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Gastrointestinale und Pankreasfunktion

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Gastrointestinale und Pankreasfunktion

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Gastrointestinale und Pankreasfunktion

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Gastrointestinale und Pankreasfunktion

14.1 Labordiagnostik gastroduodenaler Ulkuskrankheit

Lothar Thomas, Barbara Braden, Bernhard Lembcke

Der Magen besteht aus drei anatomisch und funktionell unterschiedlichen Regionen:

  • Der Kardia mit den Mucus szernierenden Zellen
  • Dem Corpus, der 80–90 % des Magens ausmacht und die HCL sezernierenden Parietalzellen und die den Intrinsic factor und das Pepsinogen produzierenden Hauptzellen enthält
  • Das Antrum; es enthält die Gastrin sezernierenden G-Zellen.

Regulation der Magensaft Sekretion

Das zentrale Nervensystem reguliert die vagalen Aktivitäten der Magensekretion (Geruch, Aspekt, Geschmack, Kauen der Nahrung). Die vagale Stimulation initiiert sowohl die Sekretion von H+, als auch die G-Zellen das Hormon Gastrin frei zu setzen. Gastrin gelangt über den Blutkreislauf zu den Parietalzellen und setzt dort die Sekretionvon Salzsäure in Gang.

Salzsäure und Pepsinogen sind die wesentlichen sekretorischen Produkte der Magenschleimhaut. Das Epithel der Magenschleimhaut ist gegenüber der destruktiven Wirkung von Salzsäure und Pepsin resistent und bildet eine Barriere zwischen dem Lumen des Magens und dem interstitiellen Raum. Die von den Parietalzellen gebildeten H+ können eine Konzentration bis zu 160 mmol/l im Magen erreichen. Die H+-Sekretion wird vom Carboanhydrase-System der Parietalzellen kontrolliert, das die Konversion von CO2 zu Kohlensäure reguliert. Die Kohlensäure dissoziiert dann in H+ und HCO3. Die H+ werden in den Magensaft abgegeben und HCO3 erreichen über den interstitiellen Raum den Blutkreislauf. Die basale Sekretion von H+ beträgt unter 5 mmol/l, kann aber stimuliert auf 5–20 mmol/l ansteigen.

Peptische Ulkuskrankheit

Der Begriff peptische Ulkuskrankheit beschreibt Ulzerationen der Schleimhaut von Magen, Oesophagus und Duodenum, verursacht durch HCl und Pepsin des Magensaftes. Patienten mit peptischer Ulkuskrankheit haben einen erheblichen Anteil an den gastroenterologischen Patientengut aus. Laboruntersuchungen sind nur von geringer diagnostischer Relevanz. Eine wichtige Aufgabe des Labors ist aber die H. pylori Diagnostik, die eine wesentliche Ursache der Gastritis in der Bevölkerung der Westlichen Hemisphäre ist.

Ist die Magenschleimhaut entzündet, ändert sich das Muster ihrer Sekretionsprodukte. Bei der H. pylori assoziierten Gastritis wird eine moderate Hypergastrinämie und Hyperazidität gemessen. Demgegenüber besteht bei der Gastritis des Corpus eine Atrophie der Schleimhaut mit reduzierter Produktion von HCl und einer Hypergastrinämie. Die H. pylori stimulierte Freisetzung von Gastrin soll beruhen auf:

  • Der von H pylori gebildeten Urease, die zur Bildung von Ammoniak führt, das direkt die Gastrin bildenden Zellen stimuliert
  • Der Bildung von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-2, IL-8 und TNF-α die stimulierend auf die Gastrin bildenden Zellen wirken.

Die Diagnose der H. pylori Infektion erfolgt /1/:

  • Invasiv durch den Nachweis des Keimes oder die Bestimmung der Ureaseaktivität von H pylori im antralem Biopsiematerial
  • Nicht invasiv durch Bestimmung von Antikörpern im Serum oder Antigen von H pylori im Stuhl.

Angewendet werden invasive und nicht invasive Verfahren, erstere setzen die Endoskopie mit Entnahme von Proben voraus. Immer wenn eine Endoskopie durchgeführt wird, ist die Kombination von Urease Schnelltest und je zwei Biopsien für die Histologie vorteilhaft. Die Kultur des Keimes ist aufwändig, denn die Biopsien müssen in einem speziellen Nährmedium versendet werden. Kulturen werden deshalb in der Regel zur Testung der Resistenz eingesetzt. Die Zuverlässigkeit der Nachweisverfahren zeigt Tab. 14.1-1 – Zuverlässigkeit von Verfahren zum Nachweis von H. pylori.

Medikamente und gastroduodenale Ulkuskrankheit

Medikamente sind, besonders bei älteren Menschen, eine häufige Ursache von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und müssen, wenn die Anamnese auf Medikamente vieldeutig ist, durch direkte Bestimmung des Medikamentes abgeklärt werden. Im Vordergrund stehen Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) und Aspirin. Das relative Risiko der Blutung des oberen Magentraktes durch NSAIDs zeigt Tab. 14.1-2 – Relatives Risiko von NSAIDs als Auslöser gastrointestinaler Blutungen. Die Odds Ratios bei älteren Personen für Blutungen durch Aspirin in täglicher Dosierung von 75 mg, 150 mg und 300 mg betragen jeweils 2,3 und 3,2 und 3,9.

Die Odds Ratios für Ticlopedin und Clopidogrel liegen in der Größenordnung derjenigen von 100 mg Aspirin und somit bei 2,7 /2/.

Literatur

1. Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, Bolten W, Kist W, Koletzko S. Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. Dtsch Ärztebl 2009; 106: 801–8.

2. Sostres C, Gargallo C, Lanas A. Drug-related damage of the ageing gastrointestinal tract. Best Practice & Research in Clinical Gastroenterology 2009; 23: 849–60.

14.1.1 Helicobacter pylori Infektion

14.1.1.1 Indikation

  • Die Diagnostik von H. pylori ist integraler Bestandteil jeder Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts.
  • Nachweis der Infektsanierung (Eradikation) einer Infektion mit H. pylori.

14.1.1.2 Bestimmungsmethode

Unterschieden werden:

  • Biopsie abhängige Verfahren wie der Urease Test, der histologische Keimnachweis und die kulturelle Anzüchtung.
  • Nicht invasive Verfahren wie der 13C-Harnstoff Atemtest, serologische Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen H. pylori und die Bestimmung des Antigens von H. pylori im Stuhl.

Die alleinige Durchführung nicht invasiver Verfahren (serologischer H. pylori-Test, 13C-Harnstoff Atemtests oder Antigennachweis im Stuhl) zur Diagnostik der Infektion mit H. pylori erlaubt jedoch nicht, die Art der Schädigung zu erkennen, die durch das Bakterium im Einzelfall hervorgerufen wurde, z.B. nicht eine (Autoimmun-) Gastritis, das Ulcus, MALT-Lymphom oder Karzinom /1/.

14.1.1.2.1 Biopsie abhängige Verfahren

Es werden je zwei Biopsien aus Antrum und Corpus des Magens gewonnen und untersucht.

Urease-Test

Prinzip: Biopsie Partikel aus Antrum und Korpus werden mit Harnstoff und einem pH Indikatorfarbstoff, z.B. Phenolphthalein, inkubiert. H. pylori bildet Urease; im positiven Fall wird Harnstoff abgebaut und der pH-Indikator färbt sich innerhalb von 1–2 h rot.

NH2-CO-NH2 + H2O + H+ → 2 NH4+ + HCO3

14.1.1.2.2 Histologischer Keimnachweis

Keimnachweis mit Hämatoxylin-Eosin Färbung bzw. nach Warthin-Starry, Gimenez, Giemsa bzw. immunologischer Test mit spezifischen Fluoreszenz- oder Enzym-markierten Antikörpern.

14.1.1.2.3 Kulturelle Anzüchtung

Die kulturelle Anzüchtung von H. pylori ist zeitaufwändig und erfordert eine mehrtägige (bis zu 14 Tage) Inkubation bei 37 °C unter mikroaerophilen Bedingungen. Die Identifikation von H. pylori basiert auf dem biochemischen Nachweis der Urease, Oxidase, Katalase und γ-Glutamyltranspeptidase sowie morphologischen Charakteristika.

14.1.1.2.4 Serologische Tests

Alle Personen, die mit H. pylori kolonisiert sind, üben eine lokale Antikörperantwort gegen Antigene aus, die von der Oberfläche und den Geiseln der Bakterien stammen. Bei einem erheblichen Anteil dieser Personen können die Antikörper im Blut nachgewiesen werden. Gewöhnlich handelt es sich um Antikörper der Klasse IgG (IgG1, IgG2 und IgG4). Die Antikörper am Ort der Bakterienbesiedlung sind IgA /2/. Der Nachweis erfolgt durch Immunoassays.

14.1.1.2.5 13C-Harnstoff Atemtest

Prinzip: Das nicht-radioaktive Isotop 13C ist natürlicher Bestandteil des Organismus und macht etwa 1 % des gesamten Kohlenstoffgehalts aus. Oral aufgenommener 13C-markierter Harnstoff wird durch die Urease von H. pylori im Magen zu 13CO2 metabolisiert, wodurch ein Anstieg des 13CO2/12CO2-Verhältnisses in der ausgeatmeten Luft resultiert, der mittels Isotopenratio-Massenspektrometrie (IRMS) bzw. nicht dispersiver isotopenselektiver Infrarotspektroskopie (NDIRS) quantifizierbar ist /2/.

Durchführung: Nüchternbedingungen sind ratsam. Atemproben (endexspiratorische Luft) werden vor und 30 min nach Trinken der Testlösung gewonnen (75 mg 13C-Harnstoff in 200 ml 0,1 N Zitronensäurelösung). Dazu bläst der Patient in einen Atemluftbeutel, der das Totraumvolumen abtrennt oder über einen Strohhalm direkt in ein verschließbares Glasröhrchen (ca. 13 ml Atemluft für die IRMS, ca. 1 Liter für die NDIRS) /3/.

Die Einnahme von Zitronensäure führt, ebenso wie in der Erstbeschreibung des Tests eine standardisierte Pudding-Mahlzeit, zu einer Verzögerung der Entleerung des Magens, die Verlängerung der Kontaktzeit des Substrats mit dem Bakterium an der Mukosaoberfläche dient. Im Gegensatz zum Pudding verteilt sich die Zitronensäure jedoch gleichmäßiger im Magen, wodurch der Kontakt zwischen Harnstoff und H. pylori verbessert wird und somit geringe Substratmengen (75 mg) verwandt werden können.

14.1.1.2.6 Antigen Bestimmung im Stuhl

Prinzip: Nachweis spezifischer H. pylori Antigene durch Enzymimmunoassay.

Durchführung: Die Mikrotiterplatten der kommerziell erhältlichen Testkits sind mit mono- bzw. polyklonalen Antikörpern gegen H. pylori beschichtet. Der Überstand einer Stuhlsuspension sowie Enzym gekoppelte Antikörper gegen H. pylori werden in den Kavitäten der Mikrotiterplatten 60 min inkubiert. Antikörper gegen H. pylori der Stuhlsuspension binden sowohl an Antikörper auf der Testplatte als auch an die Peroxidase gekoppelten Antikörper und bilden einen Sandwich-Komplex. Nach Waschschritten zur Entfernung ungebundener Antikörper wird durch Zugabe von Substrat eine Farbreaktion eingeleitet deren Intensität photometrisch ausgewertet wird.

14.1.1.3 Untersuchungsmaterial

  • Biopsieabhängige Verfahren: Biopsiepartikel aus Antrum und Corpus.
  • H. pylori Serologie: Serum 1 ml.
  • 13C-Harnstoff Atemtest: Endexspiratorische Atemluft.
  • Antigennachweis im Stuhl: ca. 0,1 g bzw. 100 μl einer beliebigen Stuhlprobe.

14.1.1.4 Referenzbereich

  • Biopsieabhängige Verfahren: Negativer Ureasenachweis bzw. keine Anfärbung von H. pylori.
  • H. pylori Serologie: H. pylori negative Personen haben eine Konzentration an IgG-Antikörper bis 10 U/ml.
  • 13C-Harnstoff Atemtest: Ein Anstieg in der Differenz des 13CO2/12CO2-Verhältnisses von ≤ 5 ‰ gegenüber dem Basiswert schließt eine Infektion mit H. pylori aus.
  • H. pylori Antigenbestimmung im Stuhl: Eine optische Dichte bis 0,15 bei 450 nm im Enzymimmunoassay schließt die Infektion mit H. pylori aus.

14.1.1.5 Bewertung

H. pylori wird als Kausalfaktor der chronischen B-Gastritis, des nicht medikamentös bedingten Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi, als ätiologischer Stimulus des gastralen MALT-Lymphoms und als ein an der Entwicklung des Magenkarzinoms beteiligter Erreger angesehen. Die Prävalenz der H. pylori-Infektion ist in westlichen Industrienationen durch eine lineare Zunahme mit dem Alter charakterisiert, während in Entwicklungsländern die Durchseuchung bereits bei Kindern und Jugendlichen sehr hoch ist /4/.

Patienten mit H. pylori Infektion haben eine Dyspepsie. Unter diesem Begriff werden Beschwerden zusammengefasst, die der Patient im Oberbauch (zwischen Nabel und Processus xiphoideus) und seitlich lokalisiert. Die diagnostische Klärung dyspeptischer Beschwerden, d.h. die Klassifizierung der zugrunde liegenden Erkrankung und ihrer Ätiologie, basiert auf einer endoskopischen Untersuchung, die den bioptischen Nachweis der H. pylori Infektion einschließt /5/.

14.1.1.5.1 Biopsieabhängige Verfahren

Die histologische Untersuchung von Biopsiematerial der Magenmukosa erbringt den Nachweis der H. pylori-Infektion bzw. kontrolliert den Erfolg einer antibiotischen Behandlung. Nach Sanierungs Therapie ist eine diagnostische Sicherung des Erfolgs der Therapie frühestens 4 Wochen nach Therapieende zu empfehlen. Lag ein gastroduodenales Ulkus vor, muss bei fehlender Abheilung erneut aus dem Restulkus (aus Ulkusrand und -grund) bzw. der Ulkusnarbe biopsiert werden. Eine Kontrollendoskopie ist nicht erforderlich, wenn ein Ulcus duodeni vorlag /3/.

Bei Verdacht auf eine Antibiotika Resistenz ermöglicht die Biopsie die Anlage von Kulturen zur Bestimmung der Resistenz.

14.1.1.5.2 H. pylori-Serologie

Die Untersuchung von Antikörpern gegen H. pylori ist geeignet zum Screening asymptomatischer Personen, evtl. als Umgebungsuntersuchung in Familien erkrankter Personen. Die Untersuchung zeigt lediglich an, dass eine Auseinandersetzung mit dem Keim stattgefunden hat, erlaubt jedoch keine Aussage, ob weiterhin eine aktive Infektion mit H. pylori vorliegt. Schnelltests auf der Basis vereinfachter Latexagglutinin- oder Festphasen-ELISA-Tests weisen H. pylori Antikörper innerhalb von wenigen Minuten qualitativ an Hand einer einfachen Farbreaktion aus einem Tropfen Vollblut (Lanzettenstich) nach.

14.1.1.5.3 13C-Harnstoff Atemtest

Das quantitative Ergebnis des 13C-Harnstoff Atemtests korreliert mit der Ureaseaktivität im Magen bzw. der Dichte von H. pylori, damit mittelbar auch mit dem Ausmaß der H. pylori induzierten Gastritis.

Nach einer antibiotischen Therapie oder Einnahme von Protonenpumpenhemmern der Test falsch negativ ausfallen, obwohl die H. pylori Infektion persistiert. Der Grund ist eine temporäre Suppression des Keims. Definitionsgemäß liegt eine Eradikation des Keims (Sanierung) daher erst vor, wenn 4 Wochen nach Therapie kein positiver Nachweis von H. pylori mehr geführt werden kann. Dementsprechend wird der 13C-Harnstoff Atemtest zur Kontrolle des Therapieerfolgs 4 Wochen nach Therapieende durchgeführt.

14.1.1.5.4 H. pylori-Antigenbestimmung im Stuhl

Der Antigentest im Stuhl erlaubt keine quantitativen Aussagen zur Beurteilung der Besiedlungsdichte der H. pylori Infektion im Magen. Im Gegensatz zum serologischen Antikörpernachweis zeigt der Stuhltest jedoch wie der 13C-Harnstoff Atemtest die aktuell bestehende H. pylori Infektion an /6/.

14.1.1.5.5 Vergleich der Tests

Die diagnostische Sensitivität, Spezifität und Zuverlässigkeit der Tests zur Diagnose der Infektion mit H. pylori sind aufgeführt in Tab. 14.1-1 – Zuverlässigkeit von Verfahren zum Nachweis von H. pylori.

14.1.1.6 Hinweise und Störungen

Urease Test

Ein erst nach 24 h positiv reagierender Test sollte nicht bewertet werden.

Kulturelle Anzüchtung

Lagerung und Transport erfolgen in einem speziellen Kulturmedium. Kühlung des Kulturmediums erhöht die kulturelle Ausbeute erheblich.

H. pylori Serologie

ELISA die einen Komplex von Antigenen anwenden detektieren 85–95 % der Patienten mit H. pylori Infektion. wenn als Referenz die Kultur oder die Histologie dienen. Die diagnostische Spezifität ist höher als 95 %.

Die serologischen Tests sind bei Kindern und Jugendlichen nicht zu empfehlen, weder zur Diagnostik noch zur Kontrolle des Therapieerfolgs. Ursache ist, dass die diagnostische Sensitivität und Spezifität der Tests bei Kindern erheblich variiert /7/. Ein positives IgG-Ergebnis kann noch Monate bis Jahre nach einer Infektion bestehen.

13C-Harnstoff Atemtest

Protonenpumpenhemmer müssen 4 Wochen vor der Untersuchung abgesetzt werden, sonst kann es zu falsch positiven Ergebnissen kommen. Die Maastricht-Konsensuskonferenz empfiehlt den nicht invasiven 13C-Harnstoff Atemtest oder die Antigenbestimmung im Stuhl zur Kontrolle einer antibiotischen Therapie mit dem Ziel der Sanierung (Eradikation), vorzugsweise 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung /8/. Dabei bedarf nicht jede Sanierungsbehandlung der zwingenden Kontrolle; bei klinisch hohem Klärungsbedarf, z.B. nach Ulkusblutung, Beschwerdepersistenz bei nicht ulceröser Dyspepsie nach Therapie, wird man jedoch nicht auf die Dokumentation der antibiotischen Sanierung verzichten.

Mit falsch positiven Resultaten des Atemtests ist bei Nichteinhaltung der Testbedingungen, z.B. gleichzeitiger Einnahme natürlich 13C angereicherter Substrate, wie Karamel-Produkten, zu rechnen.

Antigen Bestimmung im Stuhl

Vorteile des Stuhltests bestehen in der einfachen Probengewinnung und in der Verfügbarkeit der analytischen Technik in jedem Labor. Der Stuhltest eignet sich zur Therapiekontrolle bereits 2–4 Wochen nach Therapieende. Stuhltests die monoklonale Antikörper anwenden haben eine höhere Zuverlässigkeit als diejenigen mit polyklonalen Antikörpern /7/.

Schnelltests auf Antigen im Stuhl bestimmen die Antigene von H. pylori-mittels einer vereinfachten Chromatographie Technik innerhalb weniger Minuten.

Literatur

1. Caspary WF, Rösch W. Diagnostik und Therapie der Helicobacter pylori-Infektion. Dt. Ärztebl 1996; 93: B 2094–7.

2. Chen TS, Chang FY, Lee SD. Serodiagnosis of Helicobacter pylori infection: comparison and correlation between enzyme-linked immunosorbent assay and rapid serological test results. J Clin Microbiol 1997; 35: 184–6.

3. Perri F, Clemente R, Pastore M, Quitadamo M, Festa V, Bisceglia M, et al. The 13C-urea breath test as a predictor of intragastric bacterial load and severity of Helicobacter pylori gastritis. Scand J Clin Lab Invest 1998; 58: 19–28.

4. DGVS-Leitlinien. I. Diagnostik und Therapie der Helicobacter pylori-Infektion. Z Gastroenterol 1996; 34: 302–401.

5. Madisch A, Andresen V, Enck P, Labenz J, Frieling T, Schemann M. The diagnosis and treatment of functional dyspepsia. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 222–32.

6. Braden B, Teuber G, Dietrich CF, Lembcke B, Caspary WF. Comparison of a new faecal antigen test with 13C-urea breath test for detecting Helicobacter pylori infection and monitoring eradication treatment: prospective clinical evaluation. Br Med J, 2000; 320: 148–149.

7. Guarner J, Kalach N, Elitsur Y, Koletzko S. Helicobacter pylori diagnostic tests in children: review of the literature from 1999 to 2009. Eur J Pediatr 2010; 169: 15–25.

8. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Hungin AP, Jones R, Axon A, Graham DY, Tytgat G; European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht 2–2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167–180.

14.2 Pankreaserkrankungen

Paul Lankisch, Bernhard Lembcke, Lothar Thomas

14.2.1 Akute Pankreatitis

Die akute Pankreatitis ist nach der Atlanta Klassifikation, definiert als ist eine inflammatorische Erkrankung des Pankreas, bei der die Pankreasfunktion wieder normalisiert, wenn die Ursache der Entzündung beseitigt ist /1/. Die meisten akuten Pankreatitiden nehmen zwar einen blanden Verlauf, aber 20–25 % der betroffenen Patienten haben eine schwere Verlaufsform, die mit der Entwicklung eines Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), einem multiplen Organversagen oder dem Tod einhergeht.

14.2.1.1 Ursachen der akuten Pankreatitis

Ursachen der akuten Pankreatitis sind Gallensteine (50–60 %) und chronischer Alkoholabusus (30–40 %). Seltenere Ursachen sind Hyperlipidämie Typ I, IV, V, Virusinfektion (Mumps), post ERCP, postoperativ, posttraumatisch, Medikamente und hereditär bedingt /2/.

Bei Vorliegen einer Pankreatitis ohne andere identifizierbare Ursachen sollte an eine hereditäre Pankreatitis gedacht werden /3/. Häufig beruht sie auf einer Mutation im kationischen Trypsinogen-Gen (PRSS1) auf dem langen Arm des Chromosoms 7. Die Vererbung ist autosomal dominant mit einer phänotypischen Penetranz von bis zu 80 %.

14.2.1.2 Mechanismus der zellulären Schädigung

Durch die enzymatische Selbstandauung von Gewebe des Pankreas kommt es innerhalb kurzer Zeit zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren, die zu einer systemischen abakteriellen Entzündungsreaktion führen. Unabhängig von der Ursache, die eine Entzündung in Gang setzt, resultiert eine Obstruktion des Pankreasgangs, die oberhalb der Stenose die Exozytose von Zymogengranula der Acinuszellen hemmt. Als Folge kommt es zur Koagulation von Zymogengranula mit intrazellulären Lysosomen unter Bildung von autophagozytierenden Vakuolen, die eine Mischung von Verdauungsenzymen und lysosomalen Enzymen enthalten. Das lysosomale Enzyme Cathepsin B katalysiert die Konversion von Trypsinogen zu Trypsin. Die Anhäufung von Trypsin innerhalb der Vakuolen aktiviert eine Kaskade von Verdauungsenzymen, die zur autodigestiven Schädigung des Organs führen /1/.

Eine Hemmung der normalen apikalen Exozytose von Zymogengranula der acinären Zellen kann zu einer basolateralen Exozytose führen, wodurch das aktive Zymogen anstatt in das Lumen in den interstitiellen Raum gelangt. Somit kommt es zu einer durch Protease induzierten Schädigung der Zellmembran acinärer Zellen /1/.

14.2.1.3 Definition des Schweregrads der akuten Pankreatitis

Die Atlanta Klassifikation ist die Standardklassifikation des Schweregrads der akuten Pankreatitis /2/. Folgende Schweregrade werden unterschieden /12/:

  • Milde akute Pankreatitis. Es bestehen weder lokale noch systemische Komplikationen. Die Patienten benötigen keine bildgebende Darstellung des Pankreas und werden gewöhnlich nach 3–7 Tagen wieder aus der Klinik entlassen.
  • Moderate schwere Pankreatitis. Diese Pankreatitis ist durch ein oder mehrere vorübergehende Organversagen (weniger als 48 Std.) charakterisiert. Das Organversagen betrifft die Atmung, das kardiovaskuläre System oder die Nieren. Systemische Komplikationen sind definiert als Exazerbation von vorbestehenden Ekrankungen wie chronische Herzinsuffizienz, chronische Lebererkrankung oder chronische Nierenerkrankung. Lokale Komplikationen betreffen die interstitielle Pankreatitis (peripankreatische Flüssigkeitsansammlungen und Pankreaspseudozysten) und die nekrotisierende Pankreatitis.
  • Die schwere Pankreatitis ist durch das Versagen eines oder mehrerer Organe für länger als 48 Std. charakterisiert. Die meisten dieser Patienten haben ein persistierendes Organversagen, pankreatische Nekrotisierung und eine Mortalität von mindestens 30 %. Radiologische Kriterien einer schweren Pankreatitis sind peripankreatische Flüssigkeitsansammlungen innerhalb der ersten 7 Tage bei einer interstitiellen Pankreatitis. Eine akute peripankreatische Flüssigkeitsansammlung, die nicht zurückgeht, kann in eine Pseudozyste übergehen die einen inflammatorisch bedingte Wand hat. Die Flüssigkeit der Pseudozyste enthält keinerlei festes Material.

14.2.1.4 Klinik der akuten Pankreatitis

Symptome nach Häufigkeit sind gürtelförmige Schmerzen des Bauches (90 %), Erbrechen (80 %), paralytischer (Sub)-Ileus (70 %), Fieber (60 %) und mäßige Anspannung der Bauchdecke (60 %) /3/. Heftiger epigastrischer Schmerz mit Ausstrahlung in den Rücken ist das Leitsymptom der akuten Pankreatitis. Prognostisch bedeutsam ist die Angabe früherer Schübe einer akuten Pankreatitis, da rezidivierende Schübe selten schwer oder nekrotisierend im Vergleich zum ersten Schub verlaufen /3/. Bei der schweren Verlaufsform können ein mit Mortalität assoziierter früher Schub (erste 2 Wochen) und ein später Schub auftreten. Die Mortalitätsrate ist streng mit dem Ausmaß des Multiorganversagens assoziiert. Die Mortalitätsraten in der frühen Phase betragen 10–20 % und beruhen auf dem SIRS. Eine komplizierende Sepsis, in den meisten Fällen durch eine bakterielle Besiedlung von Nekrosen bedingt, führt meist im zweiten Schub zum Multiorganversagen und Tod. Das Alter, Obesitas und die Anamnese des chronischen Alkoholkonsums sind Faktoren, die den Verlauf der akuten Pankreatitis bestimmen.

14.2.1.5 Labordiagnostik der akuten Pankreatitis

Laboruntersuchungen sind wichtig zur Diagnose der akuten Pankreatitis, zur Abklärung der Ursache und zur Abschätzung der Prognose (Tab. 14.2-1 – Laboruntersuchungen zur Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der akuten Pankreatitis/4/.

14.2.1.5.1 Diagnose der akuten Pankreatitis

Wichtigster diagnostischer Parameter ist die Aktivität der Lipase im Serum. Ein Wert oberhalb des 3 fachen oberen Referenzbereichswerts sichert bei den meisten Verfahren die Diagnose mit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität von über 90 %. Siehe auch Tab. 1.12-1 – Referenzbereiche der Lipase. Die Bestimmung der Pankreas spezifischen Amylase hat eine vergleichbare Zuverlässigkeit.

14.2.1.5.2 Abklärung der Ursache der akuten Pankreatitis

Wichtig ist die frühe Abgrenzung der biliären Genese. Dazu erfolgt die Bestimmung von Markern der Cholestase Bilirubin, GGT und AP in Relation zu der ALT. Werte der ALT ab dem 3 fachen des oberen Referenzbereichswerts und ein noch stärkerer Anstieg von AP und GGT weisen mit einem positiven prädiktiven Wert von etwa 95 % auf die biliäre Genese hin. Siehe auch:

Medikamente

Medikamente, für die eine definitive Assoziation mit der akuten Pankreatitis besteht /1/:

Acetaminophen, Asparaginase, Azathioprin, Bortezomib, Capecitabin, Carbamazepin, Cimetidin, Cisplatin, Cytarabin, Didanosin, Enalapril, Erythromycin, Östrogene, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Interferon alpha, Itraconazol, Lamivudin, Mercaptopurin, Mesalazin, Olsalazin, Methyldopa, Metronidazol, Octreotid, Olanzapin, Opiate, Oxyphenbutazon, Pentamidin, Pentavalente Antimon Präparate, Penformin, Simvastatin, Steroide, Sulfasalazin, Cotrimoxazol.

Hypertriglyceridämie

Die Hazard Ratio einer schweren Hypertriglceridämie (≥ 500 mg/dl) eine akute Pankreatitis zu bewirken beträgt 3,20 (1,95–5,16). Die Inzidenz einer Ersterkrankung der akuten Pankreatitis steigt um 4 % mit jedem Anstieg der Hypertriglyceridämie um 100 mg/dl unter der Voraussetzung, dass der Patient nicht im Hospital liegt aufgrund einer Gallenstein Erkrankung, einer anderen Erkrankung der Gallenwege, einer chronischen Pankreatitis, einer Alkohol bedingten Erkrankung oder einer chronischen Nierenerkrankung /22/.

14.2.1.5.3 Prognose der akuten Pankreatitis

Wichtig ist die frühe Differenzierung, ob eine leichte ödematöse Pankreatitis oder eine schwere nekrotische Verlaufsform vorliegt. Es gibt keinen einzelnen Marker, der diese Frage zuverlässig beantwortet /5/. Die besten Hinweise von den Einzelmarkern geben das CRP und IL-6. Meist werden zur prognostischen Abschätzung Pankreas-spezifische Scores angewendet.

Bedeutung von CRP

Nach Beginn der akuten Symptomatik erreicht CRP den Gipfelwert nach 48–72 h und ist bei der nekrotisierenden Pankreatitis höher als bei der ödematösen Form. So hatten Patienten, deren Schweregrad anhand von Scores eingeteilt wurde, die in Tab. 14.2-2 – Schweregrad der akuten Pankreatitis und CRP-Werte aufgeführten CRP Werte /5/. Nach einem Konsensus /6/ zeigt eine CRP Konzentration ab 150 mg/l innerhalb der ersten 48 h nach Auftreten der klinischen Beschwerden mit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität von über 80 % und einer Richtigkeit von 86 % eine nekrotisierende akute Pankreatitis an.

Bedeutung von IL-6

Schon bei Aufnahme in die Klinik zeigt die nekrotische Form der akuten Pankreatitis deutlich höhere Werte als die ödematöse Form. Somit hilft IL-6 schon früh in der Stratifizierung der Patienten. Der Gipfelwert wird am 3. Tag nach Auftreten der Beschwerden gemessen. Die diagnostische Sensitivität beträgt 69–100 % bei einer Spezifität von 70–86 %. So waren die Werte von IL-6 in einer Studie /7/ innerhalb der ersten 72 h bei milder Pankreatitis 91 ± 71 ng/l und bei schwerer 146 ± 53 ng/l. Patienten, die ein Organversagen entwickelten, hatten Konzentrationen von 162 ± 53 ng/l im Vergleich zu denjenigen ohne Organversagen mit 88 ± 66 ng/l.

Lymphopenie

Bei schwerer Pankreatitis kommt es wie bei SIRS und Sepsis ebenfalls zur Lymphopenie.

Bedeutung von Scores

Zur frühen Risikoprädiktion des Schweregrads der akuten Pankreatitis werden Risikoscores wie die Ranson Kriterien, der Apache II score und der Imrie-Glasgow score angewendet. Die Ranson Kriterien sind in Tab. 14.2-3 – Ranson Kriterien einer schweren akuten Pankreatitis aufgeführt. Der Score errechnet sich aus Parametern der Aufnahme und 48 h später. Jedes Kriterium erhält einen Punkt. Bei einem Score von 3 Punkten liegt eine schwere Pankreatitis vor /8/.

14.2.2 Chronische Pankreatitis

Die chronische Pankreatitis ist eine inflammatorische progressive Erkrankung, bei der durch rezidivierende Schübe das Pankreasparenchym durch fibrotisches Gewebe ersetzt wird /9, 10, 11/. Die Folge des bindegewebigen Umbaus ist der zunehmende Verlust der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion (Tab. 14.2-4 – Ursachen der chronischen Pankreatitis). Komplikationen der exokrinen Insuffizienz, die 30–60 % der Patienten entwickeln, sind eine Maldigestion, die Bildung von Stenosen des Pankreasgangs, Pseudozysten, Duodenalstenosen, Kompression der Gallenwege, Gefäßkomplikationen, Mangelernährung und die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms. Die typische klinische Symptomatik der Maldigestion (Störung der Nahrungsverdauung) sind abdominale Beschwerden, Steatorrhoe und Anzeichen der Mangelernährung. Eine Dekompensation mit Steatorrhoe tritt erst auf bei einer Lipasesekretion von ≤ 5–10 %.

Bei Diagnosestellung einer chronischen Pankreatitis ist prinzipiell mit einer Pankreasinsuffizienz zu rechnen, meist aber etwa erst 10 J. nach Beginn der klinischen Symptome. Schon bei milder bzw. subklinischer exokriner Insuffizienz besteht das Risiko für Vitamin D-Mangel mit dem Risiko für Osteoporose und Frakturen sowie für Vitamin E Mangel.

In Westeuropa beträgt die Inzidenz etwa 8 in manchen Regionen bis zu 20 pro 100.000 Einwohner und Jahr. Die chronische Pankreatitis kann in jedem Alter auftreten, der Häufigkeitsgipfel liegt im Lebensjahrzehnt 5–6. Etwa 70–75 % der Fälle sind alkoholisch bedingt, 20–25 % haben Ursachen wie rekurrierende Gallenstein Erkrankung, metabolische endokrine Erkrankungen und Hämochromatose. Die Klassifikation des Schweregrads der Pankreasinsuffizienz erfolgt nach den Kriterien in Tab. 14.2-5 – Einteilung der Schweregrade der chronischen Pankreatitis.

Für den einzelnen Patienten ist der Verlauf der Progression und des Schmerzes bei der cP nicht vorhersehbar. Jedoch soll sich nach der Burnout Theorie der Schmerz nach einem mittleren Ablauf von 10 J. vermindern, zu dem Zeitpunkt, wenn die Insuffizienz beginnt.

Ein wesentlicher pathophysiologischer Mechanismus der chronischen Pankreatitis soll auf den pankreatischen Sternzellen (PSZ) beruhen. Sie sind im periazinären Raum lokalisiert und morphologisch den Kupfferschen Sternzellen der Leber vergleichbar. Die PSZ werden im Rahmen der chronischen Pankreatitis aktiviert und transformieren zu Myofibroblasten ähnlichen Zellen. Die Umwandlung wird durch Alkohol und inflammatorische Zytokine getriggert. Die fortwährende Aktivierung der PSZ führt zur Degradation der Parechymzellen und Fibrosierung des Pankreas /10/.

Der Übergang von der akute Pankreatitis in die chronische Form kann bei Alkoholikern der Fall sein. In einer Studie /12/, entwickelten in einem Zeitraum von 8 Jahren nur chronische Alkoholiker eine chronische Pankreatitis unabhängig von sowohl dem Schweregrad der ersten akuten Pankreatitis als auch dem weiteren Abusus von Alkohol und Nikotin. Das kumulative Risiko für die Entwicklung der chronischen Pankreatitis war 13 % innerhalb von 10 Jahren und 16 % innerhalb von 20 Jahren. Das Risiko der chronischen Pankreatitis bei denjenigen, die eine zweite Periode der akuten Pankreatitis überlebten, war 38 % innerhalb von 2 Jahren.

14.2.2.1 Pankreasfunktions Tests

Im beschwerdefreien Intervall der chronischen Pankreatitis zeigen Laboruntersuchungen im Serum (α-Amylase, Lipase), die bei der akuten Pankreatitis pathologisch sind, keine erhöhte Aktivitäten.

Zur Feststellung der Pankreasfunktion können folgende Parameter gemessen werden:

  • Sekretion der exkretorischen Pankreasenzyme nach hormoneller Stimulation oder Stimulation durch eine Testmahlzeit.
  • Metabolite von mit einer Mahlzeit aufgenommener Substanzen. Sie sind ein indirektes Maß der Sekretion von Enzymen des Pankreas
  • Exkretorische Pankreasenzyme im Stuhl

Die Tests werden eingeteilt in:

  • Invasive Tests, sie erfordern das Legen einer Duodenalsonde zur Aspiration des Pankreassekrets. Gemessen wird die Enzymsekretion nach Stimulation der Sekretion mit Sekretin und Cholezystokinin (Sekretin-Pankreozymin-Test) oder einem Testmahl (Lundh-Test).Dieser Test ist das Referenzverfahren.
  • Nicht invasive direkte Tests mit direkter Messung der Enzymaktivität im Stuhl (Elastase-1 im Stuhl, Chymotrypsinaktivität im Stuhl, Stuhlfett Bestimmung).
  • Nicht invasive indirekte Tests. Sie messen im Serum oder Urin die Metaboliten von mit der Nahrung aufgenommenen Substanzen (13C-Atemtest, Pankreolauryl-Test).
  • Die genetische Testung wird bei Verdacht auf hereditäre Pankreatitis empfohlen.

Die Prüfung auf eine endokrine Insuffizienz bei chronischer Pankreatitis geschieht durch die Bestimmung von HbA1c oder den oralen Glucosetoleranz-Test /7/.

Da die Mortalität der Patienten mit chronischer Pankreatitis nach 20 J. um 38,4 % erhöht ist, sind zur Verlaufskontrolle jährlich sondenlose Funktionstests, die Bestimmung von CRP, der AP und von HbA1c zu empfehlen. Tumormarker wie CA 19-9 oder CEA sind nicht zu empfehlen.

14.2.2.1.1 Indikation zur Funktionsprüfung
  • Verdacht auf chronische Pankreatitis und bei Bestätigung deren Verlaufskontrolle.
  • Nach Ablauf einer akuten Pankreatitis zur Abklärung, ob die akute Entzündung folgenlos ausgeheilt ist, eine Defektheilung vorliegt oder ein Übergang in eine chronische Pankreatitis besteht.
14.2.2.1.2 Bewertung

Die Sensitivität nicht invasiver Pankreasfunktionstests reicht nicht aus zur Diagnostik der leichten bis moderaten exokrinen Pankreasinsuffizienz /13/. Ursachen der chronischen Pankreatitis sind aufgeführt in Tab. 14.2-4 –Ursachen der chronischen Pankreatitis.

Direkt invasive Tests

Mit diesen Tests werden nach Intubation des Duodenums und Stimulation des Pankreas die Bestandteile des Pankreassekretes (Bicarbonat, Enzyme) quantitativ erfasst /14/. Durchgeführt werden der Sekretin-Pankreozymin Test und der Lundh-Test. Der Sekretin-Pankreozymin Test hat eine diagnostische Sensitivität von 92 % bei einer Spezifität von 94 % /15/. Der Lundh Test ist vergleichbar. Die Sondentests werden als Goldstandard angesehen und sind die besten Verfahren zum Beweis oder Ausschluss einer exokrinen Pankreasinsuffizienz. Diese Tests erfassen zuverlässig auch leichte bis moderate Formen der chronischen Pankreatitis sind aber kosten- und zeitaufwendig und für den Patienten belastend.

Nicht invasive direkteTests

Bei diesen Tests werden direkt im Stuhl bestimmt: Die Konzentration von Elastase-1, die Aktivität von Chymotrypsin oder die Menge von Fett (Tab. 14.2-6 – Sensitivität und Spezifität nicht invasiver Tests im Vergleich zum Sekretin-Pankreozymin-Test bei exokriner Pankreasinsuffizienz).

Pankreolauryl-Test

Siehe Beitrag 14.2.7 – Pancreolauryl-Test.

13C-Atemtest

Es werden dem Patienten 13C-angereicherte, nicht resorbierbare Substrate (Triglyceride) verabreicht, die im Dünndarm durch Pankreasenzyme gespalten werden. Nach Resorption und Metabolisierung der Spaltprodukte erfolgen durch Messung der 13C/12C-Ratio im CO2 der Atemluft Rückschlüsse auf die sezernierte Enzymaktivität. Mit einer stimulierenden Testmahlzeit werden Triacylglyceride (Hydrolyse durch Lipase), Cholesterinester (Cholinesterase) und Stärke (Hydrolyse durch α-Amylase) verabreicht.

14.2.3 Pankreaskarzinom

Das Pankreaskarzinom ist weltweit jährlich für 220.000 Todesfälle verantwortlich und in den USA gab es 2008 37.680 Neuerkrankungen und 34.290 Todesfälle. Das relative Risiko eines Pankreaskarzinoms bei chronischer Pankreatitis ist 16 fach erhöht (bei Rauchern 25 fach)und beträgt 13,1 %. Die meisten Patienten leben maximal noch 1 Jahr nach Diagnosestellung und die 5-Jahresüberlebensrate ist geringer als 5 %. Die schlechte Prognose beruht auf der späten Entdeckung des Karzinoms und die meisten Patienten werden erst diagnostiziert, wenn eine kurative chirurgische Therapie nicht mehr möglich ist. Die Symptome des Pankreaskarzinoms sind uncharakteristisch und umfassen Gewichtsverlust, Müdigkeit, Abdominalschmerz, neu diagnostizierter Diabetes mellitus, Übelkeit und Ikterus.

Hereditäres Pankreaskarzinom

Bei hereditärer chronischer Pankreatitis beträgt das relative Risiko des Pankreaskarzinoms etwa 69 %. Das Pankreaskarzinom tritt gehäuft in Familien mit Adenokarzinomen auf. Etwa 5–10 % der Pankreaskarzinome kommen familiär gehäuft vor und eine hereditäre Komponente soll bei 10–20 % dieser Karzinome eine Rolle spielen /16/. Erkrankungen, die mit dem erhöhten Risiko eines Pankreaskarzinoms assoziiert sind, zeigt Tab. 14.2-7 – Krebssyndrome mit einem erhöhten Risiko des Pankreaskarzinoms.

14.2.3.1 Labordiagnostik des Pankreaskarzinoms

Im Vergleich zu den bildgebenden Verfahren mit einer hohen diagnostischen Zuverlässigkeit /17/, haben die Tumormarker CA19-9 und CEA nur eine Bedeutung in der Verlaufsbeurteilung des Karzinoms (siehe Kapitel 28 – Tumormarker):

  • Zur Schätzung der Prognose.
  • Zur Beurteilung der therapeutischen Effizienz.
  • In der postoperativen Verlaufsbeurteilung zur Erkennung eines Rezidivs.

CA19-9

In der Diagnostik des Pankreaskarzinoms hat CA19-9 eine diagnostische Sensitivität von 67–92 % bei einer Spezifität von 68–92 %. Nur 50 % der Karzinome mit einem Durchmesser unter 2 cm haben ein erhöhtes CA19-9 und Patienten mit negativem Blutgruppenmerkmal Lewis a (4–15 %) bilden kein CA19-9. Der Tumormarker ist auch bei nicht Tumorbedingten Erkrankungen erhöht wie Cholestasen oder der chronischen Pankreatitis.

CEA

Die diagnostische Sensitivität für das Pankreaskarzinom beträgt 48–55 % bei einer Spezifität von 87–90 %. Dieser Tumormarker wird aber auch beim Kolonkarzinom, anderen gastrointestinalen Karzinomen, bei inflammatorischen Erkrankungen des Darmes und von Rauchern verstärkt exprimiert.

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14.2.4 Elastase-1 im Stuhl

Die humane Pankreas Elastase-1 (EC 3.4.21.36) ist eine Serinprotease, vergleichbar anderen Verdaungsenzymen wie Chymotrypsin, Trypsin sowie der Proteasen des Gerinnungs- und Komplementsystems. Alle diese Proteasen haben eine mehr als 40 %ige Homologie der Primärstruktur. Die Elastase ist eine Carboxyendopeptidase und katalysiert die Spaltung von Elastin, nicht aber von Kollagen und Keratin. Die Elastase-1 wird von den acinären Zellen des exokrinen Pankreas gebildet, hat ein Molekulargewicht von 26 kDa und besteht aus 240 Aminosäuren. Die Enzymkonzentration im Gallensaft beträgt 170–360 mg/l /1/.

Die Elastase-1 wird von den acinären Zellen des Pankreas mit anderen Verdauungsenzymen wie der Lipase, Amylase und Trypsin sezerniert. Darüber hinaus korreliert die Sekretion von Elastase-1 in das Duodenum linear mit der Elastase-1 im Stuhl. Vergleichbar den anderen Pankreasenzymen wird die Elastase-1, sie ist an Gallensäuren-Salze gebunden, nicht signifikant während der Darmpassage degradiert. Im Vergleich zum Chymotrypsin im Stuhl, dessen Gehalt nur 0,5 % des Gehaltes im Gallensaft ausmacht, wird die Elastase-1 etwa 5–6 mal konzentriert. Ihre Konzentration im Stuhl refektiert die sekretorische Kapazität des exokrinen Pankreas. Bei einer exokrinen Pankreasinsuffizienz ist die Sekretion der Elastase-1 vermindert und es resultiert eine verminderte Konzentration des Enzyms im Stuhl /2/.

14.2.4.1 Indikation

Verdacht auf Maldigestion bei Pankreasinsuffizienz.

14.2.4.2 Bestimmungsmethode

Enzymimmunoassay (EIA) unter Verwendung von mono- oder polyklonalen Antikörpern, die gegen humane Pankreas-Elastase-1 gerichtet sind /3/. Die Stuhlprobe wird zur Bestimmung im EIA wie folgt aufgearbeitet: 100 mg Stuhl werden mit 10 ml Extraktionspuffer homogenisiert (10 mg Stuhl/ml) und nachfolgend 1 : 500, falls erforderlich, höher verdünnt und in die Kavitäten der Mikrotiterplatte pipettiert.

14.2.4.3 Untersuchungsmaterial

Stuhlprobe: Etwa 1 ml

14.2.4.4 Referenzbereich

175–2.500 μg Elastase-1/g Stuhl, siehe auch /4/

Werte für Erwachsene und Kinder > 3 Monate. Angabe der 2,5. und 97,5. Perzentile

14.2.4.5 Bewertung

Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz haben eine verminderte Ausscheidung von Elastase-1. In einer Studie /4/ betrug, bezugnehmend auf einen Entscheidungswert von unter 175 μg/g Stuhl, die diagnostische Sensitivität der Elastase-1 93 % bei einer diagnostischen Spezifität von 94 %. Wurden Patienten mit pathologischem Sekretin-Caerulein-Test in ein Kollektiv mit und eines ohne Steatorrhoe (mittelgradige Pankreasinsuffizienz) unterteilt, so stieg die diagnostische Sensitivität im Kollektiv mit Steatorrhoe auf 96 % an, die im Kollektiv mit mittelgradiger Pankreasinsuffizienz verminderte sich auf 88 %.

Eine andere Studie /5/ teilte die Pankreasinsuffizienz wie in Tab. 14.2-8 – Bewertung der Elastase-1 angegeben ein und gab in Bezug auf einen Grenzwert von 200 μg/g Stuhl folgende diagnostische Sensitivitäten an:

  • Bei milder Pankreasinsuffizienz 63 %.
  • Bei schwerer und mittelschwerer Pankreasinsuffizienz 100 % bei einer Spezifität von 93 %.
  • Für alle Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz eine diagnostische Sensitivität von 93 %.

Bei Kindern mit zystischer Fibrose und einem Grenzwert von 200 μg/g beträgt zur Diagnostik der exokrinen Pankreasinsuffizienz die diagnostische Sensitivität 91,1 % bei einer Spezifität von 95,8 % /6/.Der Referenzbereich der Elastase-1 für Erwachsene kann bei Kindern angewendet werden, die älter als 2 Wochen sind, unabhängig von Alter, Geburtsgewicht und der Art der Ernährung /7/.

Wässriger Stuhl führt zu niedrigen und damit zu falsch-pathologischen Ergebnissen /8/.

Im Gegensatz zu Chymotrypsin wird der Elastase-1-Test, da ein Immunoassay, nicht durch eine Therapie mit Verdauungsenzymen gestört /4/.

14.2.4.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Im Vergleich zu dem Elastase-1-Test mit monoklonalen Antikörpern detektiert ein kommerzieller Test mit polyklonalen Antikörpern nicht nur die Elastase-1 und zeigt somit eine geringere diagnostische Spezifität /9/. In einer weiteren Studie /10/ zeigte dieser Assay im Vergleich zum monoklonalen Assay zu 91 % eine identische Interpretation, die restlichen Patienten variierten um ± 1 Klassifikationsstufe bezugnehmend der Einteilung nach Tab. 14.2-8.

Stabilität

In Stuhlproben bei 20 °C 3 Tage. Bei 22 °C Abnahme um 8 % in der Woche. Hohe Temperaturen (56 °C) führen zur Inaktivierung in Minuten.

Pankreasenzym-Präparate

Pharmaka wie Pankreatin vom Schwein stören nicht, da spezifisch humane Elastase-1 erfasst wird. Somit ist eine Kontrolle der exokrinen Pankreasfunktion möglich ohne die Therapie zu unterbrechen.

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14.2.5 Fettausscheidung im Stuhl

Die Malabsorption von Fetten ist die Folge einer schweren chronischen Pankreasinsuffizienz oder einer intestinalen Erkrankungen. Die Bestimmung der Fettauscheidung im Stuhl ist eine Untersuchung zur Diagnostik der Steatorrhoe und zur Beurteilung des Erfolges therapeutischer Maßnahmen.

14.2.5.1 Indikation

Verdacht auf exogene Pankreasinsuffizienz.

14.2.5.2 Bestimmungsmethode

Verfahren nach van de Kamer /1/

Bestimmt werden quantitativ freie Fettsäuren und Fettsäureester aus Triglyceriden.

Prinzip: Eine eingewogene Stuhlmenge wird mit äthanolischer KOH verseift, wobei nach einem 20-minütigen Kochvorgang mit 25 % HCl unter dem Rückflusserhitzer Fettsäuren hydrolysiert werden. Durch Zugabe von Äthanol und Petroleumbenzin werden die Fettsäuren und ihre Ester extrahiert und anschließend mit NaOH und Thymolblau als Indikator titriert.

Unter Berücksichtigung des verbrauchten Volumens an NaOH sowie der eingesetzten Stuhlmenge und der Tagesstuhlmenge wird der tägliche Stuhlfettgehalt berechnet. Wichtig ist die Verwendung entsprechender Extraktionsreagenzien. So extrahieren polare Reagenzien auch wasserlösliche kurzkettige Fettsäuren, die bei der Verstoffwechslung von Kohlenhydraten anfallen. Bei der Verwendung nichtpolarer Extraktionsreagenzien ist das nicht der Fall. Eine solche Methode ist unter Lit. /2/ beschrieben.

Testablauf: Stuhl wird in drei 24 h Fraktionen über 72 h gesammelt. Es sollte während der Sammelperiode eine Mindestfettmenge von etwa 80 g/Tag durch die Nahrung zugeführt werden /3/.

Enzympräparate des Pankreas sollen mindestens 72 h vor der Sammlung abgesetzt werden.

Beurteilungskriterium: Täglich ausgeschiedene mittlere Stuhlfettmenge.

Near infrared reflectance analysis (NIRA)

Prinzip: Das Spektrum des an der Oberfläche einer Stuhlprobe reflektierten Lichts im Infrarotbereich (700–2.500 nm) wird in charakteristischer Weise von der Zusammensetzung der Probe bestimmt. Wesentliche Determinanten des Reflektionsspektrums sind die Absorptionsbanden durch spezifische funktionelle Gruppen wie CH, NH, OH sowie die sie umgebende Matrix. Das Verfahren ist aber nicht anwendbar, wenn der Wassergehalt des Stuhls über 75 % beträgt. Ein neues Verfahren, das die CEM SmartTrac-Technologie (Mikrowellen-Trocknungstechnologie) mit der NIRA kombiniert, ermöglicht die Stuhlfett-Bestimmung innerhalb weniger Minuten /3/.

Beurteilungskriterium: Stuhlfettkonzentration. Umrechnung auf die Stuhlfettausscheidung pro 24 h.

14.2.5.3 Untersuchungsmaterial

Stuhl aus drei 24 h Fraktionen über 72 h gesammelt.

14.2.5.4 Referenzbereich

Stuhlfett Konzentration /45/

0,32–13,4 g/100 g Feuchtgewicht

Stuhlfett Ausscheidung /1/

≤ 7,0 g/24 h

14.2.5.5 Bewertung

Die quantitative Analyse von Stuhlfett ist ein wichtiger Screening Test wenn der Verdacht auf eine Maldigestion oder Malabsorption besteht. Bei beiden Störungen ist die Ausscheidung von Stuhlfett erhöht, wenn stärkere Verdauungsbeschwerden bestehen. Ursachen der Maldigestion sind eine exokrine Pankreasinsuffizienz oder ein Mangel an Gallensäuren. Eine Malabsorption basiert entweder auf einer Veminderung der Dünndarmoberfläche durch Atrophie der Zotten bei z.B. Coeliakie oder einem mangelnden Transport von Fetten durch z.B. eine intestinale Lymphangiektasie. Zur Differenzierung von Malabsorption und Maldigestion sind weitere Tests wie der D-Xylose-Test (Absorptionsfunktion des Darms) und die Bestimmung der Elastase-1 im Stuhl (digestive Funktion von Pankresenzymen) notwendig /6/. Siehe auch Abb. 14.2-1 – Algorithmus zur Abklärung eines Malabsorptionssyndroms.

Steatorrhoe bei normalem D-Xylose-Test weist auf eine Pankreas bedingte Maldigestion hin (schwere Pankreasinsuffizienz). In einem solchen Fall sollte als Pankreasfunktionstest die Bestimmung der Elastase-1 oder der Sekretin-Caerulein-Test erfolgen.

Beim Vorliegen von Steatorrhoe und eingeschränktem D-Xylose-Test muss an eine Malabsorption durch Darm-spezifische Affektionen gedacht werden wie ausgedehnter M. Crohn, einheimische oder tropische Sprue. Erkrankungen, die eine erhöhte Stuhlfettausscheidung verursachen sind aufgeführt in Tab. 14.2-9 – Erkrankungen, die eine erhöhte Stuhlfettausscheidung verursachen.

Die tägliche Ausscheidung von Stuhlfettist beim Gesunden unabhängig von der Fettmenge der Nahrung ziemlich konstant, und selbst bei völligem Entzug von Nahrungsfett beträgt die tägliche Stuhlfettmenge etwa 3 g, bedingt durch Bakterienzerfall im Darm und Zellregeneration. Bedingt durch den Lipasemangel bei der exokrinen Pankreasinsuffizienz können die Nahrungsfette nur ungenügend hydrolisiert werden und geraten somit in größerer Menge in den Stuhl. Die fäkale Ausscheidung erfolgt in nicht gespaltener Form, bzw. nach Spaltung durch bakterielle Lipasen.

Ein Mangel an Gallensäure tritt auf, wenn entweder bei Überbesiedlung des Dünndarms mit Bakterien, z.B. der Bacteroides-Gruppe bei Afferent-loop Syndrom, Blind-loop Syndrom oder Strikturen des Dünndarms die konjugierten Gallensäuren durch diese Bakterien in verstärktem Maße hydrolysiert werden oder wenn bei Ileumdysfunktion die Rückresorption der Gallensäuren im terminalen Ileum gestört ist. Der in beiden Fällen resultierende Mangel an Gallensäuren bewirkt eine nur noch ungenügende Emulgierung der Nahrungsfette und damit eine Steatorrhoe.

Bei der Malabsorption entsteht eine Steatorrhoe durch Einschränkung der Absorptionsfähigkeit des Dünndarms. Ursachen sind Dünndarmerkrankungen mit Zottenatrophie.

14.2.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Das Verfahren nach van de Kamer erfasst nur 60 bis 70 % des Gesamtfettgehalts des Stuhls. Die NIRA zeigt eine gute Korrelation zur van de Kamer-Methode.

Einflussgrößen

Sammelfehler (sehr häufig), wässrige Stühle. Wird ein Mindestfettgehalt von 70 g/Tag in der Nahrung unterschritten, können selbst bei schwerer Pankreasinsuffizienz falsch negative Ergebnisse erzielt werden. Entzündliche Stühle mit Schleim und Blut oder spezielle Ernährungsbedingungen, z.B. Säuglingsstuhl, führen bei beiden Bestimmungsmethoden zu falsch-normalen Ergebnissen.

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14.2.6 Sekretin-Caerulein-Test

14.2.6.1 Indikation

Verdacht auf exokrine Pankreasinsuffizienz.

14.2.6.2 Testablauf

Prinzip: Durch intravenöse Injektion der Hormone Sekretin und Caerulein wird das exokrine Pankreas stimuliert und das Sekret über eine Duodenalsonde gesammelt und analysiert. Caerulein ist ein Polypeptidhormon der Froschhaut, das in seiner C-terminalen Aminosäuresequenz dem Cholecystokin-Pankreozymin entspricht und synthetisch hergestellt wird.

Sekretin steigert die Sekretion von Volumen- und Bicarbonat (hydrokinetische Funktion). Der unter Sekretin beobachtete Enzymanstieg ist auf ein Ausspülen des Gangsystems zurückzuführen, wobei die Enzymkonzentration gegenüber dem Ruhesekret abfällt. Da diese Enzymsekretion unberechenbar ist und lediglich den wechselnden Enzymgehalt des Gangsystems widerspiegelt, ist eine anschließende Stimulation der Enzymsekretion (ekbole Funktion) durch Caerulein zur Beurteilung der Pankreasfunktion erforderlich.

Durchführung: Nach Absetzen von Die Verdauung fördernden Medikamenten 72 h vor Testablauf und nach 12 h Nahrungskarenz wird zur quantitativen Gewinnung des Duodenalsafts eine doppelläufige Sonde unter Röntgenkontrolle in das Duodenum vorgeschoben. Zur Vermeidung von Verlusten an Pankreassekret soll der Patient während der Untersuchung in Rechtsseitenlage ruhen. Fließt aus dem Duodenalschlauch alkalischer, gallig gefärbter Duodenalsaft und aus dem Magenschlauch saurer Magensaft, kann mit der weiteren Durchführung des Tests begonnen werden, die nicht einheitlich gehandhabt wird. Im wesentlichen handelt es sich um zwei Methoden /12/.

Zweizeitige Stimulierung: Nach einer Periode der Leersekretion von 15 min wird zunächst Sekretin (1 KE = klinische Einheit/kg/h) per Perfusor für 1 h verabreicht und der Duodenalsaft in 15-minütigen Sammelperioden aufgefangen. Nach 30 min wird zusätzlich Caerulein (30 ng/kg/h) per Perfusor für die letzte halbe Stunde verabreicht. Der Duodenalsaft wird unter Eiskühlung nach jeder Hormonapplikation über zweimal 15 min gesammelt, die Sekretvolumina gemessen und die Konzentration von Bikarbonat, Amylase, Trypsin und Lipase bestimmt.

Kontinuierliche Stimulierung: Nach intravenöser Gabe von Sekretin (1 KE/kg Körpergewicht) wird der Duodenalsaft über 1 h in mehreren Fraktionen gesammelt. In der zweiten Stunde erfolgt eine kontinuierliche Infusion von Sekretin und Caerulein (1 KE bzw. 75 ng/kg Körpergewicht/h). Der Duodenalsaft wird erneut in mehreren Fraktionen gesammelt.

Beurteilung der Sekretionsleistung des Pankreas

1. Sekretinphase: Volumensekretion in ml/min, maximale fraktionelle Konzentration an Bicarbonat in mmol/l, Sekretionsleistung von Bicarbonat in mmol/min oder in mmol/30 min.

2. Caeruleinphase: Enzymsekretion von α-Amylase /3/, Lipase /4/, Trypsin /5/, eventuell auch Chymotrypsin, in U/min oder U/30 min.

Um eventuelle Volumenverluste nachträglich rechnerisch zu korrigieren, kann während der Sammelperiode eine definierte Menge von 58Co-markiertem Vitamin B12 oder Polyäthylenglykol durch einen weiteren Sondenlauf kontinuierlich ins Duodenum instilliert und mit dem Pankreassekret wieder aspiriert werden. Nach entsprechenden Untersuchungen mit Polyäthylenglykol als Markersubstanz ist die Wiederfindungsrate jedoch so hoch, dass von der Volumenverlust-Korrektur keine wesentliche Verbesserung der Diagnostik zu erwarten und ihre Anwendung für die klinische Routinediagnostik nicht unbedingt erforderlich ist /67/.

14.2.6.3 Referenzbereich

Siehe Tab. 14.2-10 – Referenzbereiche beim Sekretin-Caerulein-Test.

14.2.6.4 Bewertung

Wie jeder Pankreasfunktionstest gestattet auch der Sekretin-Caerulein-Test nur eine Beurteilung des Funktionszustands des Pankreas. Durch den Test kann beim Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz nicht differenziert werden, ob sie Folge einer chronischen Pankreatitis oder eines Pankreaskarzinoms ist /28/.

Zur Vergleichbarkeit von Untersuchungsergebnissen sollte eine Einteilung der exokrinen Pankreasinsuffizienz nach Schweregraden erfolgen. Hierzu wurde eine Einteilung angegeben, die auf den Ergebnissen des Sekretin-Caerulein-Tests und der quantitativen Stuhlfettanalyse beruht und mit der gute Erfahrungen vorliegen (Tab. 14.2-11 – Einteilung der exokrinen Pankreasinsuffizienz nach Schweregraden) /810/.

Diese Einteilung hat auch therapeutische Konsequenz. Bei einer leichten bis mäßigen exokrinen Pankreasinsuffizienz liegt eine kompensierte Funktionseinbuße vor, eine Substitution mit Pankreasenzymen ist nicht erforderlich. Bei einer schweren Funktionseinbuße besteht eine dekompensierte Pankreasinsuffizienz, in der Regel wird eine Substitution mit Pankreasenzymen notwendig sein.

Wiederholt wurden die Ergebnisse des Sekretin-Caerulein-Tests mit denen der ERCP verglichen. Wenn beide Untersuchungsergebnisse in Schweregrade eingeteilt wurden, ergab sich eine Übereinstimmung zwischen den beiden Untersuchungsverfahren nur in der Hälfte bzw. in zwei Drittel aller untersuchten Patienten /11/. Verlaufsuntersuchungen zeigten, dass sich bei Patienten mit zunächst pathologischem Sekretin-Caerulein-Test, aber normalem Gangsystem in der ERCP, später eine chronische Pankreatitis entwickelt hatte, während dies umgekehrt bei Patienten mit zunächst pathologischer ERCP, aber normalem Sekretin-Caerulein Test nur selten der Fall war /11/. Dies beruht möglicherweise darauf, dass nach einer akuten Pankreatitis häufig narbige Gangveränderungen zurückbleiben, die fälschlich als Ausdruck einer chronischen Pankreatitis angesehen werden /12/.

14.2.6.5 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

Der Sekretin-CaeruleinTest ist nicht standardisiert, jedes Labor sollte deshalb eigene Referenzbereiche ermitteln.

Testablauf

Das Sammeln des Pankreassekrets muss in eisgekühlten Messzylindern erfolgen. Die Enzymaktivitäten bleiben dadurch bis zu 8 h annähernd stabil.

Einflussgrößen und Störfaktoren

  • Unvollständiges Sammeln des Sekrets.
  • Rückfluss von Duodenalsaft in den Magen.
  • Zufluss von Magensäure, wodurch eine verminderte Bicarbonat- und Enzymsekretion vorgetäuscht wird.
  • Verstärkter Zufluss von Bicarbonat haltiger Galle.
  • Verwendung von nicht ausreichend gereinigtem Sekretin.
  • Aktivitätsverlust von Enzymen durch Auftauen und Einfrieren, falls die Enzymaktivitäten nicht unmittelbar nach der Untersuchung bestimmt werden können.
  • Zur Vermeidung von Aktivitätsverlusten empfiehlt sich das Einfrieren mit Glycerin (87 %) zu gleichen Teilen.
  • Falsch hohe Amylasewerte können durch Beimengung von Speichelamylase auftreten, da die Speichelamylase nicht immer durch den Magensaft inaktiviert wird /13/. Wenn die Amylasewerte im Vergleich zu den Lipase- und/oder Trypsinmessungen zu hoch erscheinen, empfiehlt sich eine Pankreasisoamylase-Bestimmung /14/.

Literatur

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11. Lankisch PG, Seidensticker F, Otto J, et al. Secretinpancreozymin test (SPT) and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP): both are necessary for diagnosing or excluding chronic pancreatitis. Pancreas 1996; 12: 149–52.

12. Seidensticker F, Otto J, Lankisch PG. Recovery of the pancreas after acute pancreatitis is not necessarily complete. Int J Pancreatol 1995; 17: 225–9.

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14. Junge W, Troge B, Klein G, Poppe W, Gerber M. Evaluation of a new assay for pancreatic amylase: performance characteristics and estimation of reference intervals. Clin Biochem 1989; 22: 109–14.

14.2.7 Pancreolauryl Test

14.2.7.1 Indikation

Verdacht auf exokrine Pankreasinsuffizienz.

14.2.7.2 Testablauf

Das beim Pancreolauryl Test entstehende Produkt Fluoreszein kann im Urin oder im Serum bestimmt werden.

Urintest

Prinzip: Hydrolytische Spaltung der synthetischen Testsubstanz Fluoreszeindilaurat (Dilaurinsäureester des Fluoreszeins) durch die Cholesterolester Hydrolase des Pankreassekrets in Laurinsäure und freies wasserlösliches Fluoreszein /1/. Dieser Farbstoff wird anschließend resorbiert, teilweise in der Leber verstoffwechselt und über die Nieren ausgeschieden. Die ausgeschiedene Farbstoffmenge im Sammelurin dient zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktion /2/.

Durchführung: Der nüchterne Patient erhält um 6.30 Uhr 0,5 Liter Tee ohne Zucker und Sahne, um 7.00 Uhr 20 g Butter auf einem Brötchen und die zwei blauen Testkapseln (0,5 mmol Fluoreszein-Dilaurat), die unzerkaut mit zerkautem Brötchenanteil in der Mitte des Frühstücks eingenommen werden, zusätzlich 1 Tasse Tee zum Frühstück. Ab 7.00 Uhr Beginn des Urinsammelns.

  • Bis 10.00 Uhr keine weitere Nahrungsaufnahme.
  • Um 10.00 Uhr 1 l Tee, der innerhalb von 2 h zu trinken ist. Danach normale Nahrungsaufnahme.
  • Um 17.00 Uhr Ende der Urinsammelperiode nach einer letzten Blasenentleerung.
  • Nach mindestens 1 Tag Pause wird die Untersuchung unter sonst völlig gleichen Bedingungen mit der Kontrollsubstanz (0,5 mmol Fluoreszein-Natrium), gegeben als rote Kapsel, durchgeführt.

Farbstoffmessung im Labor: Der 10 h Sammelurin wird gemischt, das Volumen exakt bestimmt und anschließend eine Probe von 0,5 ml mit 4,5 ml 0,1 mol/l NaOH versetzt.

Um den Gesamtanteil an Fluoreszein zu messen, wird die Probe 10 min in ein Wasserbad mit 65–70 °C gestellt und nach dem Abkühlen abzentrifugiert. Damit werden eventuell vorhandene Fluoreszeinglucuronide hydrolysiert. Der optisch homogene Ansatz wird bei 492 nm gegen Wasser photometriert.

Berechnung der Farbstoff-Ausscheidung

Absorption × Urinvolumen (ml)/35 = Farbstoffausscheidung (% verabfolgter Dosis)

Nach Berechnung der Farbstoffausscheidung am Test (T)- und Kontrolltag (K) wird der T/K-Quotient ermittelt:

Quotient = T × 100 K

Serumtest

Kein standardisierter Testablauf, siehe Lit. /4/.

14.2.7.3 Referenzbereich

T/K über 30 /3/

14.2.7.4 Bewertung

Bei einem T/K-Quotienten unter 20 soll nach Angaben der Hersteller eine exokrine Pankreasinsuffizienz mit oder ohne Steatorrhoe vorliegen. Bei Quotienten zwischen 20 und 30 wird eine Wiederholung des Tests vorgeschlagen; bestätigt sich ein Quotient unter 30, wird eine exokrine Pankreasinsuffizienz angenommen /5/.

Nach eigenen Untersuchungen muss bei einem T/K-Wert unter 10 eine Steatorrhoe angenommen werden. Ein normaler Pancreolauryl-Test schließt die moderate und schwere exokrine Pankreasinsuffizienz aus /35/.

Der Test kann bei einer leichten exokrinen Insuffizienz falsch normal ausfallen. Ein pathologischer Pancreolauryl Test beweist in der Regel eine exokrine Pankreasinsuffizienz. Falsch pathologische Testergebnisse wurden nach Magenresektionen (postzibale Asynchronie), bei biliären Erkrankungen (ungenügende Hydrolyse des Esters) und entzündlichen Darmerkrankungen beschrieben /6/.

So wie bei jedem Pankreasfunktonstest wird duch den Pankreolauryl Test nur der funktionelle Status des Organs bestimmt, aber nicht die Ursache einer verminderten Exkretion von Pankreasenzymen.

14.2.7.5 Hinweise und Störungen

Falsch niedrige Ausscheidungen von Fluoreszein sind bei unvollständigem Urinsammeln, unzureichender Einnahme des Frühstücks und der Kapseln zu erwarten.

Falsch negative Testergebnisse sind anzunehmen, wenn während der Durchführung des Tests eine Pankreasenzym-Substitution zur Therapie fortgesetzt wird. Die Präparate sind 3 Tage vor Testbeginn abzusetzen.

Gleichfalls störend kann sich eine hochdosierte Vitamin B2-Gabe auswirken, da die Eigenfarbe des Riboflavins bei 492 nm mitgemessen wird. Offensichtlich interferiert auch die Gabe von Azulfidine mit der Bestimmungsmethode.

Da bei älteren, schwerkranken oder ambulanten Patienten das genaue Sammeln des Urins schwierig sein kann, wurde versucht, Fluoreszein im Serum zu messen /47/. Nach eigenen Ergebnissen, hat der Serumtest die gleiche Aussagefähigkeit wie der Urintest. Die beste Trennung von Patienten mit normaler und pathologischer Pankreasfunktion war nach 210 min möglich /7/. Eine optimierte Methode des Pankreolauryltests, die empfindlicher sein soll als die hier beschriebene wurde publiziert /8/.

Literatur

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2. Kaffarnik H, Meyer-Bertenrath JG. Zur Methodik und klinischen Bedeutung eines neuen Pankreaslipase-Tests mit Fluoresceindilaurinsäureester. Klin Wschr 1969; 47: 221–3.

3. Ventrucci M, Gullo L, Daniele C, Priori P, Labň G. Pancreolauryl test for pancreatic exocrine insufficiency. Am J Gastroenterol 1983; 78: 806–9.

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5. Stock K-P, Schenk J, Schmack B, Domschke W. Funktions-Screening des exokrinen Pankreas. FDL-, N-BT-PABA-Test, Stuhl-Chymotrypsinbestimmung im Vergleich mit dem Sekretin-Pankreozymin-Test. Dtsch Med Wschr 1981; 106: 983–7.

6. Freise J, Ranft U, Fricke K, Schmidt FW. Chronische Pankreatitis: Sensitivität, Spezifität und prädiktiver Wert des Pankreolauryltests. Z Gastroenterol 1984; 22: 705–12.

7. Lankisch PG, Brauneis J, Otto J, Göke B. Pancreolauryl and NBT-PABA tests. Are serum tests more practicable alternatives to urine tests in the diagnosis of exocrine pancreatic insufficiency? Gastroenterology 1986; 90: 350–4.

8. Dominguez-Muńoz JE, Malfertheiner P. Optimized serum pacreolauryl test for differentiating patients with and without chronic pancreatitis. Clin Chem 1998; 44: 869–75.

14.3 Erkrankungen mit Malabsorption

Lothar Thomas

14.3.1 Begriffserklärung

Malassimilation

Bei der Malassimilation hat der Gastrointestinaltrakt ein reduziertes Vermögen Nahrungsstoffe aus dem Darm aufzunehmen. Die Massalassimilation führt zu Mangelzuständen in der Ernährung uns ist durch Maldigestion oder Malabsorption bedingt.

Maldigestion

Bei der Maldigestion sind durch erworbene oder angeborene Erkrankung vermindert oder fehlen:

  • Pankreatische Verdauungsenzyme (α-Amylase, Lipase, Trypsin, Elastase).
  • Gallensäuren.

Malabsorption

Die Malabsorption beruht auf einer deutlichen Verminderung der Resorptionsfläche des Dünndarms. Merkmale und Laboruntersuchungen zur Differenzierung der Malabsorption von der Maldigestion zeigt Tab. 14.3-1 – Merkmale und diagnostische Untersuchungen zur Unterscheidung der Malabsorption von der Maldigestion

14.3.2 Malabsorptions Syndrom

Leitsymptome von Patienten mit Malabsorption sind unspezifische Bauchschmerzen, postprandiale Flatulenz, Meteorismus, Übelkeit, chronische Diarrhoen und Gewichtsverlust. Die chronischen Diarrhoen haben in den westlichen Nationen eine Prävalenz von 4–5 % und sind mit die häufigste Ursache der Einweisung in eine gastroenterologische Klinik /1/. Eine Diarrhoe liegt vor, wenn das Stuhlgewicht über 200 g/Tag beträgt und sie ist chronisch, wenn die Dauer länger als 4 Wochen ist.

Viele Erkrankungen des Dünndarms gehen mit einem Malabsorptions Syndrom einher. Darunter werden die Beschwerden bei gestörter Resorption verdauter Nahrung verstanden. Ursachen können sein /2/:

  • Eine Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Bestandteilen der Nahrung wie bei der primären Malabsorption von Kohlenhydraten. Es besteht eine Störung der Transportvorgänge durch die luminale Zellmembran des Enterozyten ohne morphologische Veränderung der Mukosa (primäre Malabsorption).
  • Die Reduktion des absorptiven Epithels bei gleichzeitiger morphologischer Veränderung der Mukosa oder eine Behinderung des Abflusses der Nahrung durch Störung des lymphatischen Abtransportes (sekundäre Malabsorption). Chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind die Hauptvertreter der Erkrankungen mit Verminderung des absorptiven Epithels.

Unterschieden wird das globale von der partiellen oder isolierten Malabsorption. Bei Patienten mit Gewichtsverlust, mit flüssigen, voluminösen, unblutigen Stühlen, ohne Fieber und Schmerzen, liegt zu etwa 50 % ein Malabsorptions Syndrom vor. Siehe Tab. 14.3-2 – Dünndarmerkrankungen mit globaler und partieller/isolierter Malabsorption.

14.3.2.1 Malabsorption verursachende Erkrankungen

Erkrankungen, die mit einer Malabsorption einhergehen, sind das Kurzdarmsyndrom nach Dünndarmresektion, Coeliakie, Morbus Crohn, Amyloidose des Dünndarms, Morbus Whipple, Laktose Malabsorption, Fruktose Malabsorption, primäre intestinale Lymphome und die Strahlenenteritis.

Unter dem Begriff idiopathic inflammatory bowel disease werden der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa verstanden /4/. Diese Erkrankungen werden vorwiegend in der Altersgruppe von 15–30 Jahren klinisch auffällig. Siehe Tab. 14.3-3 – Erkrankungen mit Malabsorption.

14.3.2.2 Labordiagnostik bei Erkrankungen mit Malabsorption

Bei Erkrankungen des Dünndarms, die mit einer Malabsorption einhergehen, sollten Laboruntersuchungen und Funktionstests durchgeführt werden, die auf eine Malabsorption hinweisend sind.

Das sind:

Entzündliche Erkrankungen des Dünndarms wie M. Crohn und Colitis ulcerosa sind klinische Diagnosen, die durch objektive Befunde aus radiologischen, endoskopischen und histologischen Untersuchungen ergänzt werden. Die Labordiagnostik spielt eine untergeordnete Rolle /3/.

Spezielle Untersuchungen

Untersuchungen zur Differenzierung von M. Crohn und Colitis ulcerosa sind /5/:

  • Anti neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA): Bei Colitis ulcerosa häufig positiv, bei M. Crohn selten.
  • Anti Saccharomyces cerevisiae Antikörper (ASCA): Bei M. Crohn häufig positiv bei Colitis ulcerosa selten.
  • Molekulabiologische Untersuchung auf Gene, die in die Ausprägung von M. Crohn und Colitis ulcerosa involviert sind.

Beurteilung der Erkrankungsaktivität bei Morbus Crohn

  • Leicht: Gehfähiger Patient, der eine orale Aufnahme der Nahrung toleriert, Gewichtsverlust > 10 %, leicht erhöhtes CRP.
  • Mittelschwer: Gewichtsverlust > 10 %, intermittierendes Erbrechen, kein Ansprechen auf medikamentöse Therapie eines leichten M. Crohn, moderat erhöhtes CRP (< 50 mg/l).
  • Schwer: Kachexie mit Body mass index < 18 oder Ileus oder Abszess. Anhaltende Symptome trotz intensiver Behandlung, CRP erhöht.
  • Remission: Keine Erhöhung von CRP.

Beurteilung der Erkrankungsaktivität Colitis ulcerosa

  • Leicht (S1): Bis zu 4 Stühle in 24 h, evtl. blutig, Puls, Temperatur und Blutsenkungsreaktion (BSR) normal, keine Anämie.
  • Mittelschwer (S2): 4–6 Stühle täglich und keine Zeichen einer systemischen Beteiligung.
  • Schwer (S3): Mehr als 6 blutige Stühle und Zeichen der systemischen Beteiligung, Temperatur über 37,5 °C, Herzfrequenz über 90/min, Hb-Wert unter 105 g/l, BSR über 30 mm in der ersten Stunde.

Literatur

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13. Yazdanyar S, Weischer M, Nordestgaard BG. Genotyping for NOD2 genetic variants and Crohn disease: a metaanalysis. Clin Chem 2009; 55: 1950–7.

14.3.3 D-Xylose Test

D-Xylose ist eine Pentose, die natürlicherweise in Pflanzen vorkommt. Da D-Xylose enteral nur inkomplett absorbiert wird, ist es möglich, sie als Substrat eines Absorptionstests einzusetzen. Sie wird unverändert vom Dünndarm absorbiert.

14.3.3.1 Indikation

  • Verdacht auf Malabsorptions Syndrom.
  • Verdacht auf Störungen der funktionellen Integrität des oberen Dünndarms.

14.3.3.2 Testablauf

Prinzip: Oral verabreichte D-Xylose wird im proximalen Dünndarm inkomplett resorbiert. Etwa 30 % der resorbierten Menge wird in der Leber zu CO2 und Threitol metabolisiert, der größte Teil aber renal ausgeschieden. Die im 5 h Sammelurin nachweisbare D-Xylose Menge ist abhängig von der intestinalen Resorptionskapazität für Kohlenhydrate. Der D-Xylose-Test prüft die funktionelle Integrität des Duodenums und Jejunums. Erkrankungen, die zu einer Einschränkung der resorptiven Oberfläche des proximalen Dünndarms führen, weisen eine pathologisch erniedrigte Ausscheidung von D-Xylose im Urin sowie eine erniedrigte Konzentration von D-Xylose im Serum auf.

Durchführung bei Erwachsenen: Nach Entleerung der Blase trinkt der nüchterne Patient 25 g D-Xylose in 300 ml Wasser oder schwachem Tee. Weitere 300 ml Wasser/Tee werden zur Sicherstellung einer ausreichenden Diurese nachgetrunken.

5 h Sammelharn: Ab Testbeginn vollständig asservieren, Gesamtvolumen im Labor abgeben.

Blutentnahmen: Jeweils 5 ml nach 15 min, 1 und 2 h.

Durchführung bei Kindern: Siehe Beitrag 14.3.3.6 – Hinweise und Störungen.

D-Xylosebestimmung: Harn wird 1 : 10 verdünnt mit Aqua bidest eingesetzt. Serum wird mit Trichloressigsäure (Endkonzentration im Ansatz etwa 0,1 mol/l) enteiweißt und anschließend filtriert. Bestimmt wird die D-Xylose Konzentration photometrisch mit der p-Bromanilin-Methode /1/. Alternativ kann die Bestimmung auch mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) erfolgen.

Bewertungskriterien: Quantitative Ausscheidung von D-Xylose im 5 h Sammelurin, D-Xylosekonzentration im Serum /23/.

14.3.3.3 Untersuchungsmaterial

  • 5 h Sammelurin, Zusatz von 5 ml Thymol 10 % in Isopropanol.
  • Serum: 1 ml

14.3.3.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /4/ und Tab. 14.3-6 – Referenzintervall des D-Xylose Tests.

14.3.3.5 Bewertung

Der D-Xylose Test ist eine etablierte Methode zur Erfassung einer Resorptionsstörung von Kohlenhydraten im proximalen Dünndarm. Der Test prüft die Resorptionskapazität des Dünndarms für Monosaccharide.

Eine ungenügende Ausscheidung von D-Xylose im Urin und ein zu geringer Anstieg der D-Xylose Konzentration im Serum sprechen für eine Erkrankung des Duodenums/Jejunums. Die D-Xylose-Ausscheidung erlaubt keine schärfere Diskrimination als die D-Xylose Bestimmung im Serum; letzterer ergibt jedoch auch dann noch eine Aussage, wenn unvollständige Urinsammlung oder Einflussgrößen und Störfaktoren die Aussagefähigkeit der Urinausscheidung einschränken. Es wird angenommen, dass /9/:

  • Der 1 h Wert im Serum über die Rate der intestinalen Resorption, insbesondere des proximalen Dünndarms Auskunft gibt.
  • Die 5 h Ausscheidungsmenge im Urin ein Korrelat der Bioverfügkeit ist, da diese z.B. von der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms und der intestinalen Durchsatzgeschwindigkeit der Nahrung abhängt.

