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Entzündung

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19.1 Entzündung

Lothar Thomas

Die Entzündung (Inflammation) ist eine wichtige physiologische Antwort des Organismus zum Erhalt der Gewebehomöostase, denn sie schützt vor dem Eindringen fremder Substanzen und von Mikroorganismen und auch der Selbstschädigung des Organismus durch körpereigene Moleküle, die aufgrund einer Stresssituation oder Schädigung von Zellen freigesetzt werden. Ist der Organismus infiziert, erfolgen wichtige mikrozirkulatorische Vorgänge wie eine Erhöhung der vaskulären Permeabilität und die Rekrutierung von Leukozyten als Antwort auf die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren wie Prostaglandine, Histamin, Leukotriene, Chemokine und Zytokine. Inflammatorische Zellen wie Granulozyten und Makrophagen setzen weitere inflammatorische Marker frei und agieren als Effektorzellen und Phagozyten zur Abräumung der inflammatorischen Substanzen /1/.

Die Einbeziehung des gesamten Organismus in das akut entzündliche Geschehen wird als Akute-Phase Reaktion (APR) bezeichnet. In der APR greifen Mechanismen, die fern vom Ort der lokalen Entzündung etabliert werden, in die Homöostase des Organismus ein. Viele Organsysteme werden in den Abwehrprozess mit einbezogen, vorwiegend durch systemisch wirkende inflammatorische Zytokine /2/.

Ein verlängerter inflammatorischer Status (über 3 Monate), auch als chronische Entzündung bezeichnet, hat einen schädigenden Effekt auf die Gesundheit und prädisponiert zu zahlreichen chronischen Erkrankungen. Die chronische Entzündung ist ein Prädiktor für Krankheit und Mortalität, auch wenn klinisch noch keine Beschwerden feststellbar sind. Das betrifft insbesondere Personen mit niedrig gradiger systemischer Entzündung (Low-grade systemic inflammation) und leicht erhöhten Entzündungsmarkern wie C-reaktives Protein im Vergleich zum überwiegenden Anteil der Bevölkerung. So unterhält bei Obesitas das weiße Fettgewebe eine Low-grade inflammation mit der längerfristigen Folge eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Erkrankung und Diabetes Typ 2 /34/.

Bei Patienten mit schweren Traumen bestimmen die inflammatorischen Zustände wie akute Lungenschädigung (Acute lung injury, ALI), Adult respiratory distress syndrome (ARDS), Multi-Organ-Dysfunktions Syndrom (MODS) und die mit diesen assoziierten Komplikationen das Überleben.

19.1.1 Lokale inflammatorische Antwort

Komplexe Organismen haben drei Abwehrmechanismen gegen Fremdsubstanzen und eindringende Pathogene:

  • Die erste Barriere sind die Haut und Schleimhäute.
  • Das angeborene Immunsystem ist die zweite Stufe des Schutzes.
  • Die dritte Stufe ist das erworbene, Antigen abhängige Immunsystem.

Entzündungsantwort

Die Reaktion auf eine Gewebeschädigung erfolgt durch das angeborene Immunsystem in Form einer Entzündung. Die Antwort auf eine bestimmte Fremdsubstanz bleibt beim gleichen Patienten qualitativ und quantitativ die Gleiche, ist also bei einer Reexposition der Erstreaktion vergleichbar.

Inflammatorische Stimuli

Diese sind z.B. Bakterien, Viren, Parasiten, Allergene, Immunkomplexe, mechanische und operative Schädigung von Gewebe, z.B. Herzinfarkt, Knochenfraktur, Fremdkörper, Scherstress der Erythrozyten, hydrostatischer Druck, Uratkristalle, Urämie.

Symptome der lokalen superfizialen Entzündung

Schmerz (dolor), Wärme (calor), Röte (rubor), Schwellung (tumor), Funktionseinschränkung (functio laesa).

19.1.2 Ablauf einer Entzündungsreaktion

Auf mikroskopischer Ebene beruhen die lokalen klinischen Symptome auf /5/:

  • Einer Erweiterung von Arteriolen, Kapillaren und Venulen, verbunden mit erhöhtem Blutfluss und gesteigerter Permeabilität.
  • Exsudation von Flüssigkeit und Plasmaproteinen in das Gewebe.
  • Migration von Leukozyten in den Entzündungsherd.

Pathophysiologisch umfasst die lokale Entzündung ein breites Spektrum von zellulären, interzellulären und intrazellulären Vorgängen, die eine Phagozytose von Fremdsubstanz begünstigen und weitere Zellen in den Prozess mit einbeziehen. Jeder von unterschiedlichen Fremdsubstanzen ausgelöste Entzündungstyp stellt einen komplexen, konzertiert auf den inflammatorischen Stimulus fein abgestimmten Prozess dar, bei dem lösliche Entzündungsmediatoren, Abwehrzellen und lokale Gewebezellen interagieren /6/. Entwickelt sich aus der lokalen Inflammation eine APR, so wird der lokale Prozess durch die systemischen metabolischen Veränderungen der APR kontrolliert /6/. Die lokale und systemische inflammatorische Antwort sind stark individualisiert. So toleriert z.B. bei einer bakteriellen Peritonitis eine Person die Infektion als einen gut abgekapselten Abszess, während die Andere eine diffuse Peritonitis und eventuell ein Multiorganversagen entwickelt /5/.

Lokale inflammatorische Effekte

Diverse Stimuli triggern eine zelluläre, interzelluläre und intrazelluläre inflammatorische Antwort am Ort der Gewebeschädigung durch:

  • Die Aktivierung des Komplementsystems, des Kininsystems und der Gerinnungskaskade. Produkte dieser Systeme wie C5a, Bradykinin und Thrombin erhöhen die Permeabilität der Gefäße, locken Leukozyten an und ändern den vasomotorischen Tonus am Entzündungsort. Diese löslichen Mediatoren induzieren zelluläre Reaktionen. So werden lokale Makrophagen aktiviert und bilden die Entzündung fördernde (proinflammatorische) Mediatoren wie TNF-α, IL-1β und Chemokine. Letztere rekrutieren Leukozyten und bestimmen, welche Leukozyten zu welcher Zeit an einem bestimmten Ort akkumulieren.
  • Die Stimulierung von Entzündungszellen wie polymorphkernige Granulozyten, Eosinopile, Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen, Mastzellen, Fibroblasten, glatte Muskelzellen, Thrombozyten und Lymphozyten. Es resultieren interzelluläre Aktionen. So interagieren Entzündungszellen miteinander und mit Gefäßendothelzellen. Gebildet werden Lipidmediatoren (Eicosanoide), reaktive Sauerstoffspezies, Heat shock-Proteine, Selectine.
  • Die Stimulierung der intrazellulären Kommunikation von Entzündungszellen. Diese ist die Voraussetzung zur Synthese neuer Proteine wie Zytokine, Chemokine und Adhäsionsmoleküle, die ihrerseits wieder polymorphkernige Granulozyten, Monozyten, T-Zellen und dendritische Zellen in den inflammatorischen Prozess einbeziehen. Die intrazellulären Vorgänge zur Bildung inflammatorischer Proteine machen die Transkription bestimmter DNA-Sequenzen erforderlich, die durch Transkriptionsfaktoren geregelt wird. Wichtig für die Regulierung der RNA- und damit der Proteinsynthese ist der Nuklear Faktor Kappa B (NF-kB), ein proinflammatorischer Transkriptionsfaktor /7/. In nicht aktivierten Zellen liegt NF-kB im Zytoplasma an den Inhibitor Kappa B (IkB) gebunden vor und verhindert NF-kB an der Permeation in den Zellkern. Bei einer Aktivierung der Entzündungszelle, z.B. durch TNF-α, wird IkB phosphoryliert und degradiert. Somit kann NF-kB in den Zellkern übertreten, an die Promoterregion eines Zielgens binden und die Synthese inflammatorischer Mediatoren in Gang setzen (Abb. 19.1-1 – Aktivierung von NFκB). NF-kB wird für eine normale Immunfunktion benötigt, eine unangemessene Stimulierung führt aber zur Entzündung und Tumorgenese /7/.

Die proinflammatorische Kaskade, die aktiviert wird, wenn ein Monozyt durch Lipopolysaccharid stimuliert wird, ist aufgezeigt in Abb. 19.1-2 – Aktivierung der proinflammatorischen Kaskade durch Lipopolysaccharid.

19.1.3 Erkennungsmechanismen der Entzündungsantwort

Die angeborene (innate) Immunität ist die erste Barriere in der Abwehr. Sie identifiziert Pathogene und andere schädliche Mechanismen, die einen Entzündungsprozess in Gang setzen können mit dem Ziel, die Ausbreitung zu verhindern und das erworbene (adaptive) Immunsystem zu aktivieren. Die Effektoren sind:

  • Das Komplementsystem.
  • Inflammatorische Proteine wie das C-reaktive Protein.
  • Effektorzellen der angeborenen Immunität wie Makrophagen, dendritische Zellen und weitere Antigen präsentierende Zellen (APCs).

Das angeborene Immunsystem agiert vermittels Pattern recognition receptors; sie binden an hoch konservierte Strukturen der Pathogene (Pathogens associated molecular patterns, PAMPs) oder an zerstörte Zellen (Damage associated molecular patterns, DAMPs) /8/. Eine spezifischere Erkennung (Immunerkennung) erfolgt danach durch Zellen (T- und B-Zellen) und humorale Komponenten (Antikörper) der adaptiven (erworbenen) Immunabwehr.

Es gibt drei Klassen von Pattern recognition receptors /9/:

  • Toll-like receptors.
  • Retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I-) like receptors (RLRs).
  • Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRs).

19.1.3.1 Erkennung durch das Komplementsystem

Der alternative Weg des Komplementsystems wird aktiviert durch komplexierte Moleküle und denaturierte Fremdsubstanzen. So erfolgt eine Aktivierung durch Lipopolysaccharide der Zellwand (Endotoxin) gramnegativer Bakterien, die Hülle von Viren und denaturierte Membranen von Erythrozyten. Die Initiierung der Entzündung erfolgt durch /10/:

  • Bildung des Membran Angriffskomplexes C5b-9, der Löcher in die Lipidmembran von Bakterien und Zellen schlägt und diese abtötet. Der Membran Angriffskomplex ist besonders wirksam gegen gramnegative Bakterien. Er wird nach Aktivierung der Komplementkaskade durch Ablagerung der Komplementkomponente C3b auf der Oberfläche der Zielzelle gebildet. Mit C3b besetzte Zielzellen können Makrophagen binden, die Zielzelle umfließen und aufnehmen.
  • Generation der Anaphylatoxine C3a und C5a. Beide bewirken eine Kontraktion der glatten Muskulatur der Gefäßwände, erhöhen die vaskuläre Permeabilität und degranulieren Mastzellen. C5a hat chemotaktische Wirkung und induziert die Ansammlung von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen an dem Ort der Gewebeschädigung.

Siehe auch Abb. 24-1 – Aktivierung und Regulation des Komplementsystems.

19.1.3.2 Erkennung durch das erworbene Immunsystem

Die Erkennung von Fremdsubstanzen durch das erworbene Immunsystem erfolgt über die Oberflächenrezeptoren von Makrophagen, T- und B-Zellen, sowie durch von B-Zellen produzierte Antikörper. So synthetisieren die aus B-Zellen differenzierten Plasmazellen IgM- und IgG-Antikörper gegen das korrespondierende Antigen. Es kommt zur Bildung von Immunkomplexen, die den klassischen Weg des Komplementsystems aktivieren und eine Entzündungsantwort auslösen.

19.1.3.3 Bildung von Heat shock-Proteinen (Hsp)

Hsp befinden sich normalerweise intrazellulär in verschiedenen Kompartimenten und einige von ihnen haben die Funktionen von Chaperonen und Proteasen /11/. Chaperone nehmen an der Zusammenstellung, Faltung und Stabilisierung von oligomeren Proteinen teil. Die Hsp werden an Hand ihres MG, z.B. 60 kD oder 70 kD, eingeteilt.

Hsp werden von nekrotischen und gestressten, nicht aber von apoptotischen Zellen in den Extrazellulärraum abgegeben. Sie haben dort normalerweise einen Anteil von 5–10 % am Totalprotein. Ihr vermehrtes Auftreten zeigt immer einen unnatürlichen Zelluntergang oder eine Kompromittierung von Zellen an. Hsp haben im extrazellulären Raum einen proinflammatorischen Effekt. Sie wirken als interzelluläre Signalmoleküle, induzieren die Bildung proinflammatorischer Mediatoren und können eine inflammatorische Reaktion in Gang setzen. So bewirken sie an vaskulären Endothelzellen die Expression von E-Selectin, von Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1, VCAM-1 sowie von IL-6. Auch bakterielle Hsp induzieren die Bildung proinflammatorischer Entzündungsmediatoren.

Die Stimulierung von Entzündungszellen zur Bildung proinflammatorischer Zytokine durch Hsp erfolgt nach deren Aufnahme durch Makrophagen und dendritische Zellen. Diese präsentieren die Hsp gemeinsam mit MHC-Klasse-I-Proteinen auf ihrer Zelloberfläche. Dort werden sie vom T-Zellrezeptor von, z.B. CD4+T-Zellen, wahrgenommen und die CD4+T-Zelle zur Bildung proinflammatorischer Zytokine aktiviert. Die Induktion und Regulation der Hsp-Expression zeigt Abb. 19.1-3 – Induktion und Regulation der Heat shock-Protein Expression.

19.1.4 Entzündungsmediatoren

Nach Erkennung von Pathogenen folgt die Aktivierung intrazellulärer Signalwege. Sie induzieren die Expression von Genen, mit der Folge einer verstärkten Synthese von Entzündungsmediatoren. Diese bewirken die Verstärkung der Entzündungsantwort. Ihre Aufgabe ist es, andere Effektoren der Abwehrmechanismen in das Entzündungsgeschehen mit einzubeziehen. Bei den Mediatoren handelt es sich um humorale Substanzen, die aus körpereigenen Lipiden oder Peptiden gebildet, von aktivierten Entzündungszellen sezerniert oder sogar von eindringenden Bakterien abgegeben werden. Durch die Mediatoren werden kleine Stimuli stark amplifiziert.

Die wesentliche Aufgabe der Entzündungsmediatoren ist die Rekrutierung von Entzündungszellen an den Ort, wo das Pathogen lokalisiert ist oder eine Gewebeschädigung vorliegt.

19.1.5 Entzündungszellen

Die Rekrutierung von Entzündungszellen am Ort der Gewebeschädigung erfolgt durch Entzündungsmediatoren und ist ein wesentlicher Teilschritt der entzündlichen Antwort /12/.

Die Sequenz der Rekrutierung beginnt mit der Extravasation von polymorphkernigen Granulozyten (PMN), denen dann die Monozyten folgen (Abb. 19.1-7 – Sequentielle Interaktion der Leukozyten mit dem Gefäßendothel unter der Regulation von Adhäsionsmolekülen).

Moleküle, die in der Rekrutierung von Immunzellen eine Rolle spielen, sind aufgeführt in Tab. 19.1-3 – Gruppen von Chemokinen und ihre Wirkung auf Immunzellen.

Die Rekrutierung der Monozyten geschieht wie folgt:

  • Von Granula aktivierter PMN werden Proteine freigesetzt. Sie induzieren die Migration aktivierter Monozyten in die Gefäßregion des Entzündungsorts. Wichtig sind dabei die β2-Integrine und die Formylpeptid Rezeptoren.
  • Die PMN verändern das Chemokinnetzwerk und ihre granulären Proteine gestalten eine Umgebung, die für den Monozyten die Extravasation begünstigt.
  • Am Entzündungsort angehäufte PMN unterliegen einer raschen Apoptose, die zur Freisetzung von Lysophosphatidylcholin führt. Dadurch werden Monozyten über G2A-Rezeptoren festgehalten.

Die Extravasation von Monozyten geschieht in folgendem Ablauf:

  • Selectine des Endothels der Gefäßwand (P-Selectine )und des Monozyten (L-Selectine) ermöglichen dem Monozyten Kontakt mit der Gefäßwand aufzunehmen, so dass dieser die Gefäßwand entlang rollt.
  • Wenn die rollenden Bewegungen langsamer werden ist es dem Monozyten möglich Endothel gebundene Chemokine und chemotaktische Substanzen wie PAF und Leukotrien B4, die ihn aktivieren, wahrzunehmen.
  • Die Aktivierung des Monozyten führt zur Freisetzung von Integrinen, die mit den Adhäsionsmolekülen der Gefäßwand (ICAM-1, VCAM-1) interagieren und somit den Monozyten an das Endothel fixieren.
  • Chemokine induzieren dann zytoskelettale Veränderungen des Monozyten, die zur trans-epithelialen Migration und Extravasation führen.

Wichtige Effektorzellen der Inflammation sind neben den PMN und Monozyten:

  • Thrombozyten, die an die geschädigte Gefäßwand rekrutiert werden durch Interaktion des Thrombozyten Glykoproteinens (GP) Ib, dem von Willebrand Faktor und der subendothelialen Matrix.
  • Dendritische Zellen, die bei chronischer Entzündung bedeutsam sind.
  • Gewebeständige Mastzellen und basophile Granuloyten bei der allergischer Sofortreaktion.

Adhäsionsmoleküle der Extravasation von Leukozyten zeigt Tab. 19.1-4 – Vaskuläre und leukozytäre Adhäsionsmoleküle.

19.1.6 Akute Phase Antwort

Die Acute phase response (APR) ist ein gut regulierter Abwehrmechanismus gegen Infektionen und entzündliche Schädigung des Gewebes. Die Antwort wird vorwiegend durch Zytokine wie Interleukin-1β, Interleukin-6 und Tumornekrose Faktor (TNF)-α in Gang gesetzt. Die Zytokine werden von Makrophagen und weiteren Leukozyten gebildet und die Synthese durch exogene Pathogene, die an Toll-like reptors binden, stimuliert. Außer den systemischen und metabolischen Veränderungen der APR wie Fieber und Anorexie, aktivieren die Zytokine auch die Bildung der Akute-Phase Proteine in der Leber /2/.

Die systemischen Veränderungen reagieren auf den lokalen Entzündungsprozess vermittels folgender Reaktionen (Abb. 19.1-8 – Systemische Veränderungen der Akute-Phase-Reaktion/6/:

  • Fieber; durch Steigerung der Temperatur werden enzymatische Reaktionen in Entzündungszellen gesteigert, die, weil sie potentiell schädigend wirken, bei normaler Temperatur nur suboptimal ablaufen.
  • Leukozytose; eine große Zahl von phagozytierenden Zellen wird zur Verfügung gestellt.
  • Vermehrte Sekretion von Hormonen zur Mobilisierung von Energie aus Glucose, freien Fettsäuren und Aminosäuren.
  • Synthese von Akute-Phase Proteinen (APP) und die Einschränkung der Synthese von Albumin, Transferrin und Lipoproteinen (negative Akute-Phase Proteine) zur Versorgung der Gewebe mit inflammatorischen Proteinen.
  • Bildung von Hepcidin zur Reduzierung von Funktionseisen durch verstärkte Speicherung von Eisen in Makrophagen, Hemmung der enteralen Eisenabsorption und der Synthese von Hämoglobin. Durch Entzug von Eisen wird das Wachstum von Mikroorganismen eingeschränkt.
  • Ingangsetzen gegenregulatorischer Mechanismen. So werden durch eine ACTH induzierte verstärkte Sekretion von Cortisol die potentiell destruktiven Effekte der Entzündung moduliert und gemildert.

Die APR ist die integrierte Reaktion von pro- und anti-inflammatorischen Stimuli. Die systemischen Veränderungen der APR werden den Geweben von inflammatorischen Zytokinen, die von Entzündungszellen gebildet werden, übermittelt. Es handelt sich um:

  • Proinflammatorische Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6, Transforming Growth Factor β, Interferon-γ).
  • Antiinflammatorische Zytokine (IL-4, IL-10, IL-13).

Die APR kann unterschiedlich ausfallen. So löst eine vergleichbare Gewebeschädigung, verursacht von verschiedenen Substanzen, eine APR unterschiedlichen Schweregrads aus. Auch führt die gleiche Schädigung, z.B. Infektion durch einen Erreger, bei einem Patienten zu einer regulären, bei einem anderen zur fehlgeleiteten inflammatorischen Antwort. Der genetische Polymorphismus der Zytokinbildung ist eine wesentliche Ursache für ein solches Verhalten.

19.1.7 Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome (CARS)

Eine angemessene Balance zwischen aktivierenden und herunter regulierenden Mechanismen zum Nutzen des Gesamtorganismus ist das Ziel der APR /13/. Bei einer harmlosen lokalen Entzündung kann eine fehlgeleitete inflammatorische Antwort eine der Heilung entgegen gerichtete Wirkung und somit schlimme Folgen für den Organismus haben, die z.B. in SIRS, Sepsis oder MODS gipfeln können. Die Natur und die Dosis des Antigens, das der Antigen präsentierenden Zelle dargereicht wird, sowie der genetische Polymorphismus der Zytokinbildung bestimmen den Ablauf der APR. Wesentlich ist, in welchem Ausmaß die Antwort des T-Helferzellsystems, auch als T-Helferzell (Th1/Th2)-Paradigma bezeichnet, beeinflusst wird. Das Th1-System hat eine die Inflammation aktivierende Funktion, das TH2-System eine herunter regulierende (Abb. 19.1-9 – Th1/Th2-Paradigma bei immunvermittelter Entzündungsreaktion). Fehlt die abgestimmte Balance zwischen beiden Systemen, kann das für den Patienten eine fatale Auswirkung haben.

Weitere Mechanismen, die einer exzessiven fehlgeleiteten Abwehrreaktion entgegenwirken, sind:

  • Die Verdünnung proinflammatorischer Zytokine, wenn diese vom Entzündungsherd in den interstitiellen Raum und den Intravasalraum gelangen.
  • Die Bildung von löslichen Rezeptoren, z.B. gegen TNF-α und IL-1β. In der Zirkulation binden die Rezeptoren ihre Liganden und verhindern so deren Bindung an die Rezeptoren von Zielzellen.

19.1.8 Akute-Phase Proteine (APPs)

APPs sind Proteine, deren Konzentration während einer entzündlichen Erkrankung um mehr als 25 % ansteigt (positive APP) oder abfällt (negative APP) /14/. IL-6 ist der vorwiegende Stimulatur der Synthese von APP und vermag in Zellkulturen das gleiche Muster einer Synthese von APP hervorzurufen wie bei einer Entzündungsreaktion. Die Synthese erfolgt in den Hepatozyten. Im Maximum der APR werden etwa 20 % der Synthesekapazität der Leber für Proteine zur Bildung von APP aufgewendet.

Die positiven APP sind eine Familie von etwa 30 Proteinen. Das Maximum des Anstiegs schwankt in Abhängigkeit vom Protein zwischen 0,5 fach beim Coeruloplasmin und 1.000 fach beim C-reaktiven Protein (CRP) /15/. Gewöhnlich steigen die APP bei einer APR in konzertierter Aktion gemeinsam an, es gibt aber deutliche Unterschiede in der Antwortzeit, dem Erreichen des maximalen Anstiegs und der Halbwertszeit des Abfalls, da die einzelnen Proteine einer individuellen Regulation unterliegen (Tab. 19.1-5 – Einteilung der Akute-Phase-Proteine und Abb. 19.1-10 – Relative Veränderung der Konzentration von Akute-Phase Proteinen im Verlauf einer Akute-Phase Reaktion). Schnell reagierende APP wie das CRP steigen nach einer Infektion rasch an und fallen auch frühzeitig nach erfolgreicher Therapie wieder ab (Abb. 19.1-11 – Verlauf des C-reaktiven Proteins und der Körpertemperatur). Das Ausmaß der Gewebeschädigung bei einer sterilen Entzündung bestimmt die Höhe des APR-Anstiegs wie das Beispiel in Abb. 19.1-12 – Anstieg des C-reaktiven Proteins in Abhängigkeit von der Schwere des operativen Eingriffs zeigt.

Eine Dysharmonie der Akute-Phase Proteine mit der Akute-Phase Response (APR) kommt vor, wenn die APR gemeinsam mit anderen pathogenen Prozessen auftritt. Das ist der Fall bei /6/:

  • Fibrinogen; die Konzentration kann bei einer APR normal oder erniedrigt sein, wenn gleichzeitig eine disseminierte intravasale Gerinnung vorliegt.
  • Haptoglobin (Hp) in der Kombination von APR und intravasaler Hämolyse. Auch haben 20 % der amerikanischen Farbigen eine verminderte Synthese der Hp-α-Kette und dadurch keinen regulären Hp-Anstieg während einer APR.
  • α1-Antitrypsin; liegt ein Polymorphismus mit verminderter Bildung des Proteins vor, so ist ebenfalls keiner oder kein der APR entsprechender Anstieg zu erwarten. Prävalenzen des genetischen Polymorphismus: ZZ-Typ, 1 : 2.080; SZ-Typ, 1 : 1.160; kombinierte Frequenz beider Typen, 1 : 750.
  • Komplementprotein C3; kein adäquater Anstieg bei der Kombination von APR und Immunkomplex-Erkrankung.

Die Natur der inflammatorischen Stimuli ist eine wichtige Determinante der Aktivität der APP (Tab. 19.1-6 – Abhängigkeit der Akute-Phase-Reaktion vom inflammatorischen Stimulus/6/.

19.1.8.1 Funktion der Akute-Phase Proteine

Während einer APR nimmt die Plasmakonzentration der meisten positiven APP, ausgenommen des Serum-Amyloid A-Proteins, weitaus weniger zu als die des CRP. Die Konzentration der negativen APP nimmt ab. Positive und negative APP haben direkt oder indirekt einen inflammatorischen oder antiinflammatorischen Effekt.

Für die einzelnen APP sind folgende pathophysiologische Wirkungen anzunehmen /15/:

  • Bindung exogener und endogener Liganden und Förderung ihrer Entfernung aus der Zirkulation durch Begünstigung der Opsonierung.
  • Serumamyloid A-Protein (SAA)-enthaltende Substanzen erhöhen die Phagozytoseaktivität von Makrophagen. SAA hat deshalb eine proinflammatorische Wirkung.
  • Haptoglobin und Hämopexin sind positive APP und schützen vor reaktiven Sauerstoffspezies, auch fördert Haptoglobin die Wundheilung durch stimulierende Wirkung auf die Angiogenese.
  • α1-Antichymotrypsin und α1-Proteinaseinhibitor sind positive APP und hemmen die Aktivität proteolytischer Enzyme, zusätzlich hemmt α1-Antichymotrypsin die Bildung von Superoxidanionen.
  • Transthyretin, ein positives APP, hemmt die Bildung von IL-1 durch Monozyten und Endothelzellen.
  • Fibrinogen, ein positives APP, vermittelt die Bindung von Entzündungszellen, insbesondere Thrombozyten, an das Gefäßendothel und spielt eine wichtige Rolle in der Wundheilung.
  • Transferrin, ein negatives APP, reduziert im Plasma das Funktionseisen, wodurch die Gewebe und damit auch eingedrungene Mikroorganismen vermindert mit Eisen versorgt werden.
  • Lipoproteine sind negative APP und das Substrat für die Bildung von Eicosanoiden über den Metabolismus von Arachidonsäure und den Cyclooxygenase- und Lipoxygenaseweg.
  • Albumin ist ein negatives APP. Seine Synthese wird durch proinflammatorische Zytokine gehemmt. Die pathophysiologische Wirkung der Albuminverminderung während einer APR ist nicht bekannt.

19.1.9 Chronische Entzündung

Das Ergebnis einer Entzündung ist gewöhnlich die Verhinderung der Ausbreitung einer Infektion, gefolgt von der Heilung (Wiederherstellung von Struktur und Funktion). Die chronische Entzündung, im angelsächsischen Sprachgebrauch auch als Non-resolving inflammation bezeichnet, ist ein wichtiger Treiber für Erkrankungen. Die Fortdauer einer Entzündung ist ein inhärentes Risiko, denn eine Entzündung schädigt Gewebe und die Produkte der Nekrose können wiederum eine Entzündung provozieren /3/.

Eine Entzündung schreitet manchmal vom akuten in einen chronischen Verlauf und verbleibt dort für eine längere Zeit, obwohl die Zeichen einer akuten Entzündung wie die Anhäufung von Leukozyten erst später auftreten können. Klassische Beispiele sind persistierende Infektionen. Das beste Beispiel einer chronischen Infektion ist die Persistenz inflammatorischer Stimuli von exogenem Ursprung wie die pesistierende Infektion mit M. tuberculosis, H. pylori, Schistosomen oder Hepatitisviren /3/.

Oft ist die inflammatorische Antwort des Wirts, nicht das Pathogen für die Schädigung des Gewebes des Wirts verantwortlich. Einige chronisch inflammatorische Erkrankungen beginnen mit der wiederholten Infektion eines Pathogens was zu einer Gewebeschädigung führt, die eine autoimmune Reaktion in Gang setzt. Diese kann wiederum die Entzündung aufrecht erhalten. Das ist z.B. die Vorstellung des Geschehens bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung /3/.

Nicht zu zerstörende Partikel von Asbest und Silizium können eine Entzündung auslösen, die einen chronischen Verlauf nimmt.

Die akute und chronische Entzündung können eine längere Zeit gleichzeitig bestehen und sich kontinuierlich re-initiieren. Beispiele sind die rheumatoide Arthritis, Asthma bronchiale, die chronisch obstruktive Lungenerkrankung, multiple Sklerose, M. Crohn, ulcerative Colitis und maligne Tumoren, bei denen das Stroma mit Makrophagen und unreifen myeloischen Zellen infiltriert ist /16/.

Die chronische Entzündung ist nicht die primäre Ursache von Atherosklerose, kardiovaskulärer Erkrankung, Fettleibigkeit, maligner Tumoren, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Inflammatory bowel disease, neurodegenerativen Erkrankungen, multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis, trägt aber signifikant zu deren Pathogenese bei /3/.

Die Reaktion der Akute-Phase Proteine ist unterschiedlich bei der chronischen Entzündung /6/:

  • Bei rheumatoider Arthritis, psoriatischen Arthropathie und dem Reiter Syndrom sind erhöhte CRP-Werte der Indikator eines fortbestehenden aktiven Entzündungsprozesses und die Höhe des Werts reflektiert die Masse des entzündeten Gewebes. Bei degenerativen entzündlichen Vorgängen wie der Osteoarthritis ist die Erhöhung von CRP ungewöhnlich.
  • Die Polymyalgia rheumatica zeigt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine deutliche Erhöhung von CRP, nicht aber die Fibromyalgie.
  • Bei den Immunkomplex-Vaskulitiden, der Wegnerschen Granulomatose und der Polyarteriitis nodosa kann CRP erhöht sein, ist aber kein direkter Marker der inflammatorischen Aktivität, sondern nur nützlich für die Einstellung einer optimalen Kortikosteroidtherapie zur Reduzierung der Nebenwirkungen der Steroide.
  • Bei den inflammatorischen Dünndarmerkrankungen M. Crohn und Colitis ulcerosa zeigt die aktive Colitis ulcerosa eine deutliche Erhöhung von CRP, während diese beim M. Crohn nur gering ist. Zur Differentialdiagnostik beider Erkrankungen ist CRP auf Grund deutlicher Überlappung aber nicht geeignet, wohl aber zur Abgrenzung vom Colon irritabile, das immer mit normalen CRP-Werten einhergeht.

Eine erfolgreiche inflammatorische Reparatur des Gewebes erfordert die koordinierte Erneuerung verschiedener Strukturen und Zelltypen wie den epithelialen Zellen, Mesenchymzellen, der extrazellulären Matrix und der Gefäßmuskulatur. Ohne Restitution der versorgenden Gefäße resultiert eine verminderte Sauerstoffversorgung und mangelnde Instandsetzung des Gewebes mit der Folge einer Atrophie und Fibrose. Die Atrophie ist oft mit einer Expansion extrazellulärer Gewebeelemente, besonders Kollagen, verknüpft. Die Folge ist ein Überschuss von Bindegewebe. Eine zunehmende Fibrosierung des Bindegewebes verhindert eine normale Organfunktion und kann, ohne dass eine vorherige Entzündung bemerkt wurde, auftreten /3/.

19.1.10 Autoinflammation

Autoinflammatorische Erkrankungen (AIDs) gehören zu einer Gruppe seltener hereditärer, ohne ursächlichen Zusammenhang wiederkehrender inflammatorischer Störungen. Sie treten ohne Vorliegen einer Infektion auf. Was bedeutet Autoinflammation pathogenetisch? /8/:

  • Der pathologische Prozess ist gegen selbst (auto) gerichtet, aber die Patienten haben keine Autoantikörper oder autoreaktive T-Zellen und B-Zellen, die das Krankheitsgeschehen voran treiben.
  • Monozyten und Makrophagen sind die Verursacher der Inflammation und Gewebeschädigung.
  • Die chronische Aktivierung des Immunsystems, welche eventuell zur Entzündung des Gewebes führt, erfolgt bei genetisch prädisponierten Personen.
  • Die Autoinflammation umfasst monogene und polygene Erkrankungen.
  • Häufig ist das muskuläre-skelettale System betroffen.
  • Das angeborene Immunsystem verursacht direkt eine Entzündung.
  • Von einer Auoinflammation betroffene Patienten haben keine Assoziation zu bestimmten MHC Klasse II Haplotypen.

Mutationen bei Proteinen des Inflammasoms, besonders in den NOD-like Rezeptorgenen (NLR) führen zum Auftreten von autoinflammatorischen Erkrankungen. Inflammasome sind große intrazelluläre Proteinkomplexe und dienen als molekulare Plattformen, die eine Aktivierung der Pro-Caspase-1 vermitteln. Das Enzym spaltet die Proform von IL-1β in das aktive IL-1β. Die Aktivierung von Proteinen der NLR (NLRs) führt zur Bildung von Inflammasomen. Die Aktivierung von Inflammasomen ist wichtig zur Abwehr von Pathogenen.

Autoinflammatorische Erkrankungen treten auf, wenn Mutationen der NLRs bei der Bildung von Inflammasomen vorliegen. Die Mehrzahl der Patienten mit autoinflammatorischen Erkrankungen haben Mutationen in den Genen der Pyrin, Cryopyrin (NLRP3) und Tumornekrosefaktor-Rezeptor Superfamily /8/.

Die Bildung von IL-1β wird nicht nur von infektiösen Signalen getriggert, sondern auch durch Signale, die von metabolisch gestressten oder absterbenden Zellen abgegeben werden. NLRP3 enthaltende Inflammasome sind intrazelluläre Rezeptoren, die nicht nur von exogenen Pathogenen getriggert werden, sondern auch von endogenen Stressmolekülen. Sie koordinieren die Bildung von IL-1β durch Aktivierung der Caspase-1. Metabolische Substrate, die sich in Zielzellen anhäufen, können das NLRP3 Inflammasom zur Bildung von IL-1β aktivieren. Metabolische Substrate, die in Zielzellen sich anhäufen sind Harnsäure bei Gicht, Inselzell Amyloid Propeptid und oxidiertes Low density lipoprotein (OxLDL) bei Diabetes, Ceramid und Weitere bei Fettleibigkeit und Cholesterinkristalle bei der Atherosklerose /17/.

Die Mehrzahl der monogenen autoinflammatorischen Erkrankungen tritt klinisch in der Neonatalperiode oder der frühen Kindheit in Erscheinung. Polygene autoinflammatorische Erkrankungen entwickeln sich in der Regel im Jugendalter, seltener kommen sie bei älteren Personen vor.

Autoinflammatorische Erkrankungen sind multisystemisch, bei denen im Wesentlichen die Haut, das muskulo-skelettale System und das Gastrointestinum betroffen sind. Autoinflammatorische Erkrankungen sind aufgeführt in Tab. 19.1-7 – Autoinflammatorische Erkrankungen.

Eine Verminderung der Entzündungsaktivität führt ohne Änderung der Lipidkonzentration zu einer Reduzierung des Risikos einer kardiovaskulären Erkrankung. Eine antiinflammatorische Therapie zur Verminderung der IL-1β aktivierten angeborenen Immunität durch Verabreichung des monoklonalen Antikörpers Canakinumab führte zu einer deutlichen Senkung der Häufigkeit rekurrenter kardiovaskulärer Ereignisse /18/.

19.1.11 Graft-versus-host Erkrankung

Eine akute Graft-versus-host Erkrankung (GVHD) läuft ab, wenn immunkompetente T-Zellen im Spenderorgan das Empfängergewebe als fremd erkennen. Die resultierende Immunanwort aktiviert T-Zellen des Spenders zu zytolytischen Aktivitäten und zur Bekämpfung von Fremdantigen im Gewebe des Empfängers um dieses zu entfernen. Wichtige Zielorgane sind die Haut, der Gastrointestinaltrakt und die Leber. In der frühen Phase der GVHD triggert die Entzündung das angeborene und erworbene Immunsystem /19/.

Bei den Trigger werden zwei Muster differenziert /19/:

  • Ein steriles Damage Associated Molecular Pattern (DAMP) Muster. Die Moleküle dieses Musters werden nur in den extrazellulären Raum abgegeben, wenn eine Schädigung vorliegt, die eine Immunaktivierung zur Folge hat.
  • Ein Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMP) Muster. Bakterielle Bestandteile stimulieren Pattern recognition receptors wie den Toll-like receptor und NOD Rezeptoren zur Aktivierung Antigen präsentierender Zellen und fördern somit die akute GVHD.

Risikofaktoren der akuten GVHD umfassen das Ausmaß der HLA Übereinstimmung, die Übertragung eines ungeeigneten Spenderorgans auf einen Empfänger, den weiblichen Spender für einen männlichen Empfänger, die Anwendung von Stammzellen aus peripherem Blut und die Intensität der Konditionierung /19/.

Die klinischen Zeichen einer GVHD sind maculopapulöser Ausschlag, Ikterus, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, wässrig-blutige Stühle, krampfhafte abdominelle Schmerzen /19/.

Zur Vorhersage des Risikos einer GVHD bei Empfängern eines allogenen Transplantates wurde ein Biomarker-Algorithmus entwickelt, der eine letale GVHD oder deren Überleben voraussagen soll /20/.

19.1.12 Anaphylaktoide Reaktion

Es handelt sich um eine akute Reaktion der Unverträglichkeit mit den Symptomen einer Anaphylaxie. Drei pathogene Mechanismen der Antigenexposition, die zur Anaphylaxie führen, werden unterschieden /21/:

  • IgE-vermittelte allergische Reaktion des Soforttyps (Typ 1) nach Coombs und Gell. Nach Erstkontakt mit dem Antigen oder Hapten kommt es nach einem Zeitraum von mehreren Wochen beim Rekontakt innerhalb von Minuten zu einer Freisetzung von vasoaktiven Substanzen aus IgE besetzten Mastzellen. Die in diesen Zellen befindlichen Granula sind mit Histamin und Tryptase gefüllt. Eine Zelle hat mehr als 100.000 IgE-Rezeptoren. Auf Grund eines IgE-Immunkomplex Stimulus erfolgt die Degranulation, und da Mastzellen perivaskulär in der Haut, der Lunge und dem Darm lokalisiert sind, beziehen sie sofort das umgebende Gewebe in die Reaktion mit ein. Es werden mit Histamin nicht nur vasoaktive Substanzen freigesetzt, die eine vermehrte Kapillarpermeabilität, Vasodilatation und Bronchokonstriktion bewirken, sondern auch Lymphozyten, Monozyten und polymorphkernige Granulozyten werden durch chemotaktische Substanzen als Amplifikatoren in die Entzündungsreaktion mit einbezogen. Es kommt somit ebenfalls zur Auslösung einer Akute-Phase Reaktion.
  • Komplement vermittelte Anaphylaxie, der Immunreaktion Typ III nach Coombs und Gell entsprechend. Immunkomplexe aktivieren das Komplementsystem und die aktivierten Faktoren C3a und C5a bewirken die Freisetzung vasoaktiver Entzündungsmediatoren aus den Mastzellen.
  • Chemische Substanzen, wie wasserlösliche Röntgenkontrastmittel, können eine IgE- oder Komplement-vermittelte anaphylaktoide Reaktion hervorrufen.

19.1.13 Systemisches inflammatorisches response Syndrom (SIRS)

In 1991 formulierte eine Konsensuskonferenz eine Definition der Sepsis unter dem Gesichtspunkt, dass diese sich aus einem SIRS zu einer systemischen Infektion entwickeln würde. Eine Sepsis, kompliziert durch Organversagen, wurde als schwere Sepsis bezeichnet. Aus dieser konnte sich ein septischer Schock entwickeln, definiert als eine Hypotension bei Sepsis, die trotz adequater Flüssigkeitszufuhr nicht korrigierbar war /22/. Kriterien der SIRS sind Tachykardie, Tachypnoe, Hyperthermie oder Hypothermie und Veränderungen im Blutbild. Jedoch sind die Kriterien des SIRS bei hospitalisierten Patienten häufig, liegen bei vielen Erkrankungen mit gutartigem Verlauf vor und sind bei infektiösen und nicht-infektiösen Erkrankungen nachweisbar. Somit ist das SIRS nicht nur Infektions bezogen. Eine neue Definition der Sepsis schließt deshalb nicht mehr das SIRS ein /22/. Die Definition des SIRS umfasst zwei oder mehr der Variablen in Tab. 19.1-8 – Diagnostische Variablen des SIRS.

19.1.14 Sepsis und septischer Schock

Ein fundamentaler Bestandteil der neuen Definition von Sepsis und septischem Schock ist die Präsenz einer Infektion. Doch negative Blutkulturen sind häufig bei Patienten mit klinisch diagnostizierter Sepsis /23/. Jedoch neue Verfahren die Erreger identifizieren wie die Matrix-associated laser desorption ionization-time of flight (MALDI-TOF) /24/ oder mit hoher Wahrscheinlichkeit darauf hinweisen sind Metaboliten wie die Myristinsäure im Blut /25/ oder zirkulierende microRNAs /26/. Mit diesen Verfahren ist die Erkennung von Erregern im Blut mit höherer Sensitivität und schneller möglich.

Um die Diagnose einer Sepsis zu stellen muss eine das Leben bedrohende Organdysfunktion vorliegen. Diese wird durch den SOFA score erfasst (Tab. 19.1-9 – SOFA score). Der Score erfasst die Dysfunktion von 6 Organen in 5 Schweregraden (0–4) unter Einbeziehung biochemischer Untersuchungen. Eine schwer eingeschränkte Funktion wird mit 4 Punkten bewertet, die nicht eingeschränkte Funktion enthält keinen Punkt. Insgesamt sind 0–24 Punkte möglich. Ein Score von 2 bei positiver Blutkultur geht mit einer um 10 % erhöhten Mortalität einher /27/.

Sepsis

Nach der neuen Übereinkunft ist eine Sepsis definiert als eine das Leben bedrohende Störung von Organen, die durch eine Infektions bedingte Fehlsteuerung der Abwehr des Organismus bedingt ist. Klinisch besteht eine Kombination von Infektion mit lebensbedohender Organdysfunktion, charakterisiert durch eine akute Änderung im SOFA score von ≥ 2 Punkten. Das Konsensusdokument hat für die Beurteilung des Organversagens den Quick-SOFA (q-SOFA) eingeführt. Dieser hilft Patienten mit Verdacht auf Infektion einer Sepsis zuzuordnen, ohne dass biochemische Untersuchungen notwendig sind. Der qSOFA erfordert mindestens zwei der folgenden Risikovariablen für das Vorliegen einer Sepsis /27/:

  • Eine Atemfrequenz von 22 und mehr pro Minute.
  • Einen systolischen Blutdruck von 100 mmHg oder weniger.
  • Einen veränderten mentalen Status (Glasgow coma scale < 15).

Septischer Schock

Der septische Schock ist eine Untergruppe der Sepsis, bei der tief greifende zirkulatorische, zelluläre und metabolische Veränderungen mit einem größeren Risiko vorliegen als bei der Sepsis. Die Patienten unterscheiden sich von denjenigen mit Sepsis durch den Bedarf an vasopressorischen Medikamenten, um einen arteriellen Blutdruck von ≥ 65 mmHg und eine Lactatkonzentration größer als 18 mg/dl (2 mmol/l) aufrecht zu erhalten bei nicht Vorliegen einer Hypovolämie. Diese Kombination ist mit einer Mortalität im Krankenhaus von mehr als 40 % behaftet /27/.

19.1.14.1 Laboruntersuchungen bei SIRS und Sepsis

Laboruntersuchungen zur Erkennung von SIRS und Sepsis sind in aufgeführt in Tab. 19.1-10 – Laboruntersuchungen bei Verdacht auf SIRS und Sepsis und Monitoring.

19.1.15 Antiphlogistika Wirkung

19.1.15.1 Nicht-steroidale Antiphlogistika

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) sind wertvolle Medikamente zur Behandlung von Arthritis und muskulo-skelettalen Erkrankungen und werden als Schmerz senkende Medikamente bei viele Beschwerden verordnet. Es ist generell akzeptiert, dass NSAIDs ihre antiphlogistische Wirkung über die Hemmung der Synthese von Prostaglandinen entfalten. Unglücklicherweise ist ihre Anwendung limitiert, da sie Schädigungen der Schleimhaut des oberen Gastrointestinaltrakts verursachen wie das peptische Ulkus, das zur gastrointestinalen Blutung und Perforation führen kann /28/.

Die Angriffspunkte der einzelnen NSAID sind unterschiedlich:

  • Indometacin, Fenoprofen, Ibuprofen hemmen die Cyclooxygenase durch kompetitive Verdrängung der Arachidonsäure von der Substratbindungsstelle.
  • Imidazol und Dazoxiben hemmen das Enzym Cyclooxygenase (COX) und führen zu einer Verminderung der Prostaglandinsynthese. COX kommt in zwei Isoformen vor. COX-1 ist ein konstitutives Enzym und in vielen Geweben vorhanden. COX-2 ist ein induzierbares Enzym und mit der Inflammation in Geweben assoziiert. Die selektive Hemmung von COX-2 führt zu einer Verminderung der Entzündung in muskulo-skeletalen Geweben.
  • Acetylsalicylsäure (ASS) acetyliert irreversibel einen Serinrest im aktiven Zentrum der Cyclooxygenase. Die Wirkung niedriger Dosen ASS in der Prophylaxe der Atherosklerose basiert auf der Kenntnis, dass ASS das Enzym Cyclooxygenase irreversibel hemmt. Im Thrombozyten ist das Enzym für die TXA2-Synthese verantwortlich, in der Gefäßendothelzelle für die Synthese von PGI2. Beobachtungen zeigen, dass die Wirkung von ASS auf die Endothelzellen von Gefäßen nur kurzfristig und daher unvollständig ist, während sie bei den Thrombozyten 8–10 Tage beträgt. Ursache ist, dass Thrombozyten kernlos sind und keine neue Cylooxygenase bilden können und somit die Thrombopoese der Geschwindigkeits-bestimmende Schritt ist, während die kernhaltigen Endothelzellen von Gefäßen rasch neues Enzym nachbilden. Da TXA2 proaggregatorisch auf Thrombozyten und konstriktorisch auf Gefäße wirkt, PGI2 aber genau den entgegen gesetzten Effekt hat, wirkt ASS antithrombotisch.

19.1.15.2 Glukokortikoide

In pharmakologischen Konzentrationen (Cortisol 0,5–1 mg/l) werden Glukokortikoide (GC) eingesetzt /29/:

  • Zur Therapie chronisch inflammatorischer Erkrankungen.
  • Zur Unterdrückung der mit einer Organtransplantation verbundenen Entzündungs- und Immunreaktion.
  • Bei allen Erkrankungen, die mit einer verstärkten Expression proinflammatorischer Zytokine, Chemokine und Adhäsionsmoleküle einhergehen.

In pharmakologischer Konzentration hemmen GC /30/:

  • Die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und stimulieren die Bildung antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10. Insgesamt wird durch Hemmung der Th1- und Stimulierung der Th2-Immunantwort die Inflammation herunterreguliert (Abb. 19.1-9 – Th1/Th2-Paradigma bei immunvermittelter Entzündungsreaktion).
  • Inflammatorische Mediatoren. GCs hemmen die Bildung von Eicosanoiden durch Inhibition der COX-2; beschleunigt wird der Katabolismus von Leukotrienen. Die Bildung von NO wird durch Inhibition der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) in Makrophagen, polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) und Endothelzellen gehemmt.
  • Zelloberflächenmarker. GCs regulieren die Expression von Oberflächenmarkern herunter, wie den Endotoxinrezeptor CD14 und die Adhäsionsmoleküle ELAM-1 und ICAM-1 an Endothelzellen. Somit wird verhindert, dass PMN an das Endothel binden, um anschließend durch die Gefäßwand zum inflammatorischen Focus zu wandern. Auch die Migration von Lymphozyten wird gebremst auf Grund einer Expressionshemmung von LFA-1 und CD2.

Die Wirkung der GCs auf die Zellen wird über einen GC-Rezeptor wahrgenommen, der mit einem Heat shock-Protein im Cytoplasma komplexiert. Es kommt zu einer Dimerisierung des Rezeptors, der dann die Membran des Zellkerns permeiert (Abb. 19.1-13 – Regulation der Genexpression durch Glukokortikoide). Eine Übersicht der GC-Wirkungen zeigt Abb. 19.1-14 – Wirkungen der Glukokortikoide.

In physiologischen Konzentrationen unterstützen GCs die inflammatorische Antwort in folgender Weise /30/:

  • Die proinflammatorischen Zytokine (TNF-α, IL-1, IL-6), die nach Gewebeschädigung oder durch bakterielle Endotoxine aktiviert werden, stimulieren über die hypothalamisch-hypophysäre-adrenale Achse die Bildung von GCs, die wiederum die Synthese von Akute-Phase Proteinen in der Leber fördern.
  • GCs erhöhen die Expression von Zytokinrezeptoren auf deren Zielzellen, z.B. der T-Zellen, so dass deren Sensitivität für die Zytokine erhöht ist.
  • GCs haben eine stimulatorische Wirkung zur Freisetzung von Makrophagen inhibiting factor. Er wird freigesetzt von Lipopolysaccharid stimulierten Makrophagen und hat inflammatorische Wirkung.
  • GCs induzieren die Apoptose von Lymphozyten und eosinophilen Granulozyten, weniger stark von Monozyten und nicht von PMN.

Die Wirkung physiologischer GC-Konzentrationen mit anfänglicher Erhöhung der Rezeptoren für proinflammatorische Zytokine und nachfolgender Hemmung der Synthese dient dem Zwecke, eine inflammatorische Antwort rasch in Gang zu setzen, sie aber auch wieder schnell zu beenden.

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19.2 Oxidativer Stress

Lothar Thomas

Im Organismus sind Oxidations-Reduktions-Reaktionen die den Tranfer von einer Substanz mit reduktivem Charakter in eine mit oxidativem Charakter überführen wichtig zur Aktivierung oder Inaktivierung biologisch aktiver Substanzen. Die Redoxreaktion kann teilweise reaktive Sekundärprodukte, Sauerstoff- oder Stickstoffverbindungen vom Radikaltyp oder Nicht-Radikaltyp bilden, die gewöhnlich als reaktive Sauerstoffspezies (ROS) oder reaktive Stickstoffspezies (RNS) bezeichnet werden /12/.

Der Organismus kann der erhöhten Reaktivität von ROS und RNS durch die Bildung von Antioxidantien entgegenwirken. Antioxidantien sind Substanzen, die einer Bildung von ROS und RNS und ihrer Interaktion mit Biostrukturen entgegenwirken.

Erhöhte Konzentrationen von ROS oder RNS verursachen oxidativen Stress, ein pathogener Zustand, bei dem die antioxidative Abwehr die Produktion von ROS und RNS nicht kompensieren kann. Oxidativer Stress kann zu einer Vielzahl von Erkrankungen führen durch Zerstörung von Zellmembranen, die Verhinderung der Zellproliferation, die Zerstörung von Mitochondrien oder deren Funktion und durch Veränderung von Proteinen, Lipiden und DNA.

19.2.1 Freie Radikale

Freie Radikale sind Verbindungen mit einem nicht gepaarten und somit sehr reaktiven Elektron auf der äußeren Schale eines Atoms /2/. Diese Definition schließt ein: Das Wasserstoffatom, die meisten Metallionen, die in verschiedenen Zuständen vorliegen können, und das Sauerstoffmolekül, das ein Biradikal ist, da seine zwei äußeren Elektronen sich auf verschiedenen Schalen befinden.

Freie Radikale können positiv oder negativ geladen sein. Angezeigt wird das freie Elektron und damit die Radikalnatur einer Verbindung, indem ein Punkt hinter die chemische Bezeichnung gesetzt wird. Drei Beispiele sind: A·, A+·, A·.

Freie Radikale können in Lipiden, Aminosäuren, Nukleotiden und besonders in Verbindungen des Sauerstoffs vorkommen.

Freie Radikale werden gebildet durch /2/:

  • Homolytische Spaltung von kovalenten Bindungen A:B → A· + B·; sie ist in biologischen Systemen sehr ungewöhnlich.
  • Addition eines Elektrons zu einem neutralen Atom A + e → A–·; ein häufiges Ereignis in der Biologie.
  • Abzug eines Elektrons von einem Atom A → A+· + e; selten in biologischen Systemen.

Radikale, besonders diejenigen mit niedrigem Molekulargewicht, sind stark reaktiv und deshalb kurzlebig. Als Folge attackieren sie Atome mit hoher Elektronendichte wie das Stickstoffatom (Stickstoff enthält zwei ungepaarte 2s Elektronen), Doppelbindungen zwischen zwei Atomen des Kohlenstoffs in vielfach ungesättigten Fettsäuren und von Phospholipiden. Auf diese Weise bilden Radikale zusätzliche freie Radikalintermediate /2/.

Die wesentliche endogene Quelle der freien Radikalbildung ist der Zellstoffwechsel. Exogene Quellen sind die Luftverschmutzung, Rauchen, Medikamente, Strahlung und gewisse Übergangsmetalle im Organismus wie Eisen und Mangan /12/.

19.2.2 Bildung freier Sauerstoffradikale (ROS)

Die wesentlichen reaktiven Sauerstoffspezies sind:

1. Freie Radikale

  • Superoxidanion; O2
  • Peroxid Anion; O22–
  • Hydoxylradikal OH·

2. Nicht Radikalmoleküle

  • Wasserstoffsuperoxid; H2O2
  • Hydroxylanion; OH

ROS sind Nebenprodukte des Zellstoffwechsels, der Sauerstoff als terminalen Elektronenakzeptor benötigt (Oxidans). Während dieses Vorgangs werden ROS wie das Superoxidanion-Radikal (O2), Wasserstoffsuperoxid H2O2 und das Hydroxyl-Radikal als Intermediate gebildet, und das auch bei Gesunden. Der Entzug eines Elektrons von O2 führt zur Bildung des Superoxidanion-Radikals (O2), ein instabiles freies Radikal, das mit anderen Superoxidanionen oder Sauerstoff haltigen Molekülen reagiert. Unter normalen Umständen besteht ein Gleichgewicht von ROS und der antioxidativen Abwehr (Superoxiddismutase, Katalase, Glutathion und Glutathionperoxidase, Ascorbinsäure Pyruvat, Flavinoide und Karotinoide). Sie verhindern oder begrenzen die Schädigung durch ROS /3/.

Neben den ROS existieren auch Radikale, die zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten wie z.B Stickstoffmonoxid (NO).

Sauerstoffradikale haben eine besondere Bedeutung, da sie für die Bildung aller anderen Radikale ursächlich sein können /3/. In biologischen Systemen ist der Sauerstoff vorwiegend in die intrazelluläre Bildung freier Radikale involviert. Wesentliche freie reaktive O2-Spezies (ROS) sind:

  • Das Superoxidanion Radikal (O2·).
  • Das Hydroxyl-Radikal (HO .).

19.2.2.1 Superoxidanion Radikal

In biologischen Systemen ist Sauerstoff primär in die intrazelluläre Bildung von Sauerstoffradikalen durch verschiedene Reaktionen invloviert. Superoxidanion Radikale werden gebildet /2/:

  • Durch Addition eines Elektrons zu molekularem Sauerstoff. Die Reaktion resultiert durch eine Durchlässigkeit von Elektronen aus der Atmungskette in den Mitochondrien und Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum.

O2 + e → O2·

Das Superoxidanion Radikal (O2·) entsteht in einer Vielzahl enzymatischer Reaktionen (Tab. 19.2-1 – Beispiele der Entstehung von ROS).

  • Durch die nicht katalysierte Oxidation von Oxihämoglobin zu Met-Hb:

Hb-Fe2+ + O2 → Hb-Fe3+ + O2·

Das entstandene Met-Hb wird dann, katalysiert durch die Met-Hb-Reduktase, in Oxy-Hb rückgeführt.

  • Durch Autooxidation von mehrwertigen Metallen im reduzierten Zustand:

Fe2+ + O2 → Fe3+ + O2·

19.2.2.2 Hydroxylradikal

Das Hydroxylradikal wird gebildet bei der homolytischen Dissoziation von Wasser durch ionisierende Strahlung:

H2O → H· + HO·

  • Aus dem Superoxidanionen Radikal durch die Haber-Weiss-Reaktion:
O 2 –· + Fe 3+ → O 2 + Fe 2+ Fe 2+ + H 2 O 2 → HO · + OH + Fe 3+ Total: O 2 –· + H 2 O 2 Eisen-Katalysator HO · + OH + O 2

ROS-Bildung am Beispiel des Respiratory burst

Der Respiratory burst ist eine Reaktion phagozytierender Zellen wie Granulozyten und Monozyten/Makrophagen. Nach der Phagozytose von Bakterien werden diese intrazellulär durch die Bildung von HO· und HOCl abgetötet. Der Vorgang beginnt mit der Aufnahme von O2 und Aktivierung der NADPH-Oxidase; es entstehen O2·.

2O 2 + NADPH Oxidase 2O 2 + NADP + H +

Weiterführend kommt es, durch spontane Dismutation oder die Superoxiddismutase (SOD) katalysiert, zur Bildung von H2O2:

2O 2 –· + 2H + SOD H 2 O 2 + O 2

Die Bildung potenter, oxidierender und antimikrobieller Substanzen wie HOCl und HO· geschieht aus H2O2 oder O2· wie folgt:

  • Vermittelt durch die Myeloperoxidase (MPO) der polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten wird in Gegenwart von Cl das HOCl gebildet.
H 2 O 2 + Cl + H + MPO HOCl + H 2 O
  • Myeloperoxidase-unabhängig entstehen HO· in der Fenton- oder Haber-Weiss-Reaktion:
Fenton: H 2 O 2 + Fe 2+ HO · + OH + Fe 3+ Haber-Weiss: O 2 –· + H 2 O 2 Eisen-Katalysator HO· + OH + O 2

19.2.2.3 Physiologische Bildung von ROS

Physiologisch fallen ROS an:

  • Bei der mitochondrialen Atmung. So verbraucht eine Zelle 1012 Moleküle O2 pro Tag, wovon etwa 2 % (2 × 1010 ROS) als Intermediärstufen in Form von O2–·, HO· und H2O2 in die Zirkulation gelangen.
  • Bei der Aktivierung von Granulozyten und Makrophagen. Gebildet werden O2–· und HO·.
  • Durch Oxidasen wie Xanthinoxidase, Monoaminooxidase, L-Aminooxidase, Tyrosinhydroxylase und NO-Synthase. Gebildet werden O2–· und H2O2.
  • Durch die Fenton-Reaktion, also Eisen-katalysierte Bildung von Radikalen.

19.2.2.4 Wirkung von ROS auf die Gewebe

Physiologisch werden ROS bei den in Tab. 19.2-1 – Beispiele der Entstehung von ROS gezeigten Vorgängen gebildet.

Erhöhte Konzentrationen von ROS bewirken strukturelle und funktionelle Veränderungen von Lipiden, Proteinen und Nukleinsäuren (Tab. 19.2-2 – Pathogene Wirkung reaktiver Sauerstoffspezies/2/.

19.2.3 Reaktive Stickstoff Spezies

Wichtige reaktive Stickstoffspezies sind:

1. Radikalmoleküle

  • Stickstoffmonoxid; NO.

2. Nichtradikal Anionen

  • Peroxynitrit; ONOO

Nitrosativer Stress resultiert aus der Erhöhung reaktiver Stickstoffspezies (reactive nitrogen species, RNS). Somit spielt das Radikalmolekül Stickstoffmonoxid (NO·) und auch das nichtradial Anion Peroxynitrit (ONOO-) eine entscheidende physiologische Rolle. Bei erhöhter Konzentration können beide Spezies toxisch für Zellen sein aufgrund ihrer Fähigkeit eine große Anzahl biologischer Prozesse zu stören.

Stickstoffmonoxid (NO)

Posttranslationale Modifikationen der RNS haben in Stickoxid einen gemeinsamen Vorläufer. Stickoxid wird aus L-Arginin gebildet, katalysiert durch drei Isoformen der Stickstoffmonoxid Synthase (nitric oxide synthase, NOS) /5/:

  • Neuronale NOS (nNOS), die eine Bedeutung in der intrazellulären Signalgebung hat.
  • Induzierbare NOS (iNOS), die eine Anzahl von Situations- bedingten Funktionen hat. Das Enzym wird durch Zytokine und Signale aktiviert, die durch Endotoxine bedingt sind. Es kommt zur raschen Produktion von NO. Die Expression von iNOS wird durch gut charakterisierte Signalwege gesteuert was vermuten lässt, dass die induzierbare Bildung von NO eng kontrolliert wird.
  • Endotheliale NOS (eNOS). Die eNOS ist in allen Geweben vorhanden und bildet niedrige NO-Konzentrationen nach Aktivierung. Das durch die eNOS freigesetzte NO hat eine Gefäß schützende Wirkung.
L-Arginin + O 2 + NADPH NOS NO 2 + L-Citrullin + NADP

Die Aktivitäten von eNOS und iNOS werden durch die Konzentration von Ca2+ gesteuert. So kann z.B. die Endothelzelle sofort auf ein extrazelluläres Signal hin mit einer verstärkten NO-Produktion antworten. Unter physiologischen Bedingungen setzen nur die eNOS und nNOS kleine Mengen von NO zur Regulation von Blutdruck, für neurologische Vorgänge und zur Gegenregulation pathologischer Vorgänge frei /6/.

19.2.3.1 Physiologische Wirkung von NO

NO erfüllt wichtige Signal- und Schutzfunktionen. Über die eNOS gebildetes NO hat einen Gefäß schützenden Effekte /3/. Es hemmt die Aggregation von Thrombozyten und das Wachstum glatter Muskelzellen, fördert die Erweiterung der Blutgefäße und senkt somit den Blutdruck. Generell verhindert NO die Entstehung einer endothelialen Dysfunktion. Darunter wird eine funktionelle Schädigung des Gefäßendothels verstanden, die durch eine Störung des protektiven Signalwegs verursacht ist. Funktiosstörungen werden beispielsweise durch ROS verursacht. Denn ROS können den Kofaktor BH4 oxidieren und somit die eNOS-Funktion unterbrechen.

NO kann frei durch die Zellmembran permeieren und direkt in Signalprozesse eingreifen. So reichen kleine Mengen aus, um intrazellulär die Guanylat-Cyclase (GC) zu aktivieren. Durch GC gebildetes cyclisches GMP aktiviert Proteinkinasen, Phosphodiesterasen und Ionenkanäle, die dann die physiologischen Funktionen von NO vermitteln /6/.

Siehe:

19.2.3.2 Oxidative Modifikationen durch Peroxynitrit

Aus NO. wird das Peroxynitritanion durch die Reaktion mit Superoxid.

NO · + O2 –· ONOO

Reaktive Produkte des Peroxynitritanions haben folgende Wirkung /6/:

  • In wässriger Umgebung zerfällt die protonierte Peroxynitritsäure rasch in NO2 und das sehr reaktive Hydroxylradikal.
  • Das Hydroxylradikal entfernt Elektronen von nahezu allen biologischen Molekülen, so bildet sich z.B. bei der Reaktion mit Tyrosin das Tyrosylradikal, das dann mit NO2 unter Bildung von Nitrotyrosin reagiert.
  • Das Peroxynitritanion reagiert direkt mit CO2 unter Bidung des Nitrosoperoxykarbonatanions (ONOOCO2-) das dann in NO2 und das Karbonatradikal (CO3-) zerfällt. Dies hat eine dem Hydroxylradikal vergleichbare Reaktivität.
  • Das Peroxynitritanion modifiziert Proteine und weitere Makromoleküle. Diese Reaktion wird von Makrophagen und polymorphkernigen Granulozyten zur Abtötung von in den Organismus eindringenden Bakterien angewendet. Das Beispiel zeigt, dass eine Überproduktion von Peroxynitritanionen für den Organismus nicht nur schädlich sein kann, sondern auch eine heilsame Wirkung hat /67/.

Die Bildung von Peroxinitritanionen hat für die Funktionen des Organismus folgende Nachteile /8/:

  • Die Konzentration von NO fällt ab und die Gefäße können nicht den Erfordernissen entsprechend weit gestellt werden.
  • Peroxinitritanionen sid bedeutsam bei neurodegenerativen Erkrankungen, rheumatoider Arthritis und weiteren Organerkrankungen. Es kommt zur Inaktivierung von Enzymen wie der Mangansuperoxid-Dismutase (MnSOD) durch eine irreversible Umwandlung von Tyrosin in Nitrotyrosin. Die MnSOD neutralisiert das Superoxidanion Radikal durch dessen Bindung an H2O unter Bildung von H2O2.
  • Bei oxidativem Stress wird ein methylierter L-Argininmetabolit (asymmetrisches Dimethy-L-Arginin, ADMA) verstärkt in den Zellen gebildet. ADMA hemmen kompetitiv die eNOS, da eNOS ADMA anstatt L-Arginin bindet /9/.

19.2.4 Antioxidative Abwehr

Antioxidative Substanzen verhindern die Bildung von ROS/RNS und deren Wirkung auf biologische Strukturen. Freie Radikale werden in allen Körperzellen gebildet. Es ist für den Organismus wichtig, eine Balance zwischen dem oxidativen und den anti-oxidativem Systemen aufrecht zu erhalten. Lebende Zellen halten die Balance zwischen Bildung und Abbau von ROS aufrecht, so dass deren Konzentration nie zu hoch wird um einen Stressituation zu erzeugen, aber auch nicht zu niedrig um den Organismus von reaktiven Substanzen zu entleeren. Wird jedoch die Zellfunktion beeinträchtigt so dass verstärkt ROS/RNS gebildet werden und die antioxidative Abwehr nicht ausreicht, so entstehen pathologische Zustände. Diese können entstehen durch die Peroxidation von Proteinen, Lipiden und DNA, was zu einem Spektrum von Erkrankungen führen kann wie der Atherosklerose, Herzerkrankung, Diabetes, neurodegenerativen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Krebs /10, 11, 12/.

Die erste Abwehr gegen oxidativen Stress sind endogene oxidative Substanzen:

  • Eine mitochondriale Mangan abhängige Superoxiddismutase (SOD) und eine zytosolische Kupfer- und Zink-abhängige SOD; sie binden das Superoxidanion Radikal in H2O2 was für Zellen nicht toxisch ist. Aber in Gegenwart von Fe2+ und Cu2+ entsteht das toxische Hydroxylradikal. Die SOD enthält Mangan und andere Übergangsmetalle (MnSOD, CuZnSOD) und ist in den Mitochondrien zur Kontrolle der ROS-Bildung lokalisiert. Etwa 70 % der SOD-Aktivität des Organismus ist im Herz lokalisiert und davon 90 % in den Myozyten.
O 2 –· + 2H + H 2 O 2 SOD
  • Glutathionperoxidasen (GP): Bevor H2O2 mit Metallionen reagieren kann, wird es durch GP oder vