der Lunge und der Leber. NGAL im Urin stammt vorwiegend von Epithelien des distalen Nephrons, obgleich ein Teil von einem systemischen Pool stammt, der aufgrund einer Schädigung des Tubulus der Reabsorption entgeht /43/.

NGAL ist ein Biomarker der akuten Niereninsuffizienz (Acute kidney injury, AKI) und innerhalb von 2–6 h nach Beginn der akuten Nierenschädigung im Serum und Spontanurin erhöht. Nach Herzchirurgie, nach Nierentransplantation und bei kritisch Kranken sind Werte > 150 μg/l als Hochrisiko-Prädiktor einer AKI zu werten (Area under curve 0,88). Die Höhe der Werte korreliert mit der Schwere der AKI. Werte ≤ 100 μg/l schließen eine AKI weitestgehend aus. Im Bereich von 100–150 μg/l ist das AKI Risiko moderat, Patienten mit Risikofaktoren einer AKI (alter Mensch, chronische Niereninsuffizienz, kardiovaskuläre Erkrankung) sollten bei Werten in diesem Bereich als Hochrisiko für eine AKI eingestuft werden.

In einem systematischen Review /44/ wurde der Nutzen von NGAL zur Vorhersage einer AKI bei Patienten mit Sepsis untersucht. Für die NGAL im Plasma ergaben sich folgende gepoolte Resultate: Diagnostische Sensitivität 83 % bei einer Spezifität von 57 %; positive Likelihood ratio 3,10 bei einer negativen Ratio von 0,24; Odds ratio 14,72 (95 % CI: 6,55–33,10).

12.9.6.8.6 Leitproteine bei prärenalen Proteinurien

Bei den prärenalen Proteinurien gelangen vermehrt systemisch produzierte, klein molekulare Proteine in den Primärharn. Ihre Konzentration überschreitet die tubuläre Reabsorptionskapazität und die Proteine werden im Endharn ausgeschieden. Es resultieren Überlaufproteinurien mit Ausscheidung freier Leichtketten beim multiplen Myelom, Myoglobin bei Rhabdomyolyse Hämoglobin beim Transfusionszwischenfall.

Hämoglobin und Myoglobin werden mit dem Teststreifen nachgewiesen, die Ausscheidung von Leichtketten durch die quantitative immunchemische Bestimmung der freien κ- und λ-Ketten im Urin. Siehe Beitrag 22.3.4 – Immunsubtraktion und Kapillarzonen-Elektrophorese.

12.9.6.8.7 Leitproteine bei renalen Proteinurien

Renale Proteinurien kommen als glomeruläre, gemischte glomerulär tubuläre und tubuläre Formen vor. Die Bestimmung der Leitproteine Albumin, IgG und α1-Mikroglobulin und die SDS-PAGE ermöglichen eine Differenzierung dieser Proteinurieformen. Die glomerulären Proteinurien werden in selektive Formen (Störung des Anionenfilters) und nicht-selektive Formen (strukturelle Schädigung des Molekularsiebs) unterteilt (Tab. 12.9-10 – Klinische Bewertung der differenzierten Harnprotein-Analyse).

12.9.6.8.8 Leitproteine bei postrenalen Proteinurien

Durch die Bestimmung von Leitproteinen im Urin werden renale von postrenalen Hämaturien differenziert. Bei den postrenalen (urologischen) Blutungen ist das Proteinmuster im Urin dem des Serums vergleichbar, während bei der renalen (glomerulären) Hämaturie ein typisches glomeruläres Proteinmuster mit > 80 % Albuminanteil nachweisbar ist. Leitproteine der postrenalen Proteinurien sind Albumin und α2-Makroglobulin (α2-M). Das α2-M ist ein großmolekulares Protein, das glomerulär nicht filtriert wird, auch wenn das glomeruläre Filtersystem geschädigt ist. Eine Differenzierung renaler von postrenalen Hämaturien kann durch Beurteilung der Ausscheidung von α2-M in Relation zur Ausscheidung von Albumin vermittels der Ratio α2-M (mg)/Albumin (mg) im Urin erfolgen. Ein Wert < 0,02 spricht für die renale Hämaturie ein Wert ≥ 0,02 für die postrenale Hämaturie. Die Differenzierung renaler von postrenalen Hämaturien ist jedoch nicht möglich, wenn Albumin im Urin < 100 mg/l beträgt /42/. Postrenale Proteinurien sind in Tab. 12.9-11 – Postrenale Proteinurien aufgeführt.

12.9.6.8.9 Medikamenten bedingte Proteinurien

Pharmaka, Umweltgifte und Röntgenkontrastmittel, die über die Nieren ausgeschieden werden, können eine Tubulo- und/oder Glomerulopathie verursachen. Nephrotoxische Medikamente und Röntgenkontrastmittel sind häufige Ursachen einer iatrogenen Nephropathie.

Tubuläre und glomeruläre Proteinurien sind Frühzeichen der toxischen Nephropathie und können als Leitparameter zur Dosisreduktion oder von nephroprotektiven Maßnahmen dienen (Tab. 12.9-12 – Toxische Nephropathien: Harnproteinbefunde und klinische Bewertung).

12.9.6.8.10 Leitproteine bei unilaterale Niere

Personen mit nur einer Niere, normaler GFR und normalem Blutdruck haben im Vergleich zu Gesunden eine höhere 24 h Ausscheidung von Totalprotein, aber keine selektive Proteinurie.

12.9.7 Hinweise und Störungen

Urinproben

Sammelurin /40/: Das in 24 h ausgeschiedene Urinvolumen schwankt intra- und interindividuell erheblich. Ein Problem ist die Urinsammlung, die selten zuverlässig durchführbar ist. Im Mittel beträgt das Harnvolumen in 24 h 1,5 Liter und die Ausscheidung von Creatinin einer 70 kg schweren Person etwa 1,5 g, so dass der Creatininwert im 24 h Sammelurin etwa 100 mg/dl (8,84 mmol/l) beträgt. Creatininwerte < 30 mg/dl (2,65 mmol/l) weisen auf eine Polyurie, eine artifizielle Verdünnung des Urins oder auf eine Person mit geringem Körpergewicht hin.

Erster Morgenurin /40/: Dieser Urin ist ein verhältnismäßig zuverlässiges Probengut, da er nach einer etwa 8 stündigen Ruheperiode gewonnen wurde. Er ist konzentriert, und die Volumenrate beträgt 20–50 ml/h, wenn am Abend zuvor ab 22 Uhr nichts mehr getrunken wurde.

Zweiter Morgenurin /40/: Die Probe sollte 2–4 h nach dem ersten Morgenurin gewonnen werden. Seine Qualität wird verbessert, wenn nach 22 Uhr ein Glas Wasser (200 ml) getrunken wird. Als größter Störfaktor tritt der Frühsport auf, der zu einer relativen Exsikkation führt und auch eine Belastungs induzierte benigne Proteinurie hervorruft.

Ratio Protein/Creatinin /40/: Der Bezug der Ausscheidung von Protein auf die von Creatinin ist eine Referenz zur Elimination der Volumenrate der Harnausscheidung. Die Ausscheidung von Creatinin über die Zeit ist relativ konstant und verfälschende Effekte durch Diurese und Antidiurese werden durch Bezug auf eine definierte Menge Creatinin rechnerisch eliminiert. Die ausgeschiedene Menge Creatinin einer gesunden Person beträgt etwa 20 mg/kg Körpergewicht in 24 h.

Einflussgrößen

Stress, körperliche Belastung und Fieber vor der Gewinnung der Proben können eine Proteinurie verursachen. Deshalb sollten pathologische Proteinresultate im Spontanurin in mehr als zwei unabhängigen Messungen bestätigt werden.

Bestimmungsmethoden Totalprotein

Teststreifen: Durch hohe Affinität der Indikatoren zu Aminogruppen resultiert eine gegenüber anderen Urinproteinen hohe Empfindlichkeit für Albumin und Transferrin. Andere Proteine und Mukoproteine verursachen erst in höheren Konzentrationen eine positive Reaktion. Freie Leichtketten werden nicht oder nur unregelmäßig angezeigt. Falsch negative Ergebnisse treten bei pH unter 4 und über 8 auf. Falsch positive Ergebnisse entstehen durch quarternäre Ammoniumbasen (Desinfektions- und Spülmittel, Medikamente).

Biuret-Reaktion: Akzeptable Methode, wenn die Proteine mit Trichloressigsäure gefällt und dann in Biuret-Reagenz gelöst werden. Ein besseres Fällungsmittel ist Tsuchias-Reagenz: 6 mol/l HCl, Wolframatphosphorsäure 1,7 % (w/v) in 80 % (v/v) Äthanol. Es werden auch Proteinfragmente und freie Leichtketten erfasst.

Turbidimetrische Bestimmung von Totalprotein: Fragmente von Proteinen, tubuläre Proteine, Glykoproteine und Tamm-Horsfall-Glykorotein werden zu niedrig oder nicht erfasst. Kontrastmittel, Harnsäure, Detergentien und Polyethylenglykol täuschen zu hohe Werte vor.

Bestimmungsmethoden Albumin

Einem frischen Mittelstrahlurin wird zur Bestimmung von Albumin der Vorzug gegeben.

Teststreifen: Diese Tests erfüllen nicht die Anforderungen zur Früherfassung einer diabetischen Nephropathie oder einer chronischen Niereninsuffizienz als Risikofaktor einer kardiovaskulären Erkrankung, denn die diagnostische Sensitivität beträgt nur 80 % bei einer Spezifität von 91 %  /44/.

Quantitative Bestimmung: Die Bestimmung von Albumin im Urin mit erfolgt mit immunnephelometrischen und Latex verstärkten immunturbidimetrischen Verfahren. Es wird jedoch nur immunreaktives Albumin bestimmt. Die Albuminbestimmung ist nicht standardisiert, da ein Referenzsystem fehlt, was die Verfügbarkeit einer Referenzmethode und von Referenzmaterial beinhaltet /45/. In einer Studie, wurde die Übereinstimmung quantitativer Immunoassays verschiedener Diagnostikahersteller zur Bestimmung von Albumin im Urin verglichen. Der Variationskoeffizient betrug 5,2–8,1 % und der Einfluss Proben spezifischer Einflussgrößen und Störfaktoren lag unter 10 %. Die mediane Differenz der Routinemethoden zur vergleichenden LC-MS/MS Methode war nahezu 40 %. Der mittlere Bias variierte von –35 % bis +34 % für Konzentrationen von etwa 15 mg/l und von –15 % bis +18 % für Konzentrationen von etwa 30 mg/l /46/. Die Untersuchungen dieser Studie zeigen, dass feste Entscheidungswerte nicht effektiv angewendet werden können aufgrund des Mangels an Übereinstimmung der verschiedenen Methoden /45/.

Ausscheidungen von Albumin können intraindividuell um 20–30 % schwanken und bei Diabetikern sogar noch mehr. Diagnostische Schlüsse sollten deshalb niemals aus den Werten einer Urinprobe gezogen werden /47/.

Albumin/Creatinin Ratio (ACR): Die ACR im zufälligen Urin (random urine) und die Ausscheidung von Albumin im 24 h Urin zeigen bezugnehmend auf die medizinische Bewertung vergleichbare Resultate /85/. Ein ACR Grenzwert von 30 mg Albumin/mmol Creatinin ist eine gutes Kriterium zur Erkennung oder Ausschluss einer signifikanten Albuminurie (≥ 300 mg/Tag). Umrechnung: 1 mg Albumin/g Creatinin = 0,113 mg/mmol.

Stabilität

Totalprotein: Lagerung des Harns nach Konservierung mit 0,1 % Natriumazid bis zu 7 Tage bei 20°C und bis zu 30 Tage im Kühlschrank, nicht einfrieren /48/.

SDS-PAGE: Lagerung des Harns nach Zusatz von Natriumazid, 0,1 % Endkonzentration im Urin, bis zu 45 Tage bei 20 °C und mehr als 6 Monate bei 4 °C. Einfrieren nach Zusatz von 50 g/l Saccharose /49/.

Leitproteine: Albumin, α1-M und IgG zeigen bei Lagerung des nativen Urins bei Raumtemperatur und bei 4 °C innerhalb von 7 Tagen keine signifikante Abnahme /48/. Einfrieren bei –20 °C für 6 Monate führt zu einer Abnahme von im Median 47 % bei IgG, 14 % bei α1-M und 5 % bei Albumin /48/.

Albumin: Im Urin kann Albumin bis zu 8 Wochen bei 40C stabil bleiben /45/. Nach einer Untersuchung /50/ nimmt die Konzentration von Albumin, wenn bei -200C für 1 Jahr gelagert, um 8–29 % ab, in Abhängigkeit von der Höhe der Ausgangskonzentration. Die größten Änderungen treten auf in den Konzentrationsbereichen 10–20 mg/l und 200–500 mg/l.

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12.10 Harnsteine

Christian Thomas, Lothar Thomas

12.10.1 Urolithiasis

Harnsteine treten im Nierenbecken, den Harnleitern und der Blase auf. Weltweit besteht eine unterschiedliche Prävalenz, die bis zu 20 % beträgt /1/. In Deutschland haben 1,5 % der Bevölkerung jährlich eine Steinperiode, das Verhältnis Männer zu Frauen ist nahezu gleich. Die Altersgruppe mit dem höchsten Risiko einer Ersterkrankung ist 25–50 Jahre. In den USA beträgt das Risiko im Leben an einem Steinleiden zu erkranken bei Männern 12 % und bei Frauen 5 % /2/. Etwa 50 % der Harnsteine gehen spontan ab, ein Drittel der Patienten bedarf einer klinischen Behandlung. Die Rezidivrate in 10 Jahren ist 25 % nach der ersten Steinperiode und 75 % bei wiederholten Steinperioden /3/. Die Prävalenz der Urolithiasis ist bei Kindern niedrig und beträgt, regional abhängig in den USA 1 auf 1.000 bis 7.600 Krankenhauseinweisungen.

Die Zusammensetzung der Harnsteine in den Entwicklungsländern besteht vorwiegend aus Phosphaten und Uraten und in den industrialisierten Staaten aus Calciumoxalat. Verschiedene Faktoren haben einen Einfluss auf die Ausbildung einer Urolithiasis (Tab. 12.10-1 –Faktoren die das Harnsteinrisiko erhöhen). Die Harnsteindiathese steigt mit der Prävalenz von Adipositas, metabolischen Syndrom und Diabetes mellitus. Neben diesen Patienten, die zum Kreis der idiopathischen Steinbildner zählen, können andere Erkrankungen wie Hyperparathyreoidismus, Zystinurie, Hyperoxalurie und Hypocitraturie eindeutig mit der Steindiathese assoziiert sein. Etwa 80 % der Bildner von Nierensteinen haben eine idiopathische Genese, 20 % eine familiäre Genese.

Die Präsenz von Harnsteinen kann eine Obstruktion der Harnwege, eine Infektion und eine Verminderung der Nierenfunktion verursachen. Auch wenn das Harnsteinleiden oft als eine akute Erkrankung evident wird, handelt es sich grundsätzlich um eine chronisch progressive Erkrankung, die mit dem Risiko der Niereninsuffizienz, der Hypertonie und der koronaren Herzkrankheit assoziiert ist.

Bei Patienten mit Nierensteinen sind die Diagnose von Risikofaktoren und die Analyse der Zusammensetzung eines Nierensteins wichtig zum prophylaktischen Management.

Lithogene Substanzen sind Calcium, Oxalat, Harnsäure, Phosphat und Cystin. Lithogene Wirkung haben ein saurer Urin und ein geringes Harnvolumen.

Antilithogene Substanzen sind Citrat und Magnesium.

12.10.1.1 Intratubuläre Nephrokalzinose

Kristallbildung und Kristallretention sind zwei Mechanismen von Bedeutung in der Harnsteinbildung und bestimmen die Ausbildung einer intratubulären Nephrokalzinose. Kalziumoxalat- oder Kalziumphosphat-Kristalle bilden sich in der tubulären Flüssigkeit als Ergebnis einer Übersättigung mit lithogenen Substanzen. Die Kristallbildung im distalen Nephron kann als ein Mechanismus erachtet werden, die erhöhte Menge an lithogenen Substanzen pro Volumeneinheit zu entsorgen.

Um eine sichere Passage von Kristallen zu gewährleisten muss die gesunde Niere /4/:

  • Ein Epithel haben, das Kristalle nicht zurückhält.
  • Die Nukleation, das Wachstum und die Aggregation von Kristallen unter Kontrolle halten, z.B. durch mikro-,und makromolekulare anti-lithogene Substanzen wie Citrat und Magnesium.
  • Bei einer hohen intrazellulärer Konzentrationen von Calcium das antidiuretische Hormon so beeinflussen, dass die Wasserpermeabilität des Tubulus sich ändert. Der Anstieg der Konzentration von Calcium im distalen Tubulus führt zu einer verminderten Arginin-Vasopressin Sekretion über Calcium sensitive Rezeptoren und zur Vergrößerung des Urinvolumens, das einer Übersättigung des Harns mit lithogenen Substanzen entgegenwirkt.

Das Ausmaß der Kristallbildung und der Kristallaggregation ist ein biologischer Prozess, bei dem besondere epitheliale Phänotypen für eine sichere Kristalladhäsion verantwortlich sind. Bei Stress exprimieren die luminalen Oberflächen von noch nicht differenzierten oder enddifferenzierten Epithelien multiple Kristall bindende Proteine, Phospholipide, Hyaluran, Phosphatidylserin, Nucleolin-related Protein, Annexin II und Osteopontin. Die Proteine sind nicht präsent in der luminalen Membran intakter tubulärer Epithelien. Nukleation und Kristallbildung können jedoch auch im Interstitium stattfinden. Die Präsenz von Kristallen im Interstitium wird auch als interstitielle Nephrokalzinose bezeichnet.

12.10.1.2 Klinische Symptome und Diagnostik

Die Passage eines Steins durch die ableitenden Harnwege beginnt plötzlich mit kolikartigen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen und kann wenige Minuten bis mehrere Stunden dauern. Oft liegt auch eine Hämaturie vor. Bei Kindern ist das dramatische Auftreten eines Flankenschmerzes wie bei Erwachsenen eher unüblich, eine Hämaturie tritt in bis zu 90 % der Fälle auf und Vorschulkinder haben häufig zusätzlich eine Harnwegsinfektion /5/.

Eine präliminär klinisch radiologische Identifizierung von Bestandteilen der Steine sollte, wenn immer möglich, am asservierten Konkrement bestätigt werden /6/. Aus der Zusammensetzung des Steines sind wichtige Hinweise zur Ätiologie der Steindiathese ableitbar. Die Analytik der Steine geht jedoch zurück, da die offene Chirurgie zur Entfernung der Nierensteine zu Gunsten der Stoßwellenlithotripsie erheblich abgenommen hat und nicht immer untersuchungsfähiges Material gewonnen wird /7/. Eine Übersicht zur Zusammensetzung und Häufigkeit der verschiedenen Nierensteine in den westlichen Industrieländern zeigt Tab. 12.10-2 – Zusammensetzung und Häufigkeit von Harnsteinen.

Die Klassifikation des Harnsteins komplementiert, ersetzt aber nicht labordiagnostische Untersuchungen zur Beurteilung des metabolischen Zustandes des Steinbildners. Deshalb ist es erforderlich /7/:

  • Durch Serum- und Urinuntersuchungen Risikofaktoren zu erkennen, die eine Bildung von Nierensteinen fördern.
  • Die Effektivität der Therapie zu kontrollieren.

Nicht selten können aus der Zusammensetzung der Nierensteine Folgerungen zu metabolischen Störungen des Steinträgers abgeleitet werden:

  • Der Nachweis eines Cystinsteins ist auf eine Cystinurie hinweisend.
  • Calciumphosphatsteine können durch einen primären Hyperparathyreoidismus, eine Hyperkalziurie oder eine renal tubuläre Azidose bedingt sein.
  • Calciumoxalatsteine weisen auf die primäre Hyperoxalurie, die vermehrte diätetischen Aufnahme von Oxalatvorläufern oder gastrointestinale Störungen hin.
  • Reine Ammoniumuratsteine sind zwar in westlichen Ländern selten, aber häufig in Entwicklungsländern bei Kindern. Da die Steine sich im sauren Urin bilden, kommen sie in den westlichen Ländern häufiger als Blasensteine bei Laxantienabusus vor. Bei Laxantienabusus führt der verstärkte intestinalen Verlust von K+ zur vermehrten renalen Ausscheidung von NH3+. Siehe auch Beitrag 8.8.4 – Störungen der Chloridausscheidung.

12.10.2 Untersuchung von Steinkonkrementen: Lithogene und anti-lithogene Substanzen

Bei Patienten mit den Symptomen einer Urolithiasis werden als Basisdiagnostik durchgeführt /7, 8/:

  • Röntgenologische Untersuchungen, da mit der Bildgebung Aussagen zur Präsenz und der Harnsteinart gemacht werden können (Tab. 12.10-3 – Röntgenverhalten von Harnsteinen).
  • Im Serum Creatinin, Harnsäure, Calcium, Totalprotein oder Albumin und Elektrolyte.
  • Urinstatus auf Hämaturie, Leukozyturie, Proteinurie, pH, Osmolalität oder Harndichte und Bakteriurie, evtl. Harnkultur.

Bei Patienten mit positivem Harnsteinbefund werden weiterführend zur Basisdiagnostik Untersuchungen empfohlen /9/ . Siehe:

Prinzipiell ist die Untersuchung des Steinpatienten unter der ihm gewohnten Diät sinnvoll, entspricht dies doch der metabolischen Situation, unter welcher ein Steinleiden sich entwickelt hat. Bei einer Steinerkrankung oder Entfernung eines Steins halten die meisten Patienten eine gewisse Diät ein, welche indessen oftmals nicht genügt, die weitere Entwicklung von Steinen zu vermeiden. Eine Diätanamnese ist für die Beurteilung von Urinbefunden in jedem Falle wichtig.

Ein weiterer Schritt bei Patienten mit rezidivierenden Nierensteinen oder Patienten mit einem erhöhten Risiko (Familienanamnese) ist die klinische Untersuchung auf Stoffwechselerkrankungen wie metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, Gicht, Osteopathie, entzündliche Darmerkrankung, chronische Harnwegsinfektion und Nephrokalzinose /10/.

12.10.2.1 Untersuchung von Steinkonkrementen

Chemische Analysen liefern quantitative Angaben zu der Zusammensetzung von Nierensteinen. Die Analysen sind einfach durchführbar, zeigen aber nur eine moderate Übereinstimmung mit exakten Verfahren wie der Infrarotspektroskopie, der Thermoanalyse, der Polarisationsmikroskopie und der Röntgendiffraktion /12/.

Als eine Alternative kann die Mikroskopie an dünnen Schnitten der Konkremente durchgeführt werden.

12.10.2.2 Untersuchung von lithogenen und antilithogenen Substanzen

Oxalsäure im Urin

Prinzip: Der Nachweis von Oxalsäure erfolgt durch ein breites Spektrum von Verfahren, die alle unterschiedliche Werte ergeben. Angewendet werden enzymatische Methoden, gaschromatographische Verfahren, die Ionenchromatographie und HPLC gestützte Verfahren.

Citrat im Urin

Prinzip: In einem enzymatischen Test wird Citrat durch die Citratlyase in Oxalacetat und Acetat gespalten. In Gegenwart von Malatdehydrogenase und Lactatdehydrogenase wird anfallendes Oxalacetat und dessen Decarboxylierungsprodukt Pyruvat durch NADH2 zu Malat und Lactat reduziert. Die verbrauchte NADH2-Menge wird photometrisch gemessen /11/.

Cystin im Urin

Prinzip: Durch Cyanwasserstoff erfolgt die Reduktion von Cystin zu Cystein. Der Nachweis der SH-Gruppe von Cystein wird mit Nitroprussidnatrium geführt. Eine violett-rote Farbe zeigt die Positivität des Tests an. Die Nachweisempfindlichkeit des Tests beträgt 75 mg/l. Bei positivem Testausfall wird die Ausscheidungvon Cystin im Urin bestimmt /12/.

Harnsäure im Urin siehe Beitrag 5.4, Phosphat im Urin siehe Beitrag 6.3.

Zusätzliche Bestimmung von Kovariaten

Die nachfolgend aufgeführten Kovariaten sollten zusätzlich zu den lithogenen Substanzen bestimmt werden, da sie einen Einfluss auf deren Ausscheidung haben /13/:

  • Na-Ausscheidung; sie ermöglicht die Abschätzung der täglichen Kochsalzaufnahme.
  • Ausscheidung von Ammonium und Citrat; sind ein Kriterium der Säurebelastung durch die Nahrung.
  • Sulfat: Die Ausscheidung gibt Auskunft über die Aufnahme von tierischem Protein und beeinflusst die Ausscheidung von Calcium unabhängig von der Säurebelastung
  • Urin pH
  • Urinvolumen
  • Estimated GFR
  • Familienanamnese.

12.10.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 5 ml

24 h Sammelharn (2,5–3 Liter-Container)

  • Für die Ausscheidung von Urat keinen Zusatz.
  • Für die Ausscheidung von Elektrolyten keinen Zusatz.
  • Für die Ausscheidung von Calcium, Oxalat, Magnesium, Citrat, Cystin, Creatinin; Vorgabe von 60 ml HCl, 2 mol/l.

Spontanharn: 10 ml

12.10.4 Referenzintervalle

Referenzintervalle von lithogenen Substanzen und abnorme Ausscheidungen, die mit einer Nephrolithiasis assoziiert sind, zeigt Tab. 12.10-5 – Referenzintervalle und abnorme Ausscheidungen bei Neprolithiasis.

12.10.5 Bewertung

Die Steinbildung ist das Resultat einer Imbalance zwischen der Löslichkeit von Soluta und ihrer Kristallisation. Deshalb ist die Konzentration an Soluta im Urin der entscheidende Faktor. Untersuchungen im Serum haben nur ergänzenden Charakter und dienen der Abklärung einer Grunderkrankung. Ein Teil der Steinträger hat keine Risikokonzentrationen der Harnbestandteile, aber ein zu niedriges 24 h Urinvolumen oder deutliche Veränderungen des pH.

Bei der ersten Vorstellung /3, 7/:

  • Werden Patienten ohne Steinanamnese, die keine Erhöhung lithogenen Substanzen haben, nicht weiter untersucht.
  • Patienten mit rekurrierender Nephrolithiasis und diejenigen mit dem ersten Steinanfall, die aufgrund der Anamnese das Risiko weiterer Krisen durch Nierensteine haben, benötigen ein langfristiges Management.

Die Übersättigung des Urins ist ein Zustand, bei dem die Konzentration löslicher Substanzen (lithogene Subsanzen) im Urin den Sättigungspunkt überschreitet und diese spontan präzipitieren, besonders, wenn inhibierende Substanzen (anti-lithogene Substanzen) der Steinbildung vermindert sind. Die lithogenen Substanzen aggregieren zu Kristallen und binden mit Adhäsionsmolekülen des Tubulusepithels. Zusätzlich fördern Moleküle wie Osteocalcin die Aggregation zu Kristallen während Prothrombin 1- Fragment und Osteopontin die Aggregation hemmen /10/.

12.10.5.1 Steintypen

Kalziumoxalatsteine sind die weltweit am häufigsten nachgewiesenen Harnsteine (Tab. 12.10-6 – Harnsteine).

Kalziumhaltige Steine

Bei Vorliegen kalziumhaltiger Steine, welche den größten Anteil ausmachen und oftmals Oxalat enthalten, sind die Bestimmung von Calcium, Phosphat und Parathormon im Serum wichtig sowie die Bestimmung von Calcium und Oxalsäure im 24 h Sammelurin.

Harnsäuresteine

Für die selteneren reinen Harnsäuresteine empfiehlt sich die Bestimmung von Harnsäure im 24 h Sammelharn.

Infektsteine

Infektsteine aus Magnesium-Ammoniumphosphat, die bei klinischer Angabe von Fieberschüben mit Flankenschmerzen sowie radiologisch als wenig dichte, oftmals große (Ausguss-)Steine diagnostiziert werden, erfordern für die unmittelbare Therapie eine komplette Steinentfernung und intensive antibiotische Behandlung.

Cystinsteine

Zum Ausschluss einer Cystinurie sollte bei Nephrolithiasis einmalig mittels qualitativem Schnelltest eine Untersuchung durchgeführt werden.

Medikamentensteine

Bei primär schwer zu identifizierenden Steinen muss an Medikamentensteine gedacht werden, die auftreten nach Therapie mit Triamteren, Indinavir, Salicylat, Antibiotika oder durch Oxipurinol, einem Metabolisierungsprodukt des Allopurinols.

12.10.5.2 Hyperkalziurie

Die Hyperkalziurie ist der häufigste pathologische Befund bei Nierensteinträgern und kann zur Bidung von Kalziumoxalat- und Kalziumphosphatsteinen führen. Siehe auch Beitrag 6.2.2 – Calciumausscheidung im Urin.

Die Mechanismen zur Bildung von Calciumoxalat- und Calciumphosphat-Nierensteinen sind /14/:

  • Eine Erhöhung der Ca2+-Konzentration im Urin fördert die Steinbildung durch die Bildung von Kalziumsalzen.
  • Durch die Neutralisation von Inhibitoren der Nukleation wird das Wachstum kalziumhaltiger Nierensteine gefördert. Solche negativ geladenen Inhibitoren sind z.B. Citrat und Glykosaminoglykane.

Drei pathogene Mechanismen sind zur Bildung kalziumhaltiger Nierensteine wesentlich (Abb. 12.10-1 – Mechanismen, die eine Hyperkalziurie bewirken):

  • Die vermehrte intestinale Ca2+-Absorption.
  • Eine defekte renal-tubuläre Ca2+-Reabsorption.
  • Die verstärkte Ca2+-Resorption aus dem Skelett.
12.10.5.2.1 Absorptive Hyperkalziurie

Bei einer vorgegebenen Kalziumbelastung mit der Nahrung absorbieren Personen mit absorptiver Hyperkalziurie einen größeren Kalziumanteil als normal /13, 14/. Die Ca2+-Konzentration im Blut steigt leicht an, glomerulär filtrierte Ca2+ nehmen zu und die Parathormon (PTH) Sekretion wird supprimiert. Als Folge der erhöhten renalen Ca2+-Belastung und der PTH Suppression nimmt die tubuläre Reabsorption von Ca2+ ab und eine Hyperkalziurie resultiert. Die absorptive Hyperkalziurie soll für bis zu 50 % der Fälle die Ursache kalziumhaltiger Nierensteine sein, kommt aber selten allein vor und ist häufig verknüpft mit einem erhöhten Kalziumverlust aus dem Knochen und einer chronischen Azidose verknüpft. Häufig haben diese Personen eine Fasten-Hyperkalziurie > 250 mg/24 h (6,2 mmol/24 h), die aus verstärkter intestinaler Ca2+-Absorption und der PTH-Suppression resultiert.

Bei der absorptiven Hyperkalziurie wird eine genetische und eine erworbene Form unterschieden.

Genetische Form der absorptiven Hyperkalziurie

Die wesentliche hormonelle Determinante der enteralen Kalziumabsorption ist der Vitamin D Status. Es wird angenommen, dass eine erhöhte Endorgansensitivität für 1,25(OH)2D vorliegt /15/. Auf Grund einer genetisch bedingten vermehrten Ausstattung des Dünndarms mit Vitamin D-Rezeptoren, der verstärkten Bindung von 1,25(OH)2D und der Zunahme des Vitamin D-abhängigen Ca2+-bindenden Proteins kommt es zu einer erhöhten intestinalen Ca2+-Absorption, aus der eine Hyperkalziurie resultiert /14/.

Erworbene Form der absorptiven Hyperkalziurie

Es wird vermutet, dass eine an tierischem Protein reiche Nahrung einen erhöhten Einbau von ω-Fettsäuren (Arachidonsäure), in Zellmembranen bewirkt /13/. Daraus resultiert die vermehrte Bildung von Prostaglandin E2. Es ergeben sich Änderungen in Skelettsystem, Darm und Nieren, die zu einer Hyperkalziurie führen /14, 16/.

12.10.5.2.2 Renale Hyperkalziurie

Es liegt ein Defekt des renal tubulären Mechanismus der Ca2+-Reabsorption vor /14/. Auf Grund des beständigen Ca2+-Verlusts resultiert ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, die vermehrte Bildung von 1,25(OH)2D und eine erhöhte intestinale Ca2+-Absorption. Es liegt eine Nüchtern-Hyperkalziurie vor, die durch Gabe von Thiazid Diuretika normalisiert werden kann /14/.

12.10.5.2.3 Resorptive Hyperkalziurie

Die resorptive Hyperkalziurie ist die Folge eines Adenoms der Nebenschilddrüsen mit Ausbildung eines primären Hyperparathyreoidismus /14/. Die exzessive Synthese von PTH verursacht nicht nur eine erhöhte Resorption von Ca2+ aus dem Skelettsystem, sondern auch die renale Synthese von 1,25 (OH)2D. Dadurch kommt es zusätzlich zu einer erhöhten intestinalen Ca2+-Absorption.

12.10.5.2.4 Hyperkalziurie und Hypernatriurie

Die Hyperkalziurie kann durch eine vermehrte Zufuhr von Kochsalz bedingt sein /17/. Beträgt die Na+-Ausscheidung > 100 mmol/24 h, so führt jeder weitere Anstieg um 100 mmol zu einer Zunahme der Ca2+-Ausscheidung um 1,25 mmol/24 h (50 mg/24 h). Die Na+-Ausscheidung ist deshalb ein wichtiger Indikator zur Beurteilung des diätetischen Einflusses auf die Ca2+-Ausscheidung, denn eine Restriktion von Na+ reduziert die Hyperkalziurie.

12.10.5.2.5 Diagnostische Interpretation bei Hyperkalziurie

Resorptive Hyperkalziurie

Wird die Hyperkalziurie von einer Hyperkalziämie bzw. einem Calciumwert am oberen Referenzbereich und einer Hypophosphatämie begleitet, besteht der Verdacht auf einen primären Hyperparathyreoidismus /18/. Siehe auch Beitrag 6.4 – Parathormon. Erhöhte PTH Werte bestätigen die Vermutungsdiagnose. Können ein erhöhtes Serumcalcium oder eine Hypernatriurie die Hyperkalziurie nicht erklären, muss eine absorptive oder renale Hyperkalziurie in Betracht gezogen werden.

Absorptive Hyperkalziurie

Es bestehen eine Hyperkalziurie nüchtern, Serumcalcium ist im oberen Referenzbereich, PTH ist niedrig normal und der Kalziumabsorptions-Test ist normal (Tab. 12.10-7 – Calcium/Creatinin-Ratio bei Gesunden und Patienten mit absorptiver und resorptiver Hyperkalziurie im Ca-Absorptions-Test).

Renale Hyperkalziurie

Es bestehen eine Hyperkalziurie nüchtern, Serumcalcium ist niedrig-normal, PTH ist erhöht. Die Gabe von Thiazid-Diuretika korrigiert die-Hyperkalziurie und supprimiert die Sekretion von PTH.

12.10.5.3 Hyperoxalurie

Die Oxalsäure (HOOC-COOH) ist ein unlösliches Metabolisierungsprodukt beim Menschen und wird in Form ihres Kalziumsalzes renal ausgeschieden. In den renalen Tubuli hat das Salz die Tendenz zur Kristallisation. Subepitheliale Kalzifizierungen der renalen Papillen (Randall`s plaques) fungieren als Anker für Kalziumoxalatkristalle und werden als ein fördernder Faktor der Steinbildung und der Nephrokalzinose vermutet. Die progressive renale Schädigung ist eine Kombination der toxischen Oxalatwirkung, der intratubulären und interstitiellen Ablagerung von Kalziumoxalat, der Obstruktion der Harnwege durch Nierensteine und der häufig folgenden Infektionen. Die Hyperoxalurien werden in primäre und sekundäre Formen unterteilt /19/.

12.10.5.3.1 Primäre Hyperoxalurien (PH)

Die PH haben eine Prävalenzvon 1–3 Fällen auf 1 Mio. Einwohner. Die Inzidenz in Europa beträgt 1 Fall auf 120.000 Lebendgeburten und Jahr und hat einen Anteil am Endstadium der chronischen Nierenerkrankung bei Kindern von 1–2 %. Drei Typen der PH, bei denen es sich um autosomal-rezessive Erkrankungen handelt, werden unterschieden. Jeder Typ wird durch einen Enzymdefekt verursacht und betrifft unterschiedliche Zellorganellen /19, 20/.

PH 1 (OMIM 604285): Es handelt sich um eine seltene autosomal rezessive Nierenstein Erkrankung und beruht auf einem Mangel an Alanin-Glyoxalat-Aminotransferase (AGT) in den Peroxisomen. Das Enzym ist Pyridoxal-5´Phosphat abhängig und katalysiert die Transamination von Glyoxalat zu Glycin (Abb. 12.10-2 – Metabolische Wege der Oxalatbildung in der Leber). Der Enzymmangel resultiert in der Anhäufung von Glyoxalat und exzessiven Bildung von Oxalat und Glycolat. Ursache der PH 1 sind mindestens 178 Mutationen im Gen AGXT, meist handelt es sich um Punktmutationen. Die Häufigsten sind Gly170Arg und c.33dupC mit jeweils 30 % und 11 %.

PH 2 (OMIM 260000): Es liegt ein Defekt der Glyoxalat-Hydroxypyruvat-Reduktase (GRHPR)vor. Das vorwiegend im Zytosol der Hepatozyten lokalisierte Enzym katalysiert die Reduktion von Glyoxalat zu Glykolat (Abb. 12.10-2) und von Hydroxypyruvat zu D-Glycerat. Bei einem Mangel an GRHPR metabolisiert die LDH angehäuftes Glyoxalat zu Oxalsäure. Ursache der PH 2 sind mindestens 30 Mutationen im Gen GRHPR, von denen die Mutationen c.103delG und c.403404+2delAAGT relativ häufig sind.

PH 3 (OMIM 613616): Die Störung resultiert aus einem Defekt des leberspezifischen Enzyms 4-Hydroxy-2-Oxo-glutarat-Aldolase (HOGA), das eine Rolle im Metabolismus des Hydroxyprolins spielt. Ursache der PH 3 sind mindestens 19 Muationen im Gen HOGA1.

Klinik

Klinische Symptome der PH können in jedem Lebensalter auftreten, der Median liegt bei 5,5 J. Das Spektrum der primären Symptome reicht von der kindlichen Nephrokalzinose bis zu Nierensteinbeschwerden im Erwachsenenalter. 20–50 % der Patienten haben zum Diagnosezeitpunkt eine fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung /19/. Die Ablagerung von Oxalatkristallen erfolgt bevorzugt in den Nieren, den Blutgefäßen und den Knochen. Der häufigste Subtyp ist die PH 1, besonders im Kindesalter.

Labordiagnostik

Die Nierensteine sind zu > 95 % Oxalatmonohydrat (Whewellit). Kinder haben erhöhtes Creatinin und eine metabolische Azidose. Als pathologisch gelten folgende Ausscheidungen bei der PH /20, 21/:

  • Oxalsäure  0,56 [mmol × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] bzw.  50 [mg× 24 h–1 × (1,73 m2)–1]. Die Oxalsäure tendiert bei der PH 1 mit 2,14 ± 1,29 [mmol × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] zu höheren Werten als die PH 2 mit 1,46 ± 0,49 [mmol × 24 h–1 × (1,73 m2)–1].
  • Glycolat  0,93 [mmol × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] bzw.  70 [mg × 24 h–1 × (1,73 m2)–1].
  • Ein bei der PH 1 erhöhter Wert von Glycolat hilft bei der Abgrenzung zur PH 2.

Oxalat bei Niereninsuffizienz: Die Konzentrationen im Plasma betragen bei Patienten im Endstadium der chronischen Nierenerkrankung (ESRD) 20–60 μmol/l (1,8–5,4 mg/l) und bei PH-Patienten mit ESRD über 60–100 μmol/l (5,4–9,0 mg/l) /18/.

Ausscheidung von Calcium: Niedrig bei PH 1 und PH 2, variabel bei PH 3.

Definitive Diagnose der PH: Erfordert molekulargenetische Untersuchungen. Etwa 80 % der Patienten haben den PH 1-Typ. Besteht in der Leberbiopsie kein Mangel an AGT und GRHPR können die PH 1 und PH 2 ausgeschlossen werden.

12.10.5.3.2 Sekundäre Hyperoxalurie

Sekundäre Hyperoxalurien sind die häufigste Ursache der Harnsteinbildung und können beruhen auf:

  • Der verstärkten Oxalsäurebelastung.
  • Der vermehrten intestinalen Absorption.
  • Einer Niereninsuffizienz.
  • Übermäßiger Supplementierung mit Vitamin C.

Erhöhte Oxalsäurebelastung

Die erhöhte Aufnahme Oxalat-reicher Nahrungsmittel wie Rhabarber, rote Beete, Spinat, Mandeln, Tofu, Tee, Schokolade kann zu einer milden Hyperoxalurie bis 60 [mg × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] bzw. 0,67 [mmol × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] führen. Die Absorption von Oxalsäure ist vom Kalziumanteil in der Nahrung abhängig. Ist dieser hoch, wird wenig Oxalat absorbiert, da ein erheblicher Anteil des Oxalats als Calciumoxalat gebunden und somit nicht absorbiert wird. Zur vermehrten Synthese von Oxalsäure können auch Vorläufer des Oxalatmetabolismus wie Ascorbinsäure, Fructose, Xylose und Hydroxyprolin führen. Im Plasma ist die Oxalatkonzentration im Bereich von 1–5 μmol/l (90–450 μmol/l) und wird übersättigt bei Werten ≥ 30 μmol/l (2,7 mg/l) /2122/.

Enterale Absorption von Oxalsäure

Die tägliche Oxalsäureaufnahme mit der Nahrung beträgt 50–200 mg, kann aber bis zu 1.000 mg zunehmen. Davon werden 5–15 % absorbiert, und zwar über die Gesamtlänge des Dünndarms, auch der Dickdarm nimmt an der Absorption teil. Der Hauptanteil des mit der Nahrung aufgenommenen Oxalats wird innerhalb von 4–8 h absorbiert /22/.

Oxalat-degradierende Bakterien spielen eine Rolle in der Kontrolle des Oxalattransports. So ist das Kolon mit dem Anaerobier Oxalobacter formigenes besiedelt. Es wird angenommen, dass eine mangelnde Kolonisation mit diesem Keim eine Ursache von erhöhter Oxalsäureabsorption und damit ein Risikofaktor für Nierensteine sein könnte.

Eine moderate bis schwere enterische Hyperoxalurie entsteht bei Zuständen mit intestinaler Malabsorption von Fetten und Gallensäuren. In dieser Situation liegt eine verstärkte Absorption von Oxalsäure vor, da Calcium der Nahrung, das normalerweise die Oxalsäure komplexiert, an Fettsäuren gebunden wird. Dadurch kann die freie Oxalsäure gut absorbiert werden. Insgesamt wird also ein höherer Anteil der mit der Nahrung aufgenommenen Oxalsäure absorbiert. Es handelt sich um Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung wie Colitis ulcerosa, M. Crohn und solchen mit Ileo-jejunalem Bypass. Bei Hyperoxalurie besteht auch häufig eine verminderte Citrat- und Magnesium-Ausscheidung und der Urin-pH ist niedrig /22/.

Renale Oxalsäureausscheidung

Oxalat wird, da nicht Protein-gebunden, glomerulär filtriert und auch in den proximalen Tubulus sezerniert. Auf Grund der Wasserrückresorption im Tubulus ist die Oxalatkonzentration im Urin etwa 100-fach höher als im Plasma. Insgesamt ist der Urin stark mit Calciumoxalat übersättigt und beim physiologischen pH von 7,0 bildet Oxalat unlösliche Kristalle mit Calcium, denn in wässriger Lösung ist Oxalsäure nur bis zu einer Konzen-tration von 56 μmol/l (5 mg/l) löslich. In 24 h werden jedoch in der Regel mit 1,5 Liter Harn 0,44 mmol (40 mg) ausgeschieden /2122/.

Bei einer Übersättigung adhärieren die Kristalle an den Tubuluszellen, einige migrieren in das Interstitium und verursachen dort eine Inflammation mit konsekutiver interstitieller Fibrose, die progressiv zur Nephrokalzinose und Nierensteinbildung führen kann /20/. Sekundäre Komplikationen sind Obstruktion von Tubuli und Sammelrohren sowie Harnwegsinfektion.

Entwickelt sich eine Niereninsuffizienz oder besteht diese schon, so kommt es bei einem Abfall der GFR < 30–40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] zu einem Anstieg der Oxalatkonzentration, die leicht die Konzentration der Übersättigung (30 mmol/l) überschreiten kann. Es resultiert eine systemische Ablagerung von Calciumoxalat in den Nieren und in extrarenalen Geweben wie Myokard, Gefäßwänden, Knochen, Zentralnervensystem und Augen.

Supplementierung mit Ascorbinsäure: Vitamin C wir im Urin in nicht metabolisierter Form und als Oxalat ausgeschieden. Ascorbinsäureeinnahme von > 1 g täglich erhöht mit einem relativen Risiko (RR) von 2,23 (1,28–3,88) die Inzidenz von Nierensteinen. Bei Einnahme von weniger als 7 mal wöchentlich beträgt das RR 1,66 (0,99–2,79) /23/.

Labordiagnostik

Während bei der primären Hyperoxalurie die Oxalsäure-Ausscheidung immer über 1,0 [mmol × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] beträgt, ist sie bei der sekundären Form in der Regel 0,55–0,8 [mmol × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] bzw. 50–72 [mg × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] bei einem oberen Referenzbereichswert von 0,50 [mmol × 24 h–1 × (1,73 m2)–1] bzw. 45 [mg × 24 h–1 × (1,73 m2)–1/20/.

12.10.5.4 Hyperurikosurie

Die Harnsäure-Urolithiasis kann vorkommen in Form reiner Harnsäuresteine oder als Harnsäure-Calcium Mischstein. Die Inzidenz der Harnsäuresteine ist regional unterschiedlich und beträgt in den USA und Großbritannien 5–10 %, in Deutschland 25 % und dem mittleren Osten 30 % /24/. Etwa 5 % der Nierensteinträger haben Harnsäure-Calcium Mischsteine /25/. Ein kleiner Teil der Patienten mit Harnsäuresteinen hat eine erhöhte Ausscheidung der Harnsäure, bei den meisten ist diese jedoch normal. Das gemeinsame Merkmal dieser Patienten ist der niedrige pH des Urins, der die Präzipitation der Harnsäure fördert /24/. Zur Hyperurikosurie siehe auch Beitrag 5.4 – Harnsäure.

Harnsäure (C5H4N4O3) fördert die Bildung von Salzkristallen.Faktoren der Kristallisation von Harnsäure sind /24/:

  • Ein kontinuierlich saurer Urin, er ist die prinzipielle Determinante der Bildung von Harnsäuresteinen. Harnsäure ist eine schwache Säure mit einem aktuellen Urin-pK von 5,35. Bei diesem pH liegt etwa die Hälfte der Harnsäure in ihrer nicht dissoziierten kaum löslichen Form vor. Bei dem pH 4,5 sind nur 100 mg nicht dissoziierte Harnsäure und 10 mg Urat gelöst, beim pH von 5,5 sind es je 200 mg Urat und Harnsäure ,aber 1.100 mg Urat bei pH 6,5 /24/. Dies zeigt, dass eine Mehraufnahme des Urins an Urat nur durch eine Erhöhung des Harn-pH möglich ist. Bei den meisten Patienten ist ein zu niedriger Harn-pH die Ursache der Uratsteinbildung. Er beruht entweder auf einer verstärkten H+-Sekretion, einer defekten NH4+-Ausscheidung oder der Kombination beider.
  • Eine Hyperurikosurie, die auf einer erhöhten Synthese, einer vermehrten renalen Ausscheidung oder einer Kombination beider beruht. Nur ein kleiner Teil der Patienten mit Harnsäuresteinen hat eine vermehrte Ausscheidung der Harnsäure. Wird die Hyperurikosurie als eine Ausscheidung > 750 mg/24 h (4,5 mmol/24 h) bei Frauen und > 800 mg/24 h (4,8 mmol/24 h) bei Männern definiert, so haben etwa ein Drittel der Gesunden und ein Drittel der Träger von Kalziumoxalatsteinen eine Hyperurikosurie. Nur 15 % der Patienten scheiden jedoch mehr Harnsäure als 1.000 mg/24 h (5,9 mmol/24 h) aus. Von allen Steinträgern haben nur 10 % eine Hyperurikosurie als metabolische Abnormität, jedoch bei 40 % aller Steinträger wird sie in Kombination mit anderen Risikofaktoren der Steinbildung gefunden /25/.
  • Ein niedriges Harnvolumen. Die Oligurie ist ein unabhängiger Risikofaktor der Urat Nephrolithiasis in Trockengebieten /24/.
12.10.5.4.1 Ätiologie der Harnsäurestein Diathese

Die ätiologischen Mechanismen der Bildung von Steinen aus Harnsäure sind verschieden und umfassen angeborene, erworbene und idiopathische Ursachen. Letztere sind die Häufigsten. Idiopathischer Genese sind diejenigen, die weder den angeborenen, noch den sekundären Ursachen zugerechnet werden können. Harnsäuresteine kommen vermehrt beim metabolischen Syndrom, dem Diabetes mellitus Typ 2 und der Adipositas vor /24, 25/.

Angeborene Ursachen

Monogene Störungen des Harnsäuremetabolismus: Der Defekt des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesh-Nyhan Syndrom), die vermehrte Aktivität der Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthase und der Defekt des Enzyms Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase führen zu Harnsäurewerten > 10 mg/dl (595 μmol/l) im Serum und einer Ausscheidung > 1.000 mg/24 h (5,9 mmol/24 h).

Gicht: Die Inzidenz der Bildung von Harnsäuresteinen ist direkt proportional dem Ausmaß der Hyperurikosurie. Die primäre Gicht geht mit einer Verminderung des Harn-pH und einer reduzierten fraktionellen Exkretion von Harnsäure einher.

Adenin-Phosphoribosyl-Transferase Defizienz: Etwa 1 von 1.000 Steinträgern hat eine Defizienz des Enzyms Adenin-Phosphoribosyl-Transferase, das im Purinmetabolismus eine Rolle spielt (siehe Beitrag 5.4 – Harnsäure). Adenin wird nur zu 2,8-Dihydroxyadenin oxidiert, im Urin ausgeschieden, wo es zur Steinbildung führt. Die Diagnose der autosomal rezessiven Erkrankung erfolgt durch den Nachweis des Enzymmangels in roten Blutzellen /7/.

Sekundäre Ursachen

Diarrhoe: Chronische Durchfallerkrankungen wie Colitis ulcerosa, M. Crohn, Ileoostomie begünstigen die Bildung von Uratsteinen durch niedrige Urinvolumina und Bildung eines sauren Urins /24/. Dieser wird auf Grund des Verlusts von HCO3 in den Darm und einer Störung der Ausscheidung von NH4+-gebildet (siehe Beitrag 8.8.4 – Störungen der Chloridausscheidung).

Oligurie: Schwitzen und schwere körperliche Arbeit, insbesondere bei hoher Umgebungstemperatur, sind im Nahen Osten wichtige Ursachen der Uratsteinbildung /24/.

Purin-reiche Kost: Die übermäßige Aufnahme von tierischem Protein erhöht die Belastung des Organismus mit Harnsäure, senkt den pH und vermindert die Konzentration von Citrat im Urin. Bei 70 % der Patienten mit Hyperurikosurie beruht diese auf einer erhöhten Aufnahme von Purinen /24/.

Überproduktion von Purinen: Die Einschmelzung von körpereigenem Gewebe, eine myeloproliferative Erkrankung und hämolytische Anämie und führen zur erhöhten Bildung von Harnsäure. Etwa 30 % der Patienten mit Hyperurikosurie haben diese durch eine erhöhte endogene Produktion.

Urikosurische Substanzen: Sie können zu transienten Hyperurikosurien führen, z.B. Probenicid, Salicylsäure in hohen Dosen, Röntgenkontrastmittel.

12.10.5.4.2 Idiopathische Harnsäurestein Diathese

Die zwei wesentlichen Faktoren der idiopathischen Diathese von Harnsäuresteinen, bedingt durch einen zu niedrigen pH in den distalen Tubuli und den Sammelrohren, sind die defekte Bildung von NH4+ und eine erhöhte Nettoexkretion von Säuren. Normalerweise wird die Säure-Basen Balance und die effektive Pufferung der anfallende H+ in den Nieren durch die Pufferssysteme H2CO3–HCO3 und NH3–NH4+-aufrecht erhalten. Letzteres hat mit einem pKa von 9,2 und eine hohe Pufferkapazität für H+. Restliche H+ werden durch titrierbare Säuren gepuffert. Somit wird insbesondere bei Säurebelastung der Urin-pH in einem bestimmten Bereich konstant gehalten. Bei einer defekten NH4+-Bildung muss bei Säurebelastung die Pufferung allein durch die titrierbaren Säuren erfolgen. Ein inadäquat saurer Urin, bedingt durch eine verminderte NH4+-Bildung wird bei Adipositas, metabolischem Syndrom und Insulinresistenz nachgewiesen /20/. Siehe auch Abb. 8.8-4 – H+-Sekretion in die kortikalen Sammelrohre durch die α-Zwischenzellen vermittels der vakuolären H+-ATPase und der H+-K+-ATPase).

Ein inadäquat saurer Urin wird z.B. bei diesen Patienten durch eine an Fleisch reiche Kost gebildet /21/. So bewirkt die Aufnahme von Schwefel haltigen Aminosäuren die Sekretion von H2SO4 in das Tubuluslumen. Die freigesetzten H+ werden von HCO3 titriert. Bei einem Urin-pH  6 ist aber kein HCO3 zur Titration mehr vorhanden und die Titration muss allein durch NH4+ erfolgen.

12.10.5.5 Hypocitraturie

Citrat hemmt im Urin die Steinbildung durch Komplexierung von Ca2+ in einer löslichen Form und durch Effekte an Urinkristallen, die ein Wachstum zu Steinen verhindern. Citrat ist eine Tricarbonsäure mit den pKa’s von 2,3 von 4,3 und 5,6. Im Plasma liegt es als trivalentes Anion vor. Citrat ist in Früchten enthalten. Die Hypocitraturie ist in 20–60 % der Fälle an der Bildung kalziumhaltiger Nierensteine beteiligt, aber niemals der entscheidende Faktor, ausgenommen ist die renal tubuläre Azidose /26/. Ursache der hohen Prävalenz der Hypocitraturie soll z.B. in Thailand eine zu niedrige Aufnahme von Citrat mit der Nahrung und eine erhöhte renale Resorption von Citrat durch eine inkomplette chronisch metabolische Azidose sein /27/.

In der Niere wird Citrat frei filtriert und zu 65–90 % vorwiegend im proximalen Tubulus als divalentes Anion rückresorbiert. Der Rest erscheint im Endharn.

Änderungen der Säure-Basen Homöostase haben einen wichtigen Einfluss auf die tubuläre Reabsorption und die Ausscheidung von Citrat /26/. Siehe Abb. 12.10-3 – Transport von Citrat im proximalen Tubulus der Nieren.

Ursachen von Änderungen der Säure-Basen Homöostase sind:

  • Bei intrazellulärer Azidose der Tubuluszellen nimmt die tubuläre Reabsorption von Citrat zu und es kann eine Hypocitraturie resultieren.
  • Änderungen des luminalen pH verursachen eine erhebliche Veränderung der tubulär reabsorbierten Citrats. Da der oberste pKa von Citronensäure 5,6 ist, steigt die Konzentration von divalenten Citratanionen an, wenn der pH im Tubuluslumen fällt. So resultiert ein 3 facher Anstieg von resorbierbaren divalenten Citratanionen, wenn der pH von 7,4 auf 6,9 abfällt /26/.
  • Änderungen der Säure-Basen Homöostase sind die wesentlichen Determinanten der tubulären Reabsorption von Citrat und dessen Ausscheidung im Urin.

Ursachen einer Hypocitraturie können sein /17/:

  • Zustände, die zu einer chronisch systemischen Azidose führen oder auf Grund einer erhöhten Belastung des Tubulus mit Säuren eine erhöhten Reabsorption von Citrat bweirken. Das ist der Fall bei chronischer Diarrhoe, bei Infektionen oder hoher Zufuhr von tierischem Protein. Ursache der metabolischen Azidose mit schwerer Hypocitraturie (< 100 mg/24 h; 0,52 mmol/24 h) sind chronische Diarrhoe, Gastrektomie und ulcerative Colitis.
  • Hypokaliämie und Kaliummangel. Bei Mangel an Kalium fällt der intrazelluläre pH ab und trotz einer systemischen Alkalose nimmt die renal tubuläre H+-Sekretion zu. Mangel an Kalium erhöht den Citrattransport in die proximale Tubuluszelle.
  • Renal tubuläre Azidose Typ 1. Siehe Tab. 8.8-5 – Renal-tubuläre Azidosen.

Ursachen der Hypocitraturie in Abwesenheit einer Azidose sind /17/:

  • Thiazid Diuretika. Sie erniedrigen die Citratausscheidung, besonders bei einem Kaliummangel.
  • Schwere körperliche Arbeit, chronische Niereninsuffizienz und hohe Kochsalzzufuhr.

Zur Erhöhung der Konzentration von Citrat im Urin wird Kaliumcitrat verabreicht. Dies wird zu HCO3 metabolisiert, dadurch wird die Alkalibelastung des Urins erhöht und die tubuläre Reabsorption von Citrat vermindert.

12.10.5.6 Hypomagnesiurie

Magnesium ist im Urin ein Inhibitor der Bildung von Kalziumsalzen. Eine niedrige Konzentration von Magnesium im Urin fördert die Bildung von Kalziumsalzen.

12.10.5.7 Niedriger Urin-pH

Die exzessive Aufnahme von Säuren mit der Nahrung durch eine Kost aus tierischem Protein kann eine hohe Ausscheidung von Harnsäure, Citrat und Sulfat verursachen und den 24 h Urin auf einen pH von 5,5 bis 5,0 absenken. Konstant saure pH-Werte < 6,0 im Urin pH-Tagesprofil sind Indikator einer Säurestarre und begünstigen die Bildung von Harnsäuresteinen und Calciumoxalatsteinen und die gemeinsame Kristallisation beider /16/.

12.10.5.8 Hoher Urin-pH und Hyperphosphaturie

Die Hyperphosphaturie kann unterschiedlicher Ätiologie sein, z.B. abhängig von der gastrointestinalen Absorption, der renalen Reabsorption, den Kotransportern von Phosphat, von diätetischen Faktoren und von Hormonen /28/. Die Prävalenz von Calciumphosphatsteinen nimmt zu, insbesondere bei Frauen /29/.

Unterschieden werden anhand der Mineralform:

  • Der Carbonatapatit Ca10(PO4,CO3OH)6(OH)2. Er kristallisiert bei einem pH  6,8 und tritt besonders in Assoziation mit Infekten der Harnwege und als Bestandteil von Calciumoxalatsteinen auf.
  • Der Brushit (CaHPO4 × 2 H2O) der in dem engen pH-Bereich des Harns von 6,5–6,8, bei einer Hyperkalziurie > 8,0 mmol/24 h und Phosphatausscheidungen > 35 mmol/24 h gebildet wird.

Kalziumphosphat Steinbildner verstopfen die Sammelrohre der inneren Medulla mit Apatitkristallen. Die initiale Bildung von Kalziumphosphat Kristallen kann zu einem verhängnisvollen Zyklus in den Sammelrohren der inneren Medulla führen mit Zellschädigung, pH-Anstieg und Ausfällung von Kalziumphosphat /28/. Die Patienten haben eine starke Übersättigung des Urins mit Phosphat und Ca2+. Die Hyperkalziurie ist genetischer Natur oder beruht auf einem primären Hyperparathyreoidismus. Der erhöhte Harn-pH soll genetischer Natur sein oder auf einer distal renal tubulären Azidose (RTA Typ 1) beruhen. Letztere ist angeboren oder erworben. Siehe auch Beitrag 8.8 – Renale Elektrolytausscheidung).

Für die Zunahme der Calciumphosphatsteine soll zusätzlich zur Übersättigung des Urins die Zertrümmerung von Calciumoxalatsteinen durch die Stoßwellenlithotripsie mit verantwortlich sein. Möglicherweise begünstigt die Lithotripsie durch Schädigung der Niere die Bildung von Calciumphosphatsteinen /28/.

12.10.5.9 Niedriges Urinvolumen

Das 24 h Urinvolumen soll 1–2 l betragen. Da der insensible Wasserverlust des Erwachsenen etwa 1 Liter pro Tag beträgt, muss die tägliche Flüssigkeitsaufnahme aus etwa 2–3 Litern bestehen. Werden weniger als 2 Liter täglich aufgenommen beträgt das Urinvolumen < 1 Liter und es kann zur Übersättigung des Urins mit Soluta mit der Gefahr der Kristallbildung kommen /16/.

12.10.5.10 Cystinurie

Die Inzidenz der Cystinurie ist weltweit unterschiedlich. Das Screening Neugeborener hat in Großbritannien eine Inzidenz von 1 : 2.000, in Australien von 1 : 4.000 und den USA von 1 : 15.000 ergeben /18/.

Die Cystinurie beruht auf einem renalen und intestinalen Transportdefekt der dibasischen Aminosäuren Cystin, Lysin, Ornithin und Arginin. Die fraktionelle Exkretion von Cystin (C3H6O2NS) beträgt physiologischerweise 0,4 %. Die tubuläre Reabsorption von Cystin erfolgt zu 80 % durch ein niedrigaffines Na+-unabhängiges Transportsystem mit hoher Kapazität und zu 20 % durch ein hochaffines System, das auch andere dibasische Aminosäuren transportiert /12/.

Drei Typen der Cystinurie werden unterschieden /31/:

  • Der homozygote Typ mit einer hohen Ausscheidung von Cystin und anderen dibasischen Aminosäuren. Auf Grund eines Fehlens des Proteins rBAT, einem Transportaktivator oder Kotransporter von Cystin, erfolgt eine verminderte renal tubuläre Reabsorption. Der homozygote Typ ist zu 90 % klinisch symptomatisch, also ein Steinträger.
  • Die heterozygoten Typen II und III haben zwar eine erhöhte Ausscheidung von Cystin, sind aber nur zu 13 % klinisch symptomatisch.

Cystinsteine machen 1–2 % aller Nierensteine aus und bei Kindern mit Nephrolithiasis 5–6 %. Der Häufigkeitsgipfel des Cystinsteinleidens liegt im Alter von 30 Jahren. Die Urolithiasis ist das einzige Symptom der Cystinurie.

An Cystinsteine sollte gedacht werden bei /31/:

  • Anamnestischer Angabe von Nierensteinen im Kindesalter.
  • Häufig rezidivierenden Nierensteinepisoden.
  • Eindeutiger Familienanamnese auf Nierensteine.
  • Bernstein farbenen Nierensteinen.

Cystin ist bei einem pH von 5–7 nahezu unlöslich. Die normale Cystinausscheidung beträgt < 20 mg/24 h (85 μmol/24 h). Aufgrund des hohen pK-Werts des Cystins liegt bei physiologischem pH des Urins die obere Grenze der Löslichkeit von Cystin bei einer Konzentration von 300 mg/l (1.250 μmol/l) bzw. 400 mg (1.660 μmol/24 h) /1230/. Die Übersättigung des Urins führt zur Steinbildung. Bei steigendem pH nimmt die Löslichkeit von Cystin zu und ist bei einem Urin-pH von 8 nahezu 3 fach so hoch wie bei physiologischem pH. Die Alkalisierung des Urins ist das therapeutische Ziel.

Eine Ausscheidung von Cystin > 250 mg/24 h (1.000 μmol/24 h) bei Erwachsenen und > 75 mg/24 h (312 μmol/24 h) bei Kindern ist pathologisch. Die Ausscheidungen von > 250 mg (1.000 μmol) Cystin/g Creatinin bzw. > 400 mg (1.660 μmol/24 h) weisen auf eine homozygote Cystinurie hin. Die endgültige Diagnose erfolgt durch die Steinanalyse. Heterozygote Merkmalsträger, die weniger Cystin ausscheiden als homozygote, haben nicht zwangsläufig eine geringere Inzidenz der Steinbildung /30/.

Labordiagnostik

Bei der mikroskopischen Urinuntersuchung weisen die typischen hexagonalen Cystinkristalle auf eine Cystinurie hin. Ihr Nachweis ist beweisend für eine Cystinurie /31/. Zum chemischen Nachweis der Cystinurie werden angewendet:

  • Cyanid-Nitroprussid Test, ein Schnelltest zum qualitativen Nachweis.
  • Der Nickel-Dithionit Test zum qualitativen und semiquantitativen Nachweis /30/.

12.10.6 Hinweise und Störungen

24 h Urinsammlung

Zur Bestimmung von Calcium, Oxalat, Magnesium, Citrat, Elektrolyten, Cystin erfolgt die Sammlung unter Vorlage von HCl damit der pH < 2 beträgt. Zur Bestimmung von Urat hat die Sammlung ohne Zusatz zu erfolgen /7/.

Ausscheidung von Calcium und Oxalat

Der Urin-pH muss während der Sammlung < 6,5 sein, da es sonst zur Ausfällung schwer löslicher Kalziumoxalatkristalle kommt /7/.

Ausscheidung von Harnsäure

Harnsäure fällt in saurem Urin aus. Die Urinsammlung soll deshalb nicht mit Säurezusatz erfolgen /7/. Vor der Bestimmung der Harnsäure wird im Labor durch Zugabe von NaOH der Harn alkalisiert (pH 8–9) um durch Kälte oder Säure präzipitierte Harnsäure wieder in Lösung zu bringen.

Ausscheidung von Cystin

Die Harnsammlung sollte unter Natriumbikarbonat Vorlage von 2 g erfolgen, um den pH auf > 7,5 anzuheben zur Verbesserung der Löslichkeit und zur Vermeidung einer falsch niedrigen Konzentration durch Ausfällung bei physiologischem pH /7/.

Cystin Schnelltest

Falsch positive Reaktionen mit Natriumprussidnatrium-Test bei Acetonurie und Homocystinurie /32/.

pH-Wert

Die Bestimmung muss im frischen morgendlichen Nüchternurin erfolgen /17/.

Einflussgrößen

Diuretika verändern die Ausscheidung von Calcium. So führen Thiazide zu einer geringeren, Schleifendiuretika zu einer vermehrten Ausscheidung /3334/. Die Ausscheidung von Magnesium verhält sich gegenläufig. Die Harnsäureausscheidung nimmt, wie auch die Ausscheidung von Oxalsäure, unter Behandlung mit Thiaziden ab /35/.

Die perorale Verabreichung von Phosphatsalzen führt zur vermehrten Ausscheidung von Phosphat im Urin /36/. Daraus resultiert eine Zunahme der Ausscheidung von Pyrophosphaten als Hemmsubstanz des Wachstums von Calciumoxalatkristallen /33/ und eine Abnahme der Hyperkalziurie /37/.

Vitamin C steigert die Bildung von Oxalsäure und deren Ausscheidung bei einem Urin-pH über 7 /38/.

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Tabelle 12.1-1 Tests auf Nierenerkrankungen

Screening

Symptomatischer Patient

  • Creatinin im Serum mit estimated GFR (eGFR)
  • Streifentest im Urin auf Protein, Erythrozyten, Leukozyten, Nitrit
  • Screeninguntersuchungen
  • eGFRcr-cys (Bestätigungstest bei eGFR im Bereich von 40–60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]
  • Albumin/Creatinin-Ratio im morgendlichen Spontanurin
  • Leitproteine im Urin (α1-Mikroglobulin, IgG) oder SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese
  • Harnsediment auf Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder, dysmorphe Erythrozyten
  • Urinkultur

Tabelle 12.1-2 Definition der akuten Niereninsuffizienz nach der RIFLE und AKIN Klassifikation /5/

Kriterien

Serumcreatinin (Scr) als Kriterium

Harnvolumen

RIFLE Klassifikation

Creatininanstieg im Serum bzw. Abfall der GFR

  • Risiko

Ab dem 1,5-fachen des Basiswertes oder Abfall der GFR ≥ 25 %

< 0,5 ml/kg KG/h und ≥ 6 h

  • Schädigung

Ab dem 2,0-fachen des Basiswertes oder Abfall der GFR ≥ 50 %

< 0,5 ml/kg KG/h und ≥ 12 h

  • Versagen

Ab dem 3,0-fachen des Basiswertes oder Abfall der GFR ≥ 75 % oder ein akuter Anstieg über 0,5 mg/dl (44 μmol/l) von einem Basiswert ≥ 4 mg/dl (354 μmol/l)

< 0,3 ml/kg KG/h und ≥ 24 h oder Anuria ≥ 12 h

  • Funktionsverlust

Kompletter Verlust der Nierenfunktion mehr als 4 Wochen

  • Endstadium

Kompletter Verlust der Nierenfunktion mehr als 3 Monate

AKIN Klassifikation

  • Stadium 1

Scr ≥ 1,5-1,9 fach des Basiswertes oder Anstieg von Scr ≥ 0.3 mg/dL (26 μmol/L) gegenüber dem Basiswert

< 0,5 ml/kg KG/h und ≥ 6 h

  • Stadium 2

Scr ≥ 2,0-2,9 fach des Basiswertes

< 0,5 ml/kg KG/h und ≥ 12 h

  • Stadium 3

Scr ≥ 3,0 fach des Basiswertes oderAnstieg von Scr ≥ 0.3 mg/dL (26 μmol/L) gegenüber dem Basiswert

Scr ≥ 4,0 mg/dL (354 μmol/L) oder bedingt durch eine Nierenersatz Therapie (unabhängig vom Zeitpunkt des Beginns)

< 0,3 ml/kg KG/h und ≥ 24 h oder Anurie ≥ 12 h

Nur 1 Kriterium muss innerhalb einer Woche erfüllt sein bei Risiko, Schädigung und Versagen; KG, Körpergewicht.

Tabelle 12.1-3 Ätiologie des akuten Nierenversagens /67/

Prärenales Nierenversagen

Die glomeruläre und renal-tubuläre Funktion ist primär intakt. Gelingt eine Korrektur der Ursache, sind die renalen Funktionsstörungen unmittelbar reversibel. Ätiologie:

  • Mangelnde Perfusion der Nieren, z.B. ausgelöst durch Verminderung des intravasalen Volumens, Abfall des arteriellen Blutdrucks oder eine systemische Vasodilatation.
  • Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS).
  • Medikamente wie Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAID), Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitoren (ACE-Hemmer) und Diuretika.

Renales Versagen

Makrovaskuläre Erkrankungen

Es handelt sich um akute Störungen der arteriellen Perfusion der Nieren durch:

  • Thrombosen, Embolien, Vaskulitiden, Erkrankungen der Aorta.

Mikrovaskuläre Erkrankungen

Sie verursachen eine akute Glomerulonephritis. Diagnostisch wichtig ist der Nachweis von dysmorphen Erythrozyten oder Erythrozytenzylindern im Urinsediment.

  • Rapid Progressive Glomerulonephritis (RPGN) mit oder ohne Nachweis von glomerulären Basalmembran-Antikörpern (anti-GBM).
  • Goodpasture-Syndrom (RPGN mit anti-GBM und Lungenbeteiligung).
  • Systemerkrankungen mit Autoimmunvaskulitis wie die Wegner’sche Granulomatose oder die Panarteriitis nodosa.
  • Thrombotische Mikroangiopathien wie das hämolytisch urämische Syndrom oder die thrombotisch thrombozytopenische Purpura.

Tubulo interstitielle Erkrankungen

Die akute interstitielle Nephritis ist durch eine Entzündung der Tubuli und des renalen Interstitiums mit einer Infiltration von mononukleären Zellen und eosinophilen Granulozyten charakterisiert.

Postrenales Nierenversagen

Ursache ist die obstruktive Uropathie. Sie ist selten und tritt nur auf, wenn der Harnabfluss beider Nieren gestört ist.

Tabelle 12.1-4 Akute Niereninsuffizienz, Ursache, Klinik und Labordiagnostik

Akute Niereninsuffizienz (AKI) in der Allgemeinbevölkerung /1/: In den USA macht die AKI etwa 1 % der Krankenhauseinweisungen aus. Nach Ausschluss einer chronischen Niereninsuffizienz und unter Anwendung des Kriteriums Creatinin über 5,6 mg/dl (495 μmol/l) für die AKI entwickelten in einer nicht selektierten Population von 1 Mio. Personen 172 im Alter von unter 50 J. und 949 im Alter von 80–89 J. eine AKI. Die Ätiologien der AKI sind in Tab. 12.1-3 – Ätiologie des akuten Nierenversagens aufgeführt. Häufig handelt es sich um ein prärenales Nierenversagen oder eine AKI auf dem Boden einer chronischen Niereninsuffizienz. Betroffen sind häufig ältere Menschen mit Dehydratation, Risikopatienten die Medikamente einnehmen wie ACE Hemmer oder ACE Rezeptorblocker und Patienten mit Herzinsuffizienz. Eine wesentliche Ursache ist auch die Community acquired pneumonia (CAP). In einer Studie /5/ entwickelten ein Drittel dieser Patienten eine Sepsis und AKI. Sie waren meist im höheren Alter und hatten Komorbiditäten.

Bei Kindern ist das hämolytisch urämische Syndrom die Folge einer Infektion mit E coli, Shigella oder einer Poststreptokokken Glomerulonephritis. In den tropischen Ländern stehen Durchfallerkrankungen, Hämolyse, Schlangenbisse und nicht tropische Infektionen im Vordergrund.

Im Krankenhaus erworbene akute Niereninsuffizienz /1/: Die Prävalenz der AKI ist bei Krankenhauspatienten 5–10-fach höher als in der Allgemeinbevölkerung und beträgt 0,15–7,2 %. Etwa 5–20 % der kritisch Kranken durchlaufen eine Phase der AKI, oft begleitet von einem Multiorganversagen. Auch spielt das Alter eine wichtige Rolle, so haben 70 % der AKI-Patienten ein Alter über 70 J. Bei AIDS-Patienten unter Therapie spielt die Kristallurie-bedingte AKI eine wichtige Rolle und 10–15 % dieser Patienten haben Episoden einer AKI. Die postoperative AKI hat auf eine Häufigkeit von 9,1 % abgenommen, ist aber immer noch hoch mit einer Prävalenz von bis zu 30 % in der kardiovaskulären Chirurgie und in der Transplantationschirurgie (etwa 30 %). Auf den Intensivstationen beträgt die Prävalenz 25–30 % /8/. Sepsis und septischer Schock sind die Ursache von über 50 % der AKI Fälle auf Intensivstationen bei kritisch Kranken /9/.

– Sepsis: Eine häufige Ursache des akuten renalen Versagens ist die Sepsis. Das akute renale Versagen ereignet sich bei Patienten mit moderater Sepsis in 19 % der Fälle, bei schwerer Sepsis zu 23 % und bei septischem Schock zu 51 % /6/. Das hämodynamische Ereignis der Sepsis ist eine generalisierte Vasodilatation, die mit einer Abnahme der systemischen vaskulären Resistenz und einer arteriellen Unterfüllung assoziiert ist. Endotoxinämie stimuliert die induzierbare NO-Synthetase, die eine NO vermittelte Vasodilatation bewirkt. Die resultierende arterielle Unterfüllung wird durch Barorezeptoren wahrgenommen und resultiert in einer vermehrten Ausschüttung von Katecholaminen, Arginin-Vasopressin und einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems. Das führt zu einer Vasokonstriktion des Vas afferens der Glomerula und Abnahme der GFR mit Na+- und Wasserretention. Die renale Ischämie führt zu einem zytoskelettalen Integrationsverlust des Tubulus und dem Verlust der Bürstensaummembran der tubulären Zellen. In schweren Fällen bleibt nur die Basalmembran der Tubuluszellen übrig. Im weiteren Verlaufe des Geschehens regenerieren die proximalen Tubuluszellen nach der Schädigung und proliferieren, was nach Wochen bis Monaten zu einer Restituto ad integrum führen kann /7/.

Besondere Formen der akuten Niereninsuffizienz: Besondere, aber nicht seltene Formen der AKI beruhen auf einer akuten Rhabdomyolyse, der Leberzirrhose und dem hepato-renalen Syndrom.

– Akute Rhabdomyolyse /10/: Die AKI ist eine potentielle Komplikation der akuten Rhabdomyolyse. Ursachen sind Muskelschädigung bei Erdbeben und Schädigungen durch Alkohol, Drogenabusus und Lipidsenker. Betroffen sind auch Personen mit strukturellen Muskelschäden nach schwerer körperlicher Anstrengung, unter Anästhesie, bei Einnahme von den Muskel schädigenden Medikamenten und bei Virusinfektionen. In den USA sind 7–10 % aller Fälle von AKI durch Rhabdomyolyse bedingt. Bei Rhabdomyolyse und AKI beträgt die Mortalität auf der Intensivstation 59 % im Vergleich zu 22 % wenn keine AKI vorliegt.

Labordiagnostik: Die CK erreicht Aktivitäten von 15–20 Tausend U/l, bei Werten bis 5.000 U/l tritt gewöhnlich keine AKI auf. Rascherer Anstieg von Creatinin als bei anderen Formen der AKI. Relativ starker Anstieg von Creatinin in Relation zum Harnstoff. Die fraktionelle Na+-Ausscheidung (FENa) ist im Unterschied zu den anderen Formen der AKI gewöhnlich unter 1 %. Präsenz von Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Hyperphosphatämie und Hypokalziämie; metabolische Azidose, erweiterte Anionenlücke. Im Urin Nachweis von Myoglobin, wenn die Serumkonzentration 50–120 mg/l überschreitet und mit dem Auge im Urin sichtbar, wenn der Serumwert 1 g/l überschreitet.

Die renal tubuläre Schädigung von Myoglobin resultiert aus seinem Gehalt an Fe2+, dieses bindet Sauerstoff, wodurch Fe2+ zu Fe3+ oxidiert wird. Bei diesem Vorgang werden Hydroxylradikale gebildet, die nicht mehr durch antioxidative Substanzen wie Glutathion unschädlich gemacht werden können. Es resultiert eine zelluläre Schädigung. Siehe auch Beitrag 19.2 – Oxidativer Stress.

– Leberzirrhose /11/: Die AKI bei Zirrhose der Leber soll auf Störungen der Zirkulation, insbesondere auf einer Verminderung des Gefäßwiderstandes, resultierend aus einer arteriellen Vasodilatation der splanchnischen Zirkulation beruhen. Getriggert wird der Vorgang durch die portale Hypertension. Die AKI erfolgt nahezu immer bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose die Ascites und Ödeme haben. In diesen Fällen besteht eine Aktivierung des Vasokonstriktor Systems was zur AKI und Ascites führen kann. Ereignisse die eine AKI bei Zirrhose fördern sind Flüssigkeitsverluste (gastrointestinale Blutung, Diarrhoe), spontane bakterielle Peritonitis und Nicht-steroidale antiinflammatorische Medikamente.

Labordiagnostik: Die Bestimmung von Creatinin im Serum wird als die zuverlässigste Methode zur Diagnostik einer AKI angesehen. Patienten mit Zirrhose haben auf Grund einer verminderten Muskelmasse ein niedriges Creatinin, woraus eine zu hohe Einschätzung der GFR resultiert. Die MDRD Formel und die Cockroft-Gault Formel zur Abschätzung der GFR sollen nicht verwendet werden. Ein Creatininwert über 1,5 mg/dl (133 μmol/l) wird als Indikator einer AKI angesehen, da auch bei einem Zirrhotiker die GFR dann sicher unter 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] beträgt.

– Hepato-renales Syndrom /11/: Das hepato-renale Syndrom ist eine häufige Ursache der AKI bei Leberzirrhose und bedingt durch eine funktionelle renale Vasokonstriktion, die zu einer Verminderung der GFR mit nur geringer renaler Schädigung führt. Unterschieden werden zwei Typen mit unterschiedlicher klinischer und prognostischer Charakteristik.

Labordiagnostik: Der Typ 1 zeigt einen Creatininanstieg von über 2,5 mg/dl (221 μmol/l) innerhalb von 2 Wochen und hat schwere Multiorgan Dysfunktionen. Der Typ 2 ist weniger progressiv und hat einen refraktären Ascites. Die FENa ist unter 1 %.und zeigt eine tubulär reabsorptive Unversertheit an.

Tabelle 12.1-5 Diagnostisch bedeutsame Untersuchungen bei akuter Niereninsuffizienz

Creatinin im Serum /12/: Die Konzentration von Creatinin ermöglicht einen Rückschluss auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Voraussetzung ist, dass der Patient eine normale Muskelmasse hat und sich bezugnehmend der Nierenfunktion in einem Steady state befindet. Bei der AKI ist Creatinin ein schwacher Marker, denn oft ist noch kein Steady state erreicht und Interventionen wie Flüssigkeitsbelastung können den Wert ändern, ohne dass die renale Situation reflektiert wird. Erfolgt die Bestimmung der Creatinin Clearance, wird auf Grund der tubulären Sekretion die GFR zu hoch eingeschätzt. Die Zeit, die erforderlich ist, damit das Serumcreatinin ansteigt, hängt von der Halbwertszeit der Creatininausscheidung ab. Für einen 75 kg schweren Mann mit einer GFR von 90 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] beträgt diese 5,5 h und verdoppelt sich bei Halbierung der GFR. Es dauert 4 Halbwertszeiten (22 h) bis 94 % der Gleichgewichtskonzentration erreicht werden und etwa 132 h bis zu einer GFR-Verminderung auf etwa 15 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. Bei Patienten mit einer akuten Schädigung (Erdbebenopfer) mit zuvor normalem Creatininwert kann es also bis zu 48 h und länger dauern, bis ein signifikanter Creatininanstieg in den pathologischen Bereich erreicht wird.

Harnstoff: Die Konzentration von Creatinin erlaubt bei terminaler Niereninsuffizienz keinen Rückschluss auf die Nierenfunktion, wohl aber der Harnstoff. Seine Konzentration korreliert mit der Schwere der klinischen Intoxikations Symptomatik, insbesondere der gastrointestinalen. Vielfach wird eine Azotämie als eine Harnstoffkonzentration über 84 mg/dl (14 mmol/l) definiert. Eine ausgeprägte Erhöhung des Harnstoffs gegenüber dem Creatinin weist als auslösende Ursache auf eine Sepsis, gastrointestinale Blutung oder Behandlung mit Steroiden hin. Ein relativ starker Anstieg des Creatinins in Relation zum Harnstoff weist eher auf eine durch Rhabdomyolyse bedingte AKI hin.

Harnvolumen, Osmolalität: Bei der prärenalen akuten Niereninsuffizienz werden kleine Harnvolumina (400–800 ml/Tag) eines konzentrierten Urins (Osmolalität > 500 mmol/kg) ausgeschieden. Der Urin ist arm an Na+ (unter 20 mmol/l) während er nahezu isoton (> 40 mmol/l) bei der akuten Niereninsuffizienz ist. Siehe Tab. 12.1-2 – Definition der akuten Niereninsuffizienz nach der RIFLE-und der AKIN-Klassifikation.

Fraktionelle Natriumausscheidung (FENa): Eine FeNa < 1 % zeigt die Integrität der tubulären Reabsorption an, Werte darüber, besonders über 2 % weisen auf die akute renal tubuläre Schädigung hin (siehe auch Beitrag 8.8.3 – Fraktionelle Natriumexkretion). Ausgeschlossen sein muss die Gabe von Diuretika. Beim hepato-renalen Syndrom ist die FENa < 1 %, bei anderen Ursachen der AKI meist > 2 %.

Urinsediment: Bei der AKI werden im Urinsediment granuläre Zylinder und Tubuluszellen nachgewiesen.

Kalium: Beim akuten Nierenversagen liegt nahezu immer eine Hyperkaliämie vor, beim chronischen erst, wenn die GFR auf unter 15 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] abfällt (siehe Beitrag 8.7 – Kalium).

Natrium: Zum Verhalten von Natrium bei Nierenerkrankungen siehe Beitrag 8.2 – Natrium. Eine Hyponatriämie weist auf ein hepato renales Syndrom, die Zufuhr von Wasser trotz bestehender Oligurie oder den massiven Gebrauch von Diuretika hin.

Phosphat: Die Hyperphosphatämie tritt bei Abnahme der GFR auf und hohe Werte führen zur Bindung von Ca und Ablagerung von Kalziumphosphatkomplexen in den Weichteilen. Begleitend kommt es zur Ausbildung einer Hypokalziämie.

Blutgasanalyse: Bei akuter renaler Insuffizienz häufig metabolische Azidose, besonders bei kataboler Stoffwechsellage (Sepsis, Infektion, postoperativ).

Neutrophilen Gelatinase assoziiertes Lipocalin: NGAL Konzentrationen sind im Plasma und Urin bei akuter Tubulusnekrose erhöht und korrelieren mit der Dauer und Schwere der akuten Niereninsuffizienz.

Tabelle 12.1-6 Harnbefunde bei den drei ätiologischen Gruppen des akuten Nierenversagens

Untersuchung

Prärenal

Postrenal

Renal

Urinosmolalität

> 500 mmol/kg

< 350 mmol/kg

< 350 mmol/kg

Urin-/Serumcreatinin

> 40

< 20

< 20

FENa

< 1 %

> 1 %

> 2 %

FEUrea

≤ 35 %

> 35 %

> 35 %

Urinnatrium

< 10 mmol/l

> 20 mmol/l

> 40 mmol/l

Spezifisches Gewicht

> 1,018

≈ 1,010

≈ 1,010

Proteinurie

Keine

Etwa 2 g/24 h

Keine

Harnsediment

Evtl. hyaline Zylinder

Eventuell Hämaturie

Dysmorphe Erythrozyten

Erythozytenzyl., grob gran. Zyl.

Urin-/Serumosmolalität

> 1,5

≈ 1,0

≈ 1,0

FENa, fraktionelle Exkretion von Natrium, siehe weiterführend Beitrag 8.8.2 – Störungen der Natriumausscheidung; FEUrea, fraktionelle Exkretion von Harnstoff-N, siehe weiterführend Beitrag 12.6 – Harnstoff und Harnstoff-N.

Tabelle 12.1-7 Primäre Nierenerkrankungen und systemische Erkrankungen, die zur CKD führen (Beispiele) /13/

Klassifikation

Primäre Nierenerkrankungen

Systemische Erkrankungen

Glomerulär

Diffuse, fokale oder halbmondförmige Glomerulonephritis, fokale und segmentale Glomerulo-sklerose, membranöse Nephropathie, Minimal change disease

Diabetes mellitus, systemische Autoimmunerkrankungen, systemische Infektionen, Medikamente, Neoplasien (inklusive Amyloidose)

Tubulo-interstitiell

Obstruktion, Harnwegsinfekte, Nierensteine

Systemische Infektionen, Autoimmunkrankheiten, Medikamente, Urate, Umweltgifte, Neoplasien

Vaskulär

ANCA assoziierte nierenbegrenzte Vaskulitis, fibromuskuläre Dysplasie

Arteriosklerose, Hypertonie, Ischämie, systemische Vaskulitis, systemische Sklerose, thrombotische Mikroangiopathie, Cholesterinembolie

Zystisch und kongenital

Renale Dysplasie, medullär zystische Erkrankung, Podozytopathien

Polyzystische Nierenerkrankung, Alport Syndrom, Morbus Fabry

Tabelle 12.1-8 GFR-Kategorien nach KDIGO /13/

Kategorie

GFR1)

Bewertung

G1

≥ 90

Normal oder hoch

G2

60–89

Leicht vermindert

G3a

45–59

Leicht bis moderat vermindert

G3b

30–44

Moderat bis stark vermindert

G4

15–29

Stark vermindert

G5

< 15

Nierenversagen

1) Angabe in [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

Tabelle 12.1-9 Kategorien der Albuminausscheidung bei chronischer Nierenerkrankung /13/

Kategorie

AER (mg/24 h)

ACR (mg/mmol)

ACR (mg/g)

Erhöht

A1

< 30

< 3

< 30

Nicht bis mild

A2

30–300

3–30

30–300

Moderat

A3

> 300

> 30

> 300

Stark

AER, Ausscheidung im 24 h-Sammelurin; ACR, Albumin/Creatinin-Ratio

Tabelle 12.1-10 Chronische Niereninsuffizienz (CKD), Assoziation mit systemischen Krankheiten

Systemische Inflammation, metabolisches Syndrom und progressive CKD /16/: Die systemische Inflammation ist ein wesentliches Kriterium des metabolischen Syndroms und der kardiovaskulären Erkrankungen und geht mit erhöhten CRP Werten einher. Auch sind erhöhte CRP-Werte bei CKD Patienten ein Risiko der Progression. Beim metabolische Syndrom haben ein Teil der Patienten neben den klassischen 5 Merkmalen Insulinresistenz, abdominelle Adipositas, verminderte Glucosetoleranz, erhöhter Blutdruck und Dyslipidämie (Hypertriglyzeridämie, niedriges HDL Cholesterin) auch eine Mikroalbuminurie /17/. Vermutet wird, dass der erhöhte Fructosekonsum der Bevölkerung eine Ursache des metabolischen Syndroms und der damit einhergehenden Low-grade Inflammation ist. Ein übermäßiger Fructosekonsum führt zu einer ATP-Depletion und verstärkten Harnsäurebildung. Beides soll zur Induktion von Leukozytenadhäsionsmolekülen (ICAM-1) und Chemokinen (MCP-1) führen, die in Kombination mit oxidativem Stress eine endotheliale Dysfunktion mit renaler Läsion bewirken.

Diabetes mellitus Typ 2 und CKD /19/: Der Diabetes Typ 2 ist mit 20–40 % die wesentliche Ursache der terminalen niereninsuffizienz . In der United Kingdom Prospektive Diabetes Study (UKPDS) /18/ betrug die Progressionsrate neu entdeckter Diabetes Typ 2 Fälle innerhalb der Stadien Normoalbuminurie, Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie und Nierenversagen 2–3 % pro Jahr. Innerhalb von 15 Jahren entwickelten 15 % eine Mikroalbuminurie und 30 % eine Verminderung der GFR , aber nur die Hälfte von diesen eine Mikroalbuminurie. Nur 9 % der Diabetiker des Typs 2 mit CKD sind sich ihrer Nierenerkrankung bewusst. Zur Diagnostik der chronischen Nierenerkrankung empfehlen:

  • Die Guidelines der National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative (NKF-K/DOQI) ein Nierenscreening bei Personen durchzuführen, die ein erhöhtes Risiko einer Nierenerkrankung haben, inklusive derjenigen mit Diabetes mellitus und Hypertonie.
  • Die American Diabetes Association die jährliche Bestimmung des Creatinins im Serum bei allen Diabetikern, unabhängig vom Vorliegen einer Albuminurie.

Diabetes mellitus Typ 1 und CKD /20/: Die Mortalität der Patienten mit Diabetes Typ 1 ist 3–5 mal höher als in der Allgemeinbevölkerung. Untersuchungen der Finnischen Diabetes Nephropathie Studie (FinnDiane-Study) /21/ haben gezeigt, dass die CKD der wesentliche Grund der Mortalität ist. Patienten mit Normoalbuminurie zeigten während der im Median 7 Jahre dauernden Studie keine erhöhte Mortalität. Die Präsenz von Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie und Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz war gegenüber Nichtdiabetikern mit einer Mortalitätsrate von jeweils 2,8-, 9,2- und 18,3 fach assoziiert. Auch zeigte die FinnDiane-Study, dass die eGFR ein unabhängiger Risikofaktor der Mortalität bei Diabetikern des Typ 1 ist. Unabhängig vom Vorliegen einer Albuminurie hatten Diabetiker mit einer eGFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] in der Verlaufsbeurteilung eine Verdopplung der Mortalität im Vergleich zu Nichtdiabetikern. Auch Diabetiker mit einer GFR > 120 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] hatten eine erhöhte Mortalität.

Ein relativ hoher Harnsäurewert nach Auftreten eines Diabetes Typ 1 ist mit einer später auftretenden diabetischen Nephropathie assoziiert. Während eines medianen Verlaufs von 18,1 Jahren entwickelten 9 % der Diabetiker eine Makroalbuminurie (> 300 mg/24 h). Bei Patienten mit Harnsäurewerten in der höchsten Quartile (Werte > 4,1 mg/dl; 244 μmol/l) betrug die kumulative Inzidenz 22,3 % im Vergleich zu 9,5 % bei niedrigeren Werten /22/.

Die diabetische Nephropathie ist mit dem Risiko der Schwangerschafts Hypertonie, Präeklampsie und Frühgeburtlichkeit assoziiert, insbesondere, wenn eine Mikroalbuminurie vorliegt. So beträgt die Frühgeburtlichkeit bei Normoalbuminurie 20 % und 71 % bei Mikroalbuminurie /23/.

Mineralmetabolismus und CKD: Die CKD geht mit Störungen im Mineralhaushalt, insbesondere mit Änderungen von Phosphat, Calcium und Parathormon (PTH) einher. In einem systematischen Review /15/ wurden Beziehungen zwischen diesen Parametern, der generellen Mortalität, der kardiovaskulären Mortalität und kardiovaskulären Ereignissen bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit ACD untersucht.

Die Grenzwerte, bei denen die Gesamtmortalität signifikant ansteigt variieren und betragen:

  • Für erhöhtes Phosphat zwischen 3,5 mg/dl (1,13 mmol/l) bis 7,8 mg/dl (2,52 mmol/l).
  • Für niedriges Phosphat von < 3 mg/dl (0,97 mmol/l) bis < 5 mg/dl (1,61 mmol/l).
  • Für Ca von 9,7 mg/dl (2,42 mmol/l) bis > 10,5 mg/dl (2,62 mmol/l).
  • Für PTH > 300 bis > 480 ng/l.

Die Grenzwerte, bei denen die kardiovaskuläre Mortalität signifikant ansteigt betragen:

  • Für Phosphat > 5,5–6,5 mg/dl (1,78–2,10 mmol/l).
  • Für PTH > 476,1 ng/l.
  • Für kardiovaskuläre Ereignisse ergaben sich keine signifikanten Grenzwerte.

Neurologische Komplikationen bei CKD /24/: Neurologische Komplikationen treten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 29 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]; Stadium 4) auf. Sie können potentiell alle Ebenen des Nervensystems vom zentralen bis zum peripheren Nervensystem betreffen. 90 % der Patienten mit CKD haben eine periphere Neuropathie (Schwäche und sensorischer Verlust im peripheren Teil der Extremitäten), 60 % eine autonome Neuropathie (Impotenz, posturale Hypotension), 15–20 % ein Restless leg syndrome und 5–30 % ein Carpaltunnel Syndrom. Von den Dialysepatienten haben 30–40 % zusätzlich kognitive Störungen.

Koronare Herzkrankheit (KHK) /25/: Die CKD ist mit einer erhöhten Prävalenz der KHK und der Gesamtmortalität assoziiert, unabhängig von den traditionellen Risikofaktoren. In der Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study wurden die 3- und 9-Jahresänderungen der estimated GFR (eGFR) mit dem Risiko der KHK und der Gesamtmortalität korreliert. Teilnehmer mit einer jährlichen Abnahmeder eGFR von ≥ 5,65 % hatten im Vergleich zu denjenigen mit einer Abnahme zwischen 0,33 bis 0,47 % ein signifikant höheres Risiko der KHK (Hazard Ratio 1,30) und der Gesamtmortalität (Hazard Ratio 1,22).

Schwangerschaft und Nierenerkrankung /26/: Die Schwangerschaft bedeutet eine erhebliche Belastung der Nieren mit dem Risiko mütterlicher und kindlicher Komplikationen. Das betrifft auf mütterlicher Seite die Präeklampsie und auf kindlicher Seite Wachstumsretardierung und Frühgeburt. Nach der Second Health Study in Nord-Trondelag (HUNT II) sind beide Risiken nicht erhöht bei Frauen mit einer eGFR von 60–89 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] mit oder ohne Mikroalbuminurie, unter der Voraussetzung, dass keine Hypertonie besteht. Als Vergleich dienten Schwangere mit einer eGFR über 90 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].

Schilddrüsenfunktion: Dysfunktionen der Schilddrüse führen zu Veränderungen der GFR. Nach einer Studie /27/ ist bei Hypothyreose die eGFR im Mittel um 18 % niedriger und bei Hyperthyreose um 39 % höher als bei Euthyreose. Bei Hypothyreose wird ein vermindertes Herzminutenvolumen, bedingt durch eine verminderte Herzfrequenz und ein reduziertes Schlagvolumen, angenommen. Bei Hyperthyreose soll durch den relaxierenden Effekt der Schilddrüsenhormone auf die Gefäßmuskulatur ein geringerer Gefäßwiderstand bestehen mit Erhöhung des Blutvolumens und Steigerung des renalen Blutflusses.

Orthoptische Lebertransplantation (OLT): Die Transplantat Überlebenszeit nach OLT für 1-, 5- und 8 Jahre beträgt jeweils 85 %, 70 % und 62 %. Die Inzidenz der CKD nach OLT ist 18 % nach 5 Jahren und 26 % nach 10 Jahren. Die Ätiologie der CKD ist vielfältig, wobei die Nephrotoxizität von Inhibitoren des Calcineurin eine wichtige Rolle spielen soll. Die Kontrolle der GFR dieser Patienten ist nicht ohne Probleme. Wird die GFR bestimmt als eGFR mit der MDRD Gleichung oder der Cystatin abhängigen Gleichung von Le Bricon (Tab. 12.2-6 – Gleichungen zur Schätzung der GFR bei Kindern unter Anwendung des Serumcreatinins) so liegt die eGFR nur zu 22 % bzw. 27 % innerhalb der ± 10 % Grenze der gemessenen GFR /28/.

Anämie /29/: Eine Anämie ist bei älteren Menschen relativ häufig, auch eine eGFR unter 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. Erst bei einer eGFR unter 45 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1 kommt es zur erhöhten Prävalenz, also zu einem Absinken des Hb Werts unter 120 g/l bei Frauen und unter 130 g/l bei Männern. Für Hb Werte unter 100 g/l betragen bei über 65-jährigen für die eGFR-Bereiche 45–49, 30–44, 15–29 und unter 15 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] die korrespondierenden Odds-Ratios jeweils 1,2; 1,9; 5,6 und 8,9.

Sichelzellanämie (SCA): Eine vermindertes Konzentriervermögen der Nieren, Defekte in der Ansäuerung des Urins und der Regulation der Elektrolyte und hoch normale proximal tubuläre Funktionen sind Charakteristika der CKD bei jungen Patienten mit SCA. Die Vergrößerung der Glomerula und eine hohe GFR, verursacht durch einen erhöhten renalen Blutfluss, sind frühe Zeichen der renalen Beteiligung. Eine Proteinurie, meist als Mikroalbuminurie und bei 10–20 % als Makroalbuminurie, erfolgt meist erst in der zweiten Lebensdekade. Patienten mit Proteinurie entwickeln später eine fokal glomeruläre Sklerose und eine Niereninsuffizienz. Im Baby HUG Trial wurde gezeigt, dass eine frühe Erfassung der GFR wichtig ist, da sie schon früh Veränderungen zeigt. Bei Kindern im Alter von im Mittel 13,7 ± 2,6 Monaten betrug die gemessene GFR 125,2 ± 34,4 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], normal 91,5 ± 17,8 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1. Der Bereich der 10. bis 90. Perzentilenfür die SCA-Gruppe betrug 60–120 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1. Empfohlen wird, die GFR zu messen und nicht die eGFR zu schätzen mittels Gleichungen wie der Schwartz-Gleichung /30/. Angenommen wird, dass die renale Dysfunktion bei SCA, beruhend auf einer glomerulären Hyperfiltration, schon während der Kindheit beginnt.

Tabelle 12.1-11 Einteilung der glomerulären Erkrankungen /32/

Primäre Glomerulonephritis (GN)

Proliferative Form

IgA-Nephropathie

IgM-Nephropathie

Andere mesangioproliferative GN

Halbmondförmige GN

  • Immunablagerungen
  • Pauci immune membranoproliferative GN

Nicht-proliferative Form

Focal segmentale Glomerulosklerose

Membranöse Glomerulopathie

Minimal change-Erkrankung

Thin basement membrane-Erkrankung

Sekundäre Glomerulonephritis (GN)

Proliferative Form

Lupusnephritis

Postinfektiöse GN

GN bedingt durch Hepatitis B oder C

Systemische Vaskulitiden

  • Wegnersche Granulomatose
  • Polyarteriitis nodosa
  • Schönlein-Henoch Purpura
  • Idiopathisch

Nicht-proliferative Form

Diabetische Nephropathie

Amyloidose

HIV bedingte Nephropathie

Alport’s Syndrom

Medikamenten induzierte Glomerulopathien

Tabelle 12.1-12 Medikamente mit schädlicher Wirkung auf die Nieren /35/

Assoziation mit akuter Tubulusnekrose

  • Nicht steroidale Antiphlogistika
  • Radiologische Kontrastmittel
  • Aminoglykoside
  • Amphotericin
  • Anästhetika
  • Antivirale Medikamente
  • Thiazide
  • Calcineurin-Inhibitoren
  • Gewisse pflanzliche Heilmittel

Assoziation mit interstitieller Nephritis

Akute interstitielle Nephritis

  • Antibiotika (Cephalosporine, Sulfonamide, Penicilline, Fluorchinolone, Rifampicin)
  • Nicht steroidale Antiphlogistika
  • Thiazide
  • Protonenpumpen-Hemmer
  • Proteaseinhibitoren
  • Phenytoin
  • Aminosalizylate
  • Allopurinol

Assoziation mit vaskulärer Schädigung

Vaskulitis, nekrotisierende Glomerulonephritis

  • Propylthiouracil
  • Hydralazin
  • Methimazol
  • Sulfasalazin
  • Phenytoin
  • Minocyclin
  • Penicillamin

Assoziation mit Glomerulopathie

Minimal change disease und fokal segmentale Glomerulosklerose

  • Nicht steroidale Antiphlogistika
  • Lithium
  • Interferon α und β
  • Panmidronat
  • Sirolimus

Membranöse Glomerulonephritis

  • Gold
  • Bucillamine
  • Nicht steroidale Antiphlogistika
  • Captopril

Chronisch interstitielle Nephritis

  • Lithium
  • Phenacetin
  • Nicht steroidale Antiphlogistika

Granulomatöse interstitielle Nephritis

  • Penicilline
  • Cephalosporine
  • Phenytoin
  • Carbamazepin
  • Nicht steroidale Antiphlogistika
  • Allopurinol

Thrombotische Mikroangiopathie

  • Chinin
  • Ciclosporin/Tacrolimus
  • Clopidogrel/Ticlopidin
  • Mitomycin, Gemcitabin bei sequentieller hochdosierter Chemotherapie
  • Anti-vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor

Hyaline Arteriolosklerose

  • Calcineurin-Inhibitoren

Tabelle 12.1-13 Klassifikation der tubulointerstitiellen Erkrankungen /37/

Primäre Genese

  • Infektion (bakterielle Pyelonephritis, Hantavirus, Leptospirose)
  • Immun-vermittelt (Sjögren-Syndrom, antitubuläre Basalmembran Erkrankung)
  • Medikamenten-bedingt (Antibiotika, Analgetika, Lithium, Cyclosporine, chinesische Kräuter)
  • Toxisch (Blei)
  • Metabolische Erkrankungen (Gicht Nephropathie, hypokalziämische Immunnephritis, Hypokaliämie)
  • Hämatologische Erkrankungen (Leichtketten Myelom, Sichelzell Erkrankung, Amyloidose)
  • Verschiedenes (Balkan Nephropathie)

Sekundäre Genese

  • Glomerulonephritis/Glomerulopathie
  • Vaskuläre Erkrankung
  • Strukturelle Nierenerkrankungen (Zystenniere, obstruktive Erkrankungen, Reflux)

Tabelle 12.2-1 Clearance-Formel

C x = U X × V Px

Cx, Clearance der Substanz x; V, Urinflussrate; Px, Ux, Plasma- und Urinkonzentration der Substanz x

Tabelle 12.2-2 GFR Messung unter Anwendung exogener Filtrationsmarker (mGFR)

Marker

Durchführung der Clearance

Inulin

Inulin, MG 5,2 KD, ist ein inertes, ladungsfreies Polyfruktosemolekül und der beste Filtrationsmarker. Die klassische Methode erfordert Fasten am Morgen, die kontinuierliche Infusion von Inulin, multiple Clearance Perioden mit wiederholten Blutentnahmen, Urinsammlung über 3 h vermittels eines Katheters und mehrere Blutentnahmen zur Halbzeit der Urinsammlung /2/. Bestimmt wird Inulin im Plasma und Urin. Gemessen an 2 Tagen beträgt die intraindividuelle Variation 4,9–9 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] für Personen mit einer GFR von etwa 90 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], nach anderen Angaben beträgt der Variationskoeffizient 11,3 % /3/.

Iothalamat

Wird gewöhnlich in 125Jod-markierter Form eingesetzt, in nicht radioaktiver Form angewendet wird es mittels HPLC bestimmt. Der Marker wird als Bolus intravenös oder subkutan verabreicht und die Ausscheidung nach 30 min gemessen. Zur Vermeidung der Jod Aufnahme durch die Schilddrüse wird kaltes Jod gemeinsam mit der radioaktiven Dosis verabreicht. Die Iothalamat Clearance zeigt im Vergleich zur Inulin Clearance leicht erhöhte Werte (wahrscheinlich positiver Bias durch geringe tubuläre Sekretion) /4/.

Iohexol

Es handelt sich um ein nicht radioaktives Jod haltiges Kontrastmittel. Die Bestimmung erfolgt mittels HPLC. Verabreicht werden ein 5 ml Bolus (647 mg/ml Iohexol korrespondierend zu 300 mg Jod/ml) danach 10 ml Kochsalz. Blutentnahmen zur Bestimmung von Iohexol erfolgen nach 60, 90 120, 150 180 und 240 min /5/. Iohexol- und Iothalamat-Clearance zeigen eine hohe Übereinstimmung /4/.

51Cr-EDTA

Die Clearance von 51Cr-markierter Diäthylenaminotetraessigsäure wird 30 min nach intravenöser Bolusgabe von 51Cr-EDTA gemessen /6/. In Relation zur Inulin Clearance erbringt die 51Cr-EDTA-Clearance 5–15 % zu niedrige GFR Werte /4/.

99mTc-DTPA

Diethylentriaminopentaessigsäure (DTPA) wird frei filtriert und hat nur eine Halbwertszeit von 6 h. Gemessen wird die Ausscheidung 30 min nach einer intravenösen Bolusgabe. Gegenüber der Inulin Clearance werden etwas niedrigere Werte gemessen, da 99mTc sich vom DTPA ablöst und an Plasmaproteine bindet /4/.

Tabelle 12.2-3 Referenzbereiche der GFR bestimmt als mGFR vermittels der Clearance von Inulin

Alter

GFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

Frühgeburt /8/

1–3 Tage

14,0 ± 5

1–7 Tage

18,7 ± 5,5

4–8 Tage

44,3 ± 9,3

3–13 Tage

47,8 ± 10,7

8–14 Tage

35,4 ± 13,4

1,5–4 Monate

67,4 ± 16,6

Reif Geborene /8/

1–3 Tage

20,8 ± 5

3–4 Tage

39,0 ± 15,1

4–14 Tage

36,8 ± 7,2

6–14 Tage

54,6 ± 7,6

15–19 Tage

46,9 ± 12,5

1–3 Monate

85,3 ± 35,1

0–3 Monate

60,4 ± 17,4

4–6 Monate

87,4 ± 22,3

7–12 Monate

96,2 ± 12,2

1–2 Jahre

105,2 ± 17,3

Kinder /8/

3–4 Jahre

111,2 ± 18,5

5–6 Jahre

114,1 ± 18,6

7–8 Jahre

111,3 ± 18,3

9–10 Jahre

110,0 ± 21,6

11–12 Jahre

116,4 ± 18,9

13–15 Jahre

117,2 ± 16,1

2,7–11,6 Jahre

127,1 ± 13,5

9–12 Jahre

116,6 ± 18,1

Erwachsene /68/

16,2–34 Jahre

112 ± 13

38 ± 1,8 Jahre

118 ± 6

28 ± 6,1 Jahre

107 ± 11

19–40 Jahre

103 ± 16 51Cr-EDTA-Clearance

21–62 Jahre

70–152 Iothalamat-Clearance

Angabe von × ± s; Werte aus mehreren Studien

Tabelle 12.2-4 GFR Kategorien nach KDIGO /1/

Kategorie

GFR1)

Bewertung

G1

≥ 90

Normal oder hoch

G2

60–89

Leicht vermindert

G3a

45–59

Leicht bis moderat vermindert

G3b

30–44

Moderat bis stark vermindert

G4

15–29

Stark vermindert

G5

< 15

Nierenversagen

1) Angabe in [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

Tabelle 12.2-5 CKD-EPI-Creatinin-Gleichungen spezifiziert auf Geschlecht und Creatininwert /1/

Rasse,

Geschlecht

Creatinin

im Serum

GFR-Gleichung

ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

Frauen

≤ 0,7 (62)

144 × (SCr/0,7)–0,329 × (0,993)Alter

> 0,7 (62)

144 × (SCr/0,7)–1,209 × (0,993)Alter

Männer

≤ 0,9 (80)

141 × (SCr/0,9)–0,411 × (0,993)Alter

> 0,9 (80)

141 × (SCr/0,9)–1,209 × (0,993)Alter

Creatininwerte in mg/dl (μmol/l); × 1,159 [bei Schwarzen]

Tabelle 12.2-6 Schätzung der GFR bei Kindern unter Anwendung des Serumcreatinins /1/

eGFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] = 41,3 × Größe (m) × SCr (mg × dl–1)–1

Updated Schwartz Gleichung für chronische Nierenerkrankung, empfohlen von der KDIGO Leitlinie 2012; IDMS traceable Jaffe -Methode

eGFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] = 40,7 × (Größe/SCr)0,64 × (30/BUN)0,202

Updated bedsite Schwartz Gleichung oder 1B-Gleichung für chronische Nierenerkrankung, empfohlen von der KDIGO Leitlinie 2012; IDMS traceable Jaffe -Methode

SCr und BUN in mg/dl, Größe in Meter

Tabelle 12.2-7 CKD-EPIcys-Gleichungen für Männer (M) und Frauen

Cystatin C

im Serum

GFR-Gleichung

[ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

F

≤ 0,8

133 × (SCys/0,8)–0,499 × (0,996)Alter

F*

≤ 0,8

133 × (SCys/0,8)–0,499 × (0,996)Alter × 0,932

M

> 0,8

133 × (SCys/0,8)–1,328 × (0,996)Alter

M*

> 0,8

133 × (SCys/0,8)–1,328 × (0,996)Alter × 0,932

* Schwarze

Tabelle 12.2-8 CKD-EPI-Creatinin-Cystatin C-Gleichungen /1/

Rasse,

Geschlecht

Serum-

creatinin

Serum

Cystatin C

GFR-Gleichung [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

Frauen

≤ 0,7 mg/dl (62 μmol/l)

≤ 0,8 mg/l

130 × (SCr/0,7)–0,248 × (SCys/0,8)-0,375 × (0,995)Alter × 1,08 bei Schwarzen

≤ 0,7 mg/dl (62 μmol/l)

> 0,8 mg/l

130 × (SCr/0,7)–0,248 × (SCys/0,8)-0,711 × (0,995)Alter × 1,08 bei Schwarzen

Männer

≤ 0,9 mg/dl (80 μmol/l)

≤ 0,8 mg/l

135 × (SCr/0,9)–0,207 × (SCys/0,8)-0,375 × (0,995)Alter × 1,08 bei Schwarzen

≤ 0,9 mg/dl (80 μmol/l)

> 0,8 mg/l

135 × (SCr/0,9)–0,207 × (SCys/0,8)-0,711 × (0,995)Alter × 1,08 bei Schwarzen

Frauen

> 0,7 mg/dl (62 μmol/l)

≤ 0,8 mg/l

130 × (SCr/0,7)–0,601 × (SCys/0,8)-0,375 × (0,995)Alter × 1,08 bei Schwarzen

> 0,7 mg/dl (62 μmol/l)

> 0,8 mg/l

130 × (SCr/0,7)–0,601 × (SCys/0,8)-0,711 × (0,995)Alter × 1,08 bei Schwarzen

Männer

> 0,9 mg/dl (80 μmol/l)

≤ 0,8 mg/l

135 × (SCr/0,9)–0,601 × (SCys/0,8)-0,375 × (0,995)Alter × 1,08 bei Schwarzen

> 0,9 mg/dl (80 μmol/l)

> 0,8 mg/l

135 × (SCr/0,9)–0,601 × (SCys/0,8)-0,711 × (0,995)Alter × 1,08 bei Schwarzen

* Hinweis: Bei Weißen entfällt die Multiplikation mit dem Faktor 1,08.

Tabelle 12.2-9 Marker der Nierenschädigung /1/

Marker

Hinweis

Albuminurie

Ausscheidung ≥ 30 mg/24 h, Albumin/Creatinin-Ratio ≥ 30 mg/g (3 mg/mmol)

Urinsediment

Mikrohämaturie, Erythrozytenzylinder, Leukozytenzylinder, granulierte Zylinder (siehe Beitrag 12.8 – Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder im Harn)

Renal tubuläre Schädigung

Tubuläre Proteinurie, renal tubuläre Azidose, nephrogener Diabetes insipidus, renaler Verlust von K+, Mg2+, Fanconi-Syndrom, Cystinurie

Histologie, bildgebende Verfahren

  • Glomeruläre Erkrankungen (autoimmun, Diabetes, Medikamente, Neoplasien)
  • Vaskuläre Erkrankungen (Atherosklerose, Hypertonie, Vaskulitis, Ischämie, thrombotische Mikroangiopathie)
  • Tubulo interstitielle Erkrankungen (Harnwegsinfekte, Nierensteine, Harnwegsobstruktion, Medikamenten-toxisch)
  • Zystische und kongenitale Erkrankungen

Tabelle 12.2-10 Abnahme der Nierenfunktion in verschiedenen Populationen /1/

Population

GFR1)

Jährliche

Abnahme1)

Gesunde

Etwa 0,5

Komorbide2)

1–1,5

Diabetiker > 65 J

45–59

1,5–2

Erwachsene mit CKD

51–58

1,0

< 60

2,7

25–55

Etwa 3,5

13–45

Etwa 4,0

Kinder mit CKD /11/

Etwa 4,3

1) Angabe in [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]; 2) Beispiel: Hypertonie, Harnwegsinfekt

Tabelle 12.2-11 Einflussgröße chronische Nierenerkrankung /1/

GFR*

Einflussgröße

< 60

  • Bei Verdacht auf kardiale Erkrankung sollten Troponin und BNP/NT-proBNP vorsichtig beurteilt werden.
  • Potentiell nephrotoxische renal ausscheidbare Medikamente (RAAS-Blocker, Diuretika, NSAIDs, Metformin, Lithium, Digoxin) können bei Patienten mit schwerer interkurrender Erkrankung zum akuten Nierenversagen führen und sollten daher abgesetzt werden.
  • Bei elektiven Untersuchungen sollte die intravenöse Gabe jodierter Kontrastmittel im Einklang mit der KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury erfolgen.
  • Die orale Gabe Phosphat haltiger Dickdarmlösungen sollte nicht erfolgen.

30–44

Die Gabe von Metformin muss überdacht werden.

< 30

Bei Patienten, die Gadolinium haltige Kontrastmittel benötigen, sollten bevorzugt makrozyklische Chelatpräparate zum Einsatz kommen.

< 15

Die Verwendung Gadolinium haltiger Kontrastmittel wird nicht empfohlen, es sei denn es gibt keine alternative Untersuchung.

* [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

Tabelle 12.3-1 Farben des Urins und die Ursachen, modifiziert nach Lit. /2/

Farbe

Ursache

Farblos

Polyurie, Random Urinprobe

Trüb, wolkig

Bicarbonate, Phosphate, Urate, Leukozyten, Bakterien, Pilze, Kristalle, Röntgenkontrastmittel

Milchig

Pyurie (Infektion), Chylurie (lymphatische Obstruktion)

Blau-grün

Biliverdin, Pseudomonas-Infektion, Medikamente (Arbutin, Chlorophyll, Creosot, Indikan, Guajakol, Flavin, Methylenblau)

Tief gelb

Flavin (Vitamin B-Einnahme)

Gelb-orange

Konzentrierter Urin, Urobilin, Bilirubin, Rhabarber, Senna, Medikamente (Phenacetin, Pyridin-Derivate, Sulfasalazin, Salazosulfapyridin)

Gelb-grün

Bilirubin, Biliverdin, Riboflavin

Bier-braun

Bilirubin, Biliverdin, Nitrofurantoin

Rot oder braun

Hämoglobin, Myoglobin, Methämoglobin, Bilifuscin, Urobilin, Porphyrin, rote Beete, Rhabarber, Karotten, Fuchsin, Anilin Derivate, Medikamente (Aminophenazon, Aminopyrin, Antipyrin, Bromsulphthalein, Cascara, Chinin, Chloroquin, Chrysarubin, Hydrochinon, L-Dopa, Naphthol, Phenytoin, Metronidazol, Nitrit, Nitrofurantoin, Phenacetin, Phenolphthalein, Senna, Phenothiazin, Salazosulfapyridin, Thymol)

Rot-pink

Urat

Rot-orange

Rifampicin

Rot-violett

Porphyrine

Braun-schwarz

Methämoglobin (Blut in saurem Urin), Homogentisinsäure (Alkaptonurie), Melanin

Dunkelwerden beim Stehen

Porphyrine, Homogentisinsäure, Melanogen, Serotonin, Medikamente (Cascara, Chlorpromazin, Methyldopa, Metronidazol, Phenacetin, Imipinem)

Tabelle 12.3-2 Charakteristischer Uringeruch bei Stoffwechselerkrankungen, nach Lit. /2/

Geruch

Stoffwechselerkrankung

Schweißfuß

Isovalerian-Acidämie, Glutarat-Acidämie

Ahornsirup

Ahornsirup Erkrankung

Kohl, Hopfen

Methionin Malabsorption

Mausgeruch

Phenylketonurie

Fauliger Fisch

Trimethylaminurie

Ranzig

Tyrosinämie

Tabelle 12.3-3 Urinuntersuchungen bei Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Teststreifen – Erythrozyten, Hämoglobin, Myoglobin: Der Teststreifen kann prinzipiell nicht zwischen Erythrozyturie, Hämoglobinurie und Myoglobinurie unterscheiden /2/. Die Nachweisempfindlichkeit geht bis zur oberen Referenzbereichsgrenze von 10 Erythrozyten/μl Urin, so dass auch Mikrohämaturien erfasst werden. Unterschieden wird die Mikrohämaturie (nur mit dem Mikroskop sichtbar) von der Makrohämaturie (mit dem Auge sichtbar). Bei der Hämaturie ist die Abklärung wichtig, ob sie renal oder postrenal bedingt ist. Hinweisend auf eine glomeruläre Ursache ist die Präsenz einer Proteinurie, sowie das Auffinden von Erythrozyten- oder Hämoglobinzylindern im Harn. An Hand der morphologischen Erscheinungsform der Erythrozyten im Harn ist eine Unterscheidung zwischen renaler und postrenaler Hämaturie möglich. Siehe Beitrag 12.6 – Harnstoff und Harnstoff-N.

– Leukozyten: Nachgewiesen wird die Esteraseaktivität neutrophiler Granulozyten und Histiozyten, nicht von Lymphozyten, Spermatozoen oder Bakterien. Auch die aus lysierten Granulozyten freigesetzte Esterase wird erfasst, wenn also mikroskopisch keine Granulozyten mehr nachweisbar sind. Die Nachweisempfindlichkeit geht bei Untersuchung des ersten Morgenurins bis zur oberen Referenzbereichsgrenze von 10 Leukozyten/μl Urin /2/.

Da die Leukozyturie nicht immer mit einem Harnwegsinfekt einhergeht und auch z.B. bei körperlicher Belastung und Fieber auftreten kann, ist bei symptomatischen Patienten eine Urinkultur erforderlich. Siehe auch Beitrag 12.8 – Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder im Harn.

– Protein: Nach den UK Chronic Kidney Disease (UKCKD) Guidelines /13/ liegt eine signifikante Proteinurie bei Personen ohne Diabetes vor:

  • Bei einer Totalprotein Ausscheidung ab 442 mg/g Creatinin (50 mg/mmol Creatinin).
  • Bei einer Albumin Ausscheidung ab 265 mg/g Creatinin (30 mg/mmol Creatinin).

Nach einer Studie /14/ zeigte der Teststreifen eines bekannten Herstellers eine Reaktion ab 1+ bei einer medianen Ausscheidung von Totalprotein von 462 mg/g Creatinin (52,3 mg/mmol Creatinin) und einer Albumin Ausscheidung von 306 mg/g Creatinin (34,6 mg/mmol Creatinin).

Streifentests sind weniger sensitiv für Mucoproteine und niedermolekulare Proteine und insensitiv für freie Leichtketten /2/. Aber auch die Nachweisempfindlichkeit für Albumin ist zu gering, um Ausscheidungen von Albumin über 20 mg/l (Mikroalbuminurie) bei Diabetikern nachzuweisen, die das frühe Zeichen einer beginnenden glomerulären Schädigung sind. Sensitive immunchemische Teststreifen für Albumin mit einer analytischen Sensitivität von 20 mg/l sind verfügbar. Siehe auch Beitrag 12.9 – Harnproteine.

– pH-Wert: Der Harn pH kann von 5–9 schwanken und spiegelt die Zufuhr von Säuren und Basen mit der Nahrung wider. Der konzentrierte Morgenurin ist sauer. Bei Fleischnahrung ist der pH sauer und bei pflanzlicher Nahrung alkalisch. Der Harn von Kindern ist oft alkalisch. Nach dem Mittagessen ist der Urin leicht alkalisch, nach Mitternacht sauer. Harnstoff spaltende Bakterien bewirken über die Bildung von Ammoniak einen alkalischen Urin. Die Stabilität von Leukozyten und Zylindern ist bei alkalischem pH stark vermindert. Die Messung des Harn pH kann in der Abklärung von Störungen des Säure-Basen Haushalts wie der renal tubulären Azidose, von Steinleiden oder der hypokaliämischen Alkalose mit periodischer Azidurie von Bedeutung sein /2/. Siehe auch Beitrag 8.8 – Renale Elektrolytausscheidung.

– Nitrit: Viele Gram negative uropathogene Bakterien besitzen das Enzym Nitratreduktase und reduzieren Nitrat zu Nitrit. Normalerweise ist der Harn frei von Nitrit. Der Nachweis von Nitrit im frisch gelassenen Harn ist ein Hinweis auf eine bakterielle Infektion. Die analytische Sensitivität beträgt im Vergleich zum Kulturverfahren 20–80 %, die diagnostische Spezifität ist über 90 % /2/. Der Nitrit-Test kann die kulturelle Keimzahlbestimmung nicht ersetzen und ist falsch-negativ bei:

  • Fehlender Nitratausscheidung, z.B. Frühgeborene, Neugeborene und Personen, die auf Grund mangelnden Gemüses in der Kost kein Nitrat ausscheiden.
  • Weniger als 105 Kolonie bildenden Bakterien pro ml Urin.
  • Sehr hoher Bakterienzahl; Nitrit wird dann zu elementarem Stickstoff reduziert.
  • Infektion mit Bakterien, die kein Nitrit aus Nitrat bilden, wie Staphylokokken und Enterokokken.

Spezifisches Gewicht: Das spezifische Gewicht, auch als relative Dichte oder relatives Volumenmaß bezeichnet, ist von der Konzentration an Elektrolyten, Glucose, Phosphat, Carbonat und gelegentlich Jod-haltigen Kontrastmitteln abhängig. Beim Gesunden ist es mit der Osmolalität vergleichbar, das ist oft nicht mehr der Fall unter pathologischen Bedingungen. Weiterführend siehe Beitrag 8.5 – Osmolalität.

Harnsediment: Die Untersuchung des Harnsediments dient dem Nachweis partikulärer, vorwiegend organischer Bestandteile wie Erythrozyten, Leukozyten, Zylindern, Epithelien, aber auch z.B. von Hämosiderin. Die Untersuchung muss im frischen, sauren, hypertonen Morgenurin erfolgen, da in dieser Probe die Spontanauflösungen der partikulären Bestandteile am geringsten sind. Siehe auch Beitrag 12.8 – Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder im Harn.

Totalprotein quantitativ: Die quantitative Bestimmung des Totalproteins ist nach den UKCKD Guidelines erforderlich wenn der Streifentest eine 1+ Reaktion anzeigt und zur Prüfung auf Plausibilität von immunchemisch quantitativ bestimmten Harnproteinen.

Albumin: Die quantitative Bestimmung von Albumin im Urin in Form der Albumin/Creatinin-Ratio oder der Ausscheidung von Albumin im 24 h Urin ist nach der KDIGO ein Kriteriem der chronischen Niereninsuffizienz und wird zur Diagnostik einer beginnenden Nephropathie beim Diabetiker und Hypertoniker empfohlen. Die Ausscheidung von Albumin ist ein Zeichen der Nierenschädigung und oft schon Jahre vor auftreten klinischer Symptome oder dem Abfall der glomerulären Filtrationsrate besteht eine Albuminurie. Weiterführend siehe Beitrag 12.9 – Harnproteine.

Osmolalität: Die Osmolalität des Urins wird von der Konzentration an Elektrolyten, Harnstoff und Ammoniak bestimmt. Indiziert ist die Bestimmung der Osmolalität zur Diagnostik von Störungen der Konzentrierfähigkeit der Nieren oder wenn Urinparameter auf eine wechselnde Wasserausscheidung bezogen werden müssen /2/. Siehe auch Beitrag 8.5 – Osmolalität.

Tabelle 12.3-4 Interpretation mikrobiologischer Befunde /12/

Urinentnahme

KBE (ml)

Interpretation der Kolonie bildenden Einheiten (KBE)

Mittelstrahlurin

Unter 103

Bei fehlender Leukozyturie und negativem Hemmhoftest kein Harnwegsinfekt (HWI).

103 bis 104

HWI bei Kindern und Erwachsenen möglich (wenn Reinkulturen vorliegen, insbesondere mit typischen uropathogenen Erregern).

Über 104

Gilt bei akuter Pyelonephritis der Frau und bei Männern, insbesondere bei Vorliegen einer Leukozyturie als Infektionsnachweis.

104 bis 105

Kinder: Infektionsnachweis bei Jungen ab 104 KBE/ml, bei Mädchen ab 105 KBE/ml.

105

Zweimaliger Nachweis ab 105 KBE/ml bei fehlenden klinischen Symptomen ist hinweisend auf eine asymptomatische Bakterurie.

Blasenpunktionsurin

Jede KBE

Alle angezüchteten Bakterien sind als Erreger zu werten, unabhängig von der Anzahl.

Einmalkathederurin

Über 104

Diese Keimzahl gilt als Nachweis einer Infektion.

103 bis 104

Verdacht auf Infektion oder eine Kontamination, Wiederholung der Probennahme.

Dauerkathederurin

Ab 104

Wenn eine klinische Symptomatik vorhanden ist, gelten KBE ab 104 KBE/ml als Infektionshinweis. Häufig liegen Mischkulturen vor, deshalb sorgfältige Interpretation und Kontrolle nach Kathederwechsel.

Hinweis: Bei gesunden prämenopausalen Frauen und akuter unkomplizierter Cystitis ist E. coli der häufigste Erreger nicht aber Streptokokken und Enterokokken, die häufig gemeinsam mit E. coli isoliert werden /15/.

Tabelle 12.4-1 Referenzbereiche für Creatinin im Serum in Abhängigkeit vom Verfahren und der Kompensation

Kinder

Bestimmung mit einer auf IDGC-MS rückführbaren Methode und Angabe der 2.5 und 97.5 Perzentilen /8/

  • Nabelschnurblut

0,52–0,97 (46–86)

  • Frühgeburt 0–21 Tg.

0,32–0,98 (28–87)

  • Reif Geborene 0–14 Tg.

0,30–1,00 (27–88)

  • 2 Mon bis unter 1 J.

0,16–0,39 (16–39)

  • 1 bis unter 3 J.

0,17–0,35 (15–31)

  • 3 bis unter 5 J.

0,26–0,42 (23–37)

  • 5 bis unter 7 J.

0,29–0,48 (25–42)

  • 7 bis unter 9 J.

0,34–0,55 (30–48)

  • 9 bis unter 11 J.

0,32–0,64 (28–57)

  • 11 bis unter 13 J.

0,42–0,71 (37–63)

  • 13 bis unter 15 J.

0,46–0,81 (40–72)

Berechnung über Gleichungen für Kinder bis 14 J. (Mädchen und Jungen) bestimmt mit enzymatischer Methode /9/:

Unterer Grenzwert:

  • Cr (mg/dl) = 0,0199 × Alter (Jahre) + 0,1504

Oberer Grenzwert:

  • Cr (mg/dl) = 0,0343 × Alter (Jahre) + 0,3272

Erwachsene

Jaffé-Reaktion, nicht kompensiert /10/

Frauen

ab 18 J.

0,61–1,12 (54–99)

18–49 J.

0,58–1,05 (51–93)

50–79 J.

0,61–1,12 (54–99)

Männer

ab 18 J.

0,70–1,27 (62–112)

18–49 J.

0,70–1,20 (62–106)

50–79 J.

0,71–1,30 (63–115)

Jaffé-Reaktion, kompensiert /10/

Frauen

ab 18 J.

0,45–1,00 (40–88)

18–49 J.

0,40–0,94 (35–83)

50–79 J.

0,51–1,00 (45–88)

Männer

ab 18 J.

0,64–1,17 (57–103)

18–49 J.

0,67–1,13 (59–100)

50–79 J.

0,64–1,19 (57–105)

Enzymatische Bestimmung /10/

Frauen

ab 18 J.

0,46–1,00 (41–88)

18–49 J.

0,45–0,90 (40–80)

50–79 J.

0,48–1,01 (42–89)

Männer

ab 18 J.

0,57–1,18 (50–104)

18–49 J.

0,57–1,11 (50–98)

50–79 J.

0,58–1,23 (51–109)

Angaben in mg/dl (μmol/l).

Umrechnung: mg/dl × 88,4 = μmol/l; mg/dl × 0,0884 = mmol/l

Tabelle 12.4-2 Nachteile der Creatininbestimmung im Serum

Eine moderate Einschränkung der Nierenfunktion, GFR 40–80 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], wird nicht erkannt (Creatinin blinder Bereich).

Interferenzen:

  • Der Serumwert ist von Muskelmasse, Alter, Geschlecht und dem Fleischverzehr abhängig.
  • Der Serumwert fällt bei Mangelernährung, Leberzirrhose und Beinamputation ab.
  • Die Serumkonzentration zeigt diurnale Schwankungen (höchste Werte in den frühen Abendstunden, die niedrigsten Werte in den Morgenstunden).
  • Das am häufigsten eingesetzte Bestimmungsverfahren (alkalische Pikratmethode) unterliegt Störfaktoren (Glucose, Harnsäure, Ketonkörper, Plasmaproteine, Cephalosporine)
  • Die alkalische Pikratmethode misst höhere Werte als enzymatische Verfahren.

Tabelle 12.4-3 Variation von Creatinin, Cystatin C und MDRD-Wert /11/

Parameter und Wert

Intraindividuelle Variation (%)

Interindividuelle Variation (%)

Serumcreatinin 0,92 mg/dl (81 μmol/l)

5,8

211

Cystatin C (0,69 mg/l)

5,4

185

Creatinin-Clearance, 116 [ml × min–1× (1,73 m2)–1]

18,7

279

MDRD, 82,4 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

6,7

202

Tabelle 12.4-4 Erkrankungen und Zustände mit einer Veränderung des Creatinins im Serum

Alter: Trotz einer Abnahme der GFR von im Mittel 120 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] in jungen Jahren auf 60–80 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] im Alter steigt die Creatininkonzentration im Serum im Alter nicht oder nur gering an, da auch die Clearance und die Bildung von Creatinin abnehmen. Die mittlere Abnahme der GFR beträgt ab dem Alter von 50 J. 5–10 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] alle 10 Jahre. Der untere GFR-Referenzbereichswert beträgt im Alter von 80 J. etwa 50 ml. Da der renale Plasmafluss ebenfalls in gleicher Rate abfällt, bleibt die Filtrationsfraktion in etwa gleich. Ein identischer Creatininwert beim alten und jungen Menschen bedeutet deshalb nicht die gleiche GFR. Bei alten Menschen ist das Serumcreatinin ein schlechter Indikator der GFR. So hatten in einer Studie /15/ Personen im Alter von 67 ± 6 J. eine GFR (Inulin-Clearance) von 104 ± 12 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und eine Creatininclearance, bestimmt nach Cockroft und Gault, von 74 ± 18 ml/min. Personen im Alter von 25 ± 2 Jahren hatten eine Inulin-Clearance von 119 ± 11 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und eine Creatininclearance nach Cockroft und Gault von 114 ± 22 ml/min. Wurde der untere Referenzbereichswert der GFR junger Personen als Grenzwert einer normalen Nierenfunktion gewählt, so hatte von 41 älteren Personen nur ein Serumcreatinin über 1,15 mg/dl (104 μmol/l), aber 12 ein erhöhtes Serum-Cystatin C, also eine verminderte GFR.

Nimmt unter Gabe von renal eliminierten Pharmaka die GFR ab und steigt das Creatinin im Serum an, muss beim alten Menschen die Dosierung stärker reduziert werden als beim jungen, da die GFR absolut niedriger ist. Vorschläge zur Dosisanpassung siehe Lit. /16/.

Schwangerschaft: Bei der gesunden Schwangeren ist am Ende des ersten Trimesters der renale Plasmafluss, gemessen mit der PAH-Clearance, um 80 % erhöht und die GFR, gemessen mit der Inulin-Clearance, um 50 %. Diese Werte bleiben während der Schwangerschaft erhalten und normalisieren nach der Entbindung. Die Creatininkonzentration im Serum nimmt im ersten Trimester um 10 % ab, im dritten Trimester um 30 %. Insgesamt fallen die Creatininwerte im Verlaufe der Schwangerschaft von präkonzeptionell über das erste bis zum letzten Trimester im Mittel wie folgt ab: 0,82 mg/dl (73 μmol/l), 0,73 mg/dl (65 μmol/l), 0,58 mg/dl (51 μmol/l), 0,53 mg/dl (47 μmol/l). Ein Wert über 0,85 mg/dl (75 μmol/l) wird als Indikator einer beginnenden Niereninsuffizienz angesehen. Zur Abschätzung der GFR sollen Formeln wie die nach Cockroft und Gault oder nach MDRD nicht angewendet werden, auch ist die Durchführung einer Creatinin-Clearance obsolet /17/.

Akute Niereninsuffizienz (Acute kidney injury, AKI): Siehe auch Beitrag 12.1 – Labordiagnostik von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege. Bei AKI mit starkem Abfall der GFR dauert es eine Zeit bis der Plateauwert des Creatinins erreicht wird, dessen Höhe ein Maß für die Differenz aus Creatininbildung und renaler plus extrarenaler Elimination ist. Da bei vielen akuten Erkrankungen die Nahrungsaufnahme gering ist, und wenn es sich um alte oder muskelschwache Patienten handelt, kann es sein, dass trotz deutlicher Einschränkung der GFR die Creatininkonzentration nur leicht bis mäßig erhöht ist. Die Zeit, die erforderlich ist, damit das Serumcreatinin ansteigt, hängt von der Halbwertszeit der Creatininausscheidung ab. Für einen 75 kg schweren Mann mit einer GFR von 90 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] beträgt diese 5,5 h und verdoppelt sich, wenn die GFR sich halbiert. Es dauert 4 Halbwertszeiten (22 h) bis 94 % der Gleichgewichtskonzentration erreicht werden und etwa 132 h bis zu einer GFR-Verminderung auf etwa 15 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. Bei Patienten mit einer akuten Schädigung (Erdbebenopfer) mit zuvor normalem Creatininwert kann es also bis zu 48 h und länger dauern, bis ein signifikanter Creatininanstieg in den pathologischen Bereich erreicht wird.

Während es bei der AKI durch Rhabdomyolyse oder eine Crush-Niere aus anderer Ursache zu einem raschen Anstieg des Creatinins bis zu 2–3 mg/dl (177–265 μmol/l) täglich kommen kann, erfolgt der Anstieg bei einer Niereninsuffizienz durch z.B. Schock gewöhnlich langsamer. Bei Niereninsuffizienz auf Grund eines multiplen Organversagens wird im Mittel in 9 ± 7 Tagen nach dem akuten Ereignis ein Dialyse,pflichtiger Zustand erreicht /18/. Der Übergang vom oligurischen in das polyurische Stadium der Niereninsuffizienz bedeutet nicht einen Abfall des Serumcreatinins, gewöhnlich erfolgt ein weiterer Anstieg oder der Wert bleibt im Plateau.

Chronische Niereninsuffizienz (Chronic kidney disease, CKD): Auf Grund der hyperbolen Beziehung zwischen GFR und Konzentration von Creatininim Serum (Abb. 12.4-2 – Beziehung zwischen glomerulärer Filtrationsrate und Creatininkonzentration im Serum) wird Creatinin erst zum brauchbaren Indikator einer GFR Verminderung, wenn diese stärker erniedrigt ist. Ein Anstieg des Creatinins wird bei einer Verminderung der GFR auf 60–40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] registriert. Eine Einschränkung der GFR bis zu diesen Werten wird deshalb als Creatinin blinder Bereich bezeichnet. Eine Voraussetzung zur Diagnostik einer CKD sind Gleichgewichtsbedingungen; die tägliche Bildung von Creatinin, die relativ konstant ist und im wesentlichen von der Muskelmasse abhängt und die Ausscheidung müssen im Gleichgewicht sein. Diese Situation ist beim Nierengesunden mit normaler Ernährung gegeben. Nimmt die GFR ab, sinkt auch die renale Creatininelimination auf Grund einer verminderten Filtration von Creatinin. Das führt zu einem Anstieg des Creatininwerts im Serum, wenn die Bildung von Creatinin konstant bleibt. Schließlich stellt sich ein neues Gleichgewicht ein mit verminderter Creatininausscheidung im Urin, aber höherem Serumwert /12/. Zur Diagnostik der CKD ist die Creatininkonzentration im Vergleich zur MDRD-Gleichung und CKD-EPI-Gleichung ein schwächerer Indikator, da in die Gleichungen die Creatinkonzentration beeinflussende Variablen wie Alter, Geschlecht und Rasse berücksichtigt werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht keine direkte inverse Beziehung zwischen GFR und Serumcreatinin. Das ist bedingt durch:

  • Die verstärkte tubuläre Sekretion von Creatinin, besonders bei einer Abnahme der GFR auf 80–40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. Als Folge zeigt das Creatinin im Serum meist noch keinen den Referenzbereich überschreitenden Anstieg und die Creatinin-Clearance indiziert eine falsch-hohe GFR. Umgekehrt wird in der Erholungsphase einer AKI eine Verbesserung der GFR durch den zunehmenden Fortfall der Creatininsekretion nur unzureichend durch das Creatinin im Serum reflektiert. Eine Verbesserung der GFR von etwa 15 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] bewirkt nur eine Abnahme der Creatininkonzentration von etwa 0,2 mg/dl (18 μmol/l).
  • Die extrarenale Creatininausscheidung. Diese ist bei normaler GFR zu vernachlässigen. Bei CKD kann jedoch bis zu 60 % des Creatinins über extrarenale Wege, insbesondere den Gastrointestinaltrakt, eliminiert werden.
  • Eine spontane Reduktion der Proteinaufnahme, wenn die GFR bei CKD in den Bereich von 50–25 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] abfällt. Zusätzlich nimmt die Muskelmasse ab und das Serumcreatinin ist niedriger als auf Grund der GFR-Einschränkung zu erwarten ist.

Chronisch progressive Niereninsuffizienz: Ursache der Verminderung der GFR ist die Abnahme der Anzahl der Glomerula, des renalen Blutflusses oder der Flüssigkeitspermeabilität des einzelnen Glomerulums. Als Folgen sind der kapilläre Blutfluss und die Perfusion der funktionsfähigen Glomerula vermehrt. Im Bereich der GFR von 80–40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] kommt es auf Grund einer vermehrten tubulären Creatininsekretion kaum zu einem Anstieg des Creatinins im Serum. Bei fortschreitendem Abfall ist Creatinin erhöht, der absolute Wert hängt aber stark von individuellen Begebenheiten ab wie Muskelmasse, reduzierte Fleischaufnahme, Anorexie, Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems /14/.

Insgesamt reflektiert die Creatininkonzentration im Serum bei progressiver CKD nicht akkurat den Verlauf der Progression. Ein Anstieg ist gewöhnlich das Zeichen einer weiteren Einschränkung der GFR, ein konstant bleibender Wert muss aber nicht bedeuten, dass Struktur und Funktion der Nieren sich stabilisiert haben.

Diabetes mellitus: Primäre, auffällige morphologische Veränderung einer diabetischen Nephropathie sind die Zunahme der GFR und des Nierenvolumens. In dieser frühen Phase haben die hypertrophen Glomerula eine normale Struktur. Nach mehreren Jahren kommt es zu einer Verdickung der Basalmembran und einer Zunahme der glomerulären mesangialen Matrix. Aus der Zunahme der glomerulären Matrixproteine resultiert eine Abnahme des Basalmembran assoziierten Heparansulfat-Proteoglykans. Dieses bildet die negativ geladene Barriere der glomerulären Basalmembran. Seine Abnahme geht mit einer erhöhten Albuminpermeabilität einher /18/.

Die Mikroalbuminurie ist der früheste Indikator einer diabetischen Nephropathie. In dieser Phase ist die GFR normal oder sogar auf Grund der renalen Hypertrophie und Hyperperfusion um 20–50 % erhöht. Die bei Diabetikern messbaren Creatininwerte im Serum können sich in einem weiten Bereich bewegen. Außerdem können starke Hyperglykämie, osmotische Diurese und die Verminderung des extrazellulären Volumens die GFR ansteigen lassen. Zusätzlich werden die Creatininwerte mit der Jaffé-Reaktion bei Ketoazidose zu hoch und bei der enzymatischen Reaktion mit der Creatininiminohydrolase zu niedrig bestimmt /15/. Im Verlaufe der Mikroalbuminurie und der Progredienz in eine klinische Proteinurie entwickelt sich eine fortschreitende chronische Niereninsuffizienz mit Einschränkung der GFR und Bluthochdruck. Die Bestimmung des Creatinins ist ungeeignet, diesen Übergang rechtzeitig zu diagnostizieren. Besser geeignet ist die Bestimmung von Cystatin C (siehe Beitrag 12.7 – Cystatin C).

Medikamente: Medikamente können die Konzentration von Creatinin im Serum durch Reduzierung der GFR oder Hemmung der tubulären Creatininsekretion erhöhen. Medikamente, die eine Hemmung der tubulären Sekretion bewirken, brauchen gewöhnlich nicht abgesetzt zu werden, da die Einschränkung der Funktion reversibel ist.

Cimetidin: Bei normaler Nierenfunktion wird die Creatininkonzentration nach oraler Medikation von 1,6 g/Tag im Mittel um 15 % angehoben, bei intravenöser Gabe von 0,8 g um 20–30 % nach wenigen Stunden. Bei Nieren insuffizienten Patienten kommt es nach 6–7 Tagen zu einem Creatininanstieg um 22 % nach normaler oraler Dosierung /19/. Die Ursache des Anstiegs ist eine Hemmung der tubulären Creatininsekretion durch Cimetidin. Es wird angenommen, dass Cimetidin eine höhere Affinität zum Carrier an der luminalen Zellmembran des proximalen Tubulus hat als Creatinin. Ranitidin und Famotidin, mit ähnlicher Pharmakokinetik wie Cimetidin, ändern die Creatininelimination nicht.

Trimethoprim: Unter Therapie mit 160 mg Trimethoprim allein oder in Kombination mit 800 mg Sulfamethoxazol kann es 4 h nach der Einnahme zu einem reversiblen Anstieg des Creatinins im Serum um im Mittel 0,2 mg/dl (18 μmol/l) kommen. Trimethoprim hemmt kompetitiv die tubuläre Creatininsekretion /19/.

Pyrimethamin: Allein oder in Kombination mit Dapson kommt es bei 20 % der Gesunden und bei 27 % HIV-Infizierter zum Anstieg des Serumcreatinins. Gehemmt wird die tubuläre Creatininsekretion /19/.

Salicylate: Sie bewirken einen Anstieg des Creatinins im Serum und den Abfall der Creatinin-Clearance ohne Abfall der GFR. So bewirkt Aloxiprin in einer 4 g Salicylat-adäquaten Dosierung den Anstieg des Creatinins im Serum um 38 % und den Abfall der Creatinin-Clearance um 25 %. Angenommen wird eine Hemmung der tubulären Creatininsekretion oder eine veränderte Proteinbindung des Creatinins durch Salicylate /19/.

Phenamazid: Dieses Antikonvulsivum verursacht eine reversible Erhöhung des Creatinins im Serum.

Kortikosteroide: Erhöhen das Creatinin im Serum um etwa 10 % trotz einer Erhöhung der GFR /19/.

Calcitriol, Alfacalcidol: Erhöhen das Serumcreatinin und vermindern die Creatinin-Clearance.

Angiotensin-Converting Enzyme (ACE)-Inhibitoren: Patienten mit präexistierender CKD und einer Creatininkonzentration über 1,4 mg/dl (124 μmol/l) haben zu 55–75 % eine Risikoverminderung der Krankheitsprogression im Vergleich zu denjenigen mit normaler Nierenfunktion. Nach Therapiebeginn kommt es zu einem akuten Abfall der GFR mit einem Anstieg der Konzentration von Creatinin um bis zu 30 % /19/.

Tabelle 12.5-1 Berechnung der Creatinin Clearance

Clearanceformel:

C [ml × min –1 × (1,73 m 2 ) –1 ] = U × U vol × 1,73 S × t × KO

C = Clearance in ml pro min

U = Konzentration von Creatinin im Urin

S = Konzentration von Creatinin im Serum, Mittelwert aus Proben zu Beginn und Ende der Sammelperiode

Uvol = Urinmenge pro Sammelzeit

t = Sammelzeit in min

KO = Körperoberfläche des Patienten, wird aus Nomogramm ermittelt oder berechnet

1,73 = mittlere Körperoberfläche von 75 kg schweren Personen in m2; auf diesen Wert sind die Referenzbereiche bezogen.

Berechnung der Körperoberfläche (KO): KO = 0,007184 (m/kg) × Größe (m)0,725 × Gewicht (kg)0,425

Tabelle 12.5-2 Referenzbereiche der Creatinin Clearance

Erwachsene ohne Altersaufschlüsselung

Jaffé-Reaktion /3/

95–160

98–156

Enzymatisch /4/

+

über 110*

Erwachsene: Jaffé Reaktion, Angabe von × ± s /5/

Jahre

  • 20–29

95 ± 20

110 ± 21

  • 30–39

103 ± 26

97 ± 36

  • 40–49

81 ± 28

88 ± 20

  • 50–59

74 ± 24

81 ± 19

  • 60–69

63 ± 25

72 ± 21

  • 70–79

54 ± 13

64 ± 15

  • 80–89

46 ± 15

47 ± 15

  • 90–99

39 ± 9

34 ± 9

Kinder: Jaffé Reaktion, Angabe von × ± 2s /6/

5–7 Tg.

38–62

1–2 Mon.

54–76

3–12 Mon.

64–108

3–13 J.

120–145

Angaben in [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]. * Nur kleines Kollektiv untersucht

Tabelle 12.5-3 Relation der Creatinin Clearance zur GFR in Abhängigkeit von der Höhe der GFR /8/

GFR-Bereich

> 80 ml

80–40 ml

< 40 ml

GFR (x ± 2s)

113 ± 32 ml

60 ± 7 ml

22 ± 9 ml

CCr (x ± 2s)

134 ± 45 ml

94 ± 23 ml

42 ± 18 ml

CCr – GFR

21 ml

34 ml

20 ml

CCr/GFR

1,16

1,57

1,92

GFR, glomeruläre Filtrationsrate, bestimmt mit der Inulin-Clearance in [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]; CCr, Creatininclearance; CCr – GFR, falsche Erhöhung der GFR durch die Creatininclearance.

Tabelle 12.5-4 Creatinin Ausscheidung Erwachsener

Alter

Urincreatinin (mg/kg/24 h)

20–29

23,8 ± 2,3

30–39

21,9 ± 1,5

40–49

19,7 ± 3,2

50–59

19,3 ± 2,9

60–69

16,9 ± 2,9

70–79

14,2 ± 3,0

80–89

11,7 ± 4,0

90–99

9,4 ± 3,2

Angabe von × ± s

Tabelle 12.6-1 Urease-GLDH-UV-Test

Harnstoff + H 2 O Urease 2 NH 3 + CO 2 2,2-Oxoglutarat + 2 NADH + 2 NH 4 + GLDH 2 L-Glutamat + 2 NAD + + 2 H 2 O

Tabelle 12.6-2 Referenzbereiche für Harnstoff und (Harnstoff-N = BUN)

Erwachsene /4/

Global

17–43 (2,8–7,2)

< 50 J.

15–40 (2,6–6,7)

> 50 J.

21–43 (3,5–7,2)

< 50 J.

19–44 (3,2–7,3)

> 50 J.

18–55 (3,0–9,2)

Kinder /5/

1–3 J.

11–36 (1,8–6,0)

4–13 J.

15–36 (2,5–6,0)

14–19 J.

18–45 (2,9–7,5)

Angabe von Harnstoff in mg/dl (mmol/l)

Harnstoff (mg/dl) : 2,14 = Harnstoff-N (mg/dl)

Umrechnung:

– Harnstoff: mg/dl × 0,1665 = mmol/l; mmol/l × 6,006 = mg/dl

– Harnstoff-N: mg/dl × 0,3561 = mmol/l; mmol/l × 2,808 = mg/dl

Tabelle 12.6-3 Harnstoff/Creatinin Quotienten im Serum bei Erkrankungen und Zuständen /12/

Harnstoff/Creatinin Quotient

Erkrankung/Zustand Hinweis

25–401)

20–352)

10–163)

Normale Quotienten Harnstoff/Creatinin bei normaler Ernährung und keiner stärkeren Einschränkung der GFR.

< 251)

< 202)

< 103)

Abfall des Quotienten Harnstoff/Creatinin durch Abfall des Harnstoffs auf Grund:

  • Eines verminderten Katabolismus von Protein, z.B. geringe Proteinzufuhr, Unterernährung, Kachexie, Leberzirrhose.
  • Verminderter tubulärer Rückdiffusion von Harnstoff, z.B. bei akuter Tubulusnekrose, Diurese.

Prärenale Azotämie:

> 401)

> 352)

> 163)

Zunahme des Quotienten Harnstoff/Creatinin durch Zunahme des Harnstoffs auf Grund:

  • Eines verstärkten Katabolismus von Protein, z.B. hohe Proteinzufuhr, Einschmelzung von Gewebe, z.B. Verbrennungen, Fieber, hochdosierte Glukokortikoidtherapie, Hungerkuren, gastrointestinale Blutungen.
  • Verminderter tubulärer Perfusion und dadurch verstärkter Rückdiffusion von Harnstoff, z.B. bei Hypovolämie, schwerer Herzinsuffizienz, Exsikkose.

Bei prärenaler Azotämie ist die Creatininkonzentration im Serum normal.

Postrenale Azotämie

Anstieg von Harnstoff und Creatinin, aber stärkerer Anstieg von Harnstoff und deshalb Zunahme des Quotienten Harnstoff/Creatinin. Ursache ist eine Verlegung der Harnleiter, der Blase oder der Urethra. Der stärkere Anstieg des Harnstoffs beruht auf einer durch den Harnrückstau bedingten tubulären Rückdiffusion von Harnstoff.

1) Harnstoff und Creatinin in mmol/l; 2) Harnstoff und Creatinin in mg/dl; 3) BUN und Creatinin in mg/dl

Tabelle 12.6-4 Erkrankungen und Zustände, die eine Erhöhung des Serumharnstoffs verursachen /13/

Akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz: Wie für Creatinin besteht auch für Harnstoff eine inverse Beziehung zwischen der Höhe des Serumwerts und der GFR. Unter normaler Eiweißzufuhr und bei normaler renaler Perfusion werden Werte oberhalb des Referenzbereichs jedoch erst bei einer Einschränkung der GFR auf etwa 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] gefunden. Bei chronischer Niereninsuffizienz und einer GFR unter 30 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ist der Harnstoff ein wichtiger Laborparameter zur Überwachung der diätetischen Einstellung mit einer Protein-reduzierten Ernährung (ebenso die Harnstoffausscheidung im Urin).

Azotämie – prärenal: Bei Blutungen, häufigem Erbrechen, Diarrhoen, Verbrennungen, mangelnder Flüssigkeitszufuhr ist das verminderte extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen Ursache des Harnstoffanstiegs. Es resultiert eine verminderte Perfusion der Nieren und eine verstärkte tubuläre Rückdiffusion von Harnstoff, bedingt durch Hypovolämie bei Elektrolytmangel.

– postrenal: Die postrenale Azotämie beruht auf einer Okklusion der Ureteren, von Blase oder Urethra, z.B. durch Prostatitis, Harnwegssteine oder Tumoren. Der Harnstoff steigt im Serum stärker an als Creatinin.

Eiweißreiche Kost: Bei hoher Eiweißzufuhr (> 200 g/Tag) kann der Serumharnstoff auf Werte bis 80 mg/dl (13,3 mmol/l) ansteigen. Dies besonders, wenn mangelnde Flüssigkeitszufuhr, stärkeres Schwitzen oder alkoholbedingte Polyurie zusätzlich vorliegen. Die Bestimmung der Creatinin Clearance kann in diesen Fällen nützlich sein, soweit die Zuordnung nicht anderweitig klinisch zu treffen ist.

Postoperative Mortalität /11/: Die prä- und postoperative Konzentration des Harnstoffs im Serum sind Indikatoren der Mortalität innerhalb der postoperativen 30 Tage bei Patienten in der abdominellen Notfallchirurgie. So betrug die Odds-Ratio für Mortalität bei Patienten mit prä- und postoperativen Werten von Harnstoff ≥ 48 mg/dl (8,0 mmol/l) jeweils 2,29 und 4,79 im Vergleich zu denjenigen mit niedrigerem Harnstoff. Als Ursache der erhöhten Mortalität wird eine okkulte Hypovolämie mit renaler Hypoperfusion und verminderter Clearance des Plasmas angenommen.

Tabelle 12.7-1 Referenzbereich für Cystatin C

PETIA

  • Frühgeburt /6/

1,8 (1,2–2,1)

(nur 14 Probanden)

  • Kinder

1–18 J. /7/

0,70–1,38

  • Erwachsene

M < 50 J. /8/

0,79–1,05

M ≥ 50 J. /8/

0,88–1,34

F < 50 J. /8/

0,75–0,99

F ≥ 50 J. /8/

0,85–1,35

Angabe in mg/l. Die zentrale 95 %-Masse ist angegeben.

PENIA

  • Kinder

3. Tag /9/

0,72–1,98

1–18 Monate /10/

0,70–1,18

18 Mon.–18 J. /10/

0,44–0,94

  • Erwachsene

< 50 J. /11/

0,53–0,92 mg/l

≥ 50 J. /11/

0,58–1,02 mg/l

Angabe in mg/l. Der 2s-Bereich ist angegeben.

Tabelle 12.7-2 Diagnostische Wertigkeit von Cystatin C bei Einschränkung der Nierenfunktion

Chronische Niereninsuffizienz (CKD): Bei Patienten mit CKD besteht eine gute Korrelation zwischen dem Stadium der CKD und dem Anstieg des Cystatin C, insbesondere bei Kindern und alten Menschen. Der Anstieg des Cystatin C erfolgt früher als der des Creatinins. So waren in Studien bei einer moderaten Einschränkung der eGFRCrea auf 70–51 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] die Cystatin C-Werte generell erhöht, nicht aber das Serumcreatinin /2730/.

Bei Patienten mit Paraplegie und Tetraplegie, bei denen auf Grund der reduzierten Muskelmasse weder das Serumcreatinin noch die CK-EPI-Gleichung ein Indikator der Nierenfunktion sind, erweist sich Cystatin C im Vergleich zur 51Cr-EDTA-Clearance als ein akzeptabler Marker zur Beurteilung der GFR. Der Korrelationskoeffizient zwischen 51Cr-EDTA-Clearance und 1/Cystatin C war 0,72 und der zwischen 51Cr-EDTA-Clearance und 1/Creatinin nur 0,26 /32/.

Akute Niereninsuffizienz (Acute kidney injury, AKI): Bei Patienten, die nach den RIFLE-Kriterien (siehe Beitrag 12.1 – Labordiagnostik von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege) eine AKI entwickeln, tritt im Vergleich zum Creatinin der Anstieg von Cystatin C 1–2 Tage früher auf /33/.

Nierentransplantierte: Nach Nierentransplantation besteht für die Patienten das Risiko einer Abstoßungsreaktion oder toxischen Störung durch Immunsuppressiva. Direkt nach einer erfolgreichen Nierentransplantation nimmt Cystatin C rascher ab als Serumcreatinin, was auf einem tubulären Rückstrom von Creatinin beruhen soll. Mit der Zeit fällt auch der Creatinin/Cystatin C-Quotient ab und stabilisiert sich, wenn keine Komplikationen auftreten. Kommt es zu einer akuten Einschränkung der Nierenfunktion, steigt der Quotient jedoch rasch und signifikant an. Im Vergleich zur mGFR ist bei Nierentransplantierten das Serumcreatinin um 30 % und die Creatinin Clearance um 40 % zu hoch, Cystatin C aber um 14–25 % zu niedrig /34/.

Trotzdem bietet Cystatin C Vorteile in der Verlaufsbeurteilung Nierentransplantierter und anderer Transplantationspatienten, insbesondere von Kindern, zur Beurteilung der Nierenfunktion. So beträgt bei Kindern im Alter von 2,0–17,1 Jahren die Korrelation zwischen mGFR und 1/Cystatin C (Pearson r = 0,85), zwischen mGFR und der Schwartz-Formel nur 0,66 und zwischen mGFR und 1/Creatinin sogar nur 0,49 /35/. Transplantierte, die hohe Glukokortikoiddosen erhalten (500 mg Methylprednisolon), haben höhere Cystatin C-Werte als diejenigen mit Glukokortikoid-freier Immunsuppression. Die Dosis-abhängige Glukokortikoid-induzierte Cystatin C-Produktion wird auf eine Promoter vermittelte Vermehrung der Transkription des Cystatin C-Gens zurückgeführt /18/.

Lebertransplantierte: Patienten mit Lebertransplantation entwickeln zu 28 % nach 5 J. und zu 26 % nach 10 J. eine CKD, denn durch die kontinuierliche Therapie mit Immunsuppressiva kann die Nierenfunktion erheblich beeinträchtigt werden.

Bei Patienten mit einer mGFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1 zeigten die eGFRCys und die MDRD-Gleichung eine zufriedenstellende Übereinstimmung mit der mGFR /36/. Nach anderen Autoren ist die Bestimmung des Serumcreatinins zu unempfindlich, um Veränderungen der GFR unter der Einnahme von Cyclosporin und FK506 zu beurteilen. Auch haben Lebertransplantierte oft eine reduzierte Muskelmasse. So hatten postoperative Patienten mit einer Iohexol-Clearance von 60–80 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ein erhöhtes Cystatin C, aber kein erhöhtes Serumcreatinin /37/. Mit dem PENIA gemessene Cystatin C-Konzentrationen von 1,4, 1,7 und 2,2 mg/l sagten GFR-Werte von jeweils 80, 60 und 40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] voraus. Im Vergleich zum Serumcreatinin und der Creatinin Clearance war Cystatin C der zuverlässigere Marker der Nierenfunktion.

Zur Bestimmung der eGFR bei kürzlich Lebertransplantierten wurde eine Cystatin C basierte Gleichung erstellt, da die Beurteilung der Nierenfunktion anhand des Serumcreatinins bzw. der eGFRCreat nicht zuverlässig ist. Es besteht eine gute Korrelation zur mGFR, bestimmt mit 99mTc-DTPA /38/. Die Gleichung lautet:

eGFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1 = 19,12 + 96,21 × 1/Cystatin C (mg/l)

Zytostatikatherapie: Die Kontrolle der Nierenfunktion bei Tumorpatienten unter Zytostatikatherapie ist wichtig:

  • Zur Verhinderung einer Akkumulation des Chemotherapeutikums oder seiner Metaboliten im Organismus auf Grund einer verminderten GFR.
  • Zur frühzeitigen Erkennung einer direkten Nierenschädigung, insbesondere der Tubuli.

Cisplatin-Therapie: Cisplatin ist ein potentes Chemotherapeutikum, das bei der Therapie von Keimzelltumoren, Bronchialkarzinom, beim Cervixkarzinom und Kopf- und Nackentumoren eingesetzt wird. Auf Grund seiner Nephrotoxizität ist die Dosierung von Cisplatin limitiert. Denn hohe Dosen von Cisplatin verursachen die Nekrose ganzer Zellschichten des proximalen Tubulus, während niedrigere Dosierungen eine Apoptose bewirken. Um nephrotoxisch zu wirken, muss Cisplatin in der Niere zu einem toxischen Metaboliten aktiviert werden. Die Aktivierung beginnt mit der Konjugation von Cisplatin und Glutathion. Das Glutathionkonjugat wird dann zu einem Cysteinylglycin-Konjugat metabolisiert und über ein Cysteinkonjugat in ein reaktives Thiol überführt. Die Bildung des Cisplatin-Glutathion-Konjugates ist der wesentliche Schritt zur Bildung von Nephrotoxinen /39/. Unter Therapie mit Cisplatin soll die Creatinin-Clearance nicht unter 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] abfallen. Ist das der Fall, muss die Dosierung halbiert werden /40/. Eine Abnahme der GFR unter Cisplatin Therapie kann durch die Bestimmung von Cystatin C besser erkannt werden als durch Serumcreatinin. Die Bestimmung der Creatinin Clearance kann so lange entfallen, wie die Konzentration von Cystatin C ≤ 1,33 mg/l ist /41/. Nach eigenen Untersuchungen sollte eine Halbierung der Dosierung erst erfolgen, wenn die Cystatin C-Konzentration über 1,7 mg/l, gemessen mit dem PENIA (obere Referenzbereichsgrenze 1,0 mg/l), beträgt.

Rheumatoide Arthritis (RA): Patienten mit RA erfahren über Jahre eine Therapie mit NSAID, die potentiell nephrotoxisch sind. In einer Studie /42/ an Patienten mit mehr als 5-jähriger RA und mehr als 50-monatiger Einnahme von NSAID zeigten 57 % eine Verminderung der Creatinin Clearance, 60 % eine Erhöhung von Cystatin C, aber nur 5 % eine Erhöhung des Serumcreatinins. Rheumatiker werden auf Grund der Einnahme von NSAID als Risikogruppe einer subklinischen renalen Funktionsstörung angesehen. Die NSAID verursachen bei längerfristiger Einnahme die Reduzierung der Prostaglandinsynthese, des renalen Blutflusses, der GFR und der Na+-Ausscheidung. Sie sollen eine interstitielle Nephritis, vergleichbar dem frühen Stadium einer Analgetikanephropathie, induzieren /43/.

Diabetes mellitus – Diabetes mellitus Typ 1: Ein Nierenversagen entwickeln ≤ 30 % der Patienten, jedoch ist es durch die Bestimmung des Serumcreatinins schwierig, schon frühzeitig eine beginnende Einschränkung der GFR bei diesen Patienten zu diagnostizieren. In einer Studie /44/ erwies sich Cystatin C als zuverlässiger als die Creatinin Clearance zur Erkennung einer Funktionseinschränkung. Zur Kalkulation der GFR mit Hilfe des Cystatin C-Wertes wird bei diesen Patienten folgende Cystatin C-basierte Gleichung empfohlen: GFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] = 87,1 × 1/Cystatin C – 6,9. Bestimmt mit PENIA.

Diabetes mellitus Typ 2: Eine zunehmende Zahl dieser Diabetiker lebt länger und kann somit eine diabetische Nephropathie oder sogar ein terminales Nierenversagen erleiden. Ein Grund ist die verbesserte Behandlung des Diabetes und der sich entwickelnden Folgekrankheiten wie Bluthochdruck und koronare Herzkrankheit. Die Effizienz der Behandlung wird am Verhalten der Albuminausscheidung im Urin und der GFR beurteilt (siehe auch Beitrag 12.2 – Glomeruläre Filtrationsrate). In einer Studie /45/ wurde bei Diabetikern mit einer 51Cr-EDTA-Clearance von 120–20 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] die diagnostische Wertigkeit von Cystatin C, Serumcreatinin und der Cockroft und Gault-Formel verglichen. Mit einer Area Under Curve (AUC) von 0,954 (Cystatin C), 0,812 (Serumcreatinin) und 0,873 (Cockroft und Gault) erwies sich Cystatin C als der bessere Marker zur Erkennung einer renalen Funktionseinschränkung. Die CKD-EPI-Gleichung zur Bestimmung der eGFR ist bei Diabetikern zur Beurteilung der Nierenfunktion besser geeignet als die MDRD-Gleichung, da eine GFR über 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] zuverlässiger erfasst wird /46/.

Leberzirrhose: Eine Einschränkung der Nierenfunktion begleitet oft die Leberzirrhose. Die Gründe sind Störungen der Hämodynamik, vorwiegend eine periphere Vasodilatation. Reaktiv kommt es zur Aktivierung des neurohumoralen Systems, des sympathischen Nervensystems und von vasokonstriktorischen Hormonen. Erhöht sind die Hormone des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems, des adrenergischen Systems, Vasopressin und Endothelin. Die Hormone bewirken die renale Retention von Na+ und Wasser und eine Verminderung der GFR. Die renalen Störungen sind funktioneller Natur, führen also nicht zu morphologischen Veränderungen der Nieren und sind bei entsprechender Therapie im frühen Stadium reversibel /47/. Das extreme Stadium der Nierenfunktionseinschränkung des Zirrhotikers ist das hepatorenale Syndrom, das nur selten reversibel ist. Leberzirrhotiker mit einer Nierenfunktionseinschränkung neigen zur Verminderung des Plasmavolumens, wodurch wiederum die GFR weiter eingeschränkt wird. Die frühzeitige Erfassung einer Einschränkung ist deshalb wichtig, um durch entsprechende Maßnahmen, z.B. der Volumenexpansion, einem weiteren Abfall der GFR entgegenzutreten. Zur frühzeitigen Erkennung einer reduzierten GFR ist /48/:

  • Die Bestimmung des Serumcreatinins unter Anwendung der konventionellen oberen Referenzbereichsgrenzen, die Methoden- und Geschlechts-abhängig bei 0,9–1,1 mg/dl (80–97 μmol/l) liegen, ungeeignet. Denn der Creatininwert ist auf Grund eines verminderten Creatinmetabolismus niedrig. Zusätzlich haben viele dieser Patienten eine reduzierte Muskelmasse.
  • Die CKD-EPI-Gleichung ist nicht anwendbar, da die GFR zu hoch bestimmt wird auf Grund des niedrigen Serumcreatinins und wenn Ascites und Ödeme vorliegen.

Verschiedene Studien ergaben für Cystatin C als Marker einer CKD folgende Beurteilungen:

  • Cystatin C war besser als Serumcreatinin zur Diagnostik eines Abfalls der GFR. Die diagnostischen Sensitivitäten betrugen bei Grenzwerten von 1,0 mg/l (Cystatin C) und 0,9 mg/dl (80 μmol/l) (Creatinin) jeweils 69 % und 45 % und bei Frauen sogar 78 % und 39 % /47/.
  • Bezogen auf eine Inulin-Clearance von < 72 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] als Indikator einer eingeschränkten Nierenfunktion zeigte Cystatin C eine diagnostische Sensitivität von 81 %, Serumcreatinin von 23 % und die Cockroft und Gault-Gleichung von 53 %. Trotz einer zu hohen Bestimmung der GFR wurde die CreatininClearance dem Cystatin C als gleichwertig angesehen /48/.
  • In Bezug auf eine Creatinin Clearance < 80 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] zeigte Cystatin C gegenüber dem Serumcreatinin eine höhere diagnostische Zuverlässigkeit zur Erkennung einer Einschränkung der Nierenfunktion /49/.

Wurde eine Inulin Clearance von 90 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] als Grenzwert gewählt, so hatten 42 von 44 Patienten mit Leberzirrhose eine verminderte GFR. Die diagnostische Sensitivität von Cystatin C betrug 86 % im Vergleich zu 29 % von Serumcreatinin. Cystatin C war signifikant höher bei Patienten mit Child B- und Child C-Zirrhose, während keine wesentlichen Unterschiede zwischen Child A und Child B bestanden /50/.

Post Transplantation Lymphoproliferative Disease (PTLD): Die PTLD resultiert aus einer monoklonalen Lymphoproliferation und tritt im Verlaufe nach Organtransplantation auf. Die Inzidenz beträgt 1 % nach Nierentransplantation und 8 % nach Lungentransplantation. Die Inzidenz ist direkt proportional der kumulativen Intensität der Immunsuppression. Viele Fälle werden durch eine Epstein-Barr Virusinfektion verursacht. Da die mononukleären Zellen eine hohe Produktionsrate an β2-Mikroglobulin (β2-M) haben, eignet sich die Bestimmung von β2-M gut zur Diagnostik und therapeutischen Beurteilung lymphoproliferativer Erkrankungen. Um die Lymphoproliferation unabhängig von der GFR zu beurteilen, wurde eine Korrektur über das Cystatin C unter Anwendung des Quotienten (β2-M/Cystatin C) empfohlen /6/. Bis zu einer GFR ≥ 40 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1], entsprechend einem Cystatin C-Wert von 2,2 mg/l (oberer Referenzbereichswert PENIA 1,0 mg/l), besteht eine enge Korrelation von Cystatin C und β2-M /51/. Der Quotient β2-M/Cystatin C betrug im Kollektiv konstant 1,2–2,4. Alle Patienten mit PTLD, außer einem, hatten Werte im Bereich von 2,7–3,7. Der Quotient β2-M/Cystatin C wird als Marker zur Diagnostik einer Lymphoproliferation bei Patienten mit leichter Einschränkung der GFR empfohlen /51/.

Risiko kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) und Mortalität /1/: Die eGFR ist ein unabhängiger Risikofaktor einer kardiovaskulären Erkrankung (CVD) und Prädiktor für Myokardinfarkt und kardiovaskulären Tod. Die eGFR kann mittels Creatinin und Cystatin C bestimmt werden.

Cystatin C und kardiovaskuläres Risiko

  • Die Framingham Offspring Prospective Cohort Study hat gezeigt, dass bei einer eGFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und einem Cystatin C-Wert > 1,07 mg/l, Cystatin C unabhängig mit CVD-Risikofaktoren wie Alter, weibliches Geschlecht, Body mass index, niedrigem HDL-Cholesterin und Rauchen assoziiert ist. Patienten mit erhöhtem Cystatin C hatten eine höhere Prävalenz der Adipositas und der Hypertonie als diejenigen mit CKD und normalem Cystatin C /52/.
  • Diese Resultate wurden im Third National Health and Nutrition Examination Survey bestätigt. Die Ergebnisse zeigten auch, dass in Abwesenheit einer CKD des Stadiums 3 und 4, ein Cystatin C-Wert > 1,00 mg/l (PENIA) mit einer höheren Prävalenz für Erhöhungen von Harnsäure, Phosphat, Homocystein und CRP assoziiert war /3/.
  • Die Assoziation zwischen Cystatin C und einer sich entwickelnden Hypertonie zeigte die Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis /53/. Mit jedem Anstieg des Cystatin C um 0,2 mg/l nahm die Inzidenz der Hypertonie um 15 % zu, auch bei Personen mit einer eGFR ≥ 90 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1].

In der Cardiovascular Health Study /54/ wurde bei über 65-jährigen das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses und das Mortalitätsrisiko in Abhängigkeit vom Cystatin C-Wert untersucht. Die Quintilen des Cystatin C (PENIA) in mg/l waren: ≤ 0,89; 0,90–0,99; 1.00–1,10; 1,11–1,28 und ≥ 1,29. Die Hazard Ratios für Gesamtmortalität betrugen; 1,00; 1,08; 1,23; 1,34 und 2,18. Die Hazard Ratios für Cystatin C-Werte ≥ 1,29 betrugen für Myokardinfakt 1,48, für Schlaganfall 1,47 und für kardiovaskuläre Mortalität aller Ursachen 2,27.

In der Cardiovascular Health Study wurde bei über 65-jährigen ohne kardiale Beschwerden und bei denjenigen, die kardiale Beschwerden in der Vergangenheit hatten, die Risikofaktoren für die Entwicklung und Progression der CVD untersucht /55/. Die Entwicklung kardialer Ereignisse innerhalb von 8,3 Jahren nahm stufenweise in Abhängigkeit von der Höhe des Cystatin-C-Wertes zu. Bei den Werten (PENIA) von 1,00–1,09 mg/l, 1,10–1,25 mg/l, und 1,26–6,75 mg/l, betrugen die Hazard Ratios 1,44, 1,58 und 2,16. Ein solches Verhalten zeigte nicht das Serumcreatinin, was darauf hinweist dass erhöhtes Cystatin C ein Marker für kardiovaskuläre Ereignisse ist.

Cystatin C bei akutem Koronarsyndrom (ACS)

Cystatin C Werte tragen unabhängig zur Abschätzung des Risiko eines Myokardinfarktes und der kardialen Mortalität bei. In der PLATO-Studie betrug die Hazard ratio 1,66 bei Cystatin C Werten ≥ 1,01 mg/l, ein besserer Prädiktor war ein eGFR-Wert ≤ 60,3 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] ermittelt mit der Creatinin basierten CKD-EPI-Gleichung /56/. In der PLATO-Studie wurde auch die CKD-EPI-Creatinin-Cystatin C-Gleichung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom untersucht. Die Gleichung verbesserte aber nicht den prognostischen Wert in der Risikobeurteilung im Vergleich zu basalen Cystatin CWerten. Die Creatinin basierte CKD-EPI-Gleichung hatte den besten prädiktiven Wert für Myokardinfarkt /57/.

Effekte von Fett und Muskelmasse /58/: Obese haben höhere Cystatin C-Werte als Normalgewichtige. Wichtige Determinanten des Cystatin C Werts sind das Körperfett (> 30 %) und die GFR. Für die Höhe des Creatininwerts sind die GFR und das Alter die wesentlichen Determinanten.

Fenobibrat /59/: Die Behandlung mit dem Lipidsenker erhöht die Konzentration von Cystatin C um 9,9 % und die von Creatinin um 15,1 %.

Tabelle 12.8-1 Referenzbereiche partikulärer Urinbestandteile

Streifentests

Praktische Empfindlichkeit

  • Erythrozyten /4/

LD

10 × 106/l

LC

50 × 106/l

  • Freies Hämoglobin

150–300 μg/l

  • Myoglobin

500 μg/l

  • Leukozyten /4/

LD

20 × 106/l

LC

100 × 106/l

Zellzählung quantitativ

Zählkammermethode*

  • Erythrozyten

(2–16 J.) /10/

≤ 13 × 106/l

(Erwachsene) /11/

≤ 8 × 106/l

  • Leukozyten

(2–16 J.) /10/

≤ 4 × 106/l

(Erwachsene) /11/

≤ 8 × 106/l

Sediment-Gesichtsfeld-Methode**

  • Erythrozyten

≤ 3(5)***/GF

  • Dysmorphe Erythrozyten

≤ 2/GF

  • Leukozyten

≤ 5(10)***/GF

  • Zylinder

Nur hyaline

Dysmorphe Erythrozyten

  • Phasenkontrast

≤ 30 % /12/

  • Immunzytochemie

≤ 60 % /13/

  • Akanthozyten

≤ 5 % /4/

* Angegeben ist jeweils die 95. Perzentile.

** Erfahrungswerte bei 400 facher Vergrößerung.

*** manche Untersucher

LD = Nachweisempfindlichkeit

LC = Positives Ergebnis, siehe auch Beitrag 12.3.3.1 – Teststreifen

GF = Gesichtsfeld

Tabelle 12.8-2 Ursachen der Hämaturie /17/

Glomeruläre

  • Primäre Glomerulonephritiden (GN): IgA-Nephropathie, postinfektiöse GN, membranoproliferative GN, progressive GN, fokale Glomerulosklerose
  • Sekundäre Glomerulonephritiden: Systemische Lupus-Nephritis, Vaskulitis, essentielle Kyroglobulinämie, hämolytisch urämisches Syndrom, thrombotisch thrombozytopenische Purpura
  • Familiär: Thin basement membrane disease, Alport’s Syndrom, Fabry’sche Erkrankung,Nail-patella-Syndrom

Nicht glomeruläre

  • Renal parenchymatöse Ursachen: Renale Tumoren, vaskulär bedingt (maligne Hypertonie, Sichelzellerkrankung, Flankenschmerz-Hämaturie Syndrom, arterio-venöse Fehlbildungen), metabolisch bedingt (Hyperkalziurie, Hyperurikämie), familiär bedingt (polyzystische Nierenerkrankung, Schwammniere), Infektionen (Pyelonephritis, Tuberkulose)
  • Extrarenale Ursachen: Tumoren (Nierenbecken, Ureter, Blase, Prostata), benigne Hyperplasie der Prostata, Nierensteine, Infektionen (Zystitis, Prostatitis, Schistosomen, Tuberkulose)
  • Verschiedenes: Medikamente (Heparin, Warfarin, Azetylsalizylsäure, Ticlopidin, Cyclophosphamid), systemische Blutungsstörungen, Traumen (Boxen, Fußball, Langstreckenlauf), Fieber, Dehydratation

Tabelle 12.8-3 Diagnostische Bedeutung des Nachweises von Zylindern im Harn 

Zylinder

Beurteilung

Hyaline Zylinder

Hyaline Zylinder werden bei Gesunden und renal parenchymatösen Erkrankungen gefunden. Bei Gesunden unter körperlicher Belastung und bei Fieber und Herzinsuffizienz werden aber mehr hyaline Zylinder ausgeschieden als normal.

Granulierte Zylinder

Granulierte Zylinder werden von Gesunden und Nierenkranken ausgeschieden, insbesondere bei Proteinurie. Hyaline Zylinder treten bei Gesunden etwa dreimal so häufig auf als granulierte.

Bei allen Nierenkranken mit Zylinderurie werden auch granulierte Zylinder gefunden. Die Granula dieser Zylinder entstehen durch Degeneration und Lyse von Epithel- und Blutzellen sowie auch Proteinen.

Wachszylinder

Die Oberfläche besteht aus amorphem Material. Wachszylinder sind breit, durchsichtig und von scharfer Kontur. Sie kommen bei chronischer Niereninsuffizienz und der polyurischen Phase des akuten Nierenversagens vor.

Fettzylinder

Fettzylinder werden wahrscheinlich von degenerierten Tubuluszellen gebildet. Eine Ausscheidung erfolgt beim nephrotischen Syndrom und schweren Proteinurien.

Epithelzylinder

Epithelzylinder stammen von Epithelien, die das Nephron auskleiden. Diese haften an einer hyalinen Zylindermatrix an. Sie weisen auf eine erhöhte Abstoßung von Tubulusepithelien hin, die z.B. bei akuter Tubulusnekrose, akuter interstitieller Nephritis, Nierentransplantat Abstoßung oder der Reparationsphase des akuten Nierenversagens auftritt.

Erythrozytenzylinder

Bei diesen Zylindern sind Erythrozyten nicht nur in die Matrix eingelagert, sondern auch an die hyaline Zylinderoberfläche angeheftet. Erythrozytenzylinder sind der sichere Hinweis auf eine renoparenchymatöse Erkrankung und weisen gewöhnlich auf eine Glomerulopathie hin. Bei nur etwa 40 % der Glomerulonephritiden werden Erythrozytenzylinder nachgewiesen.

Hämoglobinzylinder

Hämoglobinzylinder haben eine bräunliche Farbe und granulierte Oberfläche. Sie können entweder von Erythrozytenzylindern abstammen und sind dann Indikator einer renalen Blutung oder sind das Ergebnis einer Hämoglobinurie als Folge einer intravaskulären Hämolyse.

Leukozytenzylinder

Die Matrix dieser Zylinder ist hyaliner Natur, die Granulozyten und Lymphozyten haften über fibrilläre Fasern an der Oberfläche an. Granulozytenzylinder werden bei entzündlichen Nierenerkrankungen gefunden. Diese können bakterieller Natur sein, wie die Pyelonephritis, oder nicht-bakteriell, wie bei interstitieller Nephritis und proliferativer Glomerulonephritis.

Bakterienzylinder

Diese Zylinder kommen entweder gemischt als Leukozyten- und Bakterienzylinder oder selten als reine Bakterienzylinder vor. Sie werden fälschlicherweise häufig als granulierte Zylinder klassifiziert. Bakterienzylinder können bei Pyelonephritis ausgeschieden werden.

Tabelle 12.9-1 Richtwerte für Albuminurie der American Diabetes Association /20/ und der NICE /21/

Kriterium

μg/min1)

mg/24 h2)

mg/l3)

mg/g Creatinin4)

mg/mmol Creatinin

Normal

< 20

< 30

< 30

< 30

M ≤ 2,5; F ≤ 3,5

Mikroalbuminurie

20–200

30–300

30–300

30–300

M > 2,5; F > 3,5

Makroalbuminurie

> 200

> 300

> 300

> 300

M ≥ 30; F ≥ 30

1) Zeitlich determinierte Harnsammlung, z.B. über Nacht oder morgens von 8–10 Uhr; 2) 24 hUrinsammlung; 3) zweiter Morgenurin, derzeit nicht empfohlen 4) erster Morgenurin

Tabelle 12.9-2 Funktionelle, transiente und isolierte Proteinurien

Funktionelle/transiente Proteinurie: Die funktionelle Proteinurie ist typischerweise transienter Natur und verschwindet, wenn die Ursache nachlässt oder entfällt. Das Ausmaß der Proteinurie überschreitet beim Teststreifen selten eine 2+-Reaktion und die Ausscheidung von Totalprotein beträgt < 1 g/24 h. Die transiente Proteinurie bei Fieber, Stauungsinsuffizienz des Herzens und körperlicher Anstrengung beruht auf hämodynamischen Veränderungen des Blutflusses. Diese führen zu einer erhöhten Permeabilität der glomerulären Basalmembran.

Fieber: Die febrile Proteinurie tritt mit dem Beginn des Fiebers auf und dauert gewöhnlich 10–14 Tage, auch wenn das Fieber schon früher aufhört. Nachfolgende febrile Episoden, z.B. innerhalb einer Woche nach der ersten Fieberepisode, gehen gewöhnlich nicht mit einer Proteinurie einher. Bei Kindern trat in einer Studie /51/ bei 196 mit Fieber eine Proteinurie in 6 % der Fälle auf .

Körperliche Anstrengung: Proteinurie und Hämaturie können nach körperlicher Anstrengung auftreten. Das Ausmaß der Proteinurie und Hämaturie sind von der Schwere und der Dauer der Anstrengung abhängig. Gewöhnlich kommt es 30 min nach Beginn der Anstrengung zu einem Anstieg der Ratio Total Protein/Creatinin. Die Proteinurie verschwindet gewöhnlich nach 24–48 h. Bei akuter kurzzeitiger starker Anstrengung werden höhermolekulare Proteine wie IgG, Albumin und Transferrin stärker ausgeschieden als niedermolekulare Proteine, was auf eine erhöhte glomeruläre Permeabilität hinweist /52/. Bei prolongierter Arbeit nimmt demgegenüber die Proteinurie nicht so stark zu und es liegt vorwiegend eine Albuminurie vor. So kam es nach einer 100 km Bergwanderung bei 16 gesunden Personen zu einem Anstieg des Totalproteins im Urin von 2,3 mg/mmol Creatinin auf 3,7 mg/mmol Creatinin und des Albumins von 0,85 mg/mmol Creatinin auf 1,61 mg/mmol Creatinin /53/. Es sind aber auch maximale Proteinraten bis 7 g/24 h beschrieben.

Orthostatische Proteinurie /14/: Bei Gesunden mit normaler Proteinausscheidung nachts kommt es zum Anstieg der Ausscheidung beim Stehen. Auch bei Patienten mit einer Proteinurie nimmt diese beim Stehen zu. Die orthostatische Proteinurie tritt gewöhnlich bei Personen, die jünger als 30 Jahre alt sind auf und macht 60 % der Proteinurien im Kindesalter aus. Bei Adoleszenten ist dieser Anteil noch höher. Bei Kindern bis zum 16. Lj. ist die Inzidenz der orthostatischen Proteinurie bei Mädchen höher als bei Knaben. Bei einigen Personen ist die orthostatische Proteinurie stabil und reproduzierbar, bei anderen nur transient oder intermittierend. Gewöhnlich wird bei der orthostatischen Proteinurie nicht mehr als 1 g Totalprotein/24 h ausgeschieden. Zur Abklärung sollte ein 12 h-Tagurin und ein 12 h-Urin bei nächtlicher Ruhe gesammelt werden. Im nächtlichen Ruheurin sollte die Proteinausscheidung bei Kindern < 4 mg/m2/h betragen und bei Erwachsenen insgesamt unter 100–150 mg. Die Proteinausscheidung im Tagesurin sollte 2–4 mal höher sein als im Nachturin zur Bestätigung einer orthostatischen Proteinurie. Sollte die Urinausscheidung in der Ruhephase > 200 mg betragen oder in der Nachtphase gleich hoch sein wie in der Tagphase, so liegt keine orthostatische Proteinurie vor. Das ist auch der Fall, wenn die Ausscheidung von Totalprotein > 1 g/24 h beträgt.

Persistierende asymptomatische Proteinurie: Die isolierte Proteinurie ist als beständige Proteinurie bei ansonsten gesunden Personen definiert. Meist handelt es sich um Kinder, bei denen weder klinische noch Laboruntersuchungen auf eine Nierenerkrankung hinweisen. Ein gleichartig persistierendes Proteinmuster wird nicht immer gefunden, deshalb liegt in der Regel eine persistierende asymptomatische Proteinurie vor, wenn 80 % und mehr der Urinproben eine Proteinurie zeigen. Studien zeigen, dass die persistierende asymptomatische Proteinurie bei Kindern und Adoleszenten nicht mit einer progressiven Nierenerkrankung einhergeht /54/. Andere Studien zeigen in Nierenbiopsien signifikante Glomerulopathien wie fokale Glomerulosklerose, IgA-Nephropathie, membranöse Glomerulopathie und mesangiale proliferative Glomerulonephritis /55/. Folgende Fakten deuten bei persistierender nicht-orthostatischer Proteinurie im Kindesalter auf eine Nephropathie hin und gelten als Indikationen einer weitergehenden invasiven Nierendiagnostik: Kongenitale Proteinurie, EPH Gestose der Mutter, Glomerulonephritis oder chronisches Nierenversagen in der Familienanamnese.

Tabelle 12.9-3 Ätiologie der Proteinurie

Funktionell/transient

  • Fieber
  • Schwere körperliche Anstrengung
  • Kälteexposition
  • Stauungsinsuffizienz des Herzens
  • Krämpfe
  • Emotionaler Stress

Isolierte Proteinurie

  • Orthostatische Proteinurie
  • Persistierende asymptomatische Proteinurie

Selektive glomeruläre Proteinurie

  • Minimal change-Glomerulopathie
  • Membranöse Glomerulonephritis, Grad I
  • Fokal segmentale Glomerulonephritis, Stadium I
  • IgA-Nephritis
  • Frühstadium der diabetischen Nephropathie

Unselektive glomeruläre Proteinurie

  • Rapid progressive Glomerulonephritis
  • Proliferative Glomerulonephritis (Vaskulitiden)
  • Membranoproliferative Glomerulonephritis
  • Membranöse Glomerulonephritis, Grad II und III
  • Fokal segmentale Glomerulonephritis, Grad II und Grad III
  • Stadium III und IV der diabetischen Nephropathie
  • Arterielle Hypertonie, benigne Nephrosklerose
  • EPH-Gestose

Unselektive glomeruläre plus tubuläre Proteinurie

  • Renale Amyloidose
  • Gold-Nephropathie, D-Penicillamin-Glomerulonephritis
  • Diabetische Nephropathie (Stadium IV und V)
  • Membranoproliferative Glomerulonephritis
  • Systemische Vaskulitiden mit Nierenbeteiligung
  • Akute Nierentransplantatabstoßung

Tubuläre Proteinurie

  • „Pyelonephritis“, interstitielle Nephritis
  • Analgetika-Nephropathie
  • Tubulotoxische Nephropathie (Aminoglykoside, Cisplatin, Cadmium, Quecksilber, Blei, Lithium)
  • Fanconi-Syndrom(e), renal tubuläre Azidose Typ II
  • Myelomniere
  • Chromoproteinniere (Malaria tropica, Rhabdomyolyse)

Prärenale Proteinurie

  • Ausscheidung freier Leichtketten (multiples Myelom, Immunozytom, chronisch lymphatische Leukämie, Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom)
  • Intravasale Hämolyse (hämolytische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämolyse, Marschhämoglobinurie, erythrozytärer Enzymdefekt)
  • Rhabdomyolyse
  • Lysozymurie bei monozytärer Leukämie

Postrenale Proteinurie

  • Harnwegsinfekt
  • Steinleiden
  • Nieren-, Blasen-, Prostatatumor
  • Verletzung
  • Menstruationsblutung
  • Münchhausen-Syndrom (artifizielle Proteinbeimengung)

Tabelle 12.9-4 Empfehlungen der National Kidney Foundation zum Einsatz des Albumins als Marker des chronischen Nierenschadens /32/

1. Erwachsene und postpubertale Kinder mit erhöhtem Risiko einer chronischen Nierenerkrankung (Diabetes, Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankung in der Familienanamnese) sollten jährlich auf Albuminurie untersucht werden. Die Bestimmung von Albumin wird gegenüber der Bestimmung von Totalprotein bevorzugt. Totalprotein sollte jedoch bei Kindern bestimmt werden, um neben einer Albuminurie auch eine Low molecular weight proteinuria zu detektieren.

2. Ist die Ratio Totalprotein/Creatinin im Spontanurin über 0,5–1 g/g Creatinin, ist anstatt Albumin auch die Bestimmung von Totalprotein akzeptabel.

3. Sammelurinproben sind nicht zu verwenden. Besser ist der erste morgendliche Spontanurin und die Bestimmung der Ratio Albumin/Creatinin.

4. Die Patienten sollten schwere körperliche Arbeit 24 h vor der Uringewinnung unterlassen.

5. Die Bestimmung der Albuminausscheidung sollte zu einem späteren Zeitpunkt wiederholt werden, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus. Um eine persistierende Albuminurie zu diagnostizieren sollten bei Ausscheidungen ≤ 30 mg Albumin/g Creatinin 2–3 weitere Proben untersucht werden.

6. Patienten mit einer persistierenden Mikroalbuminurie (2–3-malig Resultate höher als der Referenzbereich), die unter Behandlung wegen hohen Blutdrucks, Fettstoffwechselstörung oder beidem stehen, sollten innerhalb von 6 Monaten nochmals untersucht werden, um festzustellen, ob eine Verminderung der Albuminurie eingetreten ist.

  • Ist das der Fall, wird weiterführend eine jährliche Kontrolle empfohlen.
  • Ist es zu keiner Reduktion der Albuminausscheidung gekommen, sollten Blutdruck und Lipidwerte kontrolliert werden zur Feststellung, ob dort die Zielwerte erreicht wurden und ob andere Medikamente außer denjenigen zur antihypertensiven Therapie mit dem Renin-Angiotensin-Aldosteron System interferiert haben. Das Behandlungsschema sollte entsprechend geändert werden.

7. Kinder sollten auf eine Proteinurie untersucht werden vor dem Eintritt in das Schulalter und in der frühen Adoleszenz. Zum Screening sollte der Teststreifen angewendet werden. Weiterführende Untersuchungen sollten entsprechend den PARADE-Empfehlungen erfolgen /57/.

Tabelle 12.9-5 Kategorien der Albuminausscheidung bei chronischer Nierenerkrankung /1/

Kategorie

AER (mg/24 h)

ACR (mg/mmol)

ACR (mg/g)

Erhöht

A1

< 30

< 3

< 30

Nicht bis mild

A2

30–300

3–30

30–300

Moderat

A3

> 300

> 30

> 300

Stark

AER, Ausscheidung im 24 h-Sammelurin; ACR, Albumin/Creatinin-Ratio

Tabelle 12.9-6 Albuminurie als Marker der Nephropathie und systemischer Erkrankungen

Nicht-diabetische, nicht hypertensive Bevölkerung: In der nicht diabetischen nicht hypertensiven Bevölkerung beträgt die Prävalenz der Albuminurie 2,2–10,2 %. In der PREVEND-Studie /58/ war die Prävalenz der Albuminurie 7,2 % unabhängig von Alter, Geschlecht, Hypertonie, Diabetes mellitus, Rauchen, vorangegangenem Herzinfarkt oder Schlaganfall. Nach Herausnahme der Hypertoniker und Diabetiker sank die Prävalenz auf 6,6 % .

In der Bevölkerung besteht eine positive Dose-Response Beziehung zwischen der Ausscheidung von Albumin und der Mortalität. Eine höhere Albuminausscheidung erhöht das Risiko sowohl der kardiovaskulären als auch der allgemeinen Mortalität. Eine Verdopplung der Albuminausscheidung ist mit dem 1,29 fachen Risiko für kardiovaskuläre und einem 1,12 fachen für allgemeine Mortalität verknüpft /59/. Auch korreliert die Ausscheidung von Albumin mit der Prävalenz subklinischer kardiovaskulärer Erkrankungen wie einer erhöhten Intimadicke der Karotidarterien oder einer linksventrikulären Hypertrophie /60/.

In einer weiteren Studie /61/ wurde gezeigt, dass eine Ausscheidung von Albumin ≥ 20 mg/l in der Bevölkerung Personen mit einer Sensitivität von 58 % bei einer Spezifität von 92 % identifizierte, die in den nächsten 9 J. eine Nierenersatztherapie benötigten. Die Annahme, dass eine Albumin/Creatinin Ratio < 30 mg/g (30 mg/24 h) normal ist, muss somit bezweifelt werden.

Die Ergebnisse der Framingham Heart Study /62/ zeigen, dass bei einer Albumin/Creatinin Ratio (ACR)höher oder gleich dem Geschlechts spezifischen Median (Männer ≥ 3,9 mg/g; Frauen ≥ 7,5 mg/g) ein etwa 3 fach höheres Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung besteht als bei Personen mit niedrigeren Werten.

In der Nurses Health Study war das Risiko eine Hypertonie auszubilden bei Frauen mit einer ACR von 4,3–24,2 mg/g um 76 % höher, als bei denjenigen mit einer Ausscheidung < 1,7 mg/g /63/.

Frauen mit einem mittleren Alter von 66,8 J. hatten nach 6-jähriger hormoneller Substitution eine niedrigere Albuminausscheidung [18 (10–29 ) mg/l, ACR 2,5 (1,6–3,9 mg/g)] im Vergleich zu Gleichaltrigen ohne Hormonsubstitution [21 (12–37) mg/l, ACR 3,5 (2,1–5,8 mg/g)] /64/.

Adipositas: Die Fettsucht geht mit einer Verminderung der GFR und Mikroalbuminurie einher. Ursache soll eine Dysfunktion des Gefäßendothels sein, bedingt durch inflammatorische Hormone (TNF-α, IL-6, PAI-1 und TGF-β), die von Adipozyten freigesetzt werden. Mit Zunahme der Fettmasse sollen die Adipozyten weniger Adiponectin bilden, wodurch die Insulinresistenz zunimmt. Niedrige Werte von Adiponectin sollen zur Schwächung der Podozytenfunktion des Glomerulums und somit zur Albuminurie führen /65/.

Ältere Menschen: Bei 3.291 Personen über 65 J. wurde über 8,3 Jahre in der Cardiovascular Health Study die Beziehung zwischen Albuminurie, verminderter Nierenfunktion, kardiovaskulären Ereignissen und der Mortalität untersucht /66/. Eine ACR > 23 mg/g bei Frauen und > 36 mg/g bei Männern, sowie und eine verminderte GFR (Cystatin C > 1,32 mg/l) sind jeweils mit dem über 2 fachen Risiko der kardiovaskulären und der allgemeinen Mortalität assoziiert. Personen mit der Kombination von Albuminurie und reduzierter GFR hatten ein mehr als 4 faches Risiko der allgemeinen und kardiovaskulären Mortalität.

Diabetes mellitus – Typ 1 /67/: Typ 1-Diabetiker entwickeln zu 30–60 % eine Albuminurie innerhalb von 10–20 Jahren. Risikofaktoren zu deren Entwicklung sind Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Obesitas, Hypertonie und Rauchen. Im Verlaufe des Diabetes mellitus kommt es zu Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und der Albuminausscheidung (Abb.12.9-2 – Relatives Risiko der generellen Mortalität, der kardiovaskulären Mortalität, der Progression und Endstadium einer chronischen Nierenerkrankung in Abhängigkeit von Albumin/Creatinin Ratio und der glomerulären Filtrationsrate). In den ersten Jahren nach Beginn der Hyperglykämie besteht eine Hyperfiltration. Diese beruht auf einem Anstieg des renalen Plasmaflusses und der Filtrationsfraktion und ist durch eine afferente, nicht aber efferente Vasodilatation und einen erhöhten glomerulär kapillären Druck bedingt. Ohne Behandlung verläuft diese Phase etwa 10 Jahre, bevor es zu einer Albuminurie kommt.

Die Albuminurie ist zum primären prädiktiven Marker und Risikomarker eines eventuellen Endstadiums der chronischen Niereninsuffizienz geworden /68/. Aus der Assoziation zwischen Albuminurie und Nierenschädigung ergab sich ein einfaches Modell der diabetischen Nephropathie mit folgendem Verlauf: Die Mikroalbuminurie ist ein Vorbote der Proteinurie. Bei etwa einem Drittel der Typ 1 Diabetiker führt eine frühe progressive Funktionseinschränkung der Nieren zur chronischen Nierenerkrankung und deren Endstadium kommt unabhängig oder parallel zur Progression der Mikroalbuminurie oder Proteinurie. Die Mikroalbuminurie und eine frühe Funktionseinschränkung könnten zwei Phänotypen repräsentieren, die eine unterschiedliche Pathophysiologie haben /68/.

– Typ 2: Typ 2-Diabetiker haben zum Zeitpunkt der Diagnose zu 16 % eine Albuminurie. Oft geht diese dem Typ 2 voraus. Eine mögliche Erklärung ist die relative starke Beziehung zum metabolischen Syndrom, einem prädiabetischen Status mit Insulinresistenz. Beim Typ 2 liegt eine Korrelation zwischen Albuminurie und Schwere der glomerulären Schädigung vor. Bei Diabetikern, die eine Mikroalbuminurie entwickeln, ist der systolische Blutdruck nachts höher als im Tagesverlauf /69/.

– Kardiovaskuläres Risiko: Die Albuminurie ist beim Diabetiker mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert und 2–4 fach höher als beim Nichtdiabetiker. Mit jedem Anstieg der ACR um 0,4 mg/mmol (3,5 mg/g) nimmt das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses um 6 % zu. Diabetiker ohne Albuminurie haben ein vernachlässigbares kardiovaskuläres Risiko, diejenigen mit Makroalbuminurie haben ein jährliches Risiko von 2,3 % /70/. In der Action in Diabetes and Vascular disease:preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) study wurde gezeigt, dass beim Diabetiker Typ 2 hohe Albuminurie und eine niedrige GFR unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre und renale Ereignisse sind. Beide zusammen bergen aber ein hohes Risiko. So war eine GFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] und eine ACR > 300 mg/g mit 3,2 fach höherem kardiovaskulären und einem 22,2 fach höheren renalen Risiko assoziiert /32/.

– Hypertonie: Die Prävalenz der Hypertonie bei Diabetikern ist deutlich höher als bei Nicht-Diabetikern (40–50 % vs. 20 %). Die Koexistenz von Diabetes mellitus und essentieller Hypertonie erhöht das Risiko einer koronaren Herzkrankheit und der Mortalität bei älteren Diabetikern um den Faktor 3 und bei jüngeren um den Faktor 2. Diabetes und Hypertonie wirken synergistisch in der Entwicklung einer erhöhten Albuminausscheidung und diabetischer Komplikationen. Bluthochdruck beschleunigt bei Diabetikern die Ausbildung einer Nephropathie und Retinopathie und erhöht das Risiko makrovaskulärer Komplikationen wie Myokardinfarkt, Stauungsinsuffizienz des Herzens und Schlaganfall. Die Hypertonie trägt bis zu 75 % zu den Komplikationen bei /71/. Die Kombination von Diabetes mellitus und Hypertonie ist beim größten Anteil der Patienten für das Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz verantwortlich. Zur Reduzierung der makrovaskulären Komplikationen des Diabetes ist eine effiziente Reduktion des Blutdrucks auf Werte < 130/80 mmHg effektiver als die glykämische Kontrolle.

Essentielle Hypertonie: Die essentielle Hypertonie geht mit einer erhöhten Ausscheidung von Albumin einher und erhöht das kardiovaskuläre Risiko /72/. Im Mittel wird mit einer Prävalenz von 10–20 % gerechnet. In der HARVEST-Studie, die bei Hypertonikern des Stadiums 1 durchgeführt wurde, hatten 6,1 % der Hypertoniker eine Albuminurie ≥ 30 mg/24 h, der Anteil erhöhte sich auf 14,6 %, wenn der obere Grenzwert ≤ 29 mg/24 h betrug /73/. Die Albuminausscheidung bei der essentiellen Hypertonie korreliert besser mit dem systolischen als mit dem diastolischen Blutdruck. Ein wichtiger Mechanismus, der zur Mikroalbuminurie führt, soll ein erhöhter intraglomerulärer Druck sein.

Die GFR Verminderung und die Proteinurie sind Faktoren, die den zirkadianen Rhythmus des Blutdrucks stören und gehen mit einer Erhöhung des Blutdrucks einher. Bei Patienten mit normaler GFR und einer Albuminurie sollte an eine verdeckte Hypertonie gedacht werden /74/.

Tabelle 12.9-7 Proteinurietypen der SDS-PAGE /77/

Typ I

Nicht-selektiv glomerulär, MG 50–150 kD

Nephrotisch (> 3 g/24 h), normale GFR

  • Proliferative Glomerulonephritis
  • Diabetische Nephropathie, Stadium IV
  • Amyloidose

Kleine Proteinurie (< 300 mg/l), keine Hämaturie, normale GFR

  • Restzustand nach früher durchgemachter Glomerulonephritis, Kontrolle in 6–12 monatigen Abständen

Fragliche Proteinurie (< 120 mg/l), keine Hämaturie, normale GFR

  • Der Befund ist nicht hinweisend für eine Glomerulopathie. Gelegentliche Kontrolle erforderlich.

Typ II

Selektiv glomerulär, MG 50–70 kD, vor allem Albumin und Transferrin

Meistens nephrotische Proteinurie (> 3 g/24 h), normale GFR

  • Minimal-change Glomerulopathie
  • Fokal sklerosierende Glomerulonephritis (früh)
  • Frühe perimembranöse Glomerulonephritis

Typ III

Komplett tubulär, MG 10–70 kD

Meist mittlere Proteinurie (0,3–1,5 g/24 h)

  • Interstitielle Nephritis
  • Pyelonephritis
  • Transplantat Abstoßung
  • Akutes Nierenversagen
  • Hereditäre Tubulopathie

Mittlere bis große Proteinurie bis > 3 g/24 h, zusätzlich freie Leichtketten

  • Freie Leichtketten Tubulopathie, Myelomniere

Typ IV

Nicht-selektiv glomerulär und komplett tubulär, MG 10–> 150 kD

Große Proteinurie (1,5–3 g/24 h), reduzierte GFR

  • Fortgeschrittene Glomerulonephritis
  • Diabetische Nephropathie, Stadium V
  • Fortgeschrittene Amyloidose

Bei Serumcreatinin < 2,5 mg/dl (221 μmol/l) Mischerkrankung aus glomerulärer und interstitieller Nierenschädigung

  • Hypertensive Glomerulosklerose und Pyelonephritis (Proteinurie < 1 g/24 h)
  • Diabetische Nephropathie und Pyelonephritis (Proteinurie > 1 g/24 h)

Typ V

Nicht-selektiv glomerulär und partiell tubulär, MG 30–> 150 kD

Proteinurie < 1 g/24 h

  • Geringe proliferative Glomerulonephritis
  • Diabetische Nephropathie, Stadium III–IV
  • Hypertensive Nephrosklerose

Proteinurie < 150 mg/24 h

  • Diabetische Nephropathie, Stadium III
  • Lupus erythematodes, beginnend
  • Hypertonie?

Proteinurie 150–1.000 mg/24 h, Hämaturie (Hb-Monomere und -Dimere)

  • Gering proliferative Glomerulonephritis, z.B. IgA-Nephritis

GFR, glomeruläre Filtrationsrate; MG, Molekulargewicht

Tabelle 12.9-8 Konzentrationsquotienten der Urinproteine und ihre Aussage /42/

Konzentrationsquotient

Aussage

IgG/Albumin

< 0,03

Selektiv glomeruläre Proteinurie

> 0,03

Nichtselektiv glomeruläre Proteinurie

α1-Mikroglobulin/ Albumin

> 0,1

Mischproteinurie

< 0,1

Rein glomeruläre Proteinurie

α2-Makroglobulin/ Albumin

< 0,02

Renale Hämaturie

> 0,02

Postrenale Hämaturie

CRPSerum/CRPUrin

> 1,0

Bakterielle Infektion

< 1,0

Transplantat-Abstoßung

(Albumin + IgG + α1-Mikroglobulin)/Totalprotein

> 0,6

Renale Proteinurie

< 0,6

Verdacht auf freie Leichtketten-Ausscheidung

Freie Leichtketten κ/λ

< 0,25

Monoklonale λ-Ketten

0,25–2,17

Polyklonale Leichtketten

> 2,17

Monoklonale κ-Ketten

Tabelle 12.9-9 Glomeruläre und tubulo interstitielle Proteinurien

Glomerulonephritis (GN) – Akute  /75/: Die GN ist ein Syndrom, das durch akutes Auftreten einer Makrohämaturie, Oligurie, akutes Nierenversagen mit plötzlichem Abfall der GFR und durch Flüssigkeitsretention in Form von Ödemen und Hypertonie klinisch evident wird. Typische Vertreter sind die Poststreptokokken-GN und die postinfektiöse GN. Die selten gewordene Poststreptokokken-GN beginnt akut 7 Tage bis 12 Wochen nach der Streptokokkeninfektion und betrifft vorwiegend Kinder im Alter von 2–10 Jahren. Nur 10 % der Patienten sind über 40 Jahre. Die klinische Symptomatik bessert sich spontan und die Diurese verschwindet innerhalb 1–2 Wochen. Obwohl die meisten Patienten gesunden, bleibt bei einigen die Hypertonie und eine rekurrente oder persistierende Proteinurie bestehen. Die Inzidenz der chronischen Niereninsuffizienz beträgt bis zu 20 %.

Labordiagnostik: Hämaturie, meist Makrohämaturie, Erythrozytenzylinder, Creatininerhöhung. Die Hämaturie normalisiert innerhalb von 6 Monaten. Totalprotein-Ausscheidung < 3 g/24 h, Proteinurie nicht-selektiv glomerulär. Bei 15 % der Patienten besteht nach 3 Jahren noch eine milde Proteinurie und bei 2 % noch nach 10 Jahren.

– Rapid progressive /75/: Die Rapid progressive GN ist ein klinisches Syndrom, das durch die Zeichen der Glomerulonephritis (Hämaturie, Proteinurie, Erythrozytenzylinder) und durch einen raschen Abfall der Nierenfunktion bis zum Endstadium chronischer Nierenerkrankung innerhalb weniger Tage bis Wochen charakterisiert ist. Die Rapid progressive GN macht 2–4 % der Glomerulonephritiden aus, geht mit der Bildung glomerulärer Halbmonde einher und ist vielen glomerulären Erkrankungen überlagert. Die klinischen Symptome sind unspezifisch, wie Lethargie und Unwohlsein.

Labordiagnostik: Wie bei akuter GN.

– Minimal change: Es handelt sich um eine Nephropathie mit selektiv glomerulärer Proteinurie. Es werden vermehrt mittelgroße Proteine mit einem MG von 60 kD wie Albumin und Transferrin ausgeschieden.

Labordiagnostik: Ausscheidung von Totalprotein bis zu 3 g/24 h. Die Ratio IgG/Albumin ist < 0,03.

Nephrotisches Syndrom (NS) /76/: Patienten mit NS präsentieren sich mit schwerer Proteinurie, Hypalbuminämie, Ödemen und einer Hyperlipidämie und Lipidurie in unterschiedlicher Ausprägung. Das NS tritt als Komplikation einer Vielfalt systemischer Erkrankungen wie Diabetes mellitus, systemischen Lupus erythematodes und Amyloidose, aber auch bei M. Hodgkin, infektiösen Erkrankungen und Medikamenten-bedingt auf. Bei Erwachsenen sind die häufigsten histologischen Läsionen, die mit einem primären NS verknüpft sind, die fokal segmentale Glomerulosklerose, die membranöse Glomerulopathie, die Minimal change-Glomerulopathie und die membranoproliferative Glomerulonephritis. Letztere wird regulär mit einem NS gesehen. Thromboembolische Komplikationen werden bei 20–30 % der Patienten gesehen und die arteriellen Thrombosen sind nicht so häufig wie die venösen.

Labordiagnostik: Ausscheidung von Totalprotein > 3,5 [g × 24 h–1 × (1,73) m2)–1] und bei Kindern > 40 mg/m2/h, nicht selektive Proteinurie. Lipide: VLDL, IDL, LDL, Triglyceride und Lp(a) erhöht. Mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert sind folgende Resultate: Serumalbumin < 25 g/l, Proteinurie > 10 g/24 h, erhöhtes Fibrinogen im Plasma, Antithrombin < 75 %, Hypovolämie.

Chronische Glomerulonephritis (GN): Die chronische GN ist ein Syndrom mit progressiver renaler Insuffizienz bei Patienten mit glomerulärer Inflammation, Hämaturie und oft einer Hypertonie. In der Regel laufen die chronischen GN über 10 Jahre und mehr ab, ehe eine Nierenersatztherapie erforderlich wird. Während bei Erwachsenen der Diabetes mellitus als Ursache der chronischen GN im Vordergrund steht, ist bei Kindern die fokal-segmentale Glomerulosklerose an erster Stelle.

Labordiagnostik: Die Proteinurie kann nephritisch (≤ 3 g Totalprotein/24 h) oder nephrotisch (> 3 g/24 h) sein. Die Beurteilung der GFR durch Bestimmung von Creatinin und Cystatin C sowie die Bestimmung der Totalprotein-Ausscheidung und von Leitproteinen sind wichtige prognostische Kriterien. So verschlechtert sich die Prognose der renalen Funktion oberhalb einer Totalprotein-Ausscheidung von 1 g/24 h deutlich und oberhalb von 5 g/24 h stark. Prognostisch ungünstig ist auch ein Zunahme der Nicht-Selektivität einer Proteinurie, also eine Zunahme der Ratio IgG/Albumin.

Tubulo interstitielle Nephropathie (TIN): Bei der akuten Form dieser Erkrankung sind zu Beginn sowohl Tubuli als auch das Interstitium betroffen. Bei den chronischen Verlaufsformen werden später auch die Gefäße und die Glomerula in den Krankheitsprozess einbezogen. Es kommt zur tubulo interstitiellen Fibrose, die, unabhängig von der Ursache der TIN, die gemeinsame Endstrecke der zur chronischen Niereninsuffizienz führenden Erkrankungen darstellt. Da fast alle renalen Erkrankungen in fortgeschrittenen Stadien solche Veränderungen aufweisen können, umfassen neuere Klassifikationen der TIN fast alle Erkrankungen der Nieren. Bei der Mehrzahl der TIN handelt es sich um sekundäre Formen, bei denen tubulo interstitielle Veränderungen im Rahmen einer glomerulären Grunderkrankung auftreten oder um primäre Formen, bei denen toxische Prozesse (Medikamente), maligne, metabolische und immunologische Ursachen der Auslöser sind. Der größte Anteil der primären TIN (85 %) ist medikamentös induziert (Analgetika, Antibiotika).

Labordiagnostik: Die Urinbefunde sind weniger ausgeprägt als bei Glomerulopathien und entgehen nicht selten der routinemäßigen Labordiagnostik mittels Teststreifen und der Bestimmung von Serumcreatinin. Einen wichtigen Hinweis gibt die Leukozyturie ohne Bakteriurie. Die Ausscheidung von Totalprotein ist fast immer < 1 g/24 h und überschreitet nicht 3 g/24 h. Ein typischer Befund ist die tubuläre Proteinurie. Die vermehrte Ausscheidung der tubulären Proteine kann semiquantitativ mittels PAGE dargestellt werden, eine quantitative Bestimmung erfolgt durch die Bestimmung von Leitproteinen (α1-M über 14 mg/g Creatinin; β2-M über 0,2 mg/g Creatinin). Bei der TIN besteht eine signifikante Beziehung zwischen tubulärer Schädigung und der Selektivität der Proteinurie. Außerdem sind der Selektivitätsindex und die Ausscheidung von α1-M Prognosefaktoren des künftigen Funktionsverlusts der Nieren /28/. Ist die Proteinurie hoch selektiv ist die tubulo interstitielle Schädigung wenig ausgeprägt, und es kommt zu einer nahezu 100 %igen Remission. Ist die Proteinurie nur moderat selektiv oder nicht selektiv, so ist die tubuläre Schädigung groß und um so schlechter ist die Prognose. Ein prognostisch ungünstiges Zeichen ist das Auftreten einer tubulären Proteinurie im Rahmen einer primär glomerulären Erkrankung.

Tabelle 12.9-10 Klinische Bewertung der differenzierten Harnprotein Analyse, modifiziert nach Lit. /77/

Proteinurieform, Konstellation der Harnproteine

Erkrankung, Syndrom, Ursache

Gering, selektiv-glomerulär

  • TP: 150–500 mg/24 h
  • ACR 30–300 mg/g; 3–30 mg/mmol
  • SDS-Page: Typ III oder V

Diabetische Nephropathie Stadium III, hypertensive Nephropathie (Frühphase)

SLE-Nephropathie (Frühphase)

Ausgeprägt, selektiv-glomerulär

  • TP: 500–3.500 mg/24 h
  • ACR 300–3.000 mg/g
  • IgG/Albumin < 0,03
  • α1-Mikroglobulin/Albumin < 0,1
  • SDS-Page: Typ II

Minimal change-Glomerulopathie, SLE-Nephritis (Remission)

Frühstadien und blande Verläufe von fokal-sklerosierender, peri-membranöser und Immunkomplex-Glomerulonephritis

IgA-Nephritis, unkomplizierter Verlauf

Beginnende EPH-Gestose (Frühsymptome)

Gold/Penicillamin-Nephropathie, beginnend

Nicht-selektiv glomerulär

  • TP: 500–3.500 mg/24 h
  • ACR 300–3.000 mg/g
  • IgG/Albumin > 0,03
  • α1-Mikroglobulin/Albumin < 0,1
  • SDS-Page: Typ I
  • Evtl. Hämaturie

Akute Glomerulonephritis

Rapid progressive Glomerulonephritis

Goodpasture-Syndrom

SLE-Nephropathie (im Schub)

Schwangerschaftsnephropathie (fortgeschritten)

Stressproteinurie, orthostatische Proteinurie

Hyper-/hypothermische Proteinurie

Nephrotisch (nicht-selektiv glomerulär)

  • TP: > 3.000 mg/24 h (Kinder > 40 mg/m2/h bzw. 1 g/m2/24 h, Serumalbumin < 25 g/l)
  • ACR > 3.000 mg/g
  • IgG/Albumin > 0,03
  • α1-Mikroglobulin/Albumin < 0,1
  • SDS-Page: Typ I

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Kongenitales nephrotisches Syndrom

Goodpasture-Syndrom

Fortgeschrittene Nephrosklerose

Mischproteinurie

  • TP: 500–3.500 mg/24 h
  • ACR 300–3.000 mg/g
  • IgG/Albumin > 0,03
  • α1-Mikroglobulin/Albumin > 0,1
  • SDS-Page: Typ IV

Nephropathien: Diabetische ( Stadium 4 + 5), hypertensive (beginnende Nephrosklerose), Malaria quartana, Amyloidose, Myelomniere (glomerulosklerotischer Verlauf), Panarteriitis nodosa, Sklerodermie, SLE (im Schub), Gold/Penicillinamin-(spät), Verbrennungstrauma, Nierentransplantation (Abstoßung), chronische Pyelonephritis, Stressproteinurie, Hyper-/hypothermische und orthostatische Proteinurie

Tubuläre Proteinurie

  • TP: 0,15–1,5 g/24 h
  • α1-Mikroglobulin
  • ACR < 30 mg/g; < 3 mg/mmol
  • SDS-Page: Typ III
  • Bei chronischen Erkrankungen: β-NAG

Interstitielle Nephritis (Hantavirus), bakteriell, allergisch (Balkan-Nephritis), Pyelonephritis (akut), Tubulotoxine (Aminoglykoside, Cephalosporine, Methicillin, Cyclosporin A, cis-Platin, Methotrexat, Röntgenkontrastmittel, Cd, Pb) Analgetika (Phenacetin, Paracetamol, Phenylbutazon), hereditäre Tubulopathien, renal-tubuläre Azidose, Fanconi-Syndrome, Reflux-Nephropathie, Hypokaliämie, Hyperkalziämie, M. Wilson, Gicht, Sjögren-Syndrom, Reparationsphase nach akutem Nierenversagen, HIV-Infektion, akute Malaria tropica, normale Funktion eines Nierentransplantats

ACR, Albumin/Creatinin Ratio; TP, Totalprotein; Tbc, Tuberkulose; PNH, paroxysmale nächtliche Proteinurie; SLE, systemischer Lupus erythematodes; HIV, Human immuno deficiency virus; β-NAG, N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase.

Tabelle 12.9-11 Postrenale Proteinurien /77/

Hypersekretion von IgA, Tamm-Horsfall Protein und anderen Uromukoiden: Da diese Proteine durch die Bestimmung von Leitproteinen und von Totalprotein (Ausnahme Biuret) nicht erfasst werden, bleibt dieser Typ der postrenalen Proteinurie meistens unentdeckt. Das ist durchaus sinnvoll, da ihm keine pathologische Bedeutung zukommt. Verminderte Ausscheidungen von IgA und Tamm-Horsfall Protein werden bei interkurrenten Harnwegsinfekten beobachtet /79/.

Harnwegsinfekte: Sie führen zu einer vermehrten Sekretion von Lysozym, CRP, Immunglobulinen und anderen Infekt abwehrenden Proteinen in den Harn. Außerdem kommt es zu einer Permeabilitätssteigerung der Uroepithelien und dadurch zu einer Exsudation von Albumin und anderen Plasmaproteinen in den Harn. Schließlich werden bakterielle Proteine in den Harn abgegeben. In der Summe entsteht ein variables Harnproteinmuster, das leicht mit einer nicht selektiven glomerulären Proteinurie verwechselt werden kann. Jedoch werden die meisten Harnwegsinfekte durch eine Leukozyturie, eine positive Granulozytenesterase, einen positiven Nitritnachweis und die typische klinische Symptomatik (Algurie, Dysurie, Pollakisurie) angezeigt.

Blutungen: Sie führen im Bereich des Nierenbeckens, der ableitenden Harnwege, der Prostata und des äußeren Genitales zu einer Vermengung des Harns mit Erythrozyten und Blutplasma. Im Gegensatz zur renalen Proteinurie ist das Muster der Harnproteine in der SDS-PAGE hierbei identisch zum Plasma. Zur Differenzierung einer im Rahmen einer akuten Glomerulonephritis auftretenden glomerulären Erythrozytenfiltration (glomeruläre Hämaturie) von einer postrenalen Blutung dienen Markerproteine, die als Teile sehr großer Makromolekülkomplexe auftreten, wie das α2-Makroglobulin oder das Apolipoprotein A-I, und die nur im Rahmen einer Blutung, nicht aber über die Basalmembran in den Harn gelangen können. Eine postrenale Hämaturie ist anzunehmen, wenn bei eindeutig positivem Hämoglobinnachweis das Apolipoprotein A-I > 0,4 mg/l /80/ und/oder die α2-Makroglobulin/Albumin-Ratio > 0,02 ist /81/.

Münchhausen-Syndrom: Nicht selten werden dem Harn artifiziell Proteine beigemengt in der Absicht, aus einer vorgetäuschten Nierenerkrankung materiellen oder psychischen Vorteil zu ziehen. Werden hierbei artfremde Proteine verwendet, z.B. Eiklar oder Gelatine, so fällt dies durch folgende Konstellation auf:

  • Teststreifen: Negativ oder nur sehr schwach positiv.
  • Totalprotein Bestimmung durch Biuret: Sehr hoher Wert.
  • Albumin, IgG, α1-Mikroglobulin: Gering oder nicht nachweisbar.
  • Freie Leichtketten: Gering oder nicht nachweisbar.
  • SDS-PAGE: Ovalbumin (43 kD) oder Gelatine (20–30 kD) erkennbar.

Werden jedoch menschliche Seren oder Humanalbumin-Präparationen für den Täuschungsversuch verwendet, ist die Differenzierung von glomerulären Proteinurien nicht ohne weiteres möglich.

Tabelle 12.9-12 Toxische Nephropathien: Harnproteinbefunde und klinische Bewertung /77/

Toxin, Pharmakon

Proteinurie-Typ

Klinik und Labordiagnostik

  • Aminoglykoside
  • Cephalosporine
  • Methicillin
  • Amphotericin B
  • Methotrexat,
  • cis-Platin
  • Cyclosporin, Lithium

Akut auftretende tubuläre Proteinurie, α1-M ↑↑, β-NAG ↑↑

Akute Toxizität. Der obligate dosisabhängige Anstieg tubulärer Harnproteine ist Ausdruck einer reversiblen Einschränkung der Tubulusfunktion. Die Therapie, z.B. nephroprotektive Maßnahmen, Dosisreduktion, orientiert sich an der GFR, z.B. Creatinin Clearance, oder an der Plasmakonzentration der Medikamente.

  • Phenacetin
  • Paracetamol
  • N-Acetylsalizylsäure
  • Nicht steroidale Antiphlogistika

Über Jahre ansteigende tubuläre Proteinurie, Enzymurie und sterile Leukozyturie, α1-Mikroglobulin, β-NAG ↑↑, Leukozytenesterase

Chronische abakterielle, interstitielle Nephritis durch kumulative Wirkung von Prostaglandinsynthese-Hemmern. Der tubuläre Nierenschaden ist irreversibel und spiegelt die kumulative Wirkung von ca. 1 kg Phenacetin oder äquivalenten Dosen anderer Cyclooxigenase Inhibitoren wider.

  • Blei
  • Cadmium

Tubuläre Proteinurie und Enzymurie, α1-Mikroglobulin , β-NAG

Schädigung durch tubuläre Ablagerung der renal eliminierten Schwermetalle und Toxine. Die Ausscheidung der Markerproteine der proximalen Tubulusfunktion korreliert mit der Exposition und der Schwermetallausscheidung im Harn. Die tubuläre Proteinurie geht der Einschränkung der Nierenfunktion um Jahre voraus /82/.

  • Gold
  • D-Penicillamin
  • Hg-Verbindungen
  • Probenecid

Nichtselektiv-glomeruläre oder Mischproteinurie, Mikrohämaturie

Membranöse Glomerulonephritis. Einlagerung von Immunkomplexen in Tubulusepithelien und Basalmembran. Im Bereich 0,2–0,4 g TP/24 h kann die Gold/Penicillamintherapie fortgeführt werden. Oberhalb muss abgesetzt und der Harnbefund nach 2–4 Monaten kontrolliert werden /83/. Gold/Penicillamin Nephropathien sind innerhalb 21 Monaten reversibel /84/.

  • Röntgen-Kontrastmittel

Akut auftretende tubuläre oder Mischproteinurie, α1-Mikrogobulin , β-NAG , (Albumin )

Röntgenkontrastmittel sind sowohl tubulo- als auch glomerulotoxisch. Entscheidend für die Prognose der Kontrastmittel Nephropathie ist die Tubulotoxizität, die am sensitivsten durch eine tubuläre Proteinurie erkannt wird. Niederosmolare Kontrastmittel (600–800 mmol/kg) haben eine geringere Tubulotoxizität als hochosmolare mit > 1.500 mmol/kg.

TP, Totalprotein; β-NAG, N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase

Tabelle 12.10-1 Faktoren, die das Harnsteinrisiko erhöhen

Faktoren

Wirkung

Purinreiche Kost

Zellreiche Tierprodukte wie Leber, Innereien, Geflügel, Fisch- und Fleischprodukte, im Übermaß konsumiert, verursachen die verstärkte Bildung von Harnsäure und erhöhen die Gefahr der Bildung von Harnsäuresteinen.

Übermäßiger Proteinanteil in der täglichen Nahrung

Durch übermäßigen Genuss von Fleisch und Nahrungsmitteln, die Fleischextrakte enthalten, werden vermehrt die schwefelhaltigen Aminosäuren Cystein und Methionin aufgenommen. Der Schwefel wird als Schwefelsäure ausgeschieden und säuert den Urin an. Wenn die Bildung von HCO3 und NH4+ zur Kompensation nicht ausreicht, kann eine Folge die Bildung von Harnsäuresteinen und Calciumoxalatsteinen sein.

Metabolisches Syndrom

Beim metabolischen Syndrom ist die Prävalenz der Nephrolithiasis erhöht. Die Odds-Ratio der Nierensteinerkrankung nimmt mit der Anzahl der Krankheiten (abdominale Fettsucht, arterielle Hypertonie, Diabetes, Dyslipidämie) zu /10/. Bei Patienten mit Calcium-Nephrolithiasis betrug die Prävalenz von Hypertonie, Diabetes, Übergewicht und Dyslipidämie jeweils 17%, 2%, 42% und 38%. In einer großen Gruppe kaukasischer Steinbildner war die Hypertonie die einzig signifikante Assoziation zur Calcium Ausscheidung, während Steinbildner ohne metabolisches Syndrom mit einer erhöhten Oxalsäure Ausscheidung assoziiert waren /10/.

Übermäßiger Genuss von Schokolade, Tee und Gemüsen

Die tägliche intestinale Aufnahme von Oxalsäure kann 50–1.000 mg betragen. Reich an Oxalsäure sind Kakao, Tee und Gemüsesorten wie Spinat, rote Beete, Mangold und Rhabarber. Die Bildung von Oxalatsteinen wird begünstigt.

Alkohol

Der Metabolimus vom Alkohol und von Purinen im Bier erhöht die Bildung von Säuren, die mit dem Harn ausgeschieden werden. Der Harn wird sauer, wodurch die Calciumoxalat- und Harnsäure-Urolithiasis begünstigt wird.

Stress

Stress führt zum Anstieg der Hormone Prolactin, TSH und Arginin-Vasopressin. Letzteres bewirkt die verstärkte Reabsorption von Wasser im distalen Tubulus und den Sammelrohren, somit eine Konzentrierung der Soluta und konsekutiv die Harnsteindiathese.

Fettsucht

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz des Harnsteinrisikos mit dem Body mass index zunimmt. Aufgrund welcher Ursache steht noch nicht sicher fest. Man denkt, dass die zugrunde liegende Pathophysiologie auf einer Insulinresistenz, diätetischen Faktoren und einem lithogenen Urinprofil beruht. Harnsäuresteine und Kalziumoxalatsteine werden bei adipösen Steinträgern häufig diagnostiziert. Die Insulinresistenz soll den renalen Säure-Basen Metabolismus beeinflussen und zu einem sauren Urin führen, wodurch das Risiko der Nierensteinbildung erhöht wird. Die Fettsucht ist auch durch die vermehrte Aufnahme lithogener Substanzen (Calcium, Harnsäure, Oxalat, Phosphat, Cystin) und mit Harnwegsinfekten assoziiert /40/.

Familiäre Faktoren

Verwandte ersten Grades von Patienten mit Nierensteinen haben das erhöhte Risiko der Steinbildung. Eine Studie /27/ zeigte, dass Kinder von Steinträgern ein erhöhtes Risiko der Steinbildung haben. Sie zeigen das gleiche Muster lithogener Substanzen wie die Eltern. Etwa 20% der Nachfahren von Steinträgern haben eine Übersättigung des Urins mit lithogenen Substanzen. In Thailand haben Nachfahren von Steinträgern das 3,18 fache Risiko Nierensteine zu bilden als die Normalbevölkerung /41/.

Tabelle 12.10-2 Zusammensetzung und Häufigkeit von Harnsteinen /8/

Chemische Bezeichnung

Mineralogische Bezeichnung

Häufigkeit (%)

Calciumoxalat

60–75

  • Monohydrat

Whewellit

35

  • Dihydrat

Weddellit

40

Carbonatapatit

Dahllit

2

Calciumphosphat

Brushit

1

Magnesium-Ammoniumphosphat

Struvit

10–20

Cystin

2–3

Harnsäure

Uricit

5–10

Xanthin

Sehr selten

Dihydroxyadenin

Oxypurinol

Calciumcarbonat

Calcit

Siliciumdioxyd

Calcitquarz

Tabelle 12.10-3 Röntgenverhalten von Harnsteinen /9/

Schatten gebend

Schwach Schatten gebend

Nicht Schatten gebend

Calciumoxalat

  • Whewellit
  • Weddelit

Calciumphosphat

  • Carbonatapatit
  • Brushit

Magnesium-Ammonium-

phosphat (Struvit)

Cystin

Harnsäure (Uricit)

Urate

Xanthin

2,8-Dihydroxyadenin

Medikamentensteine

Tabelle 12.10-4 Labordiagnostik zusätzlich zum Basisprogramm in Abhängigkeit von der Steinqualität /9/

Calciumoxalat

Ca-Phosphat, Carbonatapatit Brushit

Harnsäure und Urate

Infektsteine Brushit

Cystin

2,8-DHA, Xanthin

Nephro-

kalzinose

Parathormon

Natrium

Kalium

Chlorid

Parathormon

Natrium

Kalium

Chlorid

Harnsäure

C-reaktives Protein

Natrium

Kalium

Chlorid

Magnesium

Parathormon

25(OH)D

1,25 (OH)2D

Vitamin A

Volumen

Harndichte

Calcium

Oxalat

Harnsäure

Citrat

Magnesium

pH-Tagesprofil

Volumen

Harndichte

Calcium

Phosphat

Citrat

pH-Tagesprofil

Volumen

Harndichte

Harnsäure

pH-Tagesprofil

pH-Tagesprofil

Volumen

Harndichte

Cystin

pH-Tages-profil

Volumen

Harndichte

Harnsäure

pH-Tages-profil

Volumen

Harndichte

Calcium

Phosphat

Oxalat

Harnsäure

Citrat

Magnesium

pH-Tagesprofil

Urinuntersuchung: Zwei 24-h-Sammelurine. Urin-pH-Tagesprofil: Bei jeder Miktion, aber mindestens 4 zirkadiane Einzelmessungen

Table 12.10-5 Referenzintervalle /9/ und abnormale Ausscheidungen bei Nephrolithiasis /27/

Parameter

Reference intervals

Nephrolithiasis

(Erwachsene ≥ 18 Jahre)

Nephrolithiasis

(Kinder < 18 Jahre)

Volumen

≥ 1 Liter

pH

≥ 5,0

6–7

TmPO4/GFR

0,80–1,35 mmol/L

Phosphat

1100 mg/24 h

1,47 mg/mg Creatinin

Calcium

M: 2,00–7,50 mmol/24 h

≥ 4 mg/kg/24 h

≥ 4 mg/kg/24 h

W: 2,00–6,25 mmol/24 h

M: ≥ 300 mg/24 h

F: ≥ 250 mg/24 h

Oxalat

< 0,50 mmol/24 h

≥ 45 mg/1,73 m2/24 h

≥ 45 mg/1,73 m2/24 h

≥ 20 mg/24 h

≥ 20 mg//24 h

Harnsäure

M: < 4,80 mmol/24 h

≥ 700 mg/24 h

0,76 mg/mg Creatinin

W: < 4,50 mmol/24 h

Citrat

1,52–7,00 mmol/24 h

M: ≤ 365 mg/1,73 m2/24 h

M: ≤ 365 mg/1,73 m2/24 h

F: ≤ 310 mg/1,73 m2/24 h

F: ≤ 310 mg/1,73 m2/24 h

Magnesium

1,70–6,80 mmol/24 h

≤ 0.8 mg/kg/24 h

≤ 0,8 mg/kg/24 h

Natrium

> 250 mmol/24 h

1,6–3,2 g/1,73 m2/24 h

Cystin

< 1000 μmol/24 h

Creatinin

M: ≥ 10,6 mmol/24 h

W: ≥ 7,0 mmol/24 h

Creatinin­clearance

M: 135–200 ml/1,73 m2

W: 120–180 ml/1,73 m2

M, männlich; W, weiblich

Tabelle 12.10-6 Harnsteine /939/

Calciumoxalatstein – Whewellit, Weddellit: Vier Risikofaktoren führen im Urin zur Bildung von Calciumoxalatsteinen: Die molaren Konzentrationen von Ca2+, von Citronensäure und Oxalsäure sowie der pH. Die Hyperoxalurie und das geringe Löslichkeitsprodukt von Calciumoxalat sind in den industrialisierten Staaten zu 70–80 % die Ursache von Nierensteinen. Calciumoxalatsteine kommen in zwei Modifikationen vor, und zwar als Calciumoxalat-Monohydrat (CaC2O4 × 1 H2O), auch als Whewellit bezeichnet und als Calciumoxalat-Dihydrat (CaC2O4 × 2 H2O) mit dem Namen Weddellit. Der Whewellit wächst langsam und ist kompakt. Angeschnitten ähnelt die Oberfläche der eines Baumstamms mit Jahresringen. Patienten mit primärer Hyperoxalurie haben ausschließlich Whewellit Steine. Der Weddellit wächst schnell und bildet lockere kristallartige Strukturen. Patienten mit Weddellit Steinen haben häufig eine Hyperkalziurie.

Harnsäurestein, Uratstein: Etwa 10 % der Patienten mit Harnsteinleiden in Deutschland haben eine Harnsäureurolithiasis, Gichtpatienten zu 20–40 %. Die Harnsäuresteindiathese ist sekundärer Genese und beruht auf Protein-reicher Ernährung und dem Genuss von Alkohol. Besonders betroffen sind Patienten mit Adipositas, metabolischen Syndrom und Insulinresistenz. Harnsäureablagerungen bilden nicht selten mit dem Whewellit Mischsteine.

Während sich bei einem pH < 5,8 die Harnsäuresteine bilden, kommt es bei einem pH > 6,8 zur Bildung von Uratsteinen. Sie entstehen bei diesen pH-Werten wenn sich H+ von der Harnsäure abspalten und durch Kationen wie Na+, K+ und NH4+ substituiert werden. Uratsteine enthalten zwar Harnsäure, sind aber keine Harnsäuresteine.

Phosphatsteine – Brushit, Carbonatapatit: Calciumphosphat kommt in der Mineralform als Brushit und Cabonatapatit vor. Die Rezidivrate liegt bei 80 %. Bei den Patienten liegt im Tagesverlauf ein leicht saurer (pH 6,5–6,8) bis alkalischer Urin-pH vor. Die Steinbildung wird durch eine distale renal tubuläre Azidose und einen primären Hyperparathyreoidismus begünstigt.

  • Brushitsteine (CaHPO4 × 2 H2O) sind mit einer Häufigkeit von 2 % selten. Der Harn-pH und die Hyperkalziämie sind für ihre Entstehung verantwortlich. Brushitsteine sind hart und die Lithotripsie nicht immer erfolgreich, da Reststeine zurückbleiben können.
  • Carbonatapatitsteine (Dahllit) treten im alkalischen Urin meist in Kombination mit Magnesium-Ammoniumphosphat (Struvit) auf.

Infektsteine (Struvit)Struvit, Carbonatapatit, Ammoniumurat. Es handelt sich Infekt assoziierte Harnsteine. Gleichzeitig liegt meist ein Infekt mit Urease bildenden Keimen vor. Sie setzen in den Urin Ammonium und Bikarbonat frei wodurch der Urin alkalisch wird. Dadurch wird die Kristallisation von Carbonatapatit und Magnesium-Ammoniumphosphat begünstigt.

Tab. 12.10-7 Calcium/Creatinin-Ratio bei absorptiver und resorptiver Hyperkalziurie (HCU) im Calciumabsorptions-Test /18/

Gesunde

Absorptive

HCU

Resorptive HCU

A

0,08–0,23

0,16–0,27

0,36–0,64

B

0,27–0.46

0,56–0,98

0,73–0,96

Angegeben ist das molare Verhältnis Calcium/Creatinin im Urin. A, 2 h Urin nach Fasten; B, 2 h Urin nach 1 g Calcium-Belastung aus Milch, Brot, Butter und Calciumsirup.