Der D-Xylose Test stellt mit der Pankreasfunktionsdiagnostik und Dünndarmbiopsie in Kombination mit der Bestimmung von Stuhlfett die wesentliche differentialdiagnostische Entscheidungshilfe zur ätiologischen Abgrenzung enteral verursachter Malabsorption von pankreatogener Malassimilation (Maldigestion) dar.

Die isolierte Verminderung einzelner Aktivitäten von Disaccharidasen der Bürstensaummembran (primäre Formen der Kohlenhydratintoleranz) wie der Lactase Mangel oder der Saccharase-Isomaltase Mangel werden durch den D-Xylose-Test nicht erfasst. Spezielle Formen der Malabsorption, z.B. von Vitamin B12 oder Gallensäuren, in Folge pathologischer Veränderungen im Ileum können durch eine normale Ausscheidung von D-Xylose-nicht ausgeschlossen werden. Bei chronischer Pankreatitis ist der Test normal.

Bei der pathologischen Ausscheidung von Stuhlfett, einem pathologischen D-Xylose Test und nicht auffälliger Zottenmorphologie ist an eine bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms zu denken.

Ein normaler D-Xylose Test schließt eine intestinal verursachte Malabsorption nicht aus. Die Erkrankung ist dann jedoch am ehesten durch Veränderungen des distalen Dünndarms, z.B. eine Dysfunktion des Ileums bei M. Crohn, oder der Strahlenenteritis, bedingt.

Bei Vorliegen einer Steatorrhoe gibt ein normaler D-Xylose Test in Verbindung mit unauffälligen Befunden bei der Magen-Darm-Passage Veranlassung zu einer Funktionsdiagnostik des Pankreas.

Das Verhalten der D-Xylose-Ausscheidung bei gastrointestinalen Erkrankungen zeigt Tab. 14.3-7 – Gastrointestinale Erkrankungen mit verminderter D-Xylose-Ausscheidung.

D-Xylose Test als Verlaufsparameter

Bei einheimischer Sprue nimmt die -Ausscheidung von D-Xylose unter der Therapie mit Gluten freier Diät zu, eine völlige Normalisierung wird jedoch bei Erwachsenen nicht immer erreicht. Bei Patienten mit tropischer Sprue kommt es häufig, trotz klinischer Besserung der Symptomatik, auch nach jahrelanger Behandlung nicht zur Normalisierung des D-Xylose Tests.

14.3.3.6 Hinweise und Störungen

Testdurchführung

Als Nebenerscheinungen des 25 g D-Xylose Tests können Symptome der Kohlenhydratintoleranz wie Blähungen, Diarrhoe und Flatulenz sowie Nausea auftreten. Daher wird von einigen Autoren die Verwendung eines 5 g D-Xylose Tests bevorzugt. Mit der 5 g Dosis wird jedoch keine ausreichende Belastungsprüfung des Dünndarms erreicht, entsprechend ist die diagnostische Sensitivität des 5 g D-Xylose-Tests geringer. Auch ist mit einer größeren Störanfälligkeit bei bakterieller Dünndarmbesiedlung und Entleerungsstörungen des Magens zu rechnen.

Die Messung von Wasserstoff (H2) in der Exhalationsluft nach Gabe von D-Xylose stellt keine diagnostische Verbesserung des Tests dar /4/.

Altersabhängigkeit

Über eine Abnahme der D-Xylose Ausscheidung im Alter existieren kontroverse Ergebnisse. Eine verminderte D-Xylose-Ausscheidung im Urin im Alter ist bei normaler D-Xylose im Serum nach 1–2 h im Allgemeinen Ausdruck einer eingeschränkten Nierenfunktion.

D-Xylose-Test bei Kindern

In der Pädiatrie werden D-Xylose Bestimmungen im Serum wegen der Schwierigkeiten adäquater Uringewinnung bevorzugt. Es existieren zahlreiche Modifizierungen des Tests.

Nach Lit. /10/ für Kinder von 4–30 kg Körpergewicht:

  • 5 g D-Xylose in 100–200 ml Wasser.
  • Venöse Blutentnahme (1 ml) nach 1 h.
  • Referenzbereichswert: D-Xylose Konzentration im Serum von über 20 mg/dl (1,33 mmol/l) nach 1 h.

Nach Lit. /9/ für Kleinkinder unter 6 Monaten:

  • 15 g D-Xylose/m2 Körperoberfläche als 10 %ige Lösung.
  • Venöse Blutentnahme (1 ml) nach 1 h.
  • Referenzbereichswert: D-Xylose-Konzentration im Serum von über 15 mg/dl (1,0 mmol/l) nach 1 h.

Einflussgrößen

Ursachen der verminderte Ausscheidung von D-Xylose:

  • Unvollständiges Urinsammeln (sehr häufig), inkomplette Blasenentleerung (Restharn), Erbrechen, Nahrungsaufnahme während des Tests.
  • Niereninsuffizienz, Ascites, ungenügende Hydratation, vermindertes effektives Zirkulationsvolumen, Aspirin-Medikation, Hypothyreose, perniziöse Anämie, bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms, Sturzentleerung oder extreme Entleerungsverzögerung des Magens /11/.
  • Bei bakterieller Überbesiedlung des Dünndarms kann der D-Xylose Test falsch pathologisch ausfallen. Die Normalisierung eines pathologischen D-Xylose Tests nach Antibiotikabehandlung kann als indirekter Hinweis für eine bakterielle Überwucherung des proximalen Dünndarms dienen, wenn Aussage fähigere Tests nicht zur Verfügung stehen /12/.
  • Phenformin und Indometacin hemmen die intestinale Resorption von D-Xylose /11/.
  • Bei chronischen Alkoholikern vermindert die akute Alkoholzugabe die D-Xylose Ausscheidung im Urin
  • Cholestase führt zu verminderten D-Xylose im Urin und Serum.

Ursachen der vermehrten D-Xylose-Ausscheidung:

  • Chronische Alkoholzufuhr führt bei adäquater Ernährung zur Steigerung der D-Xylose Resorption.
  • Eine Leberzirrhose führt nur im Zusammenhang mit Ascites zu einer pathologischen D-Xylose Ausscheidung (Anstieg nach Ausschwemmen des Ascites); nach einer Shunt-Operation auf Grund portaler Hypertension wird ebenfalls ein Anstieg der D-Xylose-Ausscheidung beobachtet.

Eine pathologische D-Xylose-Ausscheidung im Urin bei den genannten Einflussgrößen gibt keinen Anhalt für eine intestinale Resorptionsstörung, wenn die D-Xylose im Serum normal ist.

Stabilität

  • D-Xylos im Harn: 24 h bei 4 °C ohne Zusätze, 48 h bei Raumtemperatur mit Thymol-Isopropanol Zusatz.
  • D-Xylose im Serum: 3 Tage bei 4 °C.

Eine Aufbewahrung der Proben ist über Wochen tiefgefroren möglich.

14.3.3.7 Pathophysiologie

Untersuchungen an -Vesikeln der Microvilli zeigen, dass die passive Absorption der vorherrschende Mechanismus der Absorption von D-Xylose ist /13/. Von 25 g oral zugeführter D-Xylose werden beim Gesunden nur etwa 58 % enteral resorbiert, davon 90 % in den proximal gelegenen 100 cm Dünndarm. 42–60 % der enteral resorbierten D-Xylose erscheinen unverändert im 24 h Sammelurin, 5,5–7,8 g entsprechend /14/. Der überwiegende Teil davon findet sich bereits nach 5 h im Urin. Die höchste Konzentration von D-Xylose im Serum wird nach 1–2 h gemessen.

Der D-Xylose Test ist ein sensitiver Funktionstest des proximalen Dünndarms; praktisch diagnostische Konsequenz eines pathologischen D-Xylose Tests ist die Dünndarmbiopsie (Morphologie/Enzymanalyse), die in einem Teil der Fälle zur ätiologischen Klärung des Malabsorptions Syndroms beiträgt.

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14.3.4 Kohlenhydrat (KH) Malassimilation

Die Unverträglichkeit von Nahrungsmitteln ist in der Bevölkerung relativ häufig und betrifft bis zu 67 % der Personen mit einem Reizdarmsyndrom, im angelsächsischen Sprachraum auch als functional gastrointestinal disorder (FGID) bezeichnet. Diese beinhalten eine Anzahl separater idiopathischer Erkrankungen, die unterschiedliche Anteile des Gastrointestinaltrakts betreffen. Die Rom Meetings haben eine einvernehmliche Klassifikation und Terminologie vorgeschlagen.

Ein Nahrungsmittel ist eine Substanzfür den menschlichen Verzehr und schließt auch Getränke, Nahrungszusätze und Geschmacksverbesserer ein. Die Nahrungsmittelallergie und die Intoleranz gegenüber Nahrungsmitteln beschreiben ein breites Spektrum von Reaktionen gegenüber Nahrungsmitteln. Ein Expertengremium des US National Institute of Allergy and Infectious Diseases /1/ schlägt vor, dass alle Unverträglichkeiten von Nahrungsmitteln eingeteilt werden

  • entweder als immun vermittelt (Nahrungsmittelallergie oder Coeliakie)
  • oder nicht immun vermittelt (früher als Nahrungsmittel Intoleranz bezeichnet), die in 4 Kategorien unterteilt werden /2/: IgE vermittelt, nicht IgE vermittelt, gemischt IgE vermittelt und Zell vermittelt.

Die nicht immune vermittelten Zustände der Intoleranz von Nahrungsmitteln kann bedingt sein /2/:

  • Metabolisch (Kohlenhydrat Malabsorption).
  • Pharmakologisch (vasoaktive Amine, Salicylate, Koffein, Theobromide).
  • Toxisch (Fischvergiftung).
  • Verschiedenes (idiopathisch oder durch Zusätze zu Nahrungsmitteln).

Die Kohlenhydrat Intoleranz, definiert als Symptome, die mir der Aufnahme von Nahrungsmitteln auftreten, sind eine wichtige Ursache des Reizdarms. Die wesentlichen Kohlenhydrate die häufig abdominelle Beschwerden verursachen, sind Lactose, Fructose und der Zuckeralkohol Sorbitol.

14.3.4.1 Indikation

Unspezifische Bauchschmerzen, postprandiale Flatulenz, Meteorismus, Diarrhoe, Gas haltige, sauer riechende Stühle.

14.3.4.2 Untersuchungen

Die Untersuchungen umfassen:

  • Anamnese der Nahrungsmittel und Medikamente.
  • Lactosetoleranz Test.
  • Wasserstoff Exhalations Test (H2-Atemtest).
  • Sonographie.
  • Endoskopie und Enzymbestimmung (z.B. Disaccharidasen) im Saugbiopsiematerial der Dünndarmmukosa.
14.3.4.2.1 H2-Atemtest

Prinzip /3/: Nach Gabe des zu testenden Kohlenhydrats wird dieses, wenn es sich um ein Di-, Tri- oder Polysaccharid handelt, im Dünndarm durch Enzyme in Monosaccharide gespalten und diese nahezu komplett absorbiert. Bei Mangel an enzymatischer Aktivität tritt der nicht gespaltene oder nicht absorbierte Anteil in das Kolon über. Dort bewirkt die Bakterienflora die Bildung von Wasserstoff (H2). Das Gas diffundiert durch die Darmwand und wird in der Exhalationsluft gemessen. Auf Grund der Inkompetenz menschlicher Zellen zur Bildung von H2 weist ein Anstieg von H2 in der Atemluft nach Zuckerbelastung auf die Malabsorption von Kohlenhydraten hin. Besteht diese nicht, beträgt der H2-Anteil in der Expirationsluft ≤ 20 ppm, liegt sie vor, ist der Wert > 20 ppm. Der H2 Anteil beträgt auch ohne Vorliegen einer Malssimilationvon Kohlenhydraten > 20 ppm, wenn der Dünndarm mit Bakterien überwuchert ist.

Durchführung: Der nüchterne Patient trinkt abhängig von der vermuteten Malassimilation 50 g Lactose oder 25 g Fructose oder 5–10 g Sorbit in 400 ml Wasser. Mit einem H2-Atemtestgerät wird der Gehalt an H2 in der endexpiratorischen Atemluft basal sowie 30, 60, 90 und 120 min nach dem Zuckertrunk gemessen. Bei klinischen Begleitsymptomen wie Blähungen, Bauchkrämpfen, Durchfall innerhalb von 8 h nach dem Lactosetrunk kann von einer relevanten Pathogenese ausgegangen werden.

Etwa 10–15 % der europäischen Bevölkerung können, bedingt durch eine nicht der Norm entsprechenden Darmflora, kein H2-Gas bilden, haben also in der Expirationsluft einen H2-Anteil ≤ 20 ppm und täuschen einen Normalbefund vor. Zur Feststellung, ob Patienten mit einem Normalbefund eine normale Bakterienflora haben, wird der H2-Atemtest mit Lactulose wiederholt. Lactulose ist ein nicht im Dünndarm des Menschen spaltbares Disaccharid, erreicht das Kolon und wird von Bakterien gespalten. Eine H2-Bildung > 20 ppm zeigt, dass ein Normalbefund nicht vorgetäuscht ist /3/.

14.3.4.2.2 Lactosetoleranz Test

Prinzip: Die Lactase der Schleimhaut des Dünndarms ist eine β-Galactosidase der Bürstensaummembran, die eine Spaltung von Lactose in die Monomere Glucose und Galactose bewirkt. Die Monosaccharide werden aktiv resorbiert und führen zu einem Anstieg der Blutglucose. Der Geschwindigkeits bestimmende Schritt bei der Assimilation von Lactose ist die hydrolytische Spaltung des Disaccharids. Bei verminderter Lactaseaktivität bleibt der Anstieg der Blutglucose aus.

Durchführung: Nüchtern und nach oraler Gabe von 50 g Lactose in 400 ml Wasser werden venöse oder kapilläre Blutentnahmen durchgeführt (0, 30, 60, 90, 120 min) und die Konzentration der Blutglucose bestimmt. Kinder erhalten 2 g Lactose/kg Körpergewicht, bis maximal 50 g.

Bewertungskriterien: Anstieg der Blutglucose gegenüber dem Ausgangswert; klinische Symptomatik im Verlauf von 8 h nach Testbeginn (Blähungen, Bauchkrämpfe, Durchfall).

14.3.4.3 Untersuchungsmaterial

Lactosetoleranz Test (venöses Blut, Kapillarblut): 0,1–1 ml.

14.3.4.4 Referenzbereich

  • LTT /8/: Glucoseanstieg im Vollblut oder Serum > 20 mg/dl (1,11 mmol/l), im Kapillarblut > 25 mg/dl (1,39 mmol/l)
  • H2-Atemtest /3/: ≤ 20 parts per million (ppm) über 120 min
  • Fehlen gastrointestinaler Symptomatik

14.3.4.5 Bewertung

Kohlenhydrate werden aufgrund ihrer Struktur und der Anzahl an basischen Zucker oder Einheiten an Sacchariden eingeteilt. Wichtige in der Nahrung enthaltene Disaccharide sind aufgeführt in Tab. 14.3-8 – Disaccharide in der Nahrung.

Die Malabsorption von Kohlenhydraten beschreibt einen Zustand der inkompletten Absorption von Kohlenhydraten im Dünndarm. Diese gelangen dann in den Dickdarm /4/. Das kann physiologisch dadurch geschehen, dass der gesunde Organismus nur eine ungenügende digestive und absorptive Kapazität für bestimmte Nahrungsmittel hat (Tab. 14.3-9 – Lebensmittel die zu einer Malassimilation von Mono- und Disacchariden führen können). Die Malabsorption von Kohlenhydraten verursacht Blähungen, Durchfall, Flatulenz und Bauchkrämpfe. Lactose- und Fructoseintoleranz sind häufig bei Patienten mit functional gastrointestinal disorder (FIGD).Die Prävalenz der Intoleranz bezogen auf alle FIGD beträgt 60 % für Fructose, 51 % für Lactose und 33 % für die Kombination /5/. Nach der Positivität des H2-Atemtests beträgt die Prävalenz jeweils 45 %, 32 % und 16 % /5/.

Die Kohlenhydrat Malabsorption kann beruhen auf /6/:

  • Einem kongenitalen Defekt eines Transportsystems und bestimmte Zucker werden nicht absorbiert (primäre Malabsorption).
  • Einer Verminderung der Resorptionsfläche des Dünndarms aufgrund einer intestinalen Erkrankung wie der Coeliakie oder dem M. Crohn (sekundäre Malabsorption) wodurch die Absorption aller Kohlenhydrate vermindert wird.
14.3.4.5.1 Primäre Kohlenhydrat Malabsorption

Die primären Formen der Kohlenhydrat Malabsorption resultieren aus angeborenen Defekten von Enzymen und Proteinen, die für die Digestion und den Transport von Zuckern verantwortlich sind. Auch kann es sich um den physiologischen Verlust von Enzymen wie der Lactase handeln. Patienten mit primärer Malabsorption von Kohlenhydraten zeigen in der Regel Symptome, die aus der primären Störung, z.B. dem Mangel an Lactase resultieren. Die Unverträglichkeiten betragen für Lactose 7–20 %, für Fructose 15–25 % und für Sorbit 8–12 %. Siehe die Tab. 14.3-9– Lebensmittel, die eine Malassimilation von Mono- und Disacchariden führen können.

14.3.4.5.2 Sekundäre Kohlenhydrat Malabsorption

Diese Formen beruhen auf einer Maldigestion oder Malabsorption von Kohlenhydraten, bedingt durch eine Schädigungen mit Verlust der Bürstensaummembran des Dünndarms. Die Intoleranz gegenüber Kohlenhydraten ist die Folge entzündlicher Darmerkrankungen und die Malabsrption betrifft in der Regel mehrere Kohlenhydrate. Erkrankungen sind z.B. Ulcus duodeni, Magenresektion, Colitis ulcerosa, M. Crohn, infektiöse und unspezifische Diarrhoe bei Erwachsenen, Lambliasis, Mukoviszidose und akute Virushepatitis /7/. Siehe Tab. 14.3-10 – Primäre und sekundäre Kohlenhydrat-Malassimilation.

14.3.4.5.3 Differentialdiagnosen

Probleme können entstehen in der Unterscheidung der Intoleranz gegenüber Kohlenhydraten vom Reizdarm, der Überwucherung des Dünndarms mit Bakterien, Reizmagen und Nahrungsmittelallergie. Insbesondere bei Patienten mit Reizdarm können durch Provokation mit Lactose, Fructose und Sorbit typische Beschwerden wie bei der Malassimilation von Kohlenhydraten entstehen. Deshalb sollte bei Verdacht auf Reizdarm die Malassimilation von Kohlenhydraten ausgeschlossen werden, denn deren Prävalenz entspricht bei Patienten mit Reizdarm in etwa derjenigen in der Bevölkerung /8/.

14.3.4.6 Hinweise und Störungen

H2-Atemtest

Alle Maßnahmen, die zu einer Reduzierung der Flora an Bakterien des Kolons führen, z.B. Lavage, Abführmaßnahmen vor Endoskopie und Röntgen, breite Antibiotikatherapie, verursachen falsch normale Ergebnisse. Bei Ileostoma ist der Test nicht sinnvoll.

Lactosetoleranz Test

Einflussgrößen: Beim Lactosetoleranz Test kommt es nach oraler Lactosebelastung trotz normaler Lactaseaktivität in 25 % der Fälle zu einem abgeflachten Blutglucoseprofil /9/.

Ursachen sind:

  • Motilitätseinflüsse wie eine verzögerte Magenentleerung, zu rasche Intestinalpassage mit maximalen Blutglucosewerten bereits nach 15 min, z.B. nach resezierenden Magenoperationen.
  • Verstärkte Glucoseaufnahme in das Gewebe und Störungen der absorptiven Funktion (beeinträchtigter Monosaccharidtransport) des Dünndarms.

Kontrolle der Absorption von Monosacchariden: Eine Störung der Lactoseabsorption wird durch Wiederholung des Lactosetoleranz Tests am folgenden Tag mit oraler Gabe von 25 g D-Glucose + 25 g D-Galactose in 400 ml Wasser nachweisbar. Bei Lactoseintoleranz ist die Ratio des Blutglucoseanstiegs 50 g Lactose/(25 g D-Glucose + 25 g D-Galactose) < 0,4. Bei pathologischer Glucosetoleranz und manifestem Diabetes mellitus kann der Lactosetoleranz Test falsch negativ sein.

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14.3.5 Calprotectin (Cp) im Stuhl

Cp, auch bekannt als L1-Protein, MRP-8/14, Calgranulin und cystisches Fibrose Antigen gehört zur Familie der S 100-Proteine. Es handelt sich um ein Calcium- und Zink-bindendes Protein mit dem MG von 36 kD. Cp macht 60 % des zytosolischen Proteins des neutrophilen Granulozyten aus und hat antiproliferative und antimikrobielle Aktivität /1/. Cp gelangt mit neutrophilen Granulozyten in den Stuhl und wird dort als fäkales Calprotectin (F-Cp) in erhöhter Menge bei inflammatorischen Erkrankungen des Darmes nachgewiesen. Der F-Cp Wert korreliert gut mit der fäkalen Ausscheidung von 111Indium markierten Leukozyten, dem Goldstandard Verfahren zur Quantifizierung der Schwere einer gastrointestinalen Inflammation.

14.3.5.1 Indikation

Die Bestimmung von fäkalem Calprotection (F-Cp) ist indiziert zur:

  • Untersuchung auf entzündliche Darmerkrankungen [(inflammatory bowel disease, IBD (Colitis ulcerosa M. Crohn)] vor der Endoskopie.
  • Kontrolle der entzündlichen Darmerkrankung.
  • Abgrenzung entzündlicher Darmerkrankungen vom Reizdarm Syndrom (Irritable bowel syndrome, IBS).

14.3.5.2 Untersuchungsmaterial

Stuhlprobe: 1 Spatelfüllung, etwa 1–2 g

14.3.5.3 Bestimmungsmethode

Etwa 100 mg Fäces werden in 5 ml Extraktionspuffer homogenisiert, 1 ml der Suspension zentrifugiert und der Überstand zur Bestimmung von F-Cp eingesetzt. Die Bestimmung erfolgt mittels eines Zweischritt Immunoassays unter Anwendung von zwei monoklonalen Antikörpern. In einem ersten Schritt wird F-Cp an Antikörper der Kavität der Mikrotiterplatte gebunden und überschüssiges Stuhlmaterial durch Waschen entfernt. In einem zweiten Schritt wird der wandgebundene F-Cp-Antikörperkomplex mit einem Enzym-markierten Antikörper markiert und die Menge des gebundenen F-Cp enzymatisch bestimmt. Die Farbintesität der Kavität ist proportional der F-Cp-Konzentration.

14.3.5.4 Referenzbereich

Keine Entzündungsaktivität des Darmes /2/: Bis 50 μg/g Stuhl (manche Autoren empfehlen für Erwachsene einen Grenzwert von 100 μg/g Stuhl).

14.3.5.5 Bewertung

Cp hat einen Proteinanteil von 60 % im Zytoplasma neutrophiler Granulozyten. Demzufolge kann die Konzentration von F-Cp in Beziehung zur Inflammation der Schleimhaut des Darmes bei inflammatory bowel disease (IBD) beurteilt werden.

14.3.5.5.1 Diagnostik der entzündlichen Darmerkrankung (inflammatory bowel disease)

Gastroenterologen werden oft mit dem Problem konfrontiert ein Reizdarmsyndrom (irritable bowel syndrome, IBS) von Erkrankungen mit intestinaler Pathologie, besonders dem inflammatory bowel syndrome (IBS) zu unterscheiden /3/. IBS und IBD haben einige gemeinsame Symptome wie Bauchschmerz, Blähungen, explosionsartige Stuhlentleerung und ein abnormes Verhalten des Darmes. Andere Symptome wie Diarrhoe und Darmbluten weisen eher auf eine IBD hin. Die Folge sind eingehende radiologische und endoskopische Untersuchungen, um das Eine zu bestätigen und das Andere auszuschließen /3/. Die Prävalenz des IBS ist in den USA und Großbritannien bei Männern 14–19 % und bei Frauen 14–24 % /4/. Die Prävalenz des IBD beträgt 0,6–1 %.

Die Koloskopie, kombiniert mit der Histologie von Punktatmaterial sind primäre Untersuchungen mit folgenden Indikationen.

Da es keine biologischen Marker zur Definition des IBS gibt, wurden in einer Konsensus-Konferenz die Rom-I-Kriterien für das IBS und andere funktionelle Darmerkrankungen definiert (Tab. 14.3-11 – Rom-I-Kriterien zur Diagnostik des Reizdarmsyndroms).

Der wesentliche Unterschied zwischen IBS und IBD besteht darin, dass das IBS nicht entzündlicher Natur ist. Bei Patienten mit Verdacht auf IBS auf Grund positiver Rom-I-Kriterien wurden weiterführend zu Abklärung einer organischen Erkrankung folgenden Laboruntersuchungen als Surrogatmarker zur Differenzierung von IBS und IBD empfohlen /5/:

  • Schilddrüsentests zur Diagnostik einer Hyperthyreose-bedingten IBS.
  • Untersuchung auf Wurmeier und Parasiten im Stuhl zum Ausschluss einer IBS.

Entzündungsmarker; die Blutsenkungsreaktion und CRP sind zu unspezifisch und unempfindlich zur Feststellung einer Entzündungsreaktion des Darmes.

Die endoskopische Untersuchung mit einer Probennahme der Darmschleimhaut und anschließender histologischer Untersuchung ist unerlässlich für die Abklärung bei Patienten mit Verdacht auf IBD. In einem relativ hohen Anteil sind die Untersuchungen aber negativ. So haben etwa ein Drittel der Patienten mit Symptomen und Darmbluten und die Hälfte derjenigen ohne rektale Darmblutung keine endoskopisch pathologischen Befunde /6/. Es ist deshalb wichtig vor der Endoskopie diejenigen Patienten zu selektieren, die mit einiger Wahrscheinlichkeit eine IBD haben.

14.3.5.5.2 Calprotectin zum Screening auf entzündliche Darmerkrankung

Die Bestimmung von F-Cp ist ein nützlicher Screening Test bei Erwachsenen und Kindern mit Verdacht auf IBD vor Durchführung der Endoskopie. Ein erhöhter Wert sollte der Indikator einer baldigst durchzuführenden Endoskopie sein. Bei persistierender rektaler Blutung sollte aber die Endoskopie an erster Stelle durchgeführt werden /6/. F-Cp gibt eine bessere Auskunft über eine intestinale Inflammation als die systemischen Entzündungsmarker. Die Konzentration von F-Cp korreliert gut mit der histologischen Beurteilung der intestinalen Entzündungsaktivität.

Ein Vergleich der Konzentration von F-Cp bei verschiedenen Erkrankungen und Störungen des Darmes im Vergleich zu Gesunden zeigt Tab. 14.3-12 – Fäkales Calprotectin bei gesunden Kontrollen und Krankheitsgruppen.

Der differentialdiagnostische Wert des F-Cp ist aufgeführt in Tab. 14.3-13 – Verhalten von Calprotectin bei funktionellen und entzündlichen Darmerkrankungen.

14.3.5.5.3 Fäkale Calprotectin Erhöhung bei nicht entzündlichen Erkrankungen des Darmes /6/

Infektionen: Giardia lamblia, bakterielle Dysenterie, Helicobacter pylori Erkrankung des Magens.

Maligne Erkrankungen: Karzinome, colorektal, Magen, intestinale Lymphome.

Medikamente: NSAID, Protonenpumpen Hemmer, Nahrungsmittelallergie (unbehandelt).

Verschiedenes: Gastro-oesophagealer Reflux, zystische Fibrose, Coeliakie (unbehandelt), Divertikulitis, Proteinverlust-Enteropathie, colorektales Adenom, juvenile Polyposis, autoimmune Enteropathie, mikroskopische Kolitis, Leberzirrhose, Kinder unter 5 Jahren.

Lactoferrin

Das Lactoferrin ist wie F-Cp ein Produkt der Degradation der neutrophilen Granulozyten und wird ebenso wie dieses, wenn die Granulozyten bei entzündlicher Reaktion der Mukosa freigesetzt werden, in den Stuhl abgegeben. Bei den Patienten mit IBD hat Lactoferrin eine vergleichbare diagnostische Zuverlässigkeit wie F-Cp und wird deshalb nicht in einem eigenständigen Beitrag abgehandelt /7/. Der Grenzwert zur Abgrenzung der IBD von dem IBS ist 7,25 mg/ml Stuhl /8/.

14.3.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode: Die F-Cp Immunoassays sind nicht standardisiert. Die Extraktion führt, abhängig vom Verfahren, zu einer Unterbestimmung von 7,8–28,1 %. Bei 3 untersuchten kommerziellen Tests betrug der Unterschied der Werte bis zum Faktor 3,8, obwohl alle Hersteller den gleichen Grenzwert haben /9/. In einer weiteren Studie von 6 differenten Assays war die analytische und diagnostische Performance gut. Auch hier differierten die Grenzwerte um den Faktor 3,8. Die Anwendung unterschiedlicher Grenzwerte wurde empfohlen.

Schnelltests zur Bestimmung von F-Cp und Lactoferrin im Stuhl (Fecal rapid tests, FRT) liefern dem ELISA vergleichbare Ergebnisse. Die diagnostische Sensitivität und der negative prädiktive Wert für den F-Cp-FRT betrug jeweils 100 % und für den Lactoferrin-FRT 78 % und 95 % /8/.

Stabilität

F-Cp und Lactoferrin 1 Woche.

Einflussgrößen

Die Werte von F-Cp zeigen bei aktiven Trinkern keinen Unterschied gegenüber gesunden Kontrollen und sind unabhängig vom Trinkerstatus /13/.

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14.4 Screening auf kolorektales Karzinom (Darmkrebsscreening)

Zum Screening auf das kolorektale Karzinom und auf fortgeschrittene kolorektale Adenome, die häufig Vorläufer des Karzinoms sind, wird eine Screeningkoloskopie durchgeführt oder der Stuhl auf okkultes Blut untersucht. Blutungen sind ein wichtiges Symptom von Karzinomen und fortgeschrittenen Adenomen des Dickdarms, aber nur in größeren Mengen mit dem Auge sichtbar. Zur Erkennung von nicht-sichtbaren (okkulten) Blutmengen gibt es empfindliche fäkale okkulte Stuhltests, und das Fecal occult blood testing (FOBT) hat sich als erfolgreich erwiesen. So wird bei einer regelmäßigen Anwendung solcher Tests die Mortalität des Darmkrebses, bei gleichzeitiger Kosteneffektivität, signifikant gesenkt.

In Deutschland wird folgendes Vorgehen empfohlen :

  • Ab dem 50. Lj. FOBT 1 mal jährlich
  • Ab dem 55. Lj. 2 Vorsorgekoloskopien im Abstand von 10 Jahren oder 2-jährlich FOBT
  • Bei positiver Familienanamnese Koloskopie der Verwandten 1. Grades 10 Jahre vor der Diagnose des Indexpatienten
  • Ein quantitativer Nachweis von okkultem Blut ist durchzuführen und soll nur noch mittels eines immunologischen Nachweisverfahrens von Hämoglobin im Stuhl erfolgen. Die Untersuchung soll im Labor eines Facharztes erfolgen.

Die U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) empfiehlt zum Screening auf Darmkrebs bei Erwachsenen die Durchführung des FOBT, die Sigmoidoskopie oder Koloskopie beginnend bei Personen ab dem 50. bis zum 75. Lebensjahr /2/.

Folgende Intervalle und Stategien werden empfohlen:

  • Das jährliche Screening mit einem hochempfindlichen FOBT
  • Sigmoidoskopie alle 5 Jahre und ein hochsensitiver FOBT alle 3 Jahre.
  • Eine Kolonoskopie alle 10 Jahre.

14.4.1 Indikation

Verdacht auf fortgeschrittenes Adenom oder Darmkrebs.

14.4.2 Bestimmungsmethode

Folgende Stuhltest-Verfahren werden angewendet /3/:

  • Fäkaler okkulter Guaiac Test auf Blut im Stuhl.
  • Quantitativer fäkaler immunchemischer Test.

Guaiac-Bluttest (gFOBT)

Prinzip: Bestimmt wird die Pseudoperoxidase Aktivität von Hämoglobin in der fäkalen Probe. Ein Filterpapier ist mit Guaiac Harz imprägniert. Darauf wird eine Stuhlprobe ausgestrichen. Zur Entwicklung wird eine alkoholische H2O2-Lösung als O2-Donator aufgetropft. Ist Pseudoperoxidase vorhanden, färben sich Stellen des Papiers blau. Die Nachweisempfindlichkeit der gFOBT liegt bei 0,3–0,6 mg Hämoglobin/g Stuhl.

Quantitativer immunologischer FOBT (iFOBT)

Diese Tests wenden Antikörper an, die gegen den Globinanteil des Hämoglobins gerichtet sind /4/.

Prinzip: Die Bestimmung erfolgt als ELISA oder als Latex-verstärkte immunturbidimetrischer Test. Bei einem humanen Hb-ELISA beruht der Test auf Antikörpern gegen Globin, die an die Näpfchenwand einer Mikrotiterplatte gebunden sind. Zu 100 mg Stuhl wird 1 ml Waschpuffer gegeben, gemischt und zentrifugiert. 100 μl Überstand werden in ein Näpfchen pipettiert und inkubiert. Nach einem Waschschritt, werden in einem weiteren Inkubationsschritt die Wand gebundenen Immunkomplexe mit einem Peroxidase gebundenen Antikörper markiert. Dann wird Substrat hinzugegeben und die Absorption bei 450 nm gemessen /3/. Die Nachweisempfindlichkeit der iFOBT liegt im Bereich von 2–17 μg Hämoglobin/g Stuhl /4/. Der iFOBT weist nur menschliches Blut nach und wird nicht gestört durch von der Nahrung, Peroxidases aus planzlicher Nahrung, Vitamin C und Aspirin /3/.

14.4.3 Untersuchungsmaterial

Die folgenden Proben werden empfohlen:

  • Bei iFOBT wird der gezackte Teil eines Plastikstabs dreimal in verschiedene Stellen des Stuhls gesteckt und dann in ein Puffer haltiges Proberöhrchen gegeben
  • Bei gFOBT werden von drei unterschiedlichen Stühlen jeweils zwei Proben von verschiedenen Stellen entnommen. Insgesamt wird auf 3 Kärtchen je zweimalig aufgetragen.

14.4.4 Referenzbereich

Nicht immunologische Tests:

  • Positiv – negativ

Immunologische Tests:

  • Positiv – negativ (z.B. immunchromatographisch) oder
  • quantitativ, dann jeweiliger Test spezifischer Grenzwert

14.4.5 Bewertung

Randomisierte Studien haben gezeigt, dass das jährliche oder zweijährige Screening mit gFOBTs die Mortalität von Darmkrebs um 30 % senken kann.

14.4.5.1 Klinische Problemstellung

Der Darmkrebs ist das dritt häufigste Karzinom weltweit. In Deutschland beträgt die Zahl der Neuerkrankungen etwa 70.000 mit 30.000 Todesfällen jährlich, in den USA sind es 147.000 Neuerkrankungen und 50.000 Todesfälle. In den USA ist die jährlich Inzidenz 61,2 auf 100.000 in der männlichen und 44,8 in der weiblichen Bevölkerung /5/. In Großbritannien gibt es über 30.000 Neuerkrankungen jährlich mit etwa 20.000 Todesfällen, 93 % der Patienten sind älter als 55 Jahre /6/. Generell verdoppelt sich oberhalb des 50. Lj. die Inzidenz und Mortalität des Darmkrebses mit jeder Lebensdekade.

Der Darmkrebs hat eine gute Prognose, wenn er früh erkannt wird. Das beruht auf dem langsamen Wachstum und einer geringen Penetranz zur malignen Transformation vom Polypen über das fortgeschrittene Adenom zum Karzinom. Die Transformation vom Polypen über das fortgeschrittene Adenom ist ein Vorgang der Jahrzehnte dauern kann. Die frühe Entdeckung von Polypen und Adenomen bietet eine gute Chance die Ausbildung eines Darmkrebses zu verhindern. So zeigte die US National Polyp Study, dass durch koloskopische Polypektomie eine Reduktion des Darmkrebses um 90 % zu erreichen ist, denn 70–90 % der Darmkrebsfälle entwickeln sich aus adenomatösen Polypen.Die meisten Studien zur Erfassung von Darmkrebs behandeln den Nachweis von Dickdarmkrebs und von fortgeschrittenen Adenomen, die konventionell definiert sind als Polypen mit einem Durchmesser ≥ 10 mm, einer hochradigen Dysplasie und signifikanten villösen Veränderungen /7/.

Etwa 25 % der Bevölkerung haben adenomatöse Polypen im Alter von 50 Jahren und die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu /6/. Von den Polypen entwickeln sich aber nur wenige zum Darmkrebs (2,5 Polypen pro 1.000 Patientenjahre). Villöse Adenome transformieren häufiger zum Darmkrebs als tubuläre. Es dauert mindestens 10 Jahre, bis sich ein Polyp mit dem Durchmesser von unter 1 cm zu einem invasiven Karzinom entwickelt. Zunehmendes Wachstum der Polypen führt mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zur Malignität. Die Wahrscheinlichkeit maligne zu werden beträgt beim sehr kleinen Polypen etwa 1 : 500, bei einem Durchmesser von 1 cm etwa 10 % und bei 2 cm Durchmesser 50 % /6/.

Die 5-Jahres Überlebensraten beim CRC sind abhängig vom Stadium und betragen:

  • Dukes A (Tumor auf Mukosa begrenzt) 83 %.
  • Dukes B und C (Mukosagrenze überschritten) 64 %.
  • Dukes D (metastasiert) 5 %.

14.4.5.2 Risikofaktoren für Darmkrebs

Ein erhöhtes Risiko an Darmkrebs besteht, wenn ein Verwandter ersten Grades vor dem 50 Lj. einen Darmkrebs hat oder hatte oder wenn folgende hereditäre Syndrome bestehen /5/:

  • Familiäre adenomatöse Polyposis.
  • Hereditäres nicht polypöses kolorektales Krebssyndrom (HNPCC).
  • MutY homologe (MUTYH) Polyposis.

Hatte ein Verwandter ersten Grades vor dem 50. Lj. ein CRC erhöht sich das Risiko einer verkürzten Lebenszeit um den Faktor zwei für die Familienmitglieder.

Patienten mit M. Crohn und Colitis ulcerosa haben ein erhöhtes CRC-Risiko und sollten 8–10 J. nach Beginn der Erkrankung jährlich koloskopiert werden.

Faktoren eines erhöhten CRC Risikos sind auch eine an Ballaststoffen arme Ernährung, Bewegungsarmut, Alkoholismus, Rauchen und Obesitas.

14.4.5.3 Erkennung von Patienten mit Dünndarmkrebs

Verfahren zur Diagnostik des CRC sind die endoskopische Untersuchung von Kolon und Sigmoid und die Untersuchung auf Blut im Stuhl unter Anwendung eines FOBT. Alle Verfahren sind effektiv zur Früherkennnung des CRC und Reduzierung der CRC Mortalität.

Endoskopie

Nach einer Studie /8/ betrug im Vergleich zu nicht endoskopierten Patienten die Hazard-Ratio für ein CRC von endoskopierten 0,57 nach Polypektomie, 0,60 nach negativer Sigmoidoskopie und 0,44 nach negativer Koloskopie. Die Hazard Ratios für Tod durch ein CRC betrugen 0,59 nach Screening durch Sigmoidoskopie und 0,32 nach Koloskopie.

FOBT

Es wird angenommen, dass ein kolorektaler Blutverlust von 2–3 ml Blut, entsprechend 0,3 mg Hb/g Stuhl die Untergrenze des Blutverlustes ist, die mit einem pathologischen Geschehen im Kolon (Polyp oder Karzinom) assoziiert ist.

In einer Studie /4/ wurden vergleichende Untersuchungen zur diagnostischen Zuverlässigkeit für das fortgeschrittene Adenom durchgeführt unter Anwendung der vorgegebenen Grenzwerte der Hersteller (9 Assays, vorgegebene Grenzwerte 2–17 μg Hb/g Stuhl) und unter dem gewählten Grenzwert von 15 μg Hb/g Stuhl bei den diagnostischen Sensitivitäten von 99 %, 97 % und 93 %. Die diagnostischen Sensitivitäten und Spezifitäten zur Diagnostik eines fortgeschrittenen Adenoms variierten stark, wenn die Grenzwerte der Diagnostikahersteller angewendet wurden. Unter Anwendung des festgelegten Grenzwertes von 15 μg Hb/g Stuhl und der diagnostischen Spezifitäten von 99 %, 97 % und 93 % ergaben sich vergleichbare diagnostische Sensitivitäten (14,4–18,5 %, 21,3–23,6 % und 30,1–32,5 %) und vergleichbare Positivitätsraten (jeweils 2,8–3,4 %, 5,8–6,1 % und 10,1–10,9 %).

14.4.6 Hinweise und Störungen

Einflussgrößen

gFOBT: Falsch positive Resultate können auf nicht humaner Peroxidaseaktivität basieren, durch Nichteinhalten von Diätvorschriften. Gemieden werden sollen die letzten 3 Tage vor dem Test rohes Fleisch, Meerrettich, Broccoli, Blumenkohl, Leber, Rettich, Radieschen, Bananen, Kirschen, Eisen- und Jod-haltige Medikamente. Eine Reihe von Arzneimitteln wie Acetylsalizylsäure, Glukokortikoide, nicht steroidale Antiphlogistika oder Cumarin Derivate können zu gastrointestinalen Blutungen führen. Falsch negative Resultate werden durch Vitamin C verursacht.

IFOBT: Bei immunologischen Tests entfällt das Einhalten einer speziellen Diät, da die Antikörper gegen humanes Hämoglobin gerichtet sind. Auf Grund der Heterogenität der unterschiedliche Grenzwerte der Assays verschiedener Hersteller, der Heterogenität des Studiendesigns, der untersuchten Population und der Präanalytik ist ein Vergleich der Zuverlässigkeit der iFOBT nur schwer möglich. Wurden 5 Tests miteinander verglichen und 71 Stuhlproben untersucht, so zeigten 31 (43,7 %) einen deutlichen Unterschied /13/. Die Autoren empfehlen außerdem bei stationären Patienten kein Screening auf Dünndarmkrebs mit iFOBT durchzuführen wegen der möglichen vielen falsch positiven Ergebnisse auf Grund der Empfindlichkeit der Tests.

Stabilität

gFOBT: Stuhlproben lassen sich ohne weiteres über 2 Tage bei Raumtemperatur lagern. Durch die Verwendung von Stuhlröhrchen kann eine Austrocknung der Probe verhindert werden. Ein Einfrieren dieser Proben bei –20 °C verhindert die proteolytische Degradation von Hämoglobin.

Literatur

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14.5 Gastrointestinale neuroendokrine Tumoren

Lothar Thomas

14.5.1 Neuroendokrine Tumoren (NETs)

Neuroendokrine Zellen haben eine Anzahl von Antigenen, die auch in Nervenzellen vorhanden sind (Neuron spezifische Enolase, Chromogranin, Synaptophysin). Die wesentliche Funktion neuroendokriner Zellen ist es, kleine Peptide und biogene Amine zu produzieren, zu speichern und zu sezernieren.

Traditionell hat diese Einteilung die Tendenz die sekretorischen Gewebe der Hypophyse und der Nebenschilddrüsen auszuklammern /1/. NETs sind eine heterogene Gruppe von Neoplasmen, die von einer gemeinsamen neuroendokrinen Vorläuferzelle abstammen. Das neuroendokrine System umfasst Organe wie die Hypophyse, die Nebenschilddrüsen, das neuroendokrine adrenale System, die endokrinen Inseln des Pankreas, die Schilddrüse und Zellen die zwischen exokrinen Zellen verteilt sind, wie den exokrinen Zellen des Respirationstrakts und des Gastrointestinaltrakts /1/.

NETs, die mit hyperfunktionellen Syndromen assoziiert sind werden als funktionierende Tumoren eingruppiert. NETs mit einer Immunpositivität für endokrine Marker und/oder erhöhten Serummarkern, aber ohne Assoziation zu klinischen Symptomen werden als nicht funktionierende Tumoren eingruppiert (Tab. 14.5-1 – Tumormarker und Verteilung der Somatostatin-Rezeptoren bei gastropankreatischen Tumoren, chromaffinen Zelltumoren und dem medullären Schilddrüsenkarzinom). Die WHO hat histopathologische und funktionelle Parameter in ein Klassifikationssystem integriert.

Folgende NET Typen werden unterschieden /2/:

  • Typ 1: Gut differenzierter endokriner Tumor. Die meisten NETs sind gut differenzierte Tumoren und haben eine solide glanduläre oder trabekuläre Struktur. Es besteht ein Tumorzell Monomorphismus mit keinen oder nur wenigen Zellatypien; der mitotische Status (< 2 Mitosen/mm2) und der proliferative Index (< 2 % Ki-67 positiver Zellen) ist niedrig /3/.
  • Typ 2: Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom (niedrige Malignität). Diese Tumoren wachsen langsam, zeigen aber gelegentlich ein aggressives Verhalten (> 2 Mitosen/mm2 oder ein proliferativer Index > 2 % Ki-67-positiver Zellen). Besteht kein invasives Wachstum und keine Metastasierung. Es handelt sich um ein gut differenziertes neuroendokrines Karzinom /3/.
  • Typ 3: Gering differenziertes neuroendokrines Karzinom (hoch maligne). Gering differenzierte NETs sind eindeutig maligne Tumoren. Sie sind vorwiegend charakterisiert durch: Eine solide Struktur mit zahlreichen Nekrosen; zelluläre Atypien mit hohem Mitoseindex (> 10 Mitosen/mm2), einen proliferativen Status > 15 % Ki-67-positiver Zellen und einer diffusen Reaktivität gegenüber zytosolischen Markern und neurosekretorischen Produkten /3/.
  • Typ 4: Gemischt exokrin-endokrines Karzinom. Die Karzinome sind epitheliale Tumoren mit vorwiegend exokrinen Komponenten. Die endokrinen Komponenten sind vermischt und machen mindestens ein Drittel der Tumorzellen aus. Das biologische Verhalten des Tumors wird wesentlich von den exokrinen Zellen bestimmt, die vom azinären oder ductulären Typ sind /3/.

Die Mehrzahl der NET prädisponierenden Erkrankungen zeigt eine Beziehung zu Tumor-Suppressor Genen. Ausnahmen sind MEN II und die ererbten Formen des medullären Schilddrüsenkarzinoms, die auf der dominanten Aktivität von RET Protoonkogenen beruht. Diese Formen kodieren einen transmembranen Tyrosinkinase Rezeptor, der die zelluläre Proliferation, Differenzierung und erhöhte Zellmotilität bewirkt /1/.

14.5.1.1 Gastropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NETs)

Tumoren der endokrinen Zellen des Gastrointestinaltrakts werden als GEP-NETs bezeichnet. Die Tumoren sind nach der Lokalisation in Karzinoide und endokrine Tumoren des Pankreas benannt. Klinisch werden die Tumoren differenziert in solche die Hormon assoziierte Symptome oder Syndrome verursachen und nicht funktionierende Tumoren (zeigen klinisch keine Hormon bezogenen Symptome) /4/. Die meisten GEP-NETs sind gut differenziert und haben eine solide glanduläre Struktur. Es besteht ein Zellmonomorphismus und nur wenige Zellatypien sind präsent. Solche Tumoren wachsen in der Regel langsam, behalten aber ihr multipotentes Entwicklungspotential. Somit können sie eine Reihe an metabolisch aktiven Substanzen und Membranrezeptoren exprimieren, z.B. die Rezeptoren für Somatostatin /1/. Ein kleiner Anteil der GEP-NETs manifestiert ein invasives und metastatisches Wachstum.

GEP-NETs treten sporadisch oder im familiärem Kontext auf in Form autosomal dominant vererbter Syndrome wie der Multiple Endokrine Neoplasia (MEN). Vier MEN Syndrome (MEN I, MEN II, von Hippel-Lindau Erkrankung und der Carney Komplex) sind die häufigsten hereditären NETs /1/. MENs sind durch eine hohe Penetranz in neuroendokrinen Geweben charakterisiert.

14.5.1.2 Pankreatische neuroendokrine Tumoren (PETs)

Funktionierende Tumoren der Inselzellen werden traditionell nach dem Hormon benannt das sie sezernieren.

Drei Gruppen von Tumoren werden unterschieden /5/:

  • Kleine Tumoren, die relativ viel aktives Peptid bilden wie die Insulinome, Gastrinome und VIPome.
  • Tumoren mit relativ wenigen oder erst späten Symptomen, die erst auftreten, wenn der Tumor groß ist, z.B. die Glukagenome.
  • Tumoren, die sich erst bemerkbar machen wenn sie auf Grund ihrer Tumormasse eine Funktionseinschränkung anderer Organe bewirken.

PETs bilden häufig mehr als ein Peptid und diese oft in verschiedenen molekularen Formen. Mit Ausnahme des Insulinoms sind die Mehrzahl der Tumoren maligne oder können maligne entarten.

14.5.1.3 Neuroendokrine Tumoren des Darmes

Die GEP-NETs des Darmes machen etwa zwei Drittel der gastroenterologischen endokrin aktiven Neoplasmen aus. Die meisten dieser Tumoren entstehen im Duodenum und Jejunum und ein Drittel von diesen im Appendix /5/. Kleine intestinale neuroendokrine Tumoren des Dünndarms (Small intestinal neuroendocrine tumors, SINETs) machen 21 % der GEP-NETS und 38 % der endokrin aktiven Dünndarmtumoren aus. Die SINETs entstammen vorwiegend den enterochromaffinen Zellen und bilden multiple hormonell aktive Substanzen wie Serotonin, Bradykinine und Tachykinine. Sie sind für das Karzinoid Syndrom verantwortlich und werden als ein aggressiver Karzinomtyp angesehen, da die 5-Jahresüberlebensrate nur 56–79 % beträgt /6/.

14.5.1.4 Marker neuroendokriner Tumoren

Endokrin aktive Tumorzellen haben den neuroendokrinen Zellen vergleichbare Charakteristika /1/. Es gibt einige generelle Marker, die zur Diagnostik endokrin aktiver Tumoren bestimmt werden können und spezifische Marker für bestimmte GEP-NET Tumoren und chromaffine Zelltumoren (Tab. 14.5-1 – Tumormarker und Verteilung der Somatostatin-Rezeptoren bei gastropankreatischen Tumoren, chromaffinen Zelltumoren und dem medullären Schilddrüsenkarzinom).

Spezifische Tumormarker /1/

Peptidhormone, die in Sequenz- oder Gewebe-spezifischer Weise prozessiert werden, führen zur Bildung biologisch aktiver Peptide, aber ein Fine-tuning findet in den NET-Zellen nicht statt /1/. Jedoch die Bestimmung der Peptidhormone und ihrer Vorläufer ermöglicht in bestimmten Fällen eine Tumordiagnostik. Spezifische Marker sind Insulin für Inselzelltumoren, Gastrin für Gastrinome und Glucagon für Glukagonome /7/.

Nicht spezifische Tumormarker

Nicht spezifische Marker neuroendokriner Tumoren sind generelle Marker für maligne Tumoren, die am häufigsten verwendeten für die Diagnostik von NETs sind Chromogranin A, Neuron spezifische Enolase (NSE), Untereinheiten von hCG und das pankreatische Polypeptid /1, 7/.

Chromogranine: Es handelt sich um eine ubiquitäre Proteinfamilie in endokrinen und neuroendokrinen Zellen. Chromogranin A (CgA) ist das wesentliche Granin und wird am meisten in der Diagnostik endokrin aktiver Tumoren bestimmt.

hCG: Die Untereinheiten von hCG (z.B. die β-Kette) sind Marker von nicht funktionierenden NETs wie das medulläre Schilddrüsenkarzinom und das kleinzellige Bronchialkarzinom. Etwa 30 % der Patienten mit gastropankreatischen NETs haben hohe Konzentrationen von Untereinheiten des hcG.

NSE: Das Hormon ist diffus im Zytoplasma neuroendokriner Zellen verteilt. NSE ist nur in Neuronen und neuroendokrinen Zellen vorhanden und kann als zirkulierender Marker für NETs eingesetzt werden. Häufig erhöht ist NSE bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (74 %), aber es wird auch diagnostiziert bei 30–50 % der Patienten mit Karzinoid, medullärem Schilddrüsenkarzinom, Inselzelltumoren und dem Phäochromozytom. Siehe Beitrag 28.18 – Neuronen-spezifische Enolase.

Bedacht werden muss, dass in neuroendokrin aktiven Tumorzellen das Feintuning eines Peptides gestört sein kann und bei der Bestimmung mit Immunoassays die Erfassung nur partiell oder auch nicht erfolgt auf Grund einer mangelnden Spezifität des Antikörpers.

Die wesentlichen GEP-NETs und ihre Diagnostik sind in aufgeführt Tab. 14.5-2 – Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems.

14.5.1.5 Darstellung der Tumoren durch Radionukleide

Radioaktiv markierte Amine oder Peptidanaloge, basierend auf ihrer Fähigkeit an Liganden von NETs zu binden, werden zur Darstellung der Tumoren angewendet. Eingesetzt werden 123I-Metaiodbenzylguanidin das gut geeignet ist zur Darstellung von Tumoren mit chromaffinem Gewebe wie Phäochromozytom, Paragangliom, Karzinoid und dem medullären Schilddrüsenkarzinom.

Ein weiterer ist Octreotide (Tab. 14.5-1 – Tumormarker und Verteilung der Somatostatin-Rezeptoren bei gastropankreatischen Tumoren, chromaffinen Zelltumoren und dem medullären Schilddrüsenkarzinom). Es handelt sich um ein zyklisches Oktapeptid, das sich analog dem Somatostatin verhält und an Rezeptoren von Somatostatin bindet. Somatostatin wirkt über seine Rezeptoren auf neuroendokrinen Zellen hemmend auf die Neurotransmission, die intestinale Mobilität, die Absorption von Flüssigkeit und Nahrung, die vaskuläre Kontraktion und die Zellproliferation /1/.

Literatur

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14.5.2 Chromogranin A (CgA)

Chromogranin A (CgA), ein Protein der Graninfamilie, besteht aus 439 Aminosäuren, hat ein Molekulargewicht 70 kD und sein pK-Wert liegt im sauren Bereich. Alle Granine sind Proteine sekretorischer Granula von neuroendokrinen (NE) Zellen und werden in physiologisch regulativer Weise von den NE-Zellen abgegeben. Granine spielen eine Rolle in der sekretorischen Granulogenese, der Auswahl sekretorischer Proteine und deren Reifung und Kondensierung in den Granula. CgA wird von allen Neuronen gebildet. CgA ist ein wichtiger Tumormarker, denn nahezu alle neuroendokrinen Tumoren, inklusive der funktionell inaktiven Tumoren, exprimieren CgA oder setzen es frei.

14.5.2.1 Indikation

  • Bei Patienten mit Reizdarm Symptomen (Irritable bowel syndrome, IBS).
  • Verdacht auf gastropankreatische Tumoren sowie deren Verlauf.
  • Verdacht auf Phäochromozytom.

14.5.2.2 Bestimmungsmethode

CgA unterliegt posttranslationalen Veränderungen. Es kommt deshalb im Plasma als intaktes Molekül und in fragmentierter Form vor. Die Immunoassays zur Bestimmung von CgA erfassen das intakte Molekül und die Fragmente unterschiedlich, deshalb sind die Ergebnisse verschiedener Assays nicht vergleichbar. Kommerziell verfügbar sind:

  • ELISA (Dako) /1/, Anwendung von Kaninchenantikörpern gegen das 23 kD C-terminale Fragment von CgA. Bestimmung im EDTA-Plasma.
  • Kompetitiver Radioimmunoassay (EuroDiagnostica) /2/. Verwendet wird ein polyklonaler Antikörper gegen die Aminosäuresequenz 116–439 des CgA. Intaktes CgA und Fragmente werden erfasst. Bestimmung im Heparinplasma.
  • ELISA und immunometrischer Assay (CIS Bio International) /3/. Angewendet werden monoklonale Antikörper. Sie erfassen die zentrale Domäne 125–245 des intakten CgA Moleküls. Bestimmung im Serum oder EDTA Plasma.

14.5.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum, EDTA Plasma, Heparinplasma: 1 ml

Auf Angaben des Herstellers achten.

14.5.2.4 Referenzbereich

  • EDTA Plasma: CgA ELISA (DAKO) /1/ 2,0–41,7 U/l
  • Heparinplasma: CgA RIA (EuroDiagnostica) /2/ ≤ 4,0 nmol/l
  • Serum: CgA ELISA (CIS) /3/ 27–94 μg/l
  • Serum: CgA IRMA (CIS) /3/ 19–98 μg/l
  • EDTA-Plasma: CgA IRMA (CIS) /3/ 20–150 μg/l

14.5.2.5 Bewertung

CgA hat sich als ein viel versprechender Marker zur Diagnostik neuroendokriner Tumoren (NETs) erwiesen.

14.5.2.5.1 CgA in der Diagnostik neuroendokriner Tumoren

Neuroendokrine Tumoren (NETs) unterscheiden sich von anderen Tumoren dadurch, dass sie Peptide und Amine sezernieren oder auch nur speichern. Die Inzidenz der NETs beträgt etwa 5 Fälle auf 100.000 Bevölkerung or 1 Fall auf 1.000 bösartige Tumoren. Die NETs werden grob in die Kategorien funktionelle und nicht funktionelle NETs eingeteilt, in Abhängigkeit davon, ob die Tumoren mit klinischen Symptomen einhergehen, die aber oft unspezifisch sind.

Kritisch in der Diagnostik ist, dass NETs erst erkannt werden, wenn 60–80 % der Tumoren metastasiert sind. NETs sind eine Form von Karzinomen, die sich von anderen Neoplasien dadurch unterscheiden, dass sie Peptide und Amine produzieren, speichern und sezernieren. Die Krankheitsgeschichte der Patienten besteht aus einer langjährigen vagen abdominellen Symptomatik. Oft werden die Beschwerden als Reizdarmsyndrom eingeordnet und nicht an ein NET gedacht, auf das ein pathologischer CgA-Wert hinweisen würde. So beträgt die Latenz von den ersten Symptomen bis zum Zeitpunkt spezifischerer Symptome wie Flush oder Diarrhoe im Mittel 9,2 Jahre /4/. Eine weitere diagnostische Erschwernis ist, dass über 90 % der NETs nicht funktionell sind, also keine Hormone sezernieren, die mit einem klinische Syndrom assoziiert sind. Aber auch ein großer Anteil dieser Tumoren wird durch die Bestimmung von CgA erkannt /5/.

CgA ist eine sensitiver aber unspezifischer Marker der NETs. Erhöhte Konzentrationen sind prinzipiell mit neuroendokrinen Tumoren wie gastropankreatischen NETs (GEP-NETs), bronchopulmonalen NETs, Phäochromozytom, Neuroblastom und medullären Schilddrüsenkarzinom assoziiert /6/. Maximale CgA-Anstiege in Relation zur diagnostischen Sensitivität zeigt Abb. 14.5-1 – Maximale Anstiege von Chromogranin A relativ zum oberen Referenzbereichswert und diagnostische Sensitivität in % bei neuroendokrinen Tumoren. Nicht-NET bedingte Erkrankungen mit Erhöhung von CgA sind in Tab. 14.5-3 – Assoziation von Chromogranin A mit nicht-gastropankreatischen NET-Erkrankungen aufgeführt. Der differentialdiagnostische Wert von CgA in Relation zu anderen Tumormarkern ist in Tab. 14.5-4 – Diagnostische Zuverlässigkeit von Chromogranin A im Vergleich zu anderen Tumormarkern in der Erkennung gastroenteropankreatischer endokriner Tumoren und das Verhalten von CgA bei NETs und anderen Erkrankungen ist in Tab. 14.5-5 – CgA bei neuroendokrinen und anderen Erkrankungen beschrieben.

Nach einem systematischen Review und Metaanalyse wurde der diagnostische Wert der CgA wie folgt angegeben /17/:

  • Diagnostische Sensitivität 73 % (71–76 %) bei einer diagnostischen Spezifität von 95 % (93–96 %)
  • Odds ratio 56,3 (25,3–125,4)
  • Positive likelihood ratio 14,6 (6,6–32)
  • Negative likelihood ratio 0,26 (0,18–0,38).

Hypergastrinämie und Niereninsuffizienz sind die häufigsten Ursachen, die zu einer Erhöhung des CgA führen ohne dass ein NET vorliegt.

14.5.2.5.2 CgA und Tumorlast

Die Bestimmung von CgA ist eine wichtige Untersuchung zur Beurteilung der Tumorlast von NETs. Unabhängig von der Tumorgröße werden die höchsten Werte beim Karzinoidsyndrom des Dünndarms gemessen.

Generell haben metastasierte NETs höhere CgA Werte als lokalisierte und nicht funktionelle niedrigere als funktionelle Tumoren. Bei 238 Patienten mit NET waren die CgA Werte bei fortgeschritten Tumoren höher als bei lokalisierten. So hatten Midgut NETs mit multiplen Lebermetastasen höhere Konzentrationen als Patienten mit nur wenigen Lebermetastasen oder nur Metastasen der Lymphknoten/7/. Bei GEP-NETs, die nicht funktionell waren, aber Metastasen der Leber hatten, reflektierte die CgA Konzentration zwar nicht die Tumorlast, aber die Tumorprogression und die Therapieresponse /8, 9/.

14.5.2.5.3 CgA und Tumortherapie

Unter Therapie wird ein Abfall der Konzentration von CgA unter 50 % des Ausgangswerts als signifikant und somit als Therapieerfolg angesehen /6/. Unter Therapie mit Long-acting octreotide besteht eine Assoziation zwischen dem Abfall von CgA und der Überlebenszeit /6/. Nach der operativen Entfernung von Lebermetastasen weist eine Reduktion des CgA um über 80 % auf eine Besserung hin /6/.

14.5.2.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Das CgA Molekül erfährt tranlationale Prozessierungen und liegt deshalb im Blut in molekular intakter Form, aber auch in kleineren biologisch aktiven Fragmenten vor, wie:

  • Pankreastatin; entspricht den CgA Resten 250–301.
  • Katestatin; entspricht den Resten 352–372.
  • Vasostatin I und II, indentisch mit jeweils den Resten 1–76 und 1–113.

Da diese Fragmente von den Assays unterschiedlich erfasst werden und auch die einzelnen Hersteller die Kalibration der Kits auf keine Referenzpräparation beziehen können, sind die mit verschiedenen Assays erzielten Ergebnisse sehr different. So zeigte bei NET-Patienten ein Vergleich der Kits folgende diagnostische Sensitivitäten und Spezifitäten /14/:

  • DAKO Sens. 85 %, Spez. 88 %.
  • CIS Sens. 67 %, Spez. 96 %.
  • EuroDiagnostika Sens. 93 %, Spez. 88 %.

Blutentnahme

Morgens beim nüchternen Patienten. Nahrungsaufnahme erhöht die Konzentration von CgA. So werden 30–60 min nach Nahrungsaufnahme bei Kontrollen um 16 % erhöhte Werte und bei MEN-I-Patienten sogar Erhöhungen um 20–31 % gemessen /6/.

Beachtet werden muss, ob die Bestimmung im Serum oder Plasma erfolgen soll, denn die Werte im Plasma können 20–70 % höher sein /3/. Die Variation von Tag zu Tag bei Patienten mit NET und bei Gesunden beträgt etwa 25 % /6/.

Stabilität

Bei Raumtemperatur (20 °C) bis 48 h /15/.

14.5.2.7 Pathophysiologie

CgA ist ein Mitglied der Graninfamilie (Chromogranine oder Sekretogranine) und ist in den Granula vieler sekretorischer Drüsen präsent. CgA ist ein Peptid aus 439 Aminosäuren, dem ein 18 Aminosäuren langes Signalpeptid vorgeschaltet ist. CgA enthält mono- und dibasische Aminosäuren, die Angriffspunkte der proteolytischen Degradation sind. Neben CgA ist CgB das zweithäufigste Mitglied der Granine. CgA ist das Vorläuferpeptid vieler biologisch aktiver Peptide. Zu diesen gehören:

  • Pancreastatin, ein starker Inhibitor der Glucose induzierten Insulinfreisetzung.
  • Parastatin, ein von den Nebenschilddrüsen sezerniertes Peptid, das die durch niedrige Ca2+ induzierte Sekretion von Parathormon hemmt.
  • Katestatin, ein Peptid das die Ausschüttung von Katecholaminen hemmt.
  • Vasostatin, ein Peptid mit anti-adrenerger Wirkung.

Die Proteolyse von CgA ist Gewebe spezifisch, so entsteht Pankreastatin in den α-Zellen des Pankreas und Chromostatin in dessen β-Zellen.

Die biologischen Funktionen von GgA, festgestellt im Tierversuch an CgA-Nullmäusen, sind die Reduzierung der Zahl und Größe der chromaffinen Granula, Erhöhung des Blutdrucks, Verlust der diurnalen Blutdruckschwankungen, Zunahme der Masse des linken Ventrikels und Verminderung der adrenalen Konzentration an Katecholaminen und Neuropeptid-Y /16/.

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14.5.3 Gastrin

Im Antrum des Magens wird Gastrin von den G-Zellen freigesetzt und hat eine stimulierende Funktion in der Bildung von Magensäure. Gastrin und Cholecystokinin gehören zur Gastrinfamilie. Beide Moleküle haben am carboxyterminalen Ende ein gemeinsames Pentapeptid, das für die biologische Aktivität essentiell ist. Der Gastrinvorläufer Präprogastrin wird im endoplasmatischen Retikulum gebildet. Dort wird die wird die N-terminale Signalsequenz entfernt und Progastrin entsteht.

Im Trans-Golgi Netzwerk der antralen G-Zellen wird Progastrin in Vesikeln des exogenen Transportwegs gespeichert /1/. Nach Spaltung durch Carboxypeptidase wird Progastrin G34-Gly gebildet, das umgewandelt werden kann in G17-Gly or ein G34 Amid.

Die Regulation der Sekretion von Magensäure wir durch Gastrine mit einem carboxylterminalen Amid (z.B. G17 und G34) vermittelt. Im Plasma von Normalpersonen sind G17 (MG 2098 D) und G34 (MG 3839 oder 3919 D) die vorwiegenden Formen /2/.Die längerkettigen Gastrinpeptide dominieren die Gastrinsekretion bei erhöhter Sekretion was besonders bei Gastrinomen der Fall ist.

In den Gastrinomzellen wird Progastrin unvollständiger prozessiert als in normalen G-Zellen, dadurch werden vermehrt Progastrin, Progastrin Intermediate und längere Gastrinformen (Gastrin 71, -52 und -34 in die Zirkulation abgegeben (Abb. 14.5-2 – Strukturelle Beziehung zwischen verschiedenen Gastrinen). Jedes Gastrinom sezerniert ein individuelles Muster an Gastrinen /3/. Die Halbwertszeit im Plasma von Gastrin 17 beträgt 4 min, diejenige von Gastrin 34 aber 40 min, weshalb die biologische Wirkung von Gastrin 34 länger dauert.

14.5.3.1 Indikation

Konditionen /4/:

  • Refraktäre oder rezidivierende peptische Ulzera.
  • Peptische Ulzera in ungewöhnlicher Lokalisation, z.B. jenseits des Duodenums.
  • Gastrointestinale Refluxkrankheit.
  • Refraktär gegenüber Protonenpumpen-Hemmern und/oder bei distalen ösophagealen Strikturen.
  • Präsenz von runzelig prominenten Falten in Sicht bei oberer Endoskopie.
  • Chronisch sekretorische Diarrhoe.
  • Gastrisches Karzinoid.

14.5.3.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay (RIA), Enzymimmunoassay /3/

Optimal ist die Verwendung von Antikörpern gegen truncated (verstümmeltes) Gastrin 2–17 mit einer frei bleibenden N-terminalen NH2-Gruppe. Sie richten sich gegen den C-terminalen und den N-terminalen Teil der Gastrine. Zur Bildung solcher Antikörper wird truncated Gastrin 2–17 an einen Carrier (Albumin) gekoppelt. Die so gebildeten Antikörper richten sich spezifisch gegen das C-terminale Epitop von Gastrin-17 aber auch gegen das N-terminale Epitop anderer Gastrine.

14.5.3.2.1 Sekretin Test

Der Sekretintest ist ein Provokationstest. Er dient der Differenzierung einer tumorbedingten Hypergastrinämie von anderen Formen der Gastrinerhöhung. Durchführung siehe Tab. 14.5-6 – Durchführung des Sekretin Tests.

14.5.3.2.2 Calcium Infusionstest

Der Test wird in Ergänzung zum Sekretintest durchgeführt, wenn dieser bei Verdacht auf ein Gastrinom negativ ist. Durchführung siehe Tab. 14.5-7 – Durchführung des Calcium-Infusionstests.

14.5.3.3 Untersuchungsmaterial

  • Serum, Heparin- oder EDTA-Plasma: 1 ml
  • Entnahme im Nüchternzustand oder im Rahmen von Funktionstests.

14.5.3.4 Referenzbereich

Gastrin: Unter 104 ng/l (50 pmol/l) /1/

Umrechnung: ng/l × 0,48 = pmol/l.

Unterschiedliche Referenzbereiche in den verschiedenen Laboratorien in Abhängigkeit von den Charakteristika der verwendeten Assays.

14.5.3.5 Bewertung

Nach der Nahrungsaufnahme stimuliert Gastrin die Säuresekretion des Magens durch Induktion der Histaminfreiseitzung, die wiederum die Gastrinsekretion stimuliert. Sinkt der pH des Magensaftes wird über einen negativen Rückkopplungsmechanismus die Gastrinsekretion gehemmt. Steigt der pH des Magensaftes auf über 4 wird Gastrin sezerniert. Unter pathologischen oder pharmakologischen Bedingungen mit reduzierter Säuresekretion wird die Gastrinsekretion kontinuierlich stimuliert. Nach der Nahrungsaufnahme kommt es zu einem physiologischen 2–3 fachen Gastrinanstieg. Die chronische Erhöhung von Gastrin führt zu einer Hyperplasie der Gastrin produzierenden enterochromafinen Zellen des Magenkorpus.

Klinisch relevant sind die Hypergastrinämien, die als eine Gastrinkonzentration höher als 100–150 ng/l definiert sind. Eine angemessene Gastrinsekretion erfolgt bei neutralem pH, während eine ungebremste Gastrinsekretion in der Gegenwart von schon saurem pH unangemessen ist und z.B. beim Gastrinom abläuft. Unterschieden werden zwei Kategorien der Hypergastrinämie: solche die mit einer Hypersekretion assoziiert sind und solche ohne.

  • Hypergastrinämie mit Hypersekretion: Das ist der Fall beim Zollinger-Ellison Syndrom, der Infektion mit H. pylori, der längerfristigen Einnahme von Protonenpumpenhemmern und beim Gastrinom.
  • Hypergastrinämien ohne Hypersekretion: Da es die Aufgabe des Gastrins ist den pH des Magens unter 4 zu halten, resultiert jeder Zustand, der die gastrische Azidität reduziert, in einer Hypergastrinämie. Das ist der Fall bei der atrophischen Gastritis und beim Menetrier Syndrom. Bei diesem wird durch die Exsudation von interstitieller Flüssigkeit in den Magen der pH angehoben.

Nach der Nahrungsaufnahme ist ein Gastrinanstieg um den Faktor 2–3 physiologisch.

Erhöhte Gastrinwerte haben in Abhängigkeit von der Dauer klinische Konsequenzen /6/:

  • Die kurzzeitige Gastrinfreisetzung im Tagesablauf führt zu einer sofortigen Säuresekretion durch Histamin. Die bei manchen Patienten auftretende frühe Resistenz gegenüber Histamin Typ 2-Rezeptorantagonisten soll auf einer Induktion der Aktivität von Histidindecarboxylase durch Gastrin beruhen.
  • Mittelfristige Effekte (über 1 Tag bis 3 Monate) beruhen auf einer Stimulation der ECL-Zellen durch Gastrin. Die Hyperplasie dieser Zellen führt zu einer verstärkten Sekretion von Histamin mit konsekutiv verstärkter Freisetzung von Gastrin, was die Toleranz gegenüber Histamin Typ 2-Rezeptorantagonisten nach der Therapie mit Protonenpumpenhemmern erklärt.
  • Die längerfristige Hypergastrinämie (über 3 Monate) bewirkt eine ECL-Zellhyperplasie und prädisponiert zur Entstehung von Tumoren. Das wird bei Langzeittherapie mit Protonenpumpenhemmern und Histamin Typ 2 Rezeptorantagonisten beobachtet.

Ein Diagramm in Abb. 14.5-3 – Differentialdiagnostik der Hypergastrinämie zeigt Empfehlungen zur Differenzierung der Hypergastrinämie. Erkrankungen mit pathologischen Gastrinwerten sind aufgeführt in Tab. 14.5-8 – Erkrankungen, bei denen pathologische Gastrinwerte auftreten.

14.5.3.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Morgens beim nüchternen Patienten nach Fasten über Nacht. Die Probe sollte innerhalb von 30 min nach der Blutentnahme zentrifugiert sein und das Serum bzw. Plasma tiefgefroren werden /1/.

Bestimmungsmethode

Von 12 kommerziellen Gastrinkits (7 RIA, 5 ELISA), getestet im Vergleich zu einem Referenzkit, erfassten nur 4 Testkits Gastrinkonzentrationen bis 1247 ng/l (600 pmol/l) eines Patienten mit Zollinger-Ellison Syndrom mit einer Richtigkeit von 90–100 %. Der Rest bestimmte generell niedrigere Werte, da einige Gastrinformen nicht erfasst wurden /1/. Eine wesentliche Ursache ist, dass bei diesen Testkits Antikörper verwendet werden, die sich nur gegen eine kurze Sequenz des C-terminalen Anteils von Gastrin 17 richten. Ein Teil der Gastrine wird aber nur erfasst, wenn die Antikörper gegen N-terminale und C-terminale Sequenzen von Gastrin 12 gerichtet sind.

Die meisten Tests zeigen mit Cholecystokinin eine Kreuzreaktion was aber nicht stört, da die Konzentration von Cholecystokinin im Plasma 10–20 fach niedriger ist als die von Gastrin.

Hämolyse stört die Gastrinbestimmung.

Referenzbereich

Es liegen bisher viele Gastrinantisera ohne einheitliche Spezifität vor; entsprechend sind die Referenzbereiche in den verschiedenen Laboratorien unterschiedlich, der obere Referenzbereichswert liegt jedoch meist bei 40–200 ng/l (20–100 pmol/l).

Medikamente

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) und Histamin-Typ 2-Rezeptorantagonisten (H2) sind mindestens 1 Woche vor Blutentnahme abzusetzen. Unter Therapie mit PPI/H2 wird ein Anstieg bis zum 22 fachen des Ausgangswerts gemessen /7/.

Stabilität

Gastrin verliert bis zu 50 % seiner Aktivität innerhalb 48 h bei 4 °C. Aufbewahrung für mehrere Tage bei –20 °C, längerzeitig bei –70 °C.

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14.5.4 Serotonin, 5-Hydroxy-Indolessigsäure

Serotonin (5-Hydroxytryptamin) ist ein wichtiger Neurotransmitter und Neuromodulator des Zentralnervensystems. Unter normalen Umständen verwendet der Organismus das verfügbare Tryptophan zur Proteinsynthese, aber 1–3 % werden zur Synthese von Serotonin eingesetzt (Abb. 14.5-4 – Synthese und oxidative Desaminierung von Serotonin). Etwa 80 % des vom Körper gebildeten Serotonins wird in den Enterochromaffine-like (ECL) cells des Gastrointestinaltrakts synthetisiert. Die Syntheserate von Serotonin ist abhängig von der Aktivität der Tryptophanhydroxylase und der Verfügbarkeit von Tryptophan in der Nahrung. In der Zirkulation befindet sich ein erheblicher Anteil des Serotonins in den Erythrozyten. Der Abbau von Serotonin erfolgt durch oxidative Desaminierung durch das Enzym Monoaminoxidase und nachfolgende Oxidation durch die Aldehyddehydrogenase. Beide Enzyme sind in der Leber, den Lungen und den Nieren lokalisiert. Die Oxidation führt zu Bildung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA), dem häufigsten und quantitativ wichtigsten Metaboliten. 5-HIAA wird in freier Form mit dem Urin ausgeschieden /1/.

Karzinoide sind neuroendokrine Tumoren, die sich von ECL-Zellen herleiten und Serotonin prakrin bilden. Die Mehrzahl der Karzinoide entsteht im Dünndarm und dem Pankreas. Marker wie Chromogranin A und Neuropeptide haben eine hohe diagnostische Sensitivität für neuroendokrine Tumoren. Jedoch vermögen diese Marker nicht die verstärkte Bildung und einen erhöhten Metabolismus von Serotonin, die wesentlichen Merkmale von Karzinoiden sind, nachzuweisen /2/. Drei Indolmarker werden zur Diagnostik von Karzinoiden eingesetzt:

  • 5-HIAA in 24 h Sammelurin
  • Serotonin im Urin
  • Serotonin der Thrombozyten.

14.5.4.1 Indikation

  • Verdacht auf Karzinoid, wenn Beschwerden vorliegen wie Flushreaktion, Bauchkolik, Diarrhoe, paroxysmaler Atemnotanfall, chronisch intermittierender inkompletter Ileuszustand, peptisches Ulkus
  • Bei Patienten mit einer CgA Konzentration, die auf ein Karzinoid-Syndrom hinweisend ist
  • Kontrolle der Verlaufs und des therapeutischen Erfolges eines Karzinoids.

14.5.4.2 Bestimmungsmethode

5-HIAA im Urin

Spektrophotometrische Bestimmung oder reversed high-performance liquid chromatography (HPLC) und elektrochemische Detektion.

Serotonin

Immunoassay /3/.

Profiling der Indolmarker

Das Verfahren beruht auf der Online-solid phase extraction and gradient HPLC with fluorometric detection. In einem Untersuchungsgang ist die Bestimmung von Tryptophan, Serotonin und 5-HIAA möglich /4/. Die Bestimmung ist im Urin, Plasma und Thrombozyten möglich.

14.5.4.3 Untersuchungsmaterial

24 h-Sammelurin

Vorgabe von 10 ml Eisessig, Harnvolumen messen, 20 ml in das Labor senden. Präanalytik siehe Beitrag 14.5.3.6 – Hinweise und Störungen.

Plättchenreiches Plasma

10 ml EDTA Plasma werden sofort nach der Blutentnahme 20 min bei 150 × g zentrifugiert, es wird plättchenreiches Plasma (PRP) erhalten. Die Thrombozyten des PRP werden mit einem Hämatologieanalyzer gezählt und die Plättchen nachfolgend für 15 min bei 2.000 × g sedimentiert. Das Serotonin im Sediment wird bestimmt.

14.5.4.4 Referenzbereich

  • 5-HIES im Urin /3/: 2–8 mg (10–42 μmol)/24 h
  • Serotonin im plättchenreichen Plasma /24/: 2,5–6,1 nmol/109 Thrombozyten

Umrechnung von 5-HIES: mg/l × 5,23 = μmol/l

14.5.4.5 Bewertung

Neuroendokrine Tumoren (NETs), die von Enterochromaffine like (ECL) cells stammen, können an vielen Stellen im Organismus verbreitet sein. Sie werden gefunden im Midgut (Jejunum, Ileum, Appendix und rechtem Kolon zu 60–80 %) und weniger häufig in der Lunge (20 %). Zum Zeitpunkt der Diagnose haben 20–30 % der Patienten mit NETs eine Karzinoidsymptomatik.

Karzinoide sind APUDome (charakterisiert durch Amine precursor uptake and decarboxylation). Die Tumoren haben eine gemeinsame histologische, zytochemische und ultrastrukturelle Charakteristik Die Inzidenz der Karzinoide erscheint mit 1–2/100.000 relativ häufig. Sie sind aber meist klinisch nicht manifest /6/. Verwandte ersten Grades von Patienten mit Karzinoid haben ein höheres Risiko für ein Karzinoid als die Gesamtbevölkerung.

14.5.4.5.1 Karzinoid Syndrom

Das Karzinoid Syndrom ist ein Muster von Symptomen wie Bauchschmerz, Diarrhoe und Flushing, die auf einer Überproduktion vasoaktiver Peptide beruhen. Besonders in midgut tumors ist Serotonin das vorwiegende Peptid.

Häufigkeit des Karzinoidsyndroms: Nach einer statistischen Untersuchung /5/:

  • Haben von 8.876 Patienten mit gastrointestinalen NETs 748 (8,4 %) ein Karzinoid Syndrom.
  • Sind diese Patienten mit Karzinoid Syndrom tendenziell älter als diejenigen ohne.
  • Ist die Konzentration von Serotonin bei 91,7 % der Patienten mit Karzinoid Syndrom hoch bzw. sehr hoch.
  • Erhöht bei 26,6 % der Patienten ohne Karzinoid Syndrom.
  • Haben 73,4 % der Patienten mit Karzinoid Syndrom Leber- oder Lymphknotenmetastasen
  • Ist die 5-Jahres-Überlebensrate nach Resektion des Primärtumors 67,2 % bei Patienten mit Karzinoid Syndrom, aber 88,7 % derjenigen ohne.

Flushing: Verantwortlich sind vom Karzinoid gebildeten Polypeptidhormone, die im Blutkreislauf die Konversion von Kininogen in Bradykinin bewirken. Serotonin bewirkt kein Flushing.

Asthmatische Beschwerden: Diese werden durch die Ausschüttung von Histamin, Bradykininen, Tachykininen und Prostaglandinen verursacht.

Diarrhoe: Serotonin stimuliert die intestinale Sekretion und Motilität, hemmt die Absorption im Darm und ist deshalb wahrscheinlich Verursacher der Diarrhoe.

Auslösende Faktoren: Verursachend für ein Karzinoid Syndrom können Hitze, emotionaler Stress, Alkohol, starkes Drücken beim Stuhlgang, bestimmte Speisen, Verabreichung von Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, und Pentagastrin sein.

Karzinoidkrise: Sie ist ein medizinischer Notfall und kann durch Palpation des Tumors, Einleitung einer Anästhesie, unter Chemotherapie oder nach Embolisation einer Leberarterie auftreten. Die Symptome sind ein intensives Flushing, Hypotonie oder ein erheblicher Wechsel im Blutdruck, Durchfall, Bronchokonstriktion, Arrhythmie, Hyperthermie und Konfusion.

14.5.4.5.2 Bronchopulmonales Karzinoid (foregut carcinoid)

Diese Karzinoide (bronchopulmonal, Thymus, Magen Pankreas) sezernieren direkt in den Blutkreislauf und gehen deshalb häufig mit einem Karzinoid Syndrom einher. Die bronchopulmonalen Karzinoide haben einen Anteil von etwa 20 % an den Karzinoiden /6/. Tumoren bis zu 20 mm Durchmesser machen etwa die Hälfte aus. Durchfall und Diarrhoe treten zu etwa 80 % auf, asthmatische Episoden zu etwa 10 % und rechtsseitige Herzerkrankung zu 8 %. Etwa die Hälfte der Patienten hat eine erhöhte Ausscheidung von 5-HIES im Urin und eine erhöhte Konzentration von Serotonin im plättchenreichen Plasma /27/. Karzinoide bei MEN -I-Patienten sind meist im Foregut gelegen. Patienten mit diesen Karzinoiden haben oft eine Loss of heterozygosity (LOH) in Position 11q13 mit eine Deletion des Wildtyp MEN-1 Gen Allels in Übereinstimmung mit der Tumorsuppressor Natur des MEN-1 Genproduktes /1/.

Karzinoide des Foreguts haben keine Decarboxylaseaktivität. Somit gelangt 5-Hydroxytrytophan (5-HTP) in die Zirkulation und seine Konzentration ist im Plasma und Urin erhöht. Jedoch wird ein Teil des 5-HTP in den Nieren in Serotonin umgewandelt und entweder von den Thrombozyten aufgenommen oder direkt mit dem Urin ausgeschieden. Nur eine kleine Fraktion des 5-HTP wird zu 5-HIAA metabolisiert. Deshalb ist bei Patienten mit Karzinoiden des Foreguts die Konzentration von 5-HTP und Serotonin meist erhöht, während das bei 5-HIAA seltener der Fall ist /1/.

14.5.4.5.3 Karzinoide des Ileums (midgut carcinoid)

Diese Karzinoide sind vorwiegend im 60 cm Bereich der Ileocoecalklappe gelegen. Die durch sie verursachten Beschwerden sind uncharakteristisch. Die häufigsten initialen Symptome sind Bauchschmerz. Nur etwa 25 % der Patienten mit Karzinoiden des Ileums haben das klassische Karzinoid Syndrom. Eine erhöhte Ausscheidung von 5-HIES wird bei 87 % der Patienten gefunden /7/, die diagnostische Sensitivität von Serotonin im plättchenreichen Plasma soll höher sein /2/. Bei den Midgut-Karzinoiden liegt häufig eine LOH des SDHD (Succinat-ubiquinone oxidoreductase subunit D) Gens distal 11q und distal 18q vor.

Alle drei Indolmarker (Serotonin der Thrombozyten, 5-HIAA, 5-HTP) haben zur Diagnostik von Karzinoiden des Midguts eine hohe diagnostische Zuverlässigkeit.

14.5.4.5.4 Karzinoide des Dickdarms (hindgut carcinoid)

Die Karzinoide des Kolons und Rektums entwickeln sich häufig erst bei Personen über 70 Jahre und besonders in der rechten Hälfte von Kolon und Coecum. Klinische Symptome treten bei einem Durchmesser über 5 cm auf und wenn entfernte Metastasen vorliegen /4/. Diese Tumoren sezernieren nur in einem begrenzten Ausmaß Serotonin und eine erhöhte Ausscheidung von 5-HIES wird nur bei 20 % der Patienten gefunden. Diese haben dann eine fortgeschrittene Erkrankung mit Lebermetastasen /8/.

14.5.4.5.5 Labordiagnostik

Die sekretorische Kapazität der Karzinoide ist von ihrer Lokalisation abhängig /2/:

  • Foregut carcinoids können neben Serotonin und 5-HTP verschiedene andere Substanzen wie Histamin und Katecholamine sezernieren. Sie produzieren weniger Serotonin als Midgut carcinoids. Deshalb ist das Serotonin der Thrombozyten erhöht, während die Ausscheidung von 5-HTP und 5-HIAA im Urin nicht oder nur moderat erhöht sind.
  • Midgut carcinoids sezernieren bevozugt Serotonin. Die Bestimmung aller Marker (5-HIAA und 5-HTP im Urin, Serotonin im Plasma und den Thrombozyten) zeigt eine hohe Zuverlässigkeit.
  • Hindgut carcinoids sezernieren nur geringe Mengen an Serotonin, deshalb tragen die Indolmarker nur wenig zur Diagnostik bei, es sei denn, es liegt ein Karzinoid im fortgeschrittenen Stadium vor.

Testcharakteristika der Indolmarker zur Diagnostik von Karzinoiden sind aufgeführt in

14.5.4.6 Hinweise und Störungen

Vorbereitung des Patienten

5-HIES-Ausscheidung: Erhöhungen werden durch vitaminreiche Nahrungsmittel und bestimmte Medikamente verursacht. Deshalb dürfen 3–4 Tage vor und während der Urinsammlung nachfolgend genannte Nahrungsmittel nicht aufgenommen werden /1/:

  • Bananen, Walnüsse, Tomaten, Ananas, Johannisbeeren, Zwetschgen, Stachelbeeren, Mirabellen, Melonen, Avocados, Auberginen, Kiwis.

Serotonin im plättchenreichen Plasma: Die Bestimmung wird nicht durch aminreiche Nahrungsmittel beeinflusst /1/.

Harnsammlung

Wird während der Sammelperiode die Sammelflasche im Kühlschrank gehalten, so ist eine Ansäuerung des Harns für die Bestimmung von 5-HIES nicht erforderlich. Für den Postversand oder die Sammlung bei Raumtemperatur muss in das Sammelgefäß 20 ml Eisessig vorgelegt werden.

Stabilität

5-HIES: Im auf pH 4 angesäuerten Urin bei 4 °C bis zu 2 Wochen /1/.

Serotonin in plättchenreichem Plasma: Das EDTA-Blut muss sofort verarbeitet werden. Das Thrombozytenpellet nach Zentrifugation des plättchenreichen Plasmas ist tiefgefroren längere Zeit stabil.

Einflussgrößen

Zu hohe Werte werden vorgetäuscht durch: Paracetamol, Cumarine, Mephenesin, Phenobarbital, Azetanilid, Ephedrin-HCl, Methamphetamin, Nikotin, Phentolamin, Coffein, Phenacetin, Methocarbamol.

Zu niedrige Werte werden vorgetäuscht durch: Aspirin, Levodopa, Promethazin, Isoniazid, Methenamin, Streptozocin, Chlorpromazin.

Literatur

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14.5.5 VIP und PACAP

Vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) ist ein Neuropeptid (MG 3.326 Da), das auf Grund seiner strukturellen Ähnlichkeit zur Glukagon-Sekretin-Peptidfamilie gehört. Als Gut-Brain-Peptid kommt es gemeinsam mit dem Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) im Nervensystem als Neurotransmitter/Neuromodulator vor. Im gastrointestinalen Nervensystem spielen beide eine Rolle als Regulator der gastrointestinalen Motilität /12/. Bei gesunden Personen sind die Konzentrationen beider Peptide im Plasma sehr niedrig.

Unter normalen Bedingungen werden keine signifikanten Konzentrationen beider Peptide im Plasma gemessen. VIP hemmt die Wasser- und Elektrolytresorption im Ileum. Die klinische Bedeutung liegt in der ektopen Überproduktion bei gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs), wobei die profuse sekretorische Diarrhoe im Vordergrund steht. PACAP hat eine Flush auslösende Wirkung /1/. Es bindet an den für die Auslösung der Diarrhoe verantwortlichen VIP-Rezeptor /3/. Seine Rolle beim Flush des Karzinoid Syndroms ist noch unklar.

14.5.5.1 Indikation

  • Persistierende profuse wässrige Diarrhoe (Stuhlmengen über 1 Liter).
  • Schwere Hypokaliämie und Hypochlorhydrie.

14.5.5.2 Bestimmungsmethode

Für VIP und PACAP der Radioimmunoassay /45/.

14.5.5.3 Untersuchungsmaterial

10 ml Blut mit 25 E Heparin/ml Blut und 1.000 KIE Aprotinin/ml Blut abnehmen, sofort in Eis kühlen, in Kühlzentrifuge abzentrifugieren, Plasma umgehend einfrieren, in Trockeneis versenden.

14.5.5.4 Referenzbereich /6,7/

  • VIP: Unter 65 ng/l (20 pmol/l)
  • PACAP: Unter 10–20 pmol/l

VIP-Umrechnung: pg/ml × 0,30 = pmol/l

14.5.5.5 Bewertung

VIP ist in der Diagnostik des Verner-Morrison Syndroms, auch WDHA Syndrom oder VIPom genannt, bedeutsam /8910/. VIPome haben einen Anteil von 2–7 % an den GEP-NETs. Die Inzidenz beträgt 1 auf 10 Mio. Personen und Jahr /11/. Das mittlere Alter beträgt 49 (32–75) Jahre. Es handelt sich in 70–80 % der Fälle um solitäre Tumoren mit einem Durchmesser von 1–7 cm, die im Pankreas lokalisiert sind. Bei der Diagnose liegt zu 50–60 % eine Metastasierung in regionäre Lymphknoten, Leber, Nieren und Magen vor. VIPomas sind multifokal und 4–9 % sind mit der MEN I assoziiert.

VIP hemmt den Wasser- und Elektrolyttransport im Ileum und kehrt die Nettoabsorption in eine Nettosekretion um /11/. Große Mengen Kalium, Chlorid und Bicarbonat gehen über den Darm verloren, da das Kolon nur etwa 50 % wieder zurücknehmen kann. Da auch Flüssigkeitsmengen bis zu 9 Litern das Kolon überfluten, die nicht alle zurückgenommen werden können, resultiert eine wässrige Diarrhoe. Die häufig malignen Tumoren, die autonom VIP sezernieren, sind zumeist im Pankreas lokalisiert. Auch sind VIPom Anteile in den Tumoren des Grenzstrangs (Ganglioneurinome, Neuroblastome) und in Phäochromozytomen.

14.5.5.5.1 Klinisches Bild

Das Verner-Morrison Syndrom ist durch wässrige Diarrhoen und in 50 % der Fälle durch eine Achlor- bzw. eine Hypochlorhydrie (WDHA-Syndrom) gekennzeichnet. Weitere Zeichen sind generelle Schwäche, krampfartige Bauchschmerzen, Exsikkose und eine Flush ähnliche Symptomatik /11/.

14.5.5.5.2 Labordiagnostik

Hypokaliämie, Hypo- oder Hyperchlorämie, metabolische Azidose, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, hyperreninämischer Hyperaldosteronismus, da VIP die Reninfreisetzung stimuliert, Hyperkalziämie in einem Teil der Fälle. Erhöhte VIP Werte im Plasma sind der entscheidende Tumormarker, der außer in der Diagnostik auch für die Verlaufsbeurteilung unter Chemotherapie von Bedeutung ist. Bei unbehandelten Fällen ist VIP über 65 ng/l (20 pmol/l). Nach operativer Tumorentfernung bei nicht metastasierenden VIPomen und unter erfolgreicher Chemotherapie normalisieren erhöhte VIP Werte /11.

14.5.5.5.3 PACAP

PACAP ist ein Neuropeptid, das zur Sekretin-, Glukagon- und VIP-Familie gehört. Es induziert die VIP-Synthese in Tumorzellen. Im Enterozyten stimuliert es den Transport von Ionen durch Interaktion mit dem VIP-Rezeptor. VIP produzierende Tumoren unterschiedlichen Ursprungs sezernieren auch PACAP. Das ist nicht der Fall bei Tumoren, die keine VIP Produktion zeigen /12/.

14.5.5.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Morgens beim nüchternen Patienten. Plasmaproteasen zerstören VIP und PACAP rasch, daher Blutentnahme mit Heparin und Aprotinin, Kühlkette bei der Aufbereitung (Zentrifugation) nicht unterbrechen, sofortiges Einfrieren, Versand auf Trockeneis.

Bestimmungsmethode

Synthetisches und hochgereinigtes VIP von Schweinen wird zur Kalibration eingesetzt.

Medikamente

Eine Beeinflussung des VIP im Plasma ist nur durch Somatostatin und Octreotid bekannt.

Literatur

1. Brand SJ, Schmidt WE. Gastrointestinal hormones. In: Yamada T, Alpers DH, Powell DW, Owyang C, Silverstein FE (eds). Textbook of gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, 1995: 25–71.

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4. Fahrenkrug J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Radioimmunoassay of vasoactive intestinal polypeptide (VIP) in plasma. J Lab Clin Med 1977; 89: 1379–88.

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7. Arimura A, Somogyvari-Vigh A, Miyata A, Mizuno K, Coy DH, Kitada C. Tissue distribution of PACAP as determined by RIA: highly abundant in the rat brain and testes. Endocrinology 1991; 129: 2787–9.

8. Verner JV, Morrison AB. Endocrine pancreatic islet disease with diarrhoe: report of a case due to diffuse hyperplasia of non-beta islet tissue with a review of 54 additional cases. Arch Intern Med 1974; 133: 492–9.

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10. Öberg K. Endocrine tumours of the pancreas. Best Practice and Research Clin Gastroenterol 2005; 19: 753–81.

11. Park SK, O’Dorisio MS, O’Dorisio TM. Vasoactive intestinal polypeptide-secreting tumours: biology and therapy. Baillieres Clinical Gastroenterology 1996; 10: 673–96.

12. Fahrenkrug J, Buhl K, Hannibal J. PreproPACAP derived peptides occur in VIP-producing tumours and coexist with VIP. Regulatory peptides 1995; 58: 89–98.

14.5.6 PP, PYY und NPY

Pankreatisches Polypeptid (PP) wird von den pankreatischen Polypeptid (PP)-Zellen sezerniert, die überwiegend in den Langerhans’schen Inseln im Bereich des Pankreaskopfes lokalisiert sind. Zusammen mit den in endokrinen Zellen des Darms gebildeten Peptiden YY (PYY) und dem Neurotransmitter/Neuromodulator Neuropeptid Y (NPY), die Strukturverwandschaft aufweisen, bildet es eine eigene Peptidfamilie /1/.

14.5.6.1 Indikation

PP, PYY

  • Verdacht auf neuroendokrinen Tumor des Gastrointestinaltraktes (GEP-NET).
  • Sekretorische Diarrhoe.

NPY

  • Verdacht auf Phäochromozytom, Ganglioneurinom, Neuroblastom.

14.5.6.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay, peptidspezifisch /23/.

14.5.6.3 Untersuchungsmaterial

  • Plasma (25 IE Heparin/ml Blut): 2 ml
  • Blut nach Entnahme sofort in Eis und dann in Kühlzentrifuge und Plasma einfrieren.

14.5.6.4 Referenzbereich /123/

PP

< 630 pg/ml (150 pmol/l)

PYY

< 100 pmol/l

NPY

< 20–50 pmol/l

Basale Plasmakonzentrationen sind abhängig vom Lebensalter, insbesondere bei älteren Patienten sind Plasmakonzentrationen im hochnormalen Bereich zu erwarten. NPY ist normalerweise im Plasma nicht nachweisbar, da es ein Neuropeptid ist.

14.5.6.5 Bewertung

Die Bestimmung des PP ist klinisch bedeutsam in der Diagnostik von GEP-NETS /45/. In der Regel wird die klinische Symptomatik von dem im Tumor gebildeten Peptid, z.B. Gastrin, Insulin, VIP bestimmt. Häufig werden jedoch mehrere gastrointestinale Hormone vom Tumor gebildet und in die Zirkulation abgegeben. PP wird relativ häufig von GEP-NETs mit Chromogranin A kosezerniert, jedoch gibt es auch endokrine Tumoren, in denen nur PP nachweisbar ist und die kein anderes Peptid freisetzen (PPome). Pankreatische Tumoren die PP sezernieren machen etwa 20 % aller GEP-NETs des Pankreas aus. Sie werden oft in der 5. und 6. Lebensdekade diagnostiziert. Es handelt sich um nicht funktionelle Tumoren. Ursache dafür sollen eine hormonelle Inaktivität, die Kosekretion von Inhibitoren oder die Herunterregulierung der Rezeptoren von PPsein.

NPY wird in Organen des sympathischen Grenzstrangs (Nebennierenmark, Ganglien) und in gastrointestinalen Neuronen synthetisiert. Die Freisetzung zusammen mit Adrenalin und Noradrenalin erfolgt beim Phäochromozytom. Siehe Tab. 14.5-11 – Erkrankungen und Zustände mit erhöhtem Pankreatischen Polypeptid.

14.5.6.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Morgens beim nüchternen Patienten, nach 8–10 h Fasten, denn postprandiale PP-Plasmakonzentrationen bleiben über einen langen Zeitraum erhöht /8/. Medikamente mit parasympathomimetischer Wirkung, z.B. Metoclopramid, oder sympathikolytischer Wirkung, z.B. Betablocker, 4 Tage vorher absetzen.

Medikamente

Medikamente mit einem direkten oder indirekten parasympathomimetischen Effekt wie Metoclopramid oder Medikamente mit einem sympatholytischem Effekt wie die Beta adrenergen Blocker müssen eine bestimmte Zeit vor der Blutentnahme abgesetzt werden.

Störungen

Patienten mit lange bestehendem Insulin pflichtigem Diabetes und Therapie mit Insulinpräparaten in der Zeit vor der chromatographischen Reinigung bzw. vor gentechnischer Insulinherstellung, können auf Grund der PP-Kontamination dieser Insuline zirkulierende Antikörper gegen PP aufweisen.

Stabilität

Kühlkette von der Blutentnahme bis ins Labor, dort tieffrieren.

Literatur

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14.6 Porphyrien

Lothar Thomas

14.6.1 Hämbiosynthese

Häm, ein Eisen-Protoporphyrin Komplex, steht im Mittelpunkt biologischer Oxidationsvorgänge. Acht Enzyme katalysieren die Biosynthese von Häm, die mit der Reaktion von Glycin und Succhinyl CoA beginnt. Häm wird in allen Zellen des Organismus zur Durchführung von Oxidation-Reduktions Reaktionen gebildet, das meiste Häm wird aber von der Erythropoese zur Synthese von Hämoglobin und in den Hepatozyten zur Synthese von Cytochromen und Hämoproteinen synthetisiert.

Die Biosynthese von Häm wird durch zwei Isoenzyme der Aminolävulinsäure-Synthase (ALAS) reguliert /1/:

  • In der Erythropoese wird die Bildung von Häm während der Erythropoetin stimulierten Differenzierung der Erythroblasten reguliert. Die δ-ALAS (ALAS 2) katalysiert die Synthese von Häm, der limitierende Schritt ist die Verfügbarkeit von Eisen. Etwa 80 % der Hämbildung des Organismus läuft in der Erythropoese ab.
  • In der Leber wird die Synthese von Häm katalysiert durch die δ-ALAS (ALAS 1). Der limitierende Schritt ist das gebildete Häm. Über einen negativen Mechanismus der Rückkopplung hemmt das intrazellulär angehäufte Häm die weitere Synthese. Es werden 20 % des Häms des Organismus gebildet.

Auf dem Weg zur Biosythese von Häm

14.6.2 Porphyrine

Bei Patienten mit Porphyrie häufen sich die metabolischen Zwischenprodukte der Hämbiosynthese vor jedem Syntheseschritt an, der vor dem defekten Enzym liegt. Porphyrine sind die oxydierten Substrate dieses Enzyms.

Der Name Porphyrin leitet sich von dem griechischen Begriff Porphyra ab und bedeutet purpurfarben, denn Kristalle und konzentrierte Lösungen von Porphyrinen haben eine dunkelrote bis purpurne Farbe /2/. Ursache ist die Struktur des Pyrrolrings mit seinen konjugierten Doppelbindungen. Die Porphyrine sind Tetrapyrrole, denn vier Ringe sind zu einer Ringstruktur verknüpft /3/. Siehe Abb. 14.6-4 – Oxidation von Porphyrinogen zu Porphyrin.

Die Porphyrine sind Tetrapyrrole, die sich vom Pyrrol herleiten, einem zyklischen Makromolekül dessen 8 seitliche Wasserstoffatome mit charakteristischen Seitenketten verknüpt sind /3/. Es werden Porphyrine mit 8, 7, 6, 5 und 4 carboxylierten Seitenketten (Uro-, Heptacarboxyl-, Pentacarboxyl- und Kopro-Porphyrine) im Überschuss im Vergleich zu dem Bedarf für die Hämsynthese gebildet und mit dem Urin oder dem Stuhl ausgeschieden. Porphyrine werden aus verschiedensten Ursachen vermehrt gebildet; hereditär bedingt, durch Störungen der Hämoglobinbildung, bei Lebererkrankungen und Patienten unter Hämodialyse.

Porphyrinogene sind reduzierte Porphyrine und das erste Porphyrinogen das auf dem Syntheseweg des Häms gebildet wird hat 8 Carboxylgruppen. Die stufenweise Decarboxylierung der Seitenketten von 8 auf 2 erfolgt entlang des Synthesewegs von Häm und die nachfolgend entstehenden oxydierten Porphyrine haben unterschiedliche biochemische Eigenschaften. So sind Porphyrine mit einer höheren Zahl an Carboxylgruppen (8–5) wasserlöslich, was ihre Ausscheidung über die Nieren begünstigt. Porphyrine mit niedriger Zahl an Carboxylgruppen (4–2) sind lipohil und werden über den hepatobiliären Weg ausgeschieden /3/. Beide Typen von Porphyrinen erscheinen im Plasma und sind an verschiedene Proteine gebunden.

Porphyrine mit geringer Anzahl an Carboxylgruppen sind Koproporphyrin, Harderoporphyrin und Protoporphyrin mit jeweils 4, 3 und 2 Carboxylgruppen. Sie werden aufgrund ihrer Hydrophobizität im Stuhl nachgewiesen

Porphyrinisomere die natürlicherweise in biologischen Materialien vorkommen sind die Isomere I und III der polycarbonilierten Porphyrine sowie Protoporphyrin IX. Nur die Typ II Porphyrinogene sind die physiologischen Vorläufer von Protoporphyrin IX und von Häm /3/.

14.6.3 Klinik und Diagnostik der Porphyrien

Die hereditären Porphyrien sind eine Gruppe von metabolischen Störungen der Hämbiosynthese. Sieben Porphyrien beruhen auf einem partiellen Enzymmangel und ein Gain of function mechanism wurde bei einer neuen Porphyrie detektiert /1/. Jede Porphyrie resultiert aus der Anhäufung eines spezifischen Intermediats der Biosynthesekette des Häms. Siehe Abb. 14.6-3 – Regulation der hepatischen ALS-Synthase Aktivität.

Im Syntheseschritt vor dem Enzymdefekt kommt es zur Anhäufung von intermediären Metaboliten, bei denen es sich um das oxidierte Substrat des jeweiligen defekten Enzyms handelt /4/. Die intermediären Metaboliten kumulieren im Organismus, besonders in der Leber, dem hämatopoetischen System und der Haut. Sie können eine toxische Wirkung haben, zu neuroviszeralen Manifestation, zur Hautschädigung oder beidem führen.

Die Porphyrien sind panethnisch und ihre Prävalenz in der Bevölkerung beträgt zwischen 0,5 und 10 pro 100 Tausend Personen /5/. Basierend auf der Klinik werden die Porphyrien wie folgt eingeteilt /1/:

  • Akute Porphrien
  • Kutane Porphyrien
  • Rezessive Porphyrien.

Die Klassifizierung der Porphyrien und ihre wesentliche klinische Präsentation sind aufgeführt in Tab. 14.6-1 – Charakterisierung der Porphyrien.

14.6.3.1 Akute Porphyrien

Die autosomal dominanten akuten Porphyrien sind:

  • Akute intermittierende Porphyrie. Sie zeigt keine Hautläsionen.
  • Porphyria variegata. Etwa 60 % der Patienten haben Hautläsionen.
  • Hereditäre Koproporphyrie. Nur etwa 5 % der Patienten haben Hautläsionen.

Akute Porphyrien beruhen auf Mutationen in Genen die Enzyme des Synthesewegs von Häm kodieren.

Vor der Pubertät und in der Menopause sind akute Attacken selten. Der akute Anfall beginnt mit Änderungen des Verhaltens wie Angst und Ruhelosigkeit und geht dann über in Übelkeit, Erbrechen und krampfartige Bauchschmerzen. Tachykardie und Hypertonie weisen auf eine erhöhte sympathische Aktivität hin. Krämpfe, Konfusion und Polyneuropathie sind Zeichen der Mitbeteiligung des Zentralnervensystems. Die Schmerzen gehen nach einer Woche zurück, aber diffuse Muskelschwäche kann noch länger bestehen bleiben /6/.

Obwohl 70 % der akuten Attacken durch Medikamente und Alkohol bedingt sind, bleibt bei 30 % der auslösende Faktor unklar, obwohl die Rolle von Infektionen, Diät oder Fasten und endogene Hormone untersucht wurden /1/.

Die Klinik einer akuten Attacke ist durch Schädigung des Zentralnervensystems erklärbar. Die wesentliche Hypothese ist, dass 5-Aminolävulinsäure oder andere Metboliten, die von der Leber vermehrt gebildet werden, neurotoxisch sind. Die kutane Photosensitivität beruht auf fluoreszierenden Eigenschaften extensiver Mengen an Porphyrinen. Mit Ausnahme der akuten intermittierenden Porphyrie zeigen alle Porphyrien mehr oder minder photosensitive Hautveränderungen /1/.

14.6.3.2 Diagnostik der Porphyrien

Die Diagnostik der Porphyrie beruht auf:

14.6.3.2.1 Biochemische Marker bei akuten Porphyrien

Bei neuroviszeraler Attacke sollten als primäre diagnostische Untersuchungen Porphobilinogen und eventuell noch 5-Aminolävulinsäure im Spontanurin bestimmt werden und nachfolgend, falls noch erforderlich, im 24 h Sammelurin angefordert werden /1, 7/.

Porphobilinogen

Eine erhöhte Ausscheidung von Porphobilinogen ist der wichtigste Befund, und ist in allen drei akuten Porphyrien positiv. Die normale Ausscheidung ist unter 10 μmol/l bzw. unter 1,5 μmol/mmol Creatinin und im akuten Stadium der Porphyrie in der Regel um den Faktor 10 oberhalb des oberen Referenzbereichswerts erhöht. Bei einem solchen Wert kann eine Therapie sofort eingeleitet werden und Untersuchugen zur Differenzierung der akuten Porphyrie angefordert werden (Tab. 14.6-2 – Suchtests zur Diagnostik von Porphyrien). Die Ausscheidung von Porphobilinogen sinkt mit Abnahme der akuten Beschwerden. Bei der akuten intermittierenden Porphyrie bleibt Porphobilinogen über mehrere Wochen erhöht, bei der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie sinkt Porphobilinogen innerhalb der ersten Woche /1, 7/.

5-Aminolävulinsäure

Die 5-Aminolävulinsäure ist bei allen akuten Porphyrien erhöht, ist aber nicht essentiell zur Diagnosefindung. Die alleinige Erhöhung von 5-Aminolävulinsäure weist auf eine Bleiintoxikation oder die seltene 5-Aminolävulinsäure Dehydratase Porphyrie hin /1, 7/.

Gesamtporphyrin

Sie sind von geringer Bedeutung, denn die Erhöhung beruht bei akuten Porphyrien im Wesentlichen auf der Kondensation von Porphobilinogen-Molekülen zu Uroporphyrin. Die Referenzintervalle sind aufgeführt in (Tab. 14.6-3 – Referenzintervalle der Porphyrine im Urin).

Koproporphyrin

Die Referenzintervalle für Koproporphyrie im Stuhl sind augeführt in Tab. 14.6-4 – Referenzintervalle der Porphyrine im Stuhl.

Zum sicheren Ausschluss der hereditären Koproporphyrie und der Porphyria variegata bei einer akuten Porphrie ist die Untersuchung einer Stuhlprobe auf Koproporphyrin und Protoporphyrin wichtig, denn bei beiden akuten Porphyrien erfolgt der Abfall der Ausscheidung von Porphobilinogen schon innerhalb einer Woche. Die totale fekale Konzentrationvon Porphyrin ist bei der Porphyria variegata erhöht, wobei die Konzentration von Protoporphyrin (Protoporphyrin IX) höher ist als die von Koproporphyrin. Diese ist gewöhnlich normal bei der akuten intermittierenden Porphyrie /1, 7/.

Primäre Labordiagnostik akuter Porphyrien und in der Remission

Bei Patienten über 15 J. mit Symptomen der akuten Porphyrie in der kürzlichen oder längeren Vergangenheit und bei Patienten mit chronischer Symptomatik oder unklarer Familienanamnese werden folgende Untersuchungsgruppen empfohlen /8/:

1. PBG und ALS im Urin.

2. Protoporphyrin, Koproporphyrin im Urin und die Ratio Koproporphyrin III/Koproporphyrin I-Isomer.

3. Plasma Fluoreszenz-Emissionsspektroskopie.

4. Bestimmung der erythrozytären Porphobilinogen-Desasaminase, wenn das Blutbild normal ist.

Die Bewertung ist wie folgt:

  • Ist eine oder mehrere der Untersuchungsgruppen 1–3 abnormal, ist eine Porphyrie gesichert.
  • Sind die Untersuchungsgruppen 1–3 normal, sprechen die Symptome wegen derer die Untersuchungen durchgeführt wurde, nicht für eine Porphyrie.
  • Wenn nur die Untersuchungsgruppe 4 pathologisch ist, so ist eine DNA-Analyse auf Mutationen im HMBS-Gen erforderlich. Werden Krankheits spezifische Mutationen detektiert, ist eine akute intermittierende Porphyrie in Remission gesichert mit einer diagnostischen Sensitivität von 95 % bei einer Spezifität von 100 %.
  • Ist keine der unter 1.–4. genannten Untersuchungsgruppen pathologisch, sollte der Patient bei Auftreten von akuten Symptomen Spontanurin lassen und zum Arzt bringen für die Untersuchung auf Porphobilinogen, 5-Aminolävulinsäure und Gesamtporphyrine.
  • Liegen aus der Familienanamnese Erkenntnisse über Porphyrieerkrankungen vor, sollte bei präsymptomatischen Personen eine DNA-Analyse auf Mutationen erfolgen.

14.6.4 Kutane Porphyrien

Zwei Typen der kutanen Porphyrien sind zu unterscheiden /19/:

  • Die bullösen Porphyrien (Porphyria variegata, hereditäre Koproporphyrie und Porphyria cutanea tarda). Sie teilen die gleiche kutane Photosensitivität.
  • Die akute schmerzhafte Photosensitivität. Der wesentliche Vertreter ist die erythropoetische Protoporphyrie, eine hereditäre Erkrankung, bedingt durch den teilweisen Mangel der Ferrochelatase, dem letzten Enzym der Hämbiosynthese /1/.

Siehe auch Tab. 14.6-5 – Biochemische Untersuchungen und Befunde bei kutanen Porphyrien.

Bullöse Porphyrien

Bei den bullösen Porphyrien häufen sich große Mengen an Porphyrinen in der Haut an. Die Porphyria cutanea tarda ist weltweit die häufigste Porphyrie und tritt klinisch nur mit Hautsymptomen in Erscheinung. Sie beruht auf einem Mangel an Aktivität der Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD). Defekte des UROD Gens führen zu einer Reduktion der Aktivität des Enzyms um etwa 50 %. Störungen der Leberfunktion, insbesondere bei Alkoholikern mit Porphyria cutanea tarda, sind häufig. Etwa 75 % der Fälle mit Porphyria cutanea tarda sind sporadischer Natur und 25 % vom familiären Typ. Letzterer beginnt früher als der sporadische Typ /19/.

Labordiagnostik: Unterschiede im Fluoreszenzspektrum des Plasmas sind das beste Kriterium zur Diagnostik der kutanen Porphyrien. Differenziert wird zwischen Porphyria cutanea tarda und der Porphyria variegata (Tab. 14.6-2 – Suchtests zur Diagnostik von Porphyrien).

Akute schmerzhafte photosensitive Porphyrien

Bei der erythropoetischen Protoporphyrie akkumuliert freies Protoporphyrin in den Erythrozyten und anderen Geweben was zu einer schmerzhaften Photosensitivität und einer Störung der Leberfunktion führt (etwa 20–30 % der Fälle). Die Photosensitivität besteht lebenslang, entwickelt sich in früher Kindheit, selten aber auch erst im Erwachsenenalter. Klinische Symptome sind Brennen, Stechen und Juckreiz der Hautpartien, die der Sonne ausgesetzt sind /1/.

Die X-linked dominante erythropoetische Protoporphyrie resultiert aus einer erhöhten Aktivität der ALAS-2, aufgrund einer gain-of-function deletion in ALAS-2. Die ALAS-2 gain-of-function führt zu einer verstärkten Bildung von Protoporphyrin, und zwar in Mengen, die eine Photosensitivität auslösen.

Labordiagnostik: Eine erhöhte Ausscheidung von Porphyrinen im Urin ist nicht messbar, da Protoporphyrin lyophil ist. Bei symptomatischen Patienten ist der Gehalt der Erythrozyten an Protoporphyrin hoch und die Fluoreszenz des Plasmas zeigt einen charakteristisches Maximum bei 634 nm. In kernhaltigen Zellen ist die Ferrochelatase-Aktivität nur 10–35 %. Screening auf Mutation und auf hypomorphic IVS3–48C/T identifiziert Symptom freie Familienmitglieder und ermöglicht den Modus der Vererbung in der Familie festzustellen /1/.

14.6.5 Molekulargenetische Diagnostik von Porphyrien

Molekulargenetische Untersuchungen sind selten zur Diagnostik von Porphyrien erforderlich und können irreführend sein, wenn keine Mutation gefunden wird /10/. Auch kann der Ausschluss eine Porphyrie nicht erfolgen. Auch die geringe klinische Penetranz der autosomal dominanten Porphyrien bedeutet, dass die Detektion einer Mutation nicht notwendigerweise auf eine aktive Porphyrie hinweist. Jedoch sind molekulargenetische Untersuchungen wichtig zur Erkennung präsymptomatischer Familienmitglieder eines Patienten mit Porphyrie.

14.6.5.1 Autosomal dominante akute Porphyrien

Die akute intermittierende Porphyrie, die hereditäre Koproporphyrie, die Porphyria variegata und Porphyria cutanea tarda werden autosomal dominant vererbt /10/. Alle vier Porphyrien haben eine geringe klinische Penetranz, ein Zeichen, dass möglicherweise Umweltfaktoren und Gene von anderen Loci ihr Auftreten begünstigen. Von den Genträgern mit Mutationen entwickeln in Frankreich und Großbritannien 10–20 % klinische Symptome, in Schweden bis zu 50 %. Es handelt sich meist um Punktmutationen, die mit erheblicher Verminderung der kodierten Enzymaktivitäten einhergehen.

Die Zahl identifizierter Mutationen, bei akuten Porphyrien betragen /10/:

  • Bei der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) im Gen HMBS 342. Aber 3 % der Familien mit AIP haben Mutationen, die den N-Terminus der ubiquitären Isoform der Hydroxymethylbilan-Synthase (HMBS) betreffen und somit ist die Aktivität in den Zellen der erythropoetische Reihe nicht betroffen. Die Mutationsanalyse hat bei der AIP eine höhere diagnostische Zuverlässigkeit als die Bestimmung der HMBS in den Erythrozyten.
  • Bei der hereditären Koproporphyrie 52 im Gen CPOX. Die Mutationsanalyse hat eine höhere diagnostische Zuverlässigkeit als die Bestimmung der Porphyrine im Stuhl.
  • Bei der porphyria variegata mehr als 150 im Gen PPOX. Die Mutationsanalyse hat eine höhere diagnostische Zuverlässigkeit als die Bestimmung der Plasmafluoreszenz.

Die wesentlichen Indikationen zur molekulargenetische Untersuchungen sind:

  • Bei Patienten mit biochemisch festgestellter akuter intermittierender Porphyrie, Porphyria varigata oder hereditären Koproporphyrie die Erkennung eines unauffälligen Genträgers in der Familie. Die diagnostischen Sensitivitäten der molekulargenetischen Untersuchungen betragen 94–98 %.
  • Die prä-symptomatische Diagnostik Verwandter von Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie, Porphyria varigata oder hereditären Koproporphyrie

Akute intermittierende Porphyrie

Die Patienten können entweder heteroallelisch oder homozygot für eine Missensemutation sein; p.Lys404Glu, im Exon 6 des Gens CPOX. Dadurch wird die sequentielle Decarboxylierung von Koproporphyrin III vermindert, was zu einer vermehrten Ausscheidung von Harderoporphyrin im Stuhl führt /10/.

Porphyria cutanea tarda (PCT)

Zwei wesentliche Typen der Porphyria cutanea tarda existieren. Etwa 25 % der Patienten mit PCT haben eine familiäre homozygote Form und 75 % den sporadischen Typ. Über 108 Mutationen im Gen UROD können zu einer Aktivitätsverminderung der UROD auf 50 % führen /10/.

14.6.5.2 Autosomal rezessive Porphyrien

Zu dieser Gruppe gehören folgende Porphyrien /10/:

  • Die kongenitale erythropoetische Porphyrie. Die betroffenen Personen sind homozygot oder compound heterozygot für Mutationen im Gen UROS, von denen 45 bekannt sind. Selten ist eine verminderte UROS Aktivität durch Mutationen im Gen das den Transkriptionsregulator GATA1 kodiert bedingt. Eine Mutationsanalyse ist zwar nicht für die Diagnose der kongenitalen erythropoetische Porphyrie notwendig, aber zur prognostischen Beurteilung, insbesondere zur Entscheidung, ob eine allogene Knochenmarktransplantation erforderlich ist.
  • Die erythropoetische Protoporphyrie. In Großbritannien sind die meisten Patienten compound heterozygot für ein hypomorphes IVS3–48C Allel, das eine instabile verstümmelte mRNA zur Synthese der Ferrochelatase bildet, und es besteht eine deletäre Mutation im Gen FECH. Beides reduziert die Enzymaktivität der Ferrochelatase auf unter 35 %, woraus die klinische Symptomatik resultiert. Mehr als 130 FECH-Mutationen sind bekannt. Eine Mutationsanalyse von FECH zur Diagnose einer durch FECH Mangel bedingten EPP ist nicht erforderlich.
  • Die X-linked dominant protoporphyria (XLDPP). Eine Mutationsanalyse ist erforderlich zur Bestätigung dieser Porphyrie und wird empfohlen bei allen Patienten mit EPP, bei denen das Zink-Protoporphyrin ≥ 10 % oder höher als das totale Porphyrin der Erythozyten ist.

Eine Zusammenfassung zur Klinik und Diagnostik von Porphyrien ist aufgeführt in Tab. 14.6-6 – Typische Befunde bei Porphyrien.

Literatur

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2. Moore MR. The biochemistry of heme synthesis in porphyria and in the porphyrinurias.Clinics in Dermatology 1998; 16: 203–23.

3. Zaider E, Bickers DR. Clinical laboratory methods for diagnosis of the porphyrias. Clinics in Dermatology 1998; 16: 277–93.

4. Doss MO, Sieg I. Porphyria. In: Thomas L, ed. Clinical Laboratory Diagnostics, 5th ed. Frankfurt, TH-Books 1998.

5. Kauppinen R. Porphyrias. Lancet 2005; 365: 241–52.

6. Lip G, McColl K, Moore MR. The acute porphyrias BJCP 1993; 47: 38–43.

7. Kushner JP. Laboratory diagnosis of the porphyrias. N Engl J Med 1991; 324: 1432–4.

8. European Porphyria Initiative. Porphyrias. www.porphyria-europe.com

9. Murphy GM, The cutaneous porphyrias: a review. Br J Dermatol 1999; 140: 573–81.

10. Whatley SD, Badminton MN. Role of genetic testing in the management of patients with inherited porphyria and their families. Ann Clin Biochem 2013; 50: 204–16.

11. Gross U, Sassa S, Jacob K, Deybach JC, Nordman Y, Frank M, Doss MO. 5-aminolevulinic acid dehydratase deficiency porphyria: a twenty-year clinical and biochemical follow up. Clin Chem 1998; 44: 1892–6.

12. de Matteis F. Porphyria cutanea tarda of the toxic and sporadic varieties. Clinics in Dermatology 1998; 16: 265–73.

13. Poh-Fitzpatrick MB. Clinical features of the porphyrias. Clinics in Dermatology 1998; 16: 251–64.

Tabelle 14.1-1 Zuverlässigkeit von Verfahren zum Nachweis von H. pylori /1/

Methode

Verfahren

Sensitivität (%)

Spezifität (%)

Invasiv

Kultur

70–90

100

Histologie

80–98

90–98

Ureasetest

90–95

90–95

PCR

90–95

90–95

Nicht-invasiv

Harnstoff-Atemtest

85–95

85–95

Stuhl-Antigentest

85–95

85–95

IgG-Ak im Serum

70–90

70–90

Tabelle 14.1-2 Relatives Risiko von NSAIDs als Auslöser gastrointestinaler Blutungen /2/

NSAID

Relatives Risiko (95 %-Bereich)

Ibuprofen

2,5 (2–3,1)

Diclofenac

2,1 (1,6–2,7)

Aceclofenac

1,4 (0,9–2,2

Naproxen

4,0 (2,8–5,8)

Piroxicam

7,2 (4,8–10,7)

Indomethacin

3,3 (1,7–6,6)

Meloxicam

3,6 (1,8–7,2)

Ketorolac

8,0 (3,4–18,5)

Lornoxicam

3,5 (1,2–9,8)

Ketoprofen

6,5 (2,3–18,3)

Andere

6,7 (2,6–16,9)

Tabelle 14.2-1 Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der akuten Pankreatitis /4/

α-Amylase, Lipase: Diagnostische Sensitivität und Spezifität siehe:

ALT: Abklärung einer Gallenstein induzierten Pankreatitis, Werte um das 3 fache des oberen Referenzbereichswerts sind hinweisend, aber in 20 % der Fälle Werte im Referenzbereich. Werte über 120 U/l sind prognostisch ungünstig.

CRP: Marker der Entzündungsaktivität. Werte über 150 mg/l innerhalb 48 h nach Auftreten der akuten Symptomatik weisen auf eine nekrotisiende Pankreatitis hin.

Weitere Prognosemarker: Prognostisch ungünstig sind:

Initial

  • Blutglucose > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Leukozytenzahl > 16 × 109/l
  • LDH über 350 U/l
  • ALT über 120 U/l
  • Fieber über 38,5 °C
  • Alter über 55 Jahre
  • Body mass index über 30 kg/m2

Im Verlauf

  • Hämatokritabfall über 10 %
  • Totales Calcium unter 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l)
  • Creatinin über 2 mg/dl (177 mol/l)
  • Albumin im Serum unter 32 g/l
  • PO2 arteriell unter 60 mmHg
  • Urinfluss unter 50 ml/h
  • Flüssigkeitsdefizit über 6 Liter
  • Schock, Tachykardie

Tabelle 14.2-2 Schweregrad der akuten Pankreatitis und CRP-Werte /5/

Akute Pankreatitis

CRP (mg/l)

Sens. (%)

Spez. (%)

Schwere Form

> 45

68

65

Nekrotische Form

> 71

79

71

Infektion

> 206

62

62

Tod

> 84

77

63

Tabelle 14.2-3 Ranson Kriterien einer schweren akuten Pankreatitis /8/

Erstuntersuchung

Untersuchung nach 48 h

  • Alter über 55 Jahre
  • Leukozytenzahl über 16 × 109/l
  • AST über 150 U/l
  • LDH über 350 U/l
  • Blutglucose über 200 mg/dl (11 mmol/l)
  • Volumendefizit über 6 Liter
  • Anstieg von Harnstoff-N um über 6 mg/dl (4,3 mmol/l)
  • Basendefizit über 40 mmol/l
  • PO2 Abfall auf ≤ 60 mmHg
  • Abfall von Ca auf unter 8 mg/dl (2 mmol/l)

Tabelle 14.2-4 Ursachen der chronischen Pankreatitis (cP)

Alkoholismus /91011/: Etwa 10 % der Patienten mit schwerem Alkoholabusus entwickeln eine cP. Als Risiko für die Entwicklung einer cP wird als Minimum 80 g Alkohol pro Tag über 6–12 Jahre angesehen. Rauchen führt zu einer raschen Progression. Das mittlere Alter, wann die alkoholische chronische Pankreatitis beginnt, ist 35–40 J. Alkohol soll eine direkte toxische Wirkung auf die Azinuszellen haben und führt zu einer nekrotischen Inflammation. Es kommt zur Aktivierung von Proenzymen wie Trypsinogen, wodurch wiederum das lysosomale Kathepsin B aktiviert wird und eine Autodigestion der Azinuszellen bewirkt. Wiederholte alkoholische nekro-inflammatorische Attacken führen zur perilobulären Fibrose, Verziehung der Pankreasgänge, Behinderung der Sekretion und Steinbildung in den Pankreasgängen. Somit kommt es zur graduellen Fibrosierung des Organs mit Ausbildung einer Pankreatitis.

Hereditäre chronische Pankreatitis (hcP) /12/: Die Prävalenz der hcP beträgt 1 auf 300 Tausend Personen. Sie geht mit wiederholten Episoden, die schon in der Kindheit beginnen, einher. 66–68 % der Patienten mit hcP haben eine Mutation im Gen PRSS1. Das Gen kodiert die Bildung von Trypsinogen. Die Mutation bewirkt die Ausbildung einer hcP in einem autosomal dominanten Erbgang mit einer Penetranz von 80–93 %. Weitere Risikofaktoren bei sporadischer hcP sind Mutationen der Gene SPINK1 und CFTR.

SPINK1 ist ein Gen, das den Serinprotease Inhibitor Kazal Typ 1 für den pankreatischen sekretorischen Trypsininhibitor, der eine vorzeitige Autoaktivierung des Trypsins verhindert, steuert.

CFTR ist das Gen, das den Cystic fibrosis transmembrane conductance regulatur steuert /10/.

Eine Mutations-Untersuchung sollte erfolgen:

  • Bei Patienten mit positiver Familienanamnese (1 oder 2 Verwandte ersten Grades mit idiopathischer cP).
  • Bei Patienten mit 2 oder mehr Schüben einer akuten Pankreatitis vor dem 25. Lj.
  • Bei einer idiopathischen cP vor dem 25. Lj.

Das Risiko für ein Pankreaskarzinom bei der hcP beträgt 69 %.

Autoimmune Pankreatitis (AIP) /13/: Die AIP ist eine chronische Pankreatitis, die durch einen autoimmunen inflammatorischen Prozess charakterisiert ist. Es besteht eine lymphozytäre Infiltration mit Fibrose des Pankreas, die zu einer Einschränkung der Funktion führt. Weitere Autoimmunerkrankungen sind für AIP-Patienten typisch. Unterschieden werden die Typen 1, er tritt auf im Alter > 60 J. und der Typ 2 in der Dekade 4–5. Die Typen sind nur histologisch differenzierbar sind. Der Anteil der AIP an der cP beträgt 5–6 %. Wichtige Symptome einer AIP sind diskreter Oberbauchschmerz, ein neu aufgetretener Diabetes oder ein obstruktive Ikterus, bedingt durch Strikturen des Pankreasgangs. Die AIP ist in etwa 30 % mit anderen Autoimmunopathien wie der rheumatoiden Arthritis, dem Sjögren-Syndrom und entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert. Die meisten Organe, die bei der AIP mit betroffen sind wie Lunge, Gallenwege und Nieren haben intra zytoplasmatisch das Enzym Carboanhydrase.

Labordiagnostik: Bei Patienten mit AIP Typ 1 ist IgG4 > 2 fach erhöht, bei Typ 2 bis zu 2 fach. In Japan beträgt die Prävalenz von IgG4 bis zu 90 %, in spanischen Studien um die 50 % und in deutschen um die 20 % /21/. Bei einem Grenzwert von 140 mg/dl beträgt der negative prädiktive Wert, der den Typ 1 ausschließt 98 %. Patienten mit IgG4-Werten > 280 mg/dl ohne Autoimmunpankreatitis waren vorwiegend Frauen /17/. Erhöhtes IgG4 bei AIP findet sich bei 63 % der Patienten mit Typ 1 aber nur zu 23 % bei Typ 2. Die Werte der Lipase sind meist normal oder diskret erhöht, ein Diabetes mit erhöhten Glucose- und HbA1c-Werten kann bestehen.

Cystische Fibrose (CF) /16/: Die CF ist eine autosomal vererbbare Erkrankung bei Kaukasiern und bedingt durch ein Mutation im Gen CFTR, das den transmembranen Leitfähigkeitsregulator kodiert. Dieses Protein ist verantwortlich für den Chloridkanal in Schweißdrüsen, in Zellen die Schleim produzierenden und in Zellen die gastrointestinale Sekrete produzieren. Etwa 2–4 % der Kaukasier haben dieses Gen und 70 % der Träger haben die Mutation ∆F508. Die klinische Manifestation der CF umfasst die obstruktive Lungenerkrankung und Pankreasinsuffizienz. CF-Patienten haben ein erhöhtes Risiko des Pankreaskarzinoms.

Labordiagnostik: Bei Kindern mit cP soll zum Ausschluss einer CF ein Schweißtest erfolgen.

Tabelle 14.2-5 Einteilung der Schweregrade der chronischen Pankreasinsuffizienz

Insuffizienz

Kriterien

Leicht

Verminderte Enzymsekretion, Bicarbonat des Duodenalsekretes normal, Stuhlfett normal.

Moderat

Enzymsekretion und Bicarbonatgehalt des Duodenalsekretes vermindert, Stuhlfett normal.

Schwer

Alle Parameter pathologisch, Steatorrhoe.

Tabelle 14.2-6 Sensitivität (Sens.) und Spezifität von Tests im Vergleich zum Sekretin-Pankreozymin-Test bei exokriner Pankreasinsuffizienz /13/

Pankreas-Insuffizienz

Leicht,

Sens.

Moderat,

Sens.

Schwer,

Sens.

Spezifität

Elastase-1

54 %

75 %

95 %

85 %

Stuhlfett, quantitativ

0 %

0 %

78 %

70 %

Chymotrypsin im Stuhl

< 50 %

Etwa 60 %

80–90 %

80–90 %

13C-Atemtest

62–100 %

90–100 %

80–90 %

Tabelle 14.2-7 Krebssyndrome, mit einem erhöhten Risiko des Pankreaskarzinoms /16/

Syndrom

Lokali-sation

Gen

Genotyp

Vererbung

Relatives Risiko (-fach)

Häufigkeit, sporadisch

Hereditäre Pankreatitis

7q35

PRSS1

Kationisches Trypsinogen

Autosomal dominant 80 %

20–75

Unbekannt

Cystische Fibrose

7q31.2

CFTR

Ionenkanal des Chlorids

Autosomal rezessiv

Etwa 5

Unbekannt

Peutz Jeghers Syndrom

19p13.3

STK11/LKB1

Tumor­suppressor, Serin-Threoninkinase

Autosomal dominant

132

4 %

Familiäres atypisches moläres Melanom

9p21

p16INK4a/MTS1

Tumor­suppressor

Autosomal dominant

13–22

98 %

Hereditärer Brust- und ovarieller Krebs

17q21–24

BRCA1

Tumor­suppressor, linked to RAD51

Autosomal dominant

2,3–3,6 BRCA1

7 % für BRCA2 N/A BCRA1

13q12–13

BRCA2

3–10 BRCA2

Familiäre adenomatöse Polyposis

5q21

APC

Tumor­suppressor

Autosomal dominant

Etwa 5

40 %

Hereditärer nichtpolypöser kolorektaler Krebs

2p22–21 und

3p21.3

MSH2 MLH1

Mismatch repair

Autosomal dominant

Unbekannt

4–11 %

Familiär X-bezogenes Pankreaskarzinom

4q32–34

Palladin

Zyto­skelett­struktur

Autosomal dominant

Unbekannt

Unbekannt

Tabelle 14.2-8 Bewertung der Elastase-1 /6/

Elastase-1 (μg/g Stuhl)

Bewertung

Über 175 (200)

Normal

100–175 (200)

Milde bis moderate Insuffizienz

Unter 100

Schwere exokrine Insuffizienz

Tabelle 14.2-9 Erkrankungen, die eine erhöhte Stuhlfettausscheidung verursachen

Maldigestion, z.B. bei chronischer Pankreatitis: Die vermehrte Ausscheidung von Fettsäuren im Stuhl tritt bei chronischer Pankreatitis erst im Spätstadium auf, und zwar dann, wenn > 90 % der exokrin-sekretorischen Funktionsleistung des Organs ausgefallen sind. Bei Nachweis von Pankreasverkalkungen besteht in einem hohen Prozentsatz der Fälle eine pathologische Fettsäureausscheidung. Der Sekretin-Caerulein-Test ist in diesen Fällen immer pathologisch.

Verschiedenes – Leberparenchymschaden, Gallengangsverschluss, Überwucherung des Dünndarms mit Dickdarmflora, Erkrankungen des Ileums mit verminderter Gallensäurerückresorption: Diese Erkrankungen führen zur Verminderung der Konzentration an konjugierten Gallensäuren im Dünndarmlumen. Während es bei schweren Hepatitiden und Gallengangverschluss allgemein nur zu leichteren Steatorrhöen (< 20 g Stuhlfett/24 h) kommt, können schwere Formen bei Überwucherung des Dünndarms mit Bakterien der Bacteroides Gruppe auftreten. Dies ist auch der Fall beim enteralen Gallensäureverlust auf Grund einer Erkrankung des Ileums (Verminderung des Gallensäurepools).

Akute Diarrhöe, Karzinoidsyndrom: Auf Grund beschleunigter Darmperistaltik ist die intraluminale Verweilzeit für die Digestion und Absorption der Nahrungsbestandteile zu kurz. Es treten gewöhnlich Steatorrhöen mit unter 20 g Stuhlfett/24 h auf.

Malabsorptions Syndrom: Unter den biochemischen Nachweismethoden zur Diagnose einer generalisierten Malabsorption hat die Fettsäureausscheidung als direkter Funktionstest den größten diagnostischen Wert. Die diagnostische Kategorisierung ist weitgehend gesichert, wenn der D-Xylose-Test ebenfalls pathologisch ist. Die einheimische Sprue ist die häufigste Ursache der generalisierten Malabsorption. Isolierte Absorptionsstörungen, z.B. Disaccharidasemangel, gehen nicht mit pathologischer Fettsäureausscheidung einher. Malabsorption tritt auf bei: Einheimischer und tropischer Sprue, Enteritis regionalis, intestinalen Lymphomen mit Lymphangieektasie, Morbus Whipple, Amyloidose, Sklerodermie, Dermatitis herpetiformis, Nahrungsmittelallergie.

Tabelle 14.2-10 Referenzbereiche beim Sekretin-Caerulein-Test

30 min nach Sekretin

  • Volumen

Über 67 ml/30 min

  • Bicarbonatkonzentration

Über 70 mmol/l

  • Bicarbonatsekretion

Über 6,5 mmol absolut/30 min

30 min nach Caerulein

Über 12.000 U/30 min

Über 65.000 U/30 min

Über 30 U/30 min

Tabelle 14.2-11 Einteilung der exokrinen Pankreasinsuffizienz nach Schweregraden /810/*

Insuffizienz des

Pankreas

Sekretin-Caerulein-Test

Stuhlfett­

Enzymsekretion

Bicarbonat­

Leicht

Pathologisch

Normal

Normal

Mäßig

Pathologisch

Pathologisch

Normal

Schwer

Pathologisch

Pathologisch

Pathologisch

* Einteilung beruht auf den Ergebnissen des Sekretin-CaeruleinTests und der quantitativen Stuhlfett-Bestimmung

Tabelle 14.3-1 Merkmale und Untersuchungen zur Unterscheidung vom Malabsorption und Maldigestion Lit. /2/

Merkmale und diagnostische Tests

Malabsorption (Dünndarm)

Maldigestion (Pankreas/Gallenwege)

Gewichtsverlust

Deutlich(Anorexie)

Mild (niedrig oder normal)

Zeichen eines Vitaminmangels

Glatte Zungenränder, Cheilitis

Nur bei Fehlernährung

Anämie

Häufig, oft makrozytär

Selten

Steatorrhoe

Moderat (20–35 g)

Deutlich(40–80 g)

Calcium und Magnesium vermindert

Häufig bei schwerer Erkrankung

Selten

Vitamin B12 Mangel

Bei schwerer Erkrankung des Ileums

Selten

D-Xylose Test

Abnormal

Normal

NBT-PABA Test

Normal

Abnormal

Jejunale Mucosa

Abnormal mit flachen Villi

Normal

Tabelle 14.3-2 Dünndarmerkrankungen mit globaler und partieller/isolierter Malabsorption /1/

Globales Malabsorptions-Syndrom

  • Erkrankungen mit morphologischen Mukosaveränderungen

(Sprue/Coeliakie, Microvillus inclusion syndrome)

  • Verminderte Resorptionsfläche (Kurzdarm-Syndrom)

Partielles/isoliertes Malabsorptions-Syndrom

  • Kohlenhydrat-Malassimilation
  • Aminosäuren-Resorptionsstörung
  • Isolierte Vitamin B12-Resorptionsstörung
  • Gallensäureverlust-Syndrom
  • Bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms
  • Oligosymptomatische Sprue
  • Intestinaler Proteinverlust
  • Steatorrhoe bei exkretorischer Pankreasinsuffizienz,
  • Cholestase, bakterieller Überbesiedlung,
  • Gallensäuren Verlustsyndrom, Gastrinom,
  • Dünndarmresektion,
  • Strahlenschädigung des Dünndarms,
  • Störung des lymphatischen Abtransports

Tabelle 14.3-3 Erkrankungen mit Malabsorption

Coeliakie /6/: Die Coeliakie ist eine autoimmun vermittelte Enteropathie, die durch die Aufnahme eines einzelnen Nahrungsfaktors, dem Gluten aus Weizen und Gerste, getriggert wird. Die Immunisierung erfolgt durch angeborene und adaptive Mechanismen des Immunsystems. Gluten wird im Gastrointestinaltrakt durch die Enzyme nicht komplett gespalten, sondern es gelangen Peptide wie p31–45 mit dem Immunsystem der Darmwand in Kontakt, aktivieren dies, bewirken eine zelluläre und humorale Immunreaktion und eine Inflammation. Die Folgen sind Zottenatrophie und Hyperplasie der Dünndarmschleimhaut in Kombination mit Malabsorption, aber prompte Besserung unter Gluten-freier Nahrung. Die Veränderungen der Mukosa erfolgen graduell, von der milden Inflammation (Marsh I) zur Hyperplasie der Krypten (Marsh II) bis zur schweren Enteropathie (Marsh III).

Klinik: Die klassischen diagnostischen Kriterien wie chronische Diarrhoe, schweres Malabsorptions Syndrom und Entwicklungsstörung im Kindesalter haben sich weitgehend gewandelt. Heutzutage stehen oligosymptomatische Formen mit milder Konstellation im Vordergrund wie abdominelle Beschwerden, Blähungen, Verstopfung und Magenknurren. Anämie und Müdigkeit sind ebenfalls häufige Befunde und eine isolierte Malabsorption von Eisen, Folsäure und Vitamin B12 kann auch ohne Anämie vorliegen. Auch bestehen extra intestinale Manifestation wie Dermatitis herpetiformis, neurologische Symptome, Gelenkbeschwerden, gynäkologische Probleme, Knochenbeschwerden, Lebererkrankung und mentale Symptome. Von diesen Beschwerden ist die Dermatitis herpetiformis am besten objektivierbar. Die Coeliakie kann auch mit anderen Autoimmunerkrankungen wie autoimmuner Hepatitis, Diabetes Typ 1, autoimmuner Schilddrüsenerkrankung, M. Addison, selektivem IgA-Mangel und Sarkoidose gemeinsam vorkommen.

Häufigkeit: Die Prävalenz wird auf 0,6–1 % der Bevölkerung geschätzt.

Labordiagnostik: Etwa 90 % der Coeliakie Patienten sind HLA-DQ2 positiv und die Mehrzahl der restlichen Patienten hat den Haplotyp HLA-DQ8. Es darf aber nicht vergessen werden, dass 30–40 % der Europäer einen der beiden HLA-Typen haben. Bei der differentialdiagnostischen Abgrenzung der Coeliakie von der autoimmunen Enteropathie, der Giardiasis oder Rotavirus bedingten Gastroenteritis, schließt das Fehlen der beiden HLA-Merkmale eine Coeliakie weitestgehend aus. Bis zu 40 % der unbehandelten Patienten haben eine moderate Erhöhung der Aminotransferasen ohne signifikanten Befund in der Leberhistologie. In einer Studie /7/ hatten 34 % der unbehandelten Coeliakie Patienten eine Anämie, diese war zu 53 % durch einen Mangel an Eisen und/oder Folsäure oder Vitamin B12 bedingt. Bei Verdacht auf Coeliakie ist zum Screening die Bestimmung von Transglutaminase-2 Antikörpern und von Antikörpern gegen Endomysium bedeutsam (siehe Beitrag 25.10 – Antikörper bei gastrointestinalen Erkrankungen). Die diagnostische Sensitivität beträgt 90–100 % bei einer Spezifität von 100 %. Patienten mit milder Coeliakie und Antikörpern gegen Endomysium im Immunfluoreszenz-Test mit einem Titer ≥ 1 : 5, aber noch normaler Villusstruktur haben schon eine gastrointestinale Symptomatik, die sich unter Gluten freier Nahrung bessert /8/.

Kohlenhydrat-Malassimilation /9, 10/: Sie resultiert aus einer Maldigestion der Lactose oder einer Malresorption von Fructose und/oder Sorbit /89/. Siehe weiterführend Beitrag 14.3.3 – Tests auf Kohlenhydrat-Malassimilation.

M. Whipple /1/: Der M. Whipple ist relativ selten und kommt in jedem Alter vor. Die Schleimhaut des Dünndarms ist mit polygonalen Makrophagen, den sogenannten SPC-Zellen infiltriert, die körnige oder sichelförmige Einschlüsse haben und mit Bakterien beladen sind. Außer dem Dünndarm sind auch viele andere Organe befallen. Chronische Durchfälle sind ein Spätsymptom. Die Diagnosestellung erfolgt durch eine Dünndarmbiopsie.

Bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms /1/: Ursachen sind anatomische Veränderungen des Dünndarms wie Fisteln, Strikturen, Divertikel, Stenosen und Motilitätsstörungen. Die Bakterien bewirken eine Dekonjugation und Dehydroxylierung der Gallensäuren und die entstandenen sekundären Gallensäuren wirken auf das Darmepithel toxisch. Da durch die bakterielle Wirkung die Menge der konjugierten Gallensäuren vermindert wird, resultiert eine Malabsorption von Fetten und der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K. Auch werden von den Bakterien die Kohlenhydrate der Nahrung vorzeitig fermentiert.

Labordiagnostik: D-Xylose Test positiv, H2-Atemtest nach 75 g Glucose positiv, 14C/13C-Atemtest positiv, Vitamin B12 Test (Schilling-Test positiv) /11/.

Enteraler Eiweißverlust, intestinale Lymphangiektasie: Gastrointestinale Erkrankungen können zu einem Proteinverlust führen, der 10–20 % des normalen Albuminumsatzes überschreitet. Es resultiert eine Verminderung der Plasmaproteine mit langer Halbwertszeit wie Albumin und IgG. Klinische Symptome sind abdominelle Schmerzen, Diarrhoe, periphere Ödeme und dystrophe gelbe Nägel.

Labordiagnostik: Hypoalbuminämie, Totalprotein vermindert, TPZ, APTT, Fibrinogen normal, Stuhlfett-Ausscheidung erhöht, α1-Antitrypsin Clearance erhöht, 51Cr-Albumin Test pathologisch.

AIDS /2/: Etwa die Hälfte der AIDS Patienten haben im Verlauf ihrer Erkrankung Durchfälle, wobei der überwiegende Anteil infektiös bedingt ist, der Rest resultiert aus Nebenwirkungen durch Medikamente oder ist idiopathisch bedingt. Häufige pathogene Erreger sind Mikrosporidien (10–30 %), Kryptosporidien (4–16 %), Mycobakterium avium intrazellulare und Lamblien.

Inflammatorische Erkrankungen des Darmes: Der M. Crohn und die Colitis ulcerosa sind die beiden idiopathischen Formen der chronisch inflammatorischen Darmerkrankungen, im englischen Sprachgebrauch als Inflammatory bowel disease bezeichnet /12/. Patienten mit IBD haben ein erhöhtes Risiko für primär sklerosierende Cholangitis, ankylosierende Spondylitis und Psoriasis. Bisher wurden über 30 Gene identifiziert, die mit beiden Erkrankungen in Beziehung stehen /13/. In den USA haben 1,4 Mio Einwohner eine IBD, bei den meisten Personen mit Beginn im Alter von 15–30 Jahren. Der M. Crohn und die Colitis ulcerosa können extra intestinale Manifestationen entwickeln (muskuloskeletale, dermatologische, okuläre und hepatobiliäre) /5/.

– Morbus Crohn (MC): Der MC befällt generell Ileum und Kolon, aber er kann jede Region des Dünndarms diskontinuierlich befallen. Die Inflammation ist oft transmural und die Erkrankung ist mit intestinalen Granulomen, Strikturen und Fisteln assoziiert. Zigarettenraucher haben ein höheres Risiko des MC als der Colitis ulcerosa. Betroffen sind vorwiegend Weiße, insbesondere in Europa und den USA mit einer Prävalenz von 26–199 pro 100 Tausend Einwohner. Das erste Gen, das beim MC identifiziert wurde ist NOD2 (Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2; alias CARD 15). Das Gen ist involviert in die angeborene Immunantwort, die gegen Bakterienwände gerichtet ist. Mehr als 30 Variationen dieses Gens wurden identifiziert. Folgende drei Varianten, die 82 % der Variationen ausmachen, die mit dem MC assoziiert sind, wurden identifiziert /12/:

  • Ein einzelner Nukleotidpolymorphismus, der eine Arg702Trp Substitution kodiert.
  • Ein einzelner Nukleotidpolymorphismus, der eine Gly908Arg Substitution kodiert.
  • Ein Frameshift-Polymorphismus Leu1007fsinsC.

Das Produkt des NOD2-Gens, das NOD-Protein, ist in vielen Abwehrzellen präsent und ist ein Pattern Recognition Rezeptor der Muramyl dipeptid (MDP) registriert, das bakterielle Degradationsprodukt der Peptidogklykane. Die Wahrnehmung von MDP stimuliert die Sekretion antibakterieller Peptide (Defensine) der Paneth Zellen des Dünndarms und verteidigt so den Wirt gegen die bakterielle Invasion. Mutationen des NOD-Gens resultieren in einer verminderten Sekretion von Defensinen /12/.

– Colitis ulcerosa: Die Colitis ucerosa befällt das Kolon und Rektum, das Kolon kann insgesamt oder nur teilweise betroffen sein. Die Inflammation ist auf die Mukosa begrenzt, Strikturen, Fisteln und Granulome bilden sich nicht aus. Die Colitis ulcerosa und der Morbus Crohn zeigen viele genetische Assoziationen, eine der wenigen Ausnahmen sind die Mutationen im NOD2-Gen /12/. Unterschiede bestehen auch in der Präsenz von ANCA-Positivität (Colitis ulcerosa) und ASCA-Positivität (MC).

Tabelle 14.3-4 Laborbefunde bei Malabsorption

Untersuchung

Hinweis

Blutbild

Häufig moderate mikrozytäre Anämie, weniger häufig Anämie chronischer Erkrankungen (normozytär) oder makrozytäre Anämie.

Ferritin

Erniedrigt bei mikrozytärer Anämie durch mangelnde Eisenabsorption über den divalenten Metallionentransporter.

Folsäure

Häufig am unteren Referenzbereichswert oder erniedrigt, insbesondere bei bakterieller Überbesiedlung.

Vitamin B12

Häufig am unteren Referenzbereichswert oder erniedrigt, insbesondere bei bakterieller Überbesiedlung.

Calcium, Magnesium

Erniedrigt, wenn Totalprotein erniedrigt oder durch mangelnde Absorption über den divalenten Metallionen Ttransporter.

Alkalische Phosphatase

Erhöht durch Einschwemmung von Dünndarm-AP oder bei verminderter 25 (OH)D-Absorption.

Totalprotein, Albumin

Vermindert oder am unteren Referenzbereichswert.

Prothrombin

Vermindert bei globaler Malabsorption.

C-reaktives Protein

Häufig erhöht bei entzündlicher Darmerkrankung wie M. Crohn und Colitis ulcerosa.

Tabelle 14.3-5 Funktionelle Untersuchungen bei Erkrankungen des Dünndarms

Test

Hinweis

Stuhlgewicht

Dünne oder wässrige Stühle mehr als 3 mal täglich oder ein Stuhlgewicht über 200 g/24 h weisen auf eine Diarrhoe hin.

Stuhlfett-Ausscheidung

Diese Bestimmung ist der wichtigste Globaltest zur Erfassung einer Dünndarmerkrankung mit Malabsorption.

D-Xylosetest

Funktionstest für den oberen Dünndarm, aber wenig spezifisch für Malabsorption, da auch pathologisch bei Coeliakie, M. Crohn und Blind loop syndrome.

H2-Atemtest

Funktionstest zur Beurteilung einer gastrointestinalen Kohlenhydratintoleranz.

Lactosetoleranz-Test

Der Lactosetoleranz-Test ist ein Funktionstest zur Feststellung einer Lactoseintoleranz

Schilling-Test

Funktionstest des unteren Dünndarms und zur Diagnostik einer bakteriellen Überbesiedlung.

SeHCAT-Test fäkaler Gallensäuren

Erfassen von Funktionsstörungen des distalen Ileums, bedingt durch Gallensäureverlust auf Grund von Erkrankung des Ileums, Ileumresektion, Ileumbypass und Cholecystektomie oder aber idiopathisch.

α1-Antitrypsin Clearance
51Cr Albumin-Test

Untersuchungen zur Feststellung eines intestinalen Eiweißverlust Syndroms und der intestinalen Lymphangiektasie.

Serologische Tests

Antikörper gegen Endomysium und Transglutaminase-2 sind hinweisend auf eine Coeliakie (siehe Beitrag 25.11 – Antikörper bei gastrointestinalen Erkrankungen).

Tabelle 14.3-6 Referenzintervalle des D-xylose Tests

Urin

> 4 g/5 h (26,6 mmol/5 h)*

Serum 15 min.

>  10 mg/dl (0,67 mmol/l)

oder 1 h

> 30 mg/dl (2,0 mmol/l)

oder 2 h

> 30 mg/dl (2,0 mmol/l)

* Entspricht > 16 % der aufgenommenen Menge.

Konversion: mmol = g × 6,66; mmol/l = mg/dl × 0,0666

Tabelle 14.3-7 Gastrointestinale Erkrankungen mit verminderter D-Xylose Ausscheidung /567/

Einheimische Sprue (Coeliakie), tropische Sprue: Eine verminderte Ausscheidung von D-Xylose-weist beim Vorliegen einer Steatorrhoe auf enterale Ursachen eines Malabsorptions Syndroms hin; als häufigste Ursache ist die Coeliakie zu nennen. Differentialdiagnostisch sind darüber hinaus die unten aufgeführten (selteneren) Erkrankungen zu berücksichtigen. In einigen Fällen ist nicht bekannt, ob ein pathologischer D-Xylose Test als Artefakt zu bewerten ist oder eine pathophysiologische Folge der Grunderkrankung darstellt, z.B. Zollinger-Ellison Syndrom, Karzinoid Syndrom. Die diagnostische Sensitivität des D-Xylose Tests beträgt bei Coeliakie nach einer größeren Sammelstatistik 94 %, bei tropischer Sprue liegt in 96 % ein pathologischer D-Xylose Test vor.

Seltenere Erkrankungen mit pathologischem D-Xylose Test sind: Amyloidose, Dünndarmresektion, Bypassoperation, intestinales Lymphom, Sklerodermie, Strahlenenteritis, Malabsorption bei Mukosaschädigungen durch Pharmaka wie Neomycin, M. Whipple, Dermatitis herpetiformis, Karzinoid Syndrom, Zollinger-Ellison Syndrom.

Bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms: Durch die bakterielle Wirkung ist die Menge der konjugierten Gallensäuren vermindert, es resultiert eine Malabsorption von Fetten und der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K. Auch wird von den Bakterien die D-Xylose fermentiert, wodurch der Test ein positives Ergebnis zeigt.

AIDS: Patienten mit AIDS entwickeln eine schwere chronische Diarrhoe und erleiden einen Verlust an Gewicht. Der absorptive Defekt umfasst Jejunum und Ileum, was sich in einer Störung der Absorption von D-Xylose und Vitamin B12 dokumentiert. Patienten mit Gewichtsverlust haben eine schwere Störung der Absorption von D-Xylose-, während diejenigen ohne Gewichtsverlust eine normales Ergebnis zeigen können /8/.

Table 14.3-8 Disaccharide der Nahrung

Diät

Disaccharide

Enzyme

Monosaccharide

Stärke

Maltose

Maltase

Glucose (2 Moleküle)

Tafelzucker

Sucrose

Isomaltase

Glucose +Fructose

Milch

Lactose

Lactase

Glucose + Galactose

Tabelle 14.3-9 Lebensmittel, die eine Malassimilation von Mono- und Disacchariden führen /1/

Kohlenhydrate (KH)

Lebensmittel die diese KH enthalten

Lactose

Milchprodukte, Käse, Cappuchino, Kondensmilch, Schokolade, Fertiggerichte

Fructose

Obst (Äpfel), Rosinen, Honig, Mais, Kartoffel, Fruchtsäfte, Softdrinks, Schokolade, Fertiggerichte

Sorbit, Xylit

Weintrauben, Birnen, Pflaumen, Pfirsiche, Datteln (frisch und getrocknet), Diabetikerkost, Zuckerersatz, Bonbons, Kaugummi

Tabelle 14.3-10 Primäre und sekundäre Malabsorption von Kohlenhydraten

Lactose­ Malabsorption – Primäre /10/: Lactose (Milchzucker) ist ein Disaccharid aus Glucose und Galactose und wird durch die in den Mikrovilli der Bürstensaummembran des Dünndarms enthaltene Lactase (β-Galactosidase) in Glucose und Galactose gespalten. Im Lj. 2–5 fällt bei zwei Drittel der Kinder die Aktivität der Lactase unter eine Aktivität, die unzureichend ist, Lactose zu spalten. Dieser primäre Lactasemangel ist ethnisch determiniert und beträgt in Asien und Afrika 70–100 %, in den USA 15–80 % und in Deutschland 15–20 %. Der primäre Lactasemangel wird autosomal dominant vererbt. Nach dem Stillen des Kleinkindes kommt es zu einem zunehmenden Abfall der Lactase-Phlorizin-Hydrolase (LPH)-Aktivität, ein Vorgang, der als Lactoseintoleranz bezeichnet wird. Ursache ist ein Dimorphismus T/C im Promotor (–13910) des Lactase-Gens auf Chromosom 2q21 /11/. Personen des Genotyps CC haben neben der Lactoseintoleranz eine reduzierte enterale Kalziumaufnahme und auch eine verminderte Knochendichte, die besonders in der Postmenopause zu Knochenfrakturen führt /12/.

Durch Malassimilation gelangt mit der Nahrung aufgenommene Lactose in intakter Form in tiefere Abschnitte des Dünndarms und in das Kolon, ist osmotisch aktiv und wird bakteriell zu CO2, Methan und kurzkettigen Fettsäuren umgesetzt. Diese verursachen Flatulenz, Meteorismus, Diarrhoe und abdominelle Schmerzen. Zwischen dem Lebensalter und der Aktivität der Lactase auf der Darmschleimhaut besteht eine negative Korrelation, wodurch es zu einer Zunahme der Prävalenz der Lactose Malassimilation mit dem Alter kommt. Erwachsene mit primärem Lactasemangel weisen keine nutritiven Mangelerscheinungen auf, so dass die in ihrer Schwere stark variierende klinische Symptomatik leicht als funktionelle Beschwerden missgedeutet werden kann.

Labordiagnostik: Durchgeführt wird der H2-Atemtest mit 50 g Lactose (Kinder 2 g/kg KG). Der H2-Atemtest hat eine diagnostische Sensitivität von 90–95 % bei einer Spezifität von 95–100 %. Die diagnostische Sensitivität des Lactosetoleranz-Tests beträgt maximal 75 %, bei einer diagnostischen Spezifität von 83 % /13/. Der Nachweis einer Genmutation erklärt nicht, ob und ab welcher Dosis eine Lactosemalassimilation auftritt.

– Sekundäre: Häufig besteht bei der Malabsorption von Lactose auch die Verminderung anderer Enzyme der Dünndarmschleimhaut, die Lactase ist jedoch am empfindlichsten; eine Malabsorption von Lactose begleitet daher häufig intestinale Erkrankungen. Die durch die Disaccharid Malassimilation bedingten Symptome bleiben häufig durch die Grundkrankheit unentdeckt. Die Lactose Malassimilation wird dabei durch den Verlauf der Grundkrankheit bestimmt, sie kann jedoch auch nach Restitution der Schleimhaut persistieren. Die sekundäre Malabsorption von Lactose ist Folge einer Störung der Mukosaintegrität, z.B. bei Coeliakie, tropischer Sprue, intestinalen Lymphomen, M. Whipple, genuiner intestinaler Lymphangiektasie, Kurzdarm Syndrom, A-β-Lipoproteinämie, Blind-loop-syndrome, Strahlenenteritis, infektiösen unspezifischen Diarrhoen im Kindesalter, Neomycin, Colchizin- und Zytostatika-(Methotrexat) Behandlung /13/. Beim aktiven M. Crohn ist die Malabsorption von Lactose ein häufiges Problem, das durch den H2-Atemtest verifiziert werden kann. Die Symptomatik ist jedoch nicht durch einen Lactasemangel allein bedingt, weshalb eine Schleimhautbiopsie nicht empfohlen wird /14/.

Fructose­ malabsorption – Primäre /15/: Fructose wird im Dünndarm passiv absorbiert, in der Bürstensaummembran durch den GLUT-5 Transporter aufgenommen und basolateral vom Transporter GLUT-2 in das Blut abgegeben. Bei einer Belastung mit 30–50 g Fructose/pro Stunde ist die Aufnahmekapazität des GLUT-5 Transporters gesättigt, im Darm verbleibende Fructose flutet in den distalen Dünndarm und das Kolon. Dort bewirkt Fructose, abhängig von der Dosis, osmotische Effekte, die Überwucherung mit Bakterien, die Bildung kurzkettiger Fettsäuren, von Methan und CO2. Zur Verstärkung der Absorptionsstörung von Fructose führt die Aufnahme von Sorbit, da diese in Fructose umgewandelt wird und den GLUT-5 Transporter blockiert. Die Fructose Malabsorption darf nicht mit der Fructoseintoleranz, einer Stoffwechselkankheit, bedingt durch Fructose-1-Phosphat-Aldolase-Mangel, verwechselt werden.

Labordiagnostik: Nach oraler Verabreichung von 25 g Fructose haben Patienten mit Malassimilationmit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität von 80–90 % einen Anstieg der H2-Expirationsluft > 20 ppm und abdominale Beschwerden. Liegen letztere nicht vor, besteht eine asymptomatische Malassimilation, der Fructose bei der Beschwerden erst bei höheren Fructosedosen auftreten.

– Sekundäre: Neben einer Malabsorption von Fructose liegt auch eine Schädigung des Dünndarmepithels mit Reduktion der Resorptionsfläche vor.

Sorbitol Malabsorption /16/: Sorbit, ein 6-wertiger Zuckeralkohol (E 420), ist in Obst enthalten. Fructose und Sorbitol werden als Zuckeraustauschstoff, zum Zuckerersatz als Süßstoff verwendet /6/. Sorbitol wird auf Grund seiner hygroskopischen Eigenschaften auch als Feuchthaltemittel eingesetzt. Sorbitol wird passiv im Dünndarm absorbiert und hemmt direkt den GLUT-5 Transporter. Die Folge ist eine verminderte Fructoseabsorption. Sorbitol- und Fructose-Malabsorption treten häufig gemeinsam auf und die klinische Symptomatik der Sorbit Malabsorption gleicht derjenigen von Fructose.

Labordiagnostik: Nach oraler Verabreichung von 5–10 g Sorbit haben Patienten mit Sorbit Malassimilation einen Anstieg der H2-Expirationsluft > 20 ppm und abdominale Beschwerden. Werden jeweils 25 g Zuckeraustauschstoffe (Sorbitol, Xylit, Fructose) verabreicht und der H2-Atemtest durchgeführt, so hat bei Patienten mit Malassimilation Sorbitol eine Malabsorptionsrate von 84 %, Fructose von 36 % und Xylit von 12 % /17/.

Tabelle 14.3-11 Rom-I-Kriterien zur Diagnostik des Reizdarmsyndroms /3/

Mindestens 3 Monate kontinuierlich oder wiederholt eines der folgenden Symptome:

Abdomineller Schmerz oder Unbehagen:

1. Nachlassen bei der Defäkation.

2. Mit einem Wechsel der Stuhlfrequenz assoziiert.

3. Mit einer Änderung der Stuhlkonsistenz einhergehend.

Plus

Zwei oder mehr der folgenden Ereignisse, bei mindesten einem Viertel der täglichen Ereignisse:

1. Veränderte Stuhlfrequenz (> 3/Tag oder < 3/Woche).

2. Änderung der Stuhlform (klumpig, hart, weich, wässrig).

3. Änderung der Stuhlpassage (anstrengend, eilig, Gefühl der inkompletten Entleerung).

4. Schleimabgang.

5. Blähung oder Gefühl des abdominellen Anschwellung.

Tabelle 14.3-12 Fäkales Calprotectin bei gesunden Kontrollen und Krankheitsgruppen /2/

Vergleich der Patientengruppen

Patienten­zahl

Calprotectin-Differenz

(μg/g Stuhl)

95 % CV μg/g Stuhl)

p-Wert

Inflammatory bowel disease vs. Kontrolle

1.516

219,23

174,49–263,97

< 0,001

M. Crohn vs. Kontrolle

803

170,14

162,06–178,21

< 0,001

Colitis ulcerosa vs. Kontrolle

479

186,19

45,59–326,80

0,009

Irritable bowel syndrome vs. Kontrolle

294

–4,01

–21,63–13,61

0,660

Colorectales Karzinom vs. Kontrolle

2661

132,19

–59,18–323,56

0,180

M. Crohn vs. Colitis ulcerosa

453

50,73

3,33–98,14

0,040

M. Crohn vs. irritable bowel syndrome

829

303,67

167,50–439,83

< 0,001

Tabelle 14.3-13 Verhalten von Calprotectin bei funktionellen und entzündlichen Darmerkrankungen

Inflammatory bowel disease (IBD) /6/: Der Verdacht auf M. Crohn und Colitis ulcerosa besteht bei Patienten mit persistierenden (≥ 4 Wochen) oder wiederholten Perioden (≥ 2 Episoden in 6 Monaten) von abdominellem Schmerz oder Diarrhoe. Zusätzlich erhöhen rektale Blutung, Gewichtsverlust oder Anämie die Wahrscheinlichkeit einer IBD. Das Irritable bowel syndrome (IBS), in Deutschland als Reizdarm-Syndrom bezeichnet, ist durch abdominellen Schmerz und Darmbeschwerden ohne organische Ursache charakterisiert.

In einer Metaanalyse /6/ wurde die diagnostische Wertigkeit des fetalen Callprotectin (F-Cp) im Stuhl (Grenzwert über 50 μg/g Stuhl) als Screeningtest im Vergleich zur Endoskopie untersucht zur Feststellung, ob durch Durchführung des Tests vor der Endoskopie, die Zahl der Endoskopien zur Diagnose eines IBD reduziert werden kann. Bei Erwachsenen betrug die diagnostische Sensitivität eines positiven F-Cp-Befunds zur Indikation einer Endoskopie 93 % bei einer Spezifität von 96 %. Für Kinder betrug die diagnostische Sensitivität 92 % bei einer Spezifität von 76 %. Ist in einer gastroenterologischen Praxis mit die Prävalenz an IBD Patienten 32 % unter denjenigen mit Darmbeschwerden, beträgt bei positivem F-Cp-Test die Wahrscheinlichkeit einer IBD 91 % während ein normales Resultat die Wahrscheinlichkeit einer IBD auf 3 % reduziert. Kinder, bei denen ein IBS weitaus seltener ist als bei Erwachsenen und bei denen mit einer Prävalenz des IBD von 61 % gerechnet werden kann, beträgt bei positivem F-Cp Test für die IBD die Wahrscheinlichkeit 86 % und für das IBS 15 %. Die Messung von F-Cp wird deshalb als Screenning-Test vor der Endoskopie bei Verdacht auf IBD empfohlen.

Eine weitere Metaanalyse /2/ zeigt, dass F-Cp gut Patienten mit IBD abgrenzt, dass aber ein Grenzwert von ≥ 100 μg/g Stuhl mit besserer Präzision trennt als ein Wert von ≥ 50 μg/g Stuhl. Differenzen an F-Cp zwischen den verschiedenen Darmerkrankungen sind aufgeführt in Tab. 14.3-12 –Fäkales Calprotectin bei gesunden Kontrollen und Krankheitsgruppen.

In einer größeren Studie /3/ wurde die Trennung des IBS von der IBD anhand der Rom-I-Kriterien und von CRP und der Blutsenkungsreaktion, vergleichend zur Endoskopie untersucht. Die diagnostische Sensitivität der Rom-I-Kriterien zur Erkennung des IBS betrug 85 % bei einer Spezifität von 79 %. Die Odds-Ratio von F-Cp (Grenzwert ≥ 50 μg/g Stuhl) zur Diagnostik der IBD war 27,8 im Vergleich zu erhöhtem CRP mit 4,2 und einer erhöhten Blutsenkungsreaktion mit 3,2.

Irritable bowel syndrome (IBS) /2/: In einer Metaanalyse zeigte das IBS keinen Unterschied in den F-Cp Werten zwischen Gesunden und dem IBS (Tab. 14.3-12– Fäkales Calprotectin bei gesunden Kontrollen und Krankheitsgruppen).

M. Crohn, Colitis ulcerosa /2/: Beide IBDs zeigen signifikant höhere F-Cp Werte als Gesunde und Patienten mit IBS (Tab. 14.3-12– Fäkales Calprotectin bei gesunden Kontrollen und Krankheitsgruppen). Eine Differenzierung des M.Crohn von der Colitis ulcerosa ist aber durch F-Cp nicht möglich.

Inflammatory bowel Syndrome (IBS) in klinischer Remission /10/: Patienten mit IBD und scheinbarer Remission anhand konventioneller Tests wie CRP haben bei Colitis ulcerosa zu 33 % und beim M.Crohn zu 42–57 % klinische Symptome des IBS. Die Frage ist, ob es sich hierbei um ein IBS handelt oder aber um eine klinisch nicht detektierte niedriggradige Inflammation. In einer Studie /8/ lagen die Rom-I-Kriterien bei 59,7 % der Patienten mit M. Crohn und bei 38,6 % mit Colitis ulcerosa vor. Bei positiven Rom-I-Kriterien waren die F-Cp-Werte (μg/g):

  • Bei Patienten mit M. Crohn 414,7 ± 80,3 im Vergleich zu 174 ± 49,1 bei negativen Kriterien.
  • Bei Colitis ulcerosa Patienten 591,1 ± 172,5 im Vergleich zu 229,8 ± 83,4 bei negativen Kriterien.

Die Untersuchungen zeigen, dass in den meisten Fällen trotz angeblicher Remission eine okkulte Inflammation bestand.

Bei Kindern in klinischer Remission hatten 35 % normale F-Cp-Werte (unter 100 μg/g) und 13 % sehr hohe Werte (über 1.000 μg/g) ohne klinische Beschwerden zu zeigen. Ein Rückfall erfolgte bei einem Drittel der Kinder innerhalb von 12 Monaten. Der positive prädiktive Wert von F-Cp zur Anzeige des Rückfalls betrug für einen Grenzwert von > 100 μg/g nur 0,396 und für > 1.000 μg/g nur 0,429. Der negative prädiktive Wert für den Grenzwert ≤ 100 g/g betrug 0,75 /11/.

Response unter Kortikosteroid-Therapie bei Kindern: Die Untersuchung des therapeutischen Erfolges der schweren kindlichen Colitis ulcerosa durch Vergleich der Stuhluntersuchung auf Calprotectin, Lactoferrin, M2-Pyruvatkinase und S100A12 zeigte hohe Basiswerte aller 4 Marker, z.B. von F-Cp einen Mittelwert 4.215 μg/g Stuhl. Die prädiktive Wertigkeit von M2-Pyruvatkinase war höher als die von F-Cp /12/.

Kolonkarzinom /2/: F-Cp kann beim Kolonkarzinom erhöht sein, die diagnostische Sensitivität beträgt aber nur 36 % bei einer Spezifität von 71 %.

Bakterielle Diarrhoe: Bei Patienten mit Diarrhoe weist ein positiver F-Cp Test mit einer diagnostischen Sensitivität von 83 % bei einer Spezifität von 54 % auf eine bakterielle Genese hin.

Tabelle 14.4-1 Zuverlässigkeit der FOBT zur Diagnostik von Dünndarmkrebs und dem fortgeschrittenen Adenom /13, 14/

Test

Klinik und Labordiagnostik

Guaiac fecal occult blood tests (gFOBT) (Standard-Tests)

Die diagnostischen Sensitivitäten und Spezifitäten zur Erkennung des CRC schwanken /7/:

  • Für den Standard gFOBT wie den Hemoccult II beträgt die Sensitivität 12,9 % bei einer Spezifität von 97 %. Bei Personen mit den Tumorstadien 0, I, II oder III betrug die Sensitivität nur 14,1 % und bei Personen mit hochgradig dysplastischen Adenomen nur 15 % /5/. Mit vergleichbaren Sensitivitäten und Spezifitäten wurde in der Nottingham Studie /10/ über 7,8 J. eine Reduktion der CRC-Mortalität von 15 % erreicht und im Danish Trial /11/ über 10 J. eine Reduktion um 18 %.
  • In der Minnesota Cancer Control Study /12/ wurde über der Zeitraum von 30 J. der Hemoccult II durchgeführt. Das Risiko der Mortalität war um 32 % (jährliche Testung) und 22 % (Testung alle 2 J.) reduziert. Männer im Alter von 60–69 J. und Frauen > 70 J. hatten mit Reduktion der Mortalität um 54–58 % den höchsten Benefit. Einen geringen Nutzen hatten Frauen im Alter < 60 J.

Immunologic fecal occult blood tests (iFOBT)

Die Nachweisempfindlichkeit für Hämoglobin im Stuhl ist bei den iFOBT etwa 100 fach höher als bei den gFOBT Standard tests. Die diagnostische Sensitivität zum Nachweis eines Darmkrebses beträgt bei den gFOBTs 33,3 % und den iFOBTs 73,3 %.

FOBTs und fortgeschrittene Adenome

FOBTs, die zum Screening auf Darmkrebs eingesetzt werden, erfassen auch fortgeschrittene Adenome. Darunter werden Polypen mit einem Durchmesser von 1 cm verstanden, die histologisch eine hochgradige Dysplasie oder aber signifikante villöse Anteile enthalten. Zur Diagnostik der fortgeschrittenen Adenome beträgt die diagnostische Sensitivität der Standard gFOBT 8,6 % und die des iFOBT 25,7 %.

Tabelle 14.5-1 Tumormarker und Verteilung der Somatostatin Rezeptoren bei gastropankreatischen Tumoren, chromaffinen Zelltumoren und dem medullären Schilddrüsenkarzinom /1/

NET-Tumortyp

Spezifischer Marker im Plasma

Nicht-spezifischer Marker im Plasma

SS-Rezeptoren-Nachweis mit 111In-Octreoide

Thymus

Somatostatin, Serotonin

CgA, NSE

50–80 %

C-Schild­drüsen­zellen

Calcitonin, Calcitoningen-related Peptide (CGRP), ACTH, SS, Serotonin

CgA, CEA

70–75 %

Lunge

Gastrin releasing peptide (GRP), Calcitonin, SS, Proopiomelanocortin (POMC), ACTH, antidiuretisches Hormon (ADH), Serotonin, β-hCG

CgA, NSE

80 %

Gastro­intestinal­trakt

Gastrin, Cholecystokinin (CCK), gastrointestinales Peptid (GIP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Motilin, Glucagon, GRP, pankreatisches Peptid (PP), GHRH, POMC, ACTH, Serotonin

CgA, NSE, hCG

80–90 %

Pankeas­inselzellen

Insulin, Gastrin, VIP, Glucagon, Somatostatin, Serotonin

CgA, NSE, hCG

60–95 %

Ovar

Serotonin, hCG, Parathormon-related peptide (PTHrP), POMC, Calcitonin

CgA, NSE

Chromaffine Zellen

Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin, POMC, Calcitonin, Neuropeptid Y, Neurotensin, Somatostatin

CgA, NSE

85–95 %

Adenokarzinom mit neuroendokriner Differenzierung

POMC, CGRP

CgA, NSE

20–35 %

CgA, Chromogranin A; NSE, Neuron spezifische Enolase; SS, Somatostatin

Tabelle 14.5-2 Neuroendokrine Tumoren (NETs) des gastroentero-pankreatischen Systems

NETs – des Magens /15/: Endokrine Tumoren des Magens oder gastrische Karzinoide haben eine Inzidenz von 1–2 Fällen pro 100.000 Personen und Jahr und machen 8,7 % aller GEP-NETs aus. Alle endokrinen Tumoren des Magens sind enterochromaffine Neoplasmen, selten G-Zelltumoren oder enterochromaffine Serotonin-produzierende Tumoren /8/. Es werden drei Gruppen unterschieden /4, 89/:

  • Typ 1-Tumoren, die auf dem Boden einer chronisch atrophischen Gastritis entstehen (CAG) und eine sekundäre Hypergastrinämie haben. Die Tumoren enthalten Enterochromaffin-like cells (ECLs). CAG Tumoren entwickeln sich bei bis zu 1 % der Patienten mit atrophischer Gastritis und repräsentieren 70–80 % der GEP-NETs des Magens. Meist haben die Tumoren einen Durchmesser unter 1 cm und sind multifokal. Da die Patienten klinisch nicht selten asymptomatisch sind, wird dieser Typ den nicht funktionellen GEP-NETs zugerechnet. Die Mortalitätsrate ist niedrig. Die Patienten haben Hypochlorhydrie, Hypergastrinämie und zu etwa 50 % eine perniziöse Anämie.
  • Typ 2-Tumoren, die mit einer primären Hypergastrinämie (Zollinger-Ellison Syndrom; ZES) assoziiert und der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN-1; OMIN 131100) zugehörig sind. Dieser Typ hat einen Anteil von 5–10 % an den gastrischen NETs, die Patienten sind asymptomatisch und die Diagnose wird oft zufällig bei der Gastroskopie gestellt. Es wird angenommen, dass diese Tumoren sich aus hyperplastischen ECLs entwickeln. Die Mortalitätsrate ist niedrig.
  • Typ 3-Tumoren sind sporadisch auftretende gastrischen Karzinoide, die gelegentlich Histamin sezernieren. Sie haben einen Anteil von 15–20 % an den gastralen NETs. Es handelt sich um singuläre Knoten, die bei Diagnosestellung einen Durchmesser über 2 cm haben und häufig schon in die Lymphknoten und Leber metastasiert sind. Die mediane Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt 7 Monate.

Labordiagnostik der NETs des Magens: Die Tumortypen 1 und 2 haben eine Hypergastrinämie, Typ-3 Tumoren können mit erhöhten Histaminwerten einhergehen, insbesondere, wenn eine Flush Symptomatik besteht.

– Duodenal /9/: Bei den NETs des Duodenums und oberen Jejunums werden 5 Tumortypen unterschieden. Es handelt sich um das Gastrinom, Somatostatinom, nicht funktionelle NETs, das gangliozytische Paragangliom und die gering oder nicht differenzierten NT-Karzinome. Der Terminus Karzinoid ist synonym mit dem Terminus gut differenzierter NETs.

Global sind 50–75 % der duodenalen NETs gut differenziert (Karzinoide), 20–25 % sind gut differenzierte neuroendokrine Karzinome und 0–3 % sind nicht oder wenig differenzierte NETs. Die duodenalen NETs machen nur etwa 3 % der Tumoren aus, in Ländern wie Japan bis zu 10 % und in Autopsien 9,6 %.

Das mittlere Alter der klinischen Präsentation ist das 6. Lebensjahrzehnt, generell aber im Alter von 15–91 Jahren. Die wesentlichen klinischen Beschwerden, wenn keine Hormonausschüttung erfolgt, sind: Abdomineller Schmerz (37 %), obere gastrointestinale Blutung (21 %), Ikterus (18 %), Anämie (21 %), untere gastrointestinale Blutung (4 %), Diarrhoe (4 %).

Gastrinome: Diese Tumoren machen 66 % der duodenalen NETs aus, treten sporadisch auf (75–80 %) oder sind mit einer MEN I assoziiert. Sie können gemeinsam mit einem Zollinger-Ellison Syndrom auftreten, was früher zu 30–50 % erfolgte, heutzutage aber zu einem geringeren Anteil. Bei den sporadischen Gastrinomen handelt es sich um einen einzelnen Tumor, bei MEN I um multiple Tumoren. Diese sind klein und gehen zu 40–60 % mit regionalen Lymphomen einher, wenn der Tumor in die Muskularis eingedrungen ist.

Somatostatinome: Sie haben einen Anteil von 15–20 % an den duodenalen NETs und liegen bevorzugt in der periampullären Region, insbesondere bei Patienten mit Neurofibromatosis I. Die Abgrenzung von andere Tumoren erfolgt histologisch anhand des glandulären Musters mit der Präsenz von Psammom (Sand)-Körperchen. Im Vergleich zu den pankreatischen Somatostatinomen verursachen die duodenalen nicht das Somatostatinom Syndrom (Cholelithiasis, Diabetes mellitus, Gewichtsverlust, Diarrhoe).

Nicht-funktionelle NETs: Ihr Anteil an den duodenalen NETs beträgt 19 %. Immunzytologisch ist in den Tumoren Gastrin, Serotonin, Calcitonin und Somatostatin nachweisbar, die Patienten zeigen aber keine auf diese Hormone beziehbaren klinischen Beschwerden.

Gangliozytische Paragangliome: Diese Tumoren haben nur einen geringen Anteil an den NETs und liegen generell in der periampullären Region. Es handelt sich um große, in die Muskularis eindringende nicht maligne Tumoren. Histologisch zeigen sie epitheliale Zellen (immunhistochemisch sind Somatostatin und pankreatisches Peptid nachweisbar) und eine gangliozytische Differenzierung mit Nachweis von NSE und S100-Protein.

Wenig oder nicht differenzierte Karzinome: Es handelt um hormonell inaktive Tumoren mit einem Durchmesser von gewöhnlich über 2 cm, die in der ampullären Region gelegen sind. Die Tumoren wachsen in die Muskularis und setzen Metastasen in die regionalen Lymphknoten und die Leber. Immunhistologisch besteht eine starke Markierung von Synaptophysin, negativ oder nur schwach positiv sind sie für CgA.

Labordiagnostik der duodenalen NETs

Gastrinom: Sezerniert werden CgA (59–100 %), NSE (38–100 %) , pankreatisches Peptid (10–62 %), Motilin (29 %), Neurotensin (0–20 %). Ein Teil der Patienten hat normale Gastrinwerte. In diesen Fällen sollte ein Sekretin-Test durchgeführt werden (siehe Beitrag 14.4.2 – Gastrin). Liegt ein Zollinger-Ellison Syndrom (ZES) vor, haben über 90 % der Patienten einen erhöhten Nüchtern-Gastrinwert. Ein Wert über 1.000 ng/l oder ein Wert über 500 ng/l und ein Basic acid output in der Magensekretionsanalyse von 39 ± 3 mmol/l sind beweisend. Das ZES des Duodenums unterscheidet sich nicht von dem des Pankreas. 1–3 Wochen vor der Probennahme zur Gastrinbestimmung müssen H2-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer abgesetzt werden.

Somatostatinom: Diese Tumoren verursachen keinen erhöhten Somatostatine im Plasma.

Nicht-funktionelle NETs und wenig differenzierte Karzinome: Wichtigster Marker ist CgA.

– Pankreas (PETs) /710/: Endokrine Tumoren des Pankreas haben eine Inzidenz von unter 1 auf 100.000 Personen und Jahr. Die Inzidenz in Autopsiestudien beträgt 0,8–10 % was bedeutet, dass diese Tumoren häufig unbemerkt bleiben. PETs machen unter 3 % der Pankreasneoplasmen aus. PETs sind generell mehr indolent als das Adenokarzinom des Pankreas und auch die Prognose ist erheblich besser. Bezugnehmend auf ihren funktionellen Status werden PETs differenziert in:

  • Funktionelle Tumoren; sie zeigen klinische Symptome, die aus der Hormon- oder Peptidproduktion resultieren. Funktionelle PETs sind das Insulinom, das Gastrinom die VIPomas und Glukagonome.
  • Nicht-funktionelle Tumoren, die klinisch keine hormonell bedingten Symptome zeigen, aber trotzdem eine Produktion von Hormonen haben oder eine Immunreaktivität gegen Hormone histologisch zeigen. Es handelt sich dann um Tumoren, deren Zellen pankreatisches Polypeptid, Neurotensin oder Somatostatin produzieren. Viele Somatostatin bildende Tumoren sind klinisch stumm, da dieses Hormon kein hormonelles Syndrom auslöst.

Labordiagnostik der PETs: Die Diagnostik basiert auf den Hormonen und Aminen, die von den PETs freigesetzt werden, z.B. Insulin vom Insulinom, Gastrin vom Gastrinom, Glucagon vom Glukagonom. Es gibt aber wichtige generelle Marker wie das CgA, das pankreatische Polypeptid (PP) und die α-Untereinheit des hCG. So hat CgA für nicht funktionelle PETs eine diagnostische Sensitivität von 84 %, diese erhöht sich auf 96 % durch die zusätzliche Bestimmung von PP, während dies allein nur eine diagnostische Sensitivität von 30 % hat /11/. Bei funktionellen PETs erhöht sich die diagnostische Sensitivität des CgA durch die Hinzunahme von PP von 74 % auf 94 % /11/. Die diagnostische Sensitivität der α-Untereinheit des hCG beträgt 30 %. Patienten mit MEN I haben hohe CgA-Werte.

PETs – Insulinom: Insulinome machen anteilig 60 % der Inselzelltumoren aus. Es handelt sich um hypervaskuläre solitäre Tumoren, die zu 90 % einen Durchmesser unter 2 cm haben. 6–13 % der Insulinome sind multipel und 4–6 % mit der MEN-1 assoziiert. Die Inzidenz beträgt 2–4 pro 1 Mio. Personen und Jahr. Weiterführend siehe Beitrag 3.7 – Insulin, C-Peptid, Proinsulin.

– Gastrinom: Die meisten Gastrinome sind nahe dem Pankreaskopf lokalisiert. Nach dem Insulinom sind sie die zweithäufigsten PETs und bis zu 25 % treten in Assoziation mit einem MEN I auf. Die meisten Gastrinome nehmen einen malignen Verlauf und zum Zeitpunkt der Diagnose haben 70–80 % der Patienten Lymphknoten- oder Lebermetastasen und 12 % Knochenmetastasen. Die Gastrin bildenden Tumoren führen zur Ausbildung des Zollinger-Ellison-Syndroms.

Labordiagnostik: Siehe duodenales Gastrinom. Siehe auch Beitrag 14.5.3 – Gastrin.

– ViPome /1/: ViPome beruhen auf einer exzessiven Sekretion von vasoaktivem intestinalen Polypeptid (VIP). Sie treten sporadisch auf und 70–80 % sind im Pankreas lokalisiert. Andere Orte sind die Nebennieren, das Retroperitoneum, das Mediastinum, die Lunge und das Jejunum. Die schwere wässrige Diarrhoe ist das Leitsymptom. Die Patienten setzen täglich mehr als 3 Liter wässrigen Stuhl ab.

Labordiagnostik: Hypokaliämie, oft unter 2,5 mmol/l durch einen Verlust von über 400 mmol/Tag. Die Hypokaliämie ist paradoxerweise mit niedrigem Bicarbonat assoziiert. Schwere hypochlorämische Azidose, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie. Die Konzentration von VIP im Plasma ist über 60 pmol/l.

– Somato­statinome /1/: Es handelt sich um seltene Tumoren des Pankreas und oberen Dünndarms. Mehr als 60 % sind große Tumoren (über 5 cm Durchmesser) im Kopf- und Mittelteil des Pankreas. Die meisten Tumoren sind nahe der Papilla vateri lokalisiert und können deshalb mit einem Verschluss des Gallengangs, Pankreatitis und gastrointestinaler Blutung einhergehen.

Die Inzidenz der Somatostatinome beträgt 1 auf 40 Mio. Personen und Jahr. Die Hypersekretion von Somatostatin hat inhibitorische Wirkung auf die hormonelle Sekretion und Darm bezogene Funktionen wie Absorption, Motilität und Flüssigkeitstransport. Klinische Symptome sind Hyperglykämie (95 %), Cholelithiasis (68 %) Diarrhoe (60 %), Steatorrhoe (47 %) und Hypochlorhydrie (26 %).

Labordiagnostik: Hyperglykämie, Ikterus, erhöhtes Somatostatin im Nüchternplasma.

– Glukagonome /17/: Es handelt sich um α-Zelltumoren des Pankreas, die Glucagon sezernieren. Sie haben einen Anteil von 5 % an den klinisch relevanten PETs und von 8–13 % an den funktionellen PETs. Die meisten Glukagonome treten sporadisch auf, 5–17 % sind mit der MEN I assoziiert. Die Tumoren können groß werden mit einem Durchmesser bis zu 6 cm und sind hochmaligne. Über 80 % der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Lebermetastasen. Klinische Symptome sind Gewichtsverlust (70–80 %) Diabetes (75 %), Cheilosis oder Stomatitis (30–40 %) und ein nekrotisches, mikratorisches Erythem, das an der Leiste und dem Perineum beginnt und zu den unteren Extremitäten wandert. Die Patienten haben die Tendenz zur tiefen Venenthrombose.

Labordiagnostik: Hyperglykämie (50 % der Fälle), normozytäre Anämie zu 30 %, Glukagonwerte im Plasma über 50 pmol/l erhöht, ein Drittel der Patienten hat erhöhte Nüchternwerte von Gastrin. Fernerhin können Hypoalbuminämie und Hypocholesterinämie bestehen.

– Karzinoid-Tumoren: Diese Tumoren des Pankreas entstehen durch neoplastische Proliferation enterochromaffiner Zellen (siehe weiterführend Beitrag 14.5.4.5.1 – Karzinoid Syndrom).

– Funktionell inaktive Pankreas­tumoren /7/: Es handelt sich um Tumoren, die keine Hormone bilden und somit kein klinisches Syndrom haben. Sie werden meist in der Lebensdekade 5–6 diagnostiziert und machen 30–50 % der Pankreastumoren aus. Es gibt viele Gründe warum diese Tumoren klinisch keine hormonellen Symptome machen. Viele dieser Tumoren bilden Peptide, die keine Symptome induzieren wie z.B. pankreatisches Polypeptid, CgA, α-Untereinheit von hCG, Neurotensin oder Ghrelin. Andere Ursachen sind die Hormonproduktion in niedriger Menge, biologisch inaktive Formen, keine Freisetzung des synthetisierten Peptides, die simultane Synthese eines inhibitorischen Peptides wie Somatostatin oder funktionslose Rezeptoren.

Labordiagnostik: Die Patienten haben pathologische CgA Werte, 58 % eine Erhöhung von PP, 40 % der α-Untereinheit des hCG und 20 % von hCG-β /9/.

– MEN-1-Syndrom /1/: Pankreatische endokrine Tumoren können Teil des MEN-I-Syndroms sein. MEN-1 ist eine autosomal dominante Erkrankung mit einer Prävalenz von 1 : 20.000 bis 1 : 40.000. Die endokrinen Tumoren, die am häufigsten beim MEN I beschrieben werden, sind Adenome der Nebenschilddrüsen, der Hypophyse und NETs des Pankreas und Duodenums. Bei den endokrin aktiven MEN-I-Tumoren des Pankreas handelt es sich vorwiegend um Gastrinome (20–40 %) und Insulinome (5–10 %). Glukagonome und VIPome kommen zu unter 5 % beim MEN-1 vor.

Labordiagnostik: Die MEN-I-Tumoren bilden eine Menge von Peptiden, die im Zeitverlauf auch wechseln können. Wichtige Marker sind Gastrin, Insulin, CgA, pankreatisches Polypeptid und Glucagon. Diese Marker sollen insgesamt eine diagnostische Sensitivität von 70 % haben.

Tabelle 14.5-3 Assoziation von Chromogranin A mit nicht gastropankreatischen NET-Erkrankungen und diagnostische Sensitivität (%) /6/

Endokrine Erkrankungen

Gastrointestinale (GI) Erkrankungen

Inflamma­torische Erkrankungen

Nicht-GI-Karzinome Nieren­erkrankungen

Kardiovaskuläre Erkrankungen/Medikamente

  • Phäochromo­zytom (71–100)
  • Hyperpara­thyreoidismus (27)
  • Hypophysen­tumor (22)
  • Medulläres Schilddrüsen­karzinom (27–100
  • Hyper­thyreose (68)
  • Chronisch atrophische Gastritis (78–100
  • Pankreatitis (23)
  • Inflammatory bowel syndrome (28–55)
  • Reizdarm-Syndrom (20–31)
  • Leberzirrhose (19–48)
  • Chron. Hepatitis (20)
  • Dickdarmkrebs 1–20)
  • Leberkarzinom (70–83)
  • Pankreaskarzinom (43–83)
  • Rheumatoide Arthritis (100)
  • SIRS
  • Chronische Bronchitis
  • Atemwegs­obstruktion bei Rauchern
  • Kleinzelliges Bronchial­karzinom (53–72)
  • Prostata­karzinom (52–88)
  • Mamma­karzinom (25)
  • Ovarielles Karzinom
  • Nieren­insuffizienz (92)
  • Arterielle Hypertonie (18–40)
  • Herzinsuffizienz (100)
  • Akutes Koronar­syndrom
  • Riesenzell­arteriitis (27)
  • Protonen­pumpen­hemmer (100)
  • Histamin Typ 2-Rezeptor­antagonisten (0–8)

Tabelle 14.5-4 Diagnostische Zuverlässigkeit von Chromogranin A im Vergleich zu anderen Tumormarkern in der Erkennung gastro-enteropankreatischer endokriner Tumoren (GEP-NETs) /5/

Marker

Cut-off

Sensitivität %

Spezifität %

CgA

34 U/l

68

86

NSE

12,5 μg/l

33

100

CEA

5 μg/l

15

91

5-HIES*

10 mg/l

35

100

* 5-Hydroxyindolessigsäure im 24 h-Sammelurin. CgA wurde mit dem Assay von Dako bestimmt.

Tabelle 14.5-5 CgA bei neuroendokrinen Tumoren und anderen Erkrankungen

GEP-NETs: CgA ist ein sensitiver Marker zur Erkennung von NETs des Foreguts und Midguts und ist besser geeignet als 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES). Bei 127 Patienten mit verschiedenen NETs hatte CgA eine diagnostische Sensitivität von 68 % bei einer Spezifität von 86 %. Im Vergleich dazu hatten die 5-HIES und die Neuron-spezifische Enolase (NSE) zwar Spezifitäten von 100 % aber nur diagnostische Sensitivitäten von jeweils 35 % und 33 % (Tab. 14.5-4 – Diagnostische Zuverlässigkeit von Chromogranin A im Vergleich zu anderen Tumormarkern in der Erkennung gastroenteropankreatischer endokriner Tumoren/6/. Bei symptomatische Patienten mit disseminierten NETs ist die diagnostische Sensitivität der 5-HIES höher als die von CgA. Die höchsten Konzentrationen von CgA (bis zu 200-fach des oberen Referenzbereichswerts) werden bei NETs des Ileums gemessen und bei MEN I (bis zu 150 fach). Die Kombination von CgA und pankreatischem Polypeptid hat für GEP-NETs eine diagnostische Sensitivität von über 95 % /10/.

Pankreatische NETs und NETs Typ 2 und Typ 3 des Magens (siehe Tab. 14.5-1 – Tumormarker und Verteilung der Somatostatin-Rezeptoren bei gastropankreatischen Tumoren, chromaffinen Zelltumoren und dem medullären Schilddrüsenkarzinom) sowie das Zollinger-Ellison Syndrom haben intermediäre Werte (80–100 fach), während NETs vom Typ 1 des Magens nur geringe Erhöhungen (2–4 fach) haben /6/.

Gut differenzierte NETs sezernieren mehr CgA als wenig differenzierte NE-Karzinome, da deren Zellen kaum noch CgA sezernierende dichte Granula besitzen. In diese Fällen kann die Konzentration von CgA im Serum normal sein.

Tumoren der Hypophyse und Nebenschilddrüsen: Die Konzentration von CgA ist 2–4 fach erhöht. Die diagnostische Sensitivität für Hypophysentumoren beträgt 22 % und 27 % für die der Nebenschilddrüsen. CgA kann auch wertvoll sein in der Abklärung der Ursache des Cushing Syndroms (Hypophyse, Nebennierenrinde oder ektopisch). Bei NETs, die ektopisch ACTH oder Corticotropin-releasing hormon (CRH) bilden, ist CgA erhöht /6/.

Nicht-NE Tumoren /6/: Einige nicht neuroendokrine Tumoren können mit einer erhöhten CgA-Konzentration einhergehen.

– Prostatakarzinom: Die Inzidenz von NE-Zellen in Prostatakarzinomen beträgt 10–100 % und es besteht eine positive Korrelation zwischen dem NE-Zellbestand im Tumor und dem CgA Wert. Prostatkarzinome mit erhöhtem CgA scheinen eine schlechtere Prognose zu haben.

– Kleinzelliges Bronchialkarzinom: Die Werte von CgA sind höher als bei anderen Tumoren der Lunge. Bei Extensive disease sind die Werte häufiger und deutlicher erhöht, aber NSE reflektiert die Schwere der Erkrankung besser als CgA. NSE hat eine in etwa dem CgA vergleichbare Sensitivität für das kleinzellige Bronchialkarzinom (etwa 60 %) und das nicht kleinzellige Karzinom (etwa 20 %).

– Hepatozelluläres Karzinom (HCC): Werte von CgA über dem oberen Referenzbereichswert werden gefunden bei 83 % der Patienten mit HCC, zu 48 % bei Leberzirrhose und zu 20 % bei chronischer Hepatitis.

– Kolonkarzinom: NE-Zellen werden in 34 % der Karzinome gefunden, inwieweit sie eine Erhöhung von CgA bewirken ist unbekannt.

Nicht-neoplastische Erkrankungen /6/: Erhöhungen von CgA können durch gastropankreatische Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen und durch Magensaftsekretion hemmende Medikamente bedingt sein.

– Niereninsuffizienz: Abhängig vom Ausmaß der Reduktion der glomerulären Filtrationsrate ist CgA erhöht.

– Autoimmune chronische Gastritis: Die ECL-Zellen werden zur Produktion von Gastrin und CgA stimuliert. 78–100 % der Patienten haben erhöhte Werte, diese sind nicht höher als das 2 fache des oberen Referenzbereichswerts.

– Chronische Herzinsuffizienz (CHD): Die Konzentration von CgA im Serum korreliert mit dem Ausmaß der Hypertonie und ist auch bei CHD erhöht. Eine erhöhte sympatho-adrenale Aktivität soll mit die Ursache der CgA-Erhöhung sein. Die Konzentration von CgA korreliert mit der Schwere der CHD und dem Mortalitätsrisiko /11/. Karzinoid-Patienten mit Lebermetastasen entwickeln in 20–70 % der Fälle eine CHD mit einer Dilatation des rechten Vorhofs oder der rechten Herzkammer durch Verdickung der Triguspidalklappe und endokardialen fibrösen Plaques. Patienten mit einem CgA über 784 μg/l (oberer Grenzwert 120 μg/l) hatten häufiger eine CHD /12/.

– Kritisch Kranke /13/: Bei der Aufnahme in die Intensivstation zeigen kritisch Kranke nicht operative Patienten eine positive Korrelation des CgA mit Inflammationsmarkern wie CRP, dem Procalcitonin (PCT) und auch dem Creatinin. Der Wert von CgA ist ein prognostischer Indikator des Überlebens. So waren die wesentlichen Laborresultate von:

  • Überlebenden: CRP 74 (24–151) mg/l, PCT 1 (0–6) μg/l, CgA 86 (53–175) μg/l, Creatinin 131 (86–220) μmol/l.
  • Nicht-Überlebenden: CRP 72 (18–145) mg/l, PCT 7 (2–23) μg/l, CgA 293 (163–699) μg/l, Creatinin 186 (112–329) μmol/l.

Protonen­pumpen­hemmer, Histamin Typ 2-Rezeptor­antagonisten: CgA kann um den Faktor 10 und mehr erhöht sein. Der Anstieg beginnt 6 Tage nach Einnahme und steigt auf hohe Werte nach 1-jähriger Einnahme an. Absetzen von Protonenpumpenhemmern führt nach 1–2 Wochen zur Normalisierung von CgA. Die Werte von CgA sind bei Einnahme von Protonenpumpenhemmern höher als bei Histamin Typ 2-Rezeptorantagonisten.

Tabelle 14.5-6 Durchführung des Sekretin Tests

Durchführung: Es werden dem nüchternen Patienten nach zwei im Abstand von 15 min gewonnenen basalen Blutproben 2 U/kg Körpergewicht Sekretin als Bolus innerhalb von 30 sec i.v. injiziert; manche Autoren verwenden nur 1 U/kg Körpergewicht. Weitere Blutproben werden nach 2, 5, 10, 15 und 30 min abgenommen. Die Bestimmung von Gastrin erfolgt im Serum.

Beurteilung: Der Test spricht für ein Gastrinom, wenn es innerhalb von 2–5 min nach Sekretin zu einem Anstieg des Gastrins um mehr als 50 % kommt /2/. Nach anderen Angaben wird ein Anstieg ≥ 100 pmol/l innerhalb von 15 min nach Sekretin als positiv angesehen /1/.

Der Sekretin Test hat eine Bedeutung in der Vorhersage eines Rezidivs nach einer Operation mit kurativem Ziel. Die Gastrinsekretion antraler G-Zellen kann geschätzt werden durch Aufnahme einer Standardmahlzeit (2 Eier und Toast). Typischerweise kommt es bei Personen ohne Gastrinom zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg mit einem Gipfelwert nach 30 Minuten. Patienten mit Gastrinom haben keinen oder nur einen geringen Gastrinanstieg nach der Standardmahlzeit /2/.

Tabelle 14.5-7 Durchführung des Calciuminfusions Tests

Indikation: Komplementäre Untersuchung bei Verdacht auf Gastrinom, wenn die Gastrinwerte unter 50 % von denjenigen des Sekretin Tests liegen.

Durchführung: Infundiert werden 54 mg Calcium/kg Körpergewicht und Stunde in Form einer 10 % Kalziumgluconatlösung über 3 Stunden. Blutentnahmen alle 30 min. Die Kalziuminfusion wird beim nüchternen Patienten nach zwei im Abstand von 15 min gewonnenen basalen Blutproben durchgeführt.

Beurteilung: Der Test wird bei Patienten mit Verdacht auf Gastrinom und Gastrinwerten unter 500 pmol/l durchgeführt wenn sie einen negativen Sekretin Test haben. Ein Anstieg von über 200 pmol/l gegenüber dem Basalwert ist auf ein Gastrinom hinweisend. In einer Studie /5/ wurden durch die Kombination von Sekretin Test und Calciuminfusions Test alle Gastrinome diagnostiziert. Sekretin Test und Calciuminfusions Test unterscheiden nicht zwischen Gastrinomen mit und ohne MEN I.

Tabelle 14.5-8 Erkrankungen, bei denen pathologische Gastrinwerte auftreten

Zollinger-Ellison Syndrom (ZES) /8/: Das Krankheitsbild des ZES ist durch eine massive Salzsäureproduktion, peptische Ulcera, schwere Refluxösophagitis und Diarrhoe charakterisiert. Es liegen zumeist Tumore des Pankreas, des Duodenums oder Magens vor, die autonom Gastrin und seine Vorstufen (Progastrin) bilden. Die Gastrinwerte nüchtern sind überwiegend über 1.000 ng/l (500 pmol/l). Dabei besteht eine Säuresekretionsrate über 15 mmol/h unter Basalbedingungen. Hohe Serumwerte für Progastrin können die Diagnose untermauern.

Gastrinom /8/: Beim Gastrinom sind die Gastrinwerte in der Regel 100–20.000 ng/l (50–10.000 pmol/l). Etwa 10 % der Patienten haben Konzentrationen des Gastrins unter 100 ng/l (50 pmol/l) /6/. Bei diesen und denjenigen mit Konzentrationen unter 1.000 ng/l (500 pmol/l) sollte ein Sekretin Test durchgeführt werden (Tab. 14.5-6 – Durchführung des Sekretintests). Bei ca. 10 % der Patienten mit einem ZES ist der Sekretin Test allerdings negativ, ergänzend kann dann ein Calciuminfusions Test erfolgen (Tab. 14.5-7 – Durchführung des Calciuminfusions Tests). Postoperativ zeigt eine Normalisierung des Gastrinwerts eine vollständige Entfernung der Gastrinome an. Da bei Gastrinompatienten eine erhebliche molekulare Heterogenität der Gastrine besteht, sollte die Bestimmung des Gastrins mit einem Test erfolgen, der alle amidierten Gastrine erfasst. So erkennen Assays die allein Gastrin-17 bestimmen nur 10 % der Gastrine /4/. Patienten mit Gastrinom unter Therapie mit Protonenpumpenhemmern und Histamin Typ 2-Rezeptorantagonisten hatten höhere Gastrinwerte (298 ± 33 pmol/l) als diejenigen ohne (204 ± 30 pmol/l) /7/. Bei Absetzen der Therapie kann es zu lebensbedrohlichen Situationen (Ulkusblutung) kommen, weshalb der Patient gut überwacht werden muss.

multiple endokrine Neoplasie (MEN Typ I) – Gastrinom /1/: Men Typ 1 wird bei 28–40 % der Patienten mit Gastrinom diagnostiziert. Die Konzentration von Gastrin beträgt > 2.000 ng/l. Das Krankheitsbild entspricht dem oben beschriebenen Gastrinom, wobei zusätzlich weitere endokrine Tumore mit typischer Symptomatik vorliegen, z.B. Hyperparathyreoidismus bei Adenom der Nebenschilddrüsen, Insulinom, Glukagonom, Magenkarzinoide. Wichtig ist, dass bei jedem diagnostisch nachgewiesenen primären Hyperparathyreoidismus, der häufig klinisches Leitsymptom ist, nach dem Vorliegen einer MEN Typ I (oder Typ IIa) gefahndet wird.

Antrale G-Zell Überfunktion /8/: Das seltene Krankheitsbild der antralen G-Zell-Überfunktion wird nicht generell als eigenständige Krankheit akzeptiert. Es ist gekennzeichnet durch eine mäßige Hypergastrinämie, die wie beim Zollinger-Ellison Syndrom mit einer gesteigerten, aber selten exzessiven Basalsekretion und einer Neigung zu rezidivierenden Ulcera einhergeht. Der Sekretin Test ist negativ, jedoch ist die Nahrungs stimulierte Gastrinsekretion deutlich gesteigert und weist Anstiege um mehr als 100 % trotz erhöhter basaler Gastrinwerte auf. Nach Antrumresektion normalisieren die Gastrinwerte wieder.

Gastritis – Helicobacter pylori /10/: Entzündliche Veränderungen bei der Helicobacter-pylori Gastritis bewirken eine erhöhte Gastrinsekretion als Antwort der G-Zellen auf inflammatorische Zytokine. Der Serumgastrinwert kann bei diesen Erkrankungen vereinzelt Werte über 100 ng/l (50 pmol/l) erreichen, insbesondere wenn die Patienten nicht nüchtern sind. Sowohl basale wie postprandiale Gastrinwerte sind in der Regel erhöht. Ursächlich besteht fast immer eine Antrum betonte Helicobacter pylori-Gastritis (Typ B). Exzessive Erhöhungen können bei massiver Dilatation des Magens auf Grund einer Entleerungsstörung vorliegen.

– Autoimmune/2/: Bei diesem Zustand ist auf Grund einer verminderten Säurebildung der Gastrinwert erhöht, da die Säurehemmung der Gastrinbildung aufgehoben ist. Die Folge ist eine perniziöse Anämie bei der eine Achlorhydrie über mehrere Jahre zu Gastrinwerten über 1.000–3.000 ng/l (500–1500 pmol/l) führen kann. Selten treten Werte bis 30.000 pmol/l auf. Zur Bestätigung der Diagnose sollte die Bestimmung von Parietalzell-Antikörpern erfolgen.

Billroth-II-Magen – Zurückbelassener Antrumschleimhautrest in der zuführenden Schlinge /11/: Anastomosengeschwüre und Ulcera peptica jejuni deuten bei Billroth-II-Operierten auf ein excluded antrum hin, wenn ein pathologischer Gastrinwert vorliegt. Abgrenzung gegenüber dem Gastrinom: Nach Provokation mit Sekretin ist kein Anstieg des Serumgastrins nachweisbar.

Vagotomie /11/: Der Gastrinwert ist nach Vagotomie normal oder leicht erhöht; selten über das 2–3 fache des oberen Referenzbereichswerts und ungefähr 200 ng/l. Bei Rezidivulcera nach Vagotomie mit Hypergastrinämie und normaler Säuresekretion ist eine Abgrenzung zum Zollinger-Ellison Syndrom durch den Sekretin Test möglich.

Säurehemmende Therapie – Protonenpumbenhemmer, Histamin Typ 2-Rezeptorantagonisten /12/: Die Behandlung mit Medikamenten zur Hemmung der Säuresekretion führt zur Erhöhung der Gastrinkonzentration durch Verlust der negativen Rückkopplung. Die Werte erreichen das 2 fache des oberen Referenzbereichswerts und nach Absetzen kommt es innerhalb von 3 Tagen zu einem deutlichen Absinken des Gastrins. Bei Patienten, die diese Medikamente eine längere Zeit eingenommen haben, ist das nicht der Fall, sondern es dauert mehrere Monate bis zum Abfall. Die Höhe des Gastrins korreliert eng mit der Höhe der Konzentration von Gastrin vor Beginn der Therapie. Besteht vor Gabe des Säurehemmers bereits eine leichte Hypergastrinämie, so kann sie unter Protonenpumpenhemmung in Einzelfällen beträchtlich ansteigen und eine Abgrenzung zum Gastrinom schwierig sein. Der Sekretin Test ist unter diesen Bedingungen negativ. Protonenpumpenhemmer sind effektivere Inhibitoren der Gastrinsekretion als H2-Rezeptorblocker und deshalb mit einer höheren Gastrinsekretion assoziiert. Die Konzentration von Gastrin liegt bei 200–400 ng/l.

Phäochromozytom: Katecholamine stimulieren die Synthese von Gastrin und 2–4 fache Erhöhungen können vorkommen /2/.

Niereninsuffizienz: Im Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz haben die Patienten eine höhere Gastrinkonzentration als normal. Wahrscheinliche Ursachen sind eine verminderte Clearance von Gastrin, eine erhöhte G-Zelldichte und eine verminderte Hemmung sekundär durch eine verminderte Konzentration von Somatostatin /13/.

Table 14.5-9 Marker zur Diagnostik des Karzinoids bei einer diagnostischen Spezifität von 97 % /9/

Marker

Sensitivität (%)

Efficiency (%)

Grenzwert

Blut Serotonin

77

88

6,1 nmol/109 Thrombozyten

Plasma 5-HIAA

89

63

116 nmol/L

Urin 5-HIAA

77

88

56 μmol/24 h

Tabelle 14.5-10 Indolmarker zur Diagnostik von Karzinoiden unter Anwendung hoher Grenzwerte /2/

Marker

Cutoff

Sensitivität (%)

Spezifität (%)

PPV (%)

NPV (%)

Urin 5-HIAA

6.7

52

98

87

90

Urin Serotonin

99

46

93

89

60

Thrombozyten Serotonin

9.3

63

99

89

93

Urin-HIAA in mmol/mol Creatinin; Urin serotonin in μmol/mol Creatinin; Thrombozyten Serotonin in nmol/109 Thrombozyten

Tabelle 14.5-11 Erkrankungen und Zustände mit erhöhtem Pankreatischen Polypeptid (PP)

Normalperson: Bei einigen klinisch gesunden Personen, vorwiegend älteren Menschen, können abnorm hohe PP-Konzentrationen im Serum gemessen werden. Hier hilft differentialdiagnostisch gegenüber einer autonomen Hypersekretion von PP der AtropinTest weiter /6/. Erhöhte PP-Werte fallen 30–60 min nach i.v.-Injektion vom 1 mg Atropin um über 50 % gegenüber dem Basalwert ab (Test positiv).

PPom : Das PPom, ein PP bildender Tumor, ist zumeist im Pankreas gelegen. Das PPom wird auf Grund seiner fehlenden Hormon assoziierten Symptomatik erst durch lokal bedingte Komplikationen wie invasives Wachstum in Nachbarorgane oder durch allgemeine Zeichen der Tumorerkrankung wie Gewichtsverlust, Adynamie, Metastasen diagnostiziert. Bisher sind nur wenige Fälle beschrieben. Der Atropin-Test /6/ ist in diesen Fällen negativ; keine Suppression der pathologisch erhöhten PP-Konzentration nach Atropin. Es muss offen bleiben, ob eine PP-Hypersekretion für eine sekretorische Diarrhoe verantwortlich sein kann.

VIPom : Das Krankheitsbild des Verner-Morrison Syndroms geht mit profusen wässrigen Durchfällen einher und beruht auf der gesteigerten Sekretion von VIP. In zwei Drittel der Fälle ist auch mit erhöhten PP-Werten zu rechnen. Der Atropin-Test ist bei Vorliegen erhöhter basaler Konzentrationen negativ. Ein normaler PP-Wert schließt jedoch ein VIPom nicht aus.

Zollinger-Ellison Syndrom (ZES) – Gastrinom, Insulinom: Bei diesen etwas häufigeren endokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts sind zu 20 % erhöhte PP-Werte zu erwarten (siehe Beitrag 14.5.2 – Chromogranin A). Der Atropin-Test ist im Falle autonomer PP-Sekretion durch den Tumor negativ (keine Abnahme der PP-Konzentration). Im Sekretin Test ist der Anstieg der PP-Konzentration differentialdiagnostisch nicht verwertbar /7/.

Viszerale Neuropathie: Basale Werte zeigen keine Abweichungen von der Norm. Bei gesunden Kontrollen kommt es bei einer Insulin bedingten Hypoglykämie (0,2 E/kg Körpergewicht i.v.) durch den Abfall der Blutglucose zu einer Aktivierung sowohl cholinerger (vagaler) als auch adrenerger Anteile des autonomen Nervensystems und damit zu einem Anstieg der PP-Konzentration im Plasma. Dieser Anstieg bleibt bei Patienten mit viszeraler Neuropathie, z.B. bei Diabetes, oder bei idiopathischer viszeraler Neuropathie aus bzw. ist bereits vor Auftreten deutlicher klinischer Zeichen der Neuropathie eingeschränkt.

Chronische Pankreatitis: Der durch Nahrung stimulierte PP-Anstieg ist erst bei weit fortgeschrittener exokriner Pankreasinsuffizienz, zumeist mit Steatorrhoe, deutlich reduziert (als diagnostischer Test klinisch nicht relevant).

Tabelle 14.6-1 Charakterisierung der Porphyrien /1810/

Erkrankung (OMIM, Vererbung)

Enzymdefekt

Prävalenz

Enzymakt.

Suchtest

Klinik

Akute Porphyrien

  • Akute intermittierende Porphyrie (17600, AD)

HMBS

1 : 100.000

50 %

Urine: PBG

Akute Attacke (AA)

Akute oder kutane Porphyrien

  • Hereditäre Koproporphyrie (121300, AD)

Kopro-Oxidase

1 : 1 × 106

50 % (1

Urine: PBG

AA, Hautlblasen

  • Porphyria variegata (176200, AD)

Proto-Oxidase

1 : 250.000

50 % (1

Urine: PBG

AA, Hautblasen

Kutane Porphyrien

  • Porphyria cutanea tarda (176090, AD) (1760100 sporadisch)

Uro-Decarboxylase

1 : 25.000

50 %

Plasma 618–620 nm

Hautläsion, -blasen

Schmerzhafte photosens. Porphyrien

  • Erythropoetische Protoporphyrie (177000, AR)

Ferrochelatase

1 : 140.000

5–30 %

Plasma 630–634

Hautbrennen nach Sonnen-exposition

  • X-linked dominant Protoporphyria (300752, X-linked)

ALS-Synthase

1 : 6 Mio.

Erhöht

Plasma 630–634 nm

Hautbrennen nach Sonnen-exposition

Seltene rezessive Porphyrien

  • ALS-Dehydratasemangel Porphyrie (125270, AR)

ALS-Dehydratase

Unbekannt

< 5 %

Akute und chronische Neuropathie

  • Congenitale erythropoetische Porphyrie (606398, AR ), M. Günther

Uro III synthase

1 : 330.000

2–30 %

Plasma 615–618 nm

Schwere Photosensitivität, Hämolyse

  • Hepatoerythropoetische Porphyrie (176100)

Uroporphy­rinogen Decarboxylase

Plasma 615–618 nm

Schwere Photosensitivität

ALS-Dehydratase, Aminolävulinsäure-Dehydratase; HMBS, Hydroxymethylbilan-Synthase (Porphobilinogen-Desaminase); Kopro-Oxidase, Koproporphyrinogen-Oxidase; Proto-Oxidase, Protoporphyrinogen-Oxidase; Uro III-Synthase, Uroporphyrinogen III-Synthase; Uro-Decarb, Uropophyrinogen-Decarboxylase; ALS-Synthase, Aminolävulinsäure-Synthase 2; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessiv; 1) Enzymaktivität in Lymphozyten, andere Aktivitäten in Erythrozyten; Prävalenzdaten aus Großbritannien, AA akute Attacke

Tabelle 14.6-2 Diagnostik bei Verdacht auf Porphyrie /1/

Klinik

Untersuchung

Ergebnis

Akute neuroviszerale Attacke mit oder ohne Hautsymptome

Porphobilinogen, 5-Aminolävulinsäure, Gesamtporphyrine im Urin

Normal: Keine akute Porphyrie. Bestimmung der Stuhlporphyrine zum Ausschluss einer Porphyria variegata (PV) oder hereditären Koproporphyrie (HCP) in der Remissionsphase.

Erhöht: Unterscheidung von akuter intemittierender Porphyrie (AIP), PV und HCP durch Differenzierung der Urinporphyrine und Fluoresrenz-Emissionsspektrometrie im Plasma.

Hautveränderungen in lichtexponierten Arealen, Blasen, Erosionen, Narben, Milien

Gesamtporphyrine im Urin und Stuhl

Normal: Eine Porphyrie ist ausgeschlossen.

Erhöht: Verdacht auf kongenitale erythropoetische Protoporphyrie (CEP). Zur Abgrenzung der CEP von der Porphyria cutanea tarda PCT), HCP und PV, Differenzierung der Porphyrine im Urin und Stuhl. Abgrenzung der PV durch Fluoreszenz-Emissionsspektrometrie im Plasma.

Hautveränderungen in lichtexponierten Arealen, Blasen, brennende Erytheme, Ödeme, Erosionen

Gesamtporphyrine im Urin, Porphyrine in Erythozyten

Normal: Porphyrie ist ausgeschlossen.

Erhöht: Porphyrie gesichert. Verdacht auf erythropoetische Protoporphyrie (EPP) oder hepato-erythropoetische Porphyrie (HEP).

Tabelle 14.6-4 Referenzbereiche der Porphyrine im Stuhl /4/

Porphyrine

μg/g*

nmol/g*

X-Porphyrine

0–2

0–3

Uroporphyrin

1–3

1–4

Heptacarboxyporphyrin

0–3

0–4

Hexacarboxyporphyrin

0–1

0–1

Pentacarboxyporphyrin

1–4

1–5

Isokoproporphyrine

0

0

Koproporphyrin

3–24

5–37

Tricarboxyporphyrin

0–6

0–8

Protoporphyrin

12–85

21–151

* bezogen auf 1 g Trockengewicht

Tabelle 14.6-3 Referenzbereiche der Porphyrine im Urin /4/

Porphyrine

μg/24 h

nmol/24 h

Gesamtporphyrine

< 100

< 120

Uroporphyrin

3–24

4–29

Heptacarboxyporphyrin

0–3

0–4

Hexacarboxyporphyrin

0–2

0–3

Pentacarboxyporphyrin

0–4

0–6

Koproporphyrin

14–78

21–119

Tricarboxyporphyrin

0–2

0–2

Dicarboxyporphyrin(e)

0–1

0–1

Koproporphyrin-Isomer I-Anteil

17–31 %

Koproporphyrin-Isomer III-Anteil

69–83 %

Tabelle 14.6-5 Biochemische Untersuchungen und Befunde bei kutanen Porphyrien /810/

Erkrankung

Urin

Stuhl

Erythro­zyten

Plasma­fluoreszenz

Kutane Porphyrien

  • Porphyria variegata (PV)

ALS, PBG, Kopro III

Proto > Kopro

NE

624–627

  • Kongen. erythropoetische Porphyrie (CEP)

Uro I, Kopro I

Kopro I

Zn + freie Proto, Kopro I, Uro I

615–620

  • Porphyria cutanea tarda (PCT)

Uro I+III, Hepta

Isokopro, Hepta

NE

615–620

  • Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)

NE

Proto

Freie Proto

626–634

  • X-linked dominant Protoporphyrie (XLDPP)

NE

Proto.

Zn + freie Proto

626–634

ALS, 5-Aminolävulinsäure; Hepta, Heptakarboxyporphyrin; Isokopro, Isokoproporphyrin; Kopro, Koproporphyrin; NE, nicht erhöht; PBG, Porphobilinogen; Proto, Protoporphyrin; URO, Uroporphyrin; Zn, Zinkprotoporphyrin

Tabelle 14.6-6 Typische Befundkonstellation bei Porphyrien

Akute intermittierende Porphyrie (AIP) /6/: Die AIP ist die häufigste Porphyrie. Der Gendefekt verursacht eine verminderte Aktivität der Hydroxymethylbilan-Synthase (Porphobilinogen-Desaminase), bleibt aber meist stumm. Die Prävalenz der AIP beträgt 1–2/100.000. Symptomatisch werden Männer im vierten und Frauen im dritten Lebensjahrzehnt. Die Krankheitsschübe beginnen mit kolikartigen Bauchschmerzen, Bluthochdruck und Tachykardie, denen oft Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung vorausgeht. Ein Drittel der Patienten entwickelt Konfusionen, Ängstlichkeit und Depressionen. Schmerzhafte Neuropathien, besonders in den Armen, kommen im Frühstadium vor. Klinisch komplizierend kann eine ausgeprägte Hyponatriämie wirken, die auf einer erhöhten ADH-Sekretion bzw. dem enteralen Natriumverlust beruhen soll. Die akuten Attacken resultieren aus einer Neuropathie, die auf der Einlagerung von Häm in den Neuronen des autonomen Nervensystems beruht. Hautveränderungen kommen nicht vor.

Labordiagnostik: Im Urin sind die Porphyrinvorläufer (PBG und ALS), die Gesamtporphyrine und Uroporphyrin I erhöht. Die Stuhlporphyrine sind nur bei 20 % der Patienten erhöht. Die Hydroxymethylbilan-Synthase ist bei ca. 80 % der Patienten und bei Genträgern in den Erythrozyten erniedrigt. Bei akuten Attacken kann der Urin dunkelrot bis braun sein. Hohe Konzentrationen von PBG im Urin werden nicht-enzymatisch in Uroporphyrin I umgewandelt. Durch Kühlung des Urins bei 4 °C, alkalischen pH (8–9) und Schutz vor Licht kann dieser Vorgang verlangsamt werden. In der Remission diagnostiziert die Bestimmung von PBG 88 % der AIP Patienten, der Rest hat eine persistierende Erhöhung von PBG /8/. Die Bestimmung der Hydroxymethylbilan-Synthase in den Erythrozyten ist nicht erforderlich.

Hereditäre Koproporphyrie (HCP) /4/: Akute Porphyrie, die auf einem Mangel der Koproporphyrinogenoxidase beruht. Autosomal dominanter Vererbungsmodus. Das Enzym katalysiert die Umsetzung von Koproporphyrin III zu Protoporphyrinogen. Homozygote Merkmalsträger haben eine Verminderung der Enzymaktivität bis auf 2 %. Die Aktivitätsbestimmung erfolgt in Lymphozyten, falls erforderlich. Ein Enzymdefekt oder Mangel führt zu akuten neurologischen Symptomen und ein Teil der Patienten hat eine Photosensitivität. Klinisch entspricht die Symptomatik des akuten Schubs dem der AIP. Wie bei der AIP gibt es auch stumme Genträger. Bei bis zu 30 % der Patienten besteht eine kutane Photosensitivität, besonders bei dem Licht ausgesetzten Körperregionen wie Gesicht und Hände.

Labordiagnostik: Während akuter Attacken sind PBG, ALS und Koproporphyrin III im Urin erhöht, in der Remissionsphase normalisieren sie wieder. Die fäkale Porphyrinmenge beträgt mehr als 200 nmol/g trockenen Stuhl, wobei Koproporphyrin III die Hauptkomponente ist und die Ratio Koproporphyrin III/I größer als 2 ist /8/. Patienten mit latenter HCP scheiden vorwiegend Koproporphyrin III mit dem Stuhl aus, weniger mit dem Urin. Einige Patienten haben einen Fluoreszenz-Emissiongipfel im Plasma bei 615–620 nm.

Porphyria variegata (PV) /4/: Die PV ist eine akute Porphyrie mit variablem Krankheitsbild, deshalb der Name Variegata. Der Vererbungsmodus ist autosomal dominant. Ursache ist eine mangelnde Aktivität der Protoporphyrinogenoxidase, wodurch Protoporphyrinogen nicht zu Protoporphyrin umgesetzt wird. Die meisten Patienten sind heterozygote Merkmalsträger mit einer Erniedrigung der Aktivität der Protoporphyrinoxidase auf etwa 50 %. Zahlreiche heterozygote Genträger zeigen keine Erkrankung. Bei symptomatischen Patienten zeigt sich ein Bild wie bei der AIP und HCP mit akuter neurologischer Symptomatik und in einem Teil der Fälle mit kutaner Photosensitivität. Homozygote Träger des Gendefekts sind selten. Bei ihnen beginnt die klinische Symptomatik schon in der Kindheit mit neurologischer Symptomatik, ausgeprägter Photosensitivität und Wachstumsretardierung.

Labordiagnostik: Während akuter Attacken sind PBG und ALS im Urin erhöht, in der Remissionsphase normalisieren sie nahezu innerhalb einer Woche. Spezifisch für die PV sind X-Porphyrine im Plasma. Es handelt sich um Porphyrin-Peptid-Komplexe, die mit der Fluoreszenzemission bei 624–627 erfassbar sind. Ein Fluoreszenz-Emissionsgipfel bei dieser Wellenlänge differenziert die PV von allen anderen Porphyrien /8/. Die fäkalen Konzentrationen von Protoporphyrin sind mindestens zweifach höher als die von Koproporphyrin.

ALS-Dehydratase-Defekt Porphyrie (ADP): Die ADP (Doss-Porphyrie) ist eine sehr seltene, autosomal rezessive Erbkrankheit. Die Erkrankung kann im Jugendalter erstmalig auftreten, ähnelt klinisch der AIP.

Labordiagnostik: ALS auf über 72 μmol/mmol Creatinin und Koproporphyrin III auf über 250 nmol/mmol Creatinin im Urin erhöht, PBG gering erhöht; Zink-Protoporphyrin in den Erythrozyten erhöht. ALS-Dehydratase Aktivität in den Erythrozyten auf unter 5 % erniedrigt und nicht reaktivierbar /11/.

Porphyria cutanea tarda (PCT) /3/: Nicht akute Porphyrie. Es handelt sich um eine häufige Porphyrie und eine kutane Form. Die PCT ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, deren gemeinsames biochemisches Merkmal eine verminderte Aktivität der Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UroD) ist mit konsekutiver Akkumulation von Uroporphyrin und weiteren höher carboxylierten Porphyrinen. Bei der PCT besteht ein Block auf der Stufe der Decarboxylierung von Uroporphyrinogen III. Der Enzymdefekt induziert eine kompensatorische Stimulation der Aminolävulinsäure-Synthetase, wodurch es zur vermehrten Synthese von Uroporphyrinogen III kommt. Bei der PCT liegt also die Kombination von vermindertem Verbrauch und erhöhtem Anfall von Uroporphyrinogen III vor. Der vermehrte Anfall führt zur Anhäufung von Uroporphyrin in der Leber, wird von dort aus über den gesamten Organismus verteilt und aktiviert in der Haut oxidative Reaktionen, die zur Zerstörung von Gewebe bei Lichtexposition führen. Die PCT ist mit Risikofaktoren assoziiert wie Mutationen im HFE-Locus (Cys282Tyr und His63Asp), mit Polymorphismen im Cytochrom-Gen (CYP1A2), dem Gen des Transferrinrezeptors-1, mit der Hepatitis C, mit der HIV-Infektion, mit der Einnahme von Östrogenen und dem Alkoholkonsum.

Unterschieden werden zwei Typen der PCT:

  • Typ 1: Dieser ist erworben, wird auch sporadische PCT genannt. Der Uro D-Mangel ist auf die Leber beschränkt. Dieser Typ ist die häufigste Ursache der humanen Porphyrien mit einer Prävalenz von 10–100/100.000. Ursache soll oxidativer Stress sein, der auf Veränderungen des Eisenmetabolismus beruht. Auslösende Faktoren sind chronischer Alkoholkonsum, Gifte wie Hexachlorbenzol-behandelter Weizen, polybromierte Biphenile, Virusinfektionen wie HBV und HCV /12/. Der Typ 1 macht bis zu 80 % der Fälle von pCT aus. Die sporadische PCT tritt normalerweise erst im letzten Drittel des Lebens auf, wird sie bei Jüngeren gefunden, sollte an die Assoziation mit einer HCV- oder HBV-Erkrankung gedacht werden.
  • Typ 2: Es handelt sich um eine autosomal dominant vererbbare Form. Eine verminderte Uro D-Aktivität liegt in den Erythrozyten und der Leber vor. Klinisch stehen bei beiden Typen die Lichtempfindlichkeit mit kutanen Symptomen und eine chronische Hepatopathie im Vordergrund. Lichtexponierte Partien der Haut zeigen Blasen und Narbenbildung, die Hände sind leicht verletzbar und im Schläfen- und Jochbeinbereich besteht eine Hypertrichose.

Labordiagnostik: PBG und ALS im Urin sind normal, die Gesamtporphyrine erhöht durch die hohe Ausscheidung von Uroporphyrinen I und III und Heptacarboxyporphyrinen. Im Plasma hohe Konzentration von Uroporphyrin. Im Stuhl stark erhöhte Ausscheidung von Isokoprorpohyrin. Es muss eine Abgrenzung der PCT von der PV erfolgen, da die PBG und ALS nicht zuverlässig genug sind. Die PV kann gut ausgeschlossen werden durch Messung der Fluoreszenzemission im Plasma (Emmissionsgipfel der PV bei 624–627 nm, als einzige Porphyrie) oder durch Bestimmung der Stuhlporphyrine (Isokopro- und Heptacarboxyporphyrine bei PCT erhöht). Die Leberenzyme sind meist erhöht, die Transferrinsättigung und die Ferritinkonzentration sind oft erhöht als Zeichen einer vermehrten Eisenspeicherung. Bei Ferritinwerten über 800 μg/l erfolgt die Eisenspeicherung vorwiegend in der Leber. In Großbritannien sind etwa 20 % der Patienten mit PCT homozygot für die C282Y-Mutation.

Kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP) /13/: Nicht akute Porphyrie, auch als Morbus Günther bezeichnet. Es handelt sich um die schwerste Form der kutanen Porphyrien. Die Aktivität der Uroporphyrinogen-III-Synthase ist auf 10–30 % vermindert. Dadurch wird Protoporphyrinogen nicht zu Protoporphyrin umgesetzt. Es resultiert eine Akkumulation von Porphyrinogen-I-Isomeren in den erythropoetischen Vorläuferzellen des Knochenmarks. Die Isomere können durch Enzyme des Hämsynthesewegs nur bis zum Koproporphyrinogen I decarboxyliert werden und häufen sich in Form ihrer korrespondierenden oxidierten photoaktiven Abkömmlinge an. Diese, insbesondere Uroporphyrin I und Koproporphyrin I, werden von den Erythrozyten durch Hämolyse ins Plasma freigesetzt und im Urin als Uro- und Koproporphyrine und im Stuhl als Koproporphyrine ausgeschieden. Die Diagnose dieser sehr seltenen Störung wird oft schon in der Neonatalperiode an violettfarbenen bis rötlichen Verfärbungen der Windeln erkannt. Die photoaktiven Abkömmlinge lagern sich auch in den Geweben und Knochen ab und geben diesen eine braune Farbe. Ungeschütztes Aussetzen dem Sonnenlicht führt zu einer progressiven Zerstörung der Haut mit Blasenbildung, Ulzerationen und nach Jahren zu massiven Veränderungen der Gestalt. Es besteht eine Splenomegalie, schubweise treten Hämolysen auf, eine Anämie liegt aber nicht vor. Generell kann das klinische Bild vom Hydrops fetalis bis zu milden kutanen Veränderungen im Erwachsenenalter reichen.

Labordiagnostik: PBG und ALS im Urin sind normal und die Gesamtporphyrine im Urin erhöht durch die Ausscheidung von Uroporphyrin I und Koproporphyrin I. Erhöhte Konzentrationen von Isokoproporphyrin im Stuhl und von Zn-Protoporphyrin, Uroporphyrin I und Koproporphyrin I in Erythrozyten. Generell besteht eine Dominanz von Uro- und Koproporphyrin-Isomeren I /3/.

Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) /13/: Nicht akute Porphyrie mit einer Prävalenz von 1 : 140.000 häufiger als die CEP. Es handelt sich um ein autosomal dominantes Leiden. Pathobiochemisch liegt eine genetisch bedingte partielle Verminderung der mitochondrialen Ferrochelatase Aktivität vor. Die Aktivität der Ferrochelatase im Knochenmark, der Leber, den Lymphozyten und Fibroblasten beträgt 10–40 %. Das Enzym ist für den Einbau des Eisens in das Protoporphyrin unter Bildung von Häm verantwortlich. Aus dem Enzymmangel resultiert eine Akkumulation von Protoporphyrin. Da dies lipophil ist, gelangt es mit der Galle in den Darm und wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Die wichtigsten Produktionsstätten für Protoporphyrin sind die Erythropoese und die Hämsynthese in der Leber. Das Krankheitsbild wird primär durch eine Lichturtikaria auffällig. Häufig treten Leberschäden unterschiedlichen Schweregrads bei 20–30 % der Patienten auf. Kann die Leber das abhängig von der Rest Enzymaktivität anfallende Protoporphyrin nicht ausscheiden, so wird es in den Hepatozyten und Gallengängen deponiert und führt zu toxischen Effekten, die sich in Form von Cholestase und Zirrhose manifestieren. Durch Aggregation von Protoporphyrin in den Hepatozyten und Gallenkanälchen kann eine Leberinsuffizienz resultieren. Die Hepatopathie tritt bei 20–30 % der Patienten auf. Die akute Photosensitivität beginnt im Frühjahr und endet im Spätsommer. In der Regel manifestieren sich die Beschwerden in der frühen Kindheit, können aber auch erstmalig im Erwachsenenalter auftreten.

Labordiagnostik: PBG, ALS und die Gesamtporphyrine im Urin nicht erhöht. Freies, nicht an Zink gebundenes Protoporphyrin in Erythrozyten und Plasma erhöht. Bei einer normalen Porphyrinausscheidung im Urin kann Protoporphyrin im Stuhl erhöht sein und Protoporphyrin > Koproporphyrin. Da die Restaktivität der Ferrochelatase für die Synthese von Häm ausreicht, kommt es nicht zu einer induktiven Steigerung der ALS-Synthase, deshalb sind die Porphyrinvorläufer PBG und ALS im Urin nicht erhöht. Hat sich eine cholestatische Leberzirrhose entwickelt, ist die Konzentration von Protoporphyrin im Blut sehr hoch und es besteht eine deutliche Koproporphyrie. Asymptomatische Patienten sind oft nur durch Bestimmung der Ferrochelatase zu erkennen.

Pseudoporphyrie: Die PCT muss von Pseudoporphyrien abgegrenzt werden. Es handelt sich um Krankheitsbilder, bei denen Hautveränderungen wie bei der PCT gesehen werden, die aber nicht mit einer abnormen Porphyrinbiosynthese einhergehen. Phototoxische Substanzen, die keine Porphyrine sind, wie Tetrazykline, Furosemid oder Nalidixinsäure können die Ursache sein. Auch können Patienten mit Leberzirrhose oder chronischer Nierenerkrankung eine der photosensitiven kutanen Porphyrie vergleichbare Hautsymptomatik vorspiegeln.

Bleivergiftung: Die erhöhte ALS-Ausscheidung bei der Bleivergiftung wird durch eine direkte Hemmung der ALS-Dehydratase (PBG-Synthase) durch Blei verursacht. Zunahme und Persistenz der Hemmung der ALS-Dehydratase können zu einem extremen Anstieg der Ausscheidung von ALS führen, die aus einem synergistischen Effekt von PBG-Synthase Hemmung und ALS-Synthase Induktion aus einer hepatischen Reaktion resultiert. Die Induktion der ALS Synthase bei Bleiintoxikation beruht auf einer Lockerung der negativen Rückkopplung bei Verminderung der Biosynthese von Häm.

Labordiagnostik: ALS und Koproporphyrin III im Urin stark, PBG gering erhöht; Zink-Protoporphyrin in den Erythrozyten erhöht. ALS-Dehydratase-Aktivität in den Erythrozyten stark erniedrigt, bis unter 10 % Gesunder, aber zu reaktivieren durch Zink und Thiole.

D-Xylose-Test Stuhlfett-Ausscheidung erhöht PankreatischbedingteMalabsorption Überwucherungdes Dünndarmsmit Bakterien StrukturellerDefekt desDünndarms Normal Pathologisch

Abbildung 14.2-1 Algorithmus zur Abklärung des Malabsorptions Syndroms.

1 10 100 1.000 100806040200 MCCs MTCs MEN-1(nicht GEP) ECL-I ECL-II ECL-III FunktionelleETPs MEN-I (GEP) ZES-MEN-1 NETs derLunge NETs desDarmes Nicht-funktio-nelle NETs Paragangliome Maximaler CgA-Anstieg gegenüber oberem Referenzbereich Diagnostische Sensitivität (%) Phäochromozytom

Abbildung 14.5-1 Maximale Anstiege von Chromogranin A relativ zum oberen Referenzbereichswert und diagnostische Sensitivität in % bei neuroendokrinen Tumoren. Modifiziert nach Lit /6/. ECL-1, Typ-I-Gastrinome; ECL-II, Typ-II-Gastrinome; ECL-III, Typ-III-Gastrinome; ECL-IV, Typ-IV-Gastrinome; MCC, Merkelzell-Karzinom; MTC, medulläres Schilddrüsenkarzinom; EPT, enteropankeatischer Tumor; ZES, Zollinger-Ellison Syndrom; MEN, multiple endokrine Neoplasie.

-Gly -NH2 Preprogastrin Progastrin RR KK RR S L289 109-21 L2 1295 L6 G17 -NH2 G17 -NH2 G34 G17-Gly -Gly G34-Gly P Gastrin A Y G W M D F – NH2CCK Y M G W M D F – NH2

Abbildung 14.5-2 Strukturelle Beziehung zwischen verschiedenen Gastrinen. Primär sezerniertes Präprogastrin wird rasch in Progastrin umgewandelt, das am Serin 96 phosphoryliert sein kann. Durch Spaltung zweier Argininpaare entsteht Gastrin 34 (G34). Dies wird entweder in zwei G17-Reste gespalten oder aber in ein G34-Amid umgewandelt. Die Antikörper zur Bestimmung der Gastrine reagieren mit den COOH-Enden von Progastrin (L289), von Gly-Gastrin (Mab 109-21) des amidierten Gastrins (L2) oder dem NH2-Terminus von G17 (1295) und dem intakten G17 (L6). Die dunklen Regionen zeigen die gemeinsamen Aminosäuresequenzen mit Cholecystokinin. Modifiziert nach Lit. /2/. Die gemeinsamen Sequenzen von L6 sind im unteren Kasten aufgezeigt.

Rezidivierende therapierefraktäre oder multiple Ulcera trotz Helicobacter-Eradikation Ulcusrezidive nach Magenoperation Postbulbäre Ulcera Chronische (sekretorische) Diarrhoe Multiple endokrine Neoplasie in der Familie Serum-Gastrin-Bestimmung Normal(< 60 ng/l) Mäßig erhöht(bis ca. 1.000 ng/l) Massiv erhöht(> 1.000 ng/l) Gastrinomunwahrscheinlich Sekretin- T est negativ positi v Chronisch-atrophischeGastritis Säuresekretionsanalyse Gastrinom Lokalisationsdiagnostik BAO > 15 mmol/h HypochlorhydrieAchlorhydrie

Abbildung 14.5-3 Differentialdiagnostik der Hypergastrinämie; BAO, Basal acid output.

CH 2 CH NH 2 H 5-Hydroxytryptophan DOPA-Decarboxylase HO H HO CH 2 CH 2 NH 2 Serotonin (5-HT) CH 2 CH NH 2 H 1 2 3 4 5 6 7 T ryptophan CH 2 COOH H HO Tryptophan- Hydroxylase Monoamino- oxidase COOH 5-Hydroxy-Indolessig-säure (5-HIES) COOH N N N N

Abbildung 14.5-4 Synthese und oxidative Desaminierung von Serotonin.

Mitochondrium Zytosol COOH CH2 CH2 CO OH + + CH2 – NH2 COOH Succinat Glycin COOH δ ALA CH2 CH2 C = O CH2 NH2 COOH δ ALA CH2 CH2 C = O CH2 NH2 ALAS H2O CO2 2H2O ALAD COOH CH2 NH PBG CH2 COOH CH2 CH2 CH2 NH2 C = O δ ALA COOH CH2 CH2

Abbildung 14.6-1 Erster Schritt der Hämsynthese. Aus Succhinyl-CoA und Glycin entsteht, katalysiert durch die ε-Aminolävulinsäure-Synthase (ε-ALAS) die δ-Aminolävulinsäure (δ-ALA oder 5-Aminolävulinsäure). Im nächsten Schritt katalysiert die Aminolävulinsäure-Dehydratase (ALAD) die Kondensation von zwei Molekülen δ-ALA zu Porphobilinogen (PBG). In den erythropoetischen Vorläuferzellen ist das Isoenzym der ALAS, die ε-Aminolävulinsäure-Synthase (ε-ALAS) aktiv, in anderen Körperzellen die δ-ALAS.

Succinyl-CoA Glycin ALS - Synthase δ-Aminolävulinsäure (ALS) ALS-Dehydratase (PBG-Synthase) ALS-Dehydratase-Defekt-Porphyrie,Bleivergiftung Porphobilinogen (PBG PBG-DesaminaseHydroxymethylbilan-Synthase Akute intermittierende Porphyrie Hydroxymethylbilan Uro’gen-III-Synthase(Uro’gen-Cosynthase) Kongenitale erythropoetische Porphyrie(Morbus Günther) Uroporphyrinogen III 7-, 6-, 5-COOH Koproprophyrinogen III Koproporphyrinogen-Oxidase Hereditäre Koproporphyrie Uroporphyrinogen-Decarboxylase Chronische hepatische Porphyrie (Porphyria cutanea tarda) Protoporphyrinogen Protoporphyrinogen-Oxidase Protoporphyrin Ferrochelatase Protoporphyrieerythopoetisch und erythrohepatisch Häm Globin Apoprotein Hämoglobin Fe K oproprophyrinogen I 7-, 6-, 5-COOH Uroporphyrinogen I Porphyria variegata Cytochrom

Abbildung 14.6-2 Hämbiosynthese und Porphyrien /4/.

negative Rückkopplung Störungendurch Bleiund Alkohol Defektbei AIP Defekt bei HKP unddurch Blei Defekt beiPV unddurch Blei ALS-Dehydratase PBG-Desaminase ¥ Uro-III-Synthase Kopro-Oxidase Ferrochelatase ALS PBG URO KOPRO PROTO HÄM Succ. CoAALS-SynthaseGlycin

Abbildung 14.6-3 Regulation der ALS-Synthase Aktivität über eine negative Rückkopplung durch Häm. Induktion des Enzyms bei einer Störung der Hämsynthese infolge partieller Enzymdefekte bei AIP, Porphyria variegata (PV), hereditärer Koproporphyrie (HCP) und Bleiintoxikation. Die ALS-Dehydratase ist synonym der PBG-Synthetase.

Porphyrinogen Porphyrin NH 2 3 7 1 8 4 6H 5 6 2 3 7 1 8 4 5 6 HN NH HN NH HN N N

Abbildung 14.6-4 Oxidation von Porphyrinogen zu Porphyrin. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /3/. Die Porphyrinogene werden anhand ihrer Substituenten an den peripheren Ringpositionen klassifiziert. Die Nummerierung der Substituenten erfolgt von 1–8. Die Substituenten sind Vinyl-, Äthyl-, Methyl-, Essigsäure- und Propionsäuregruppen.

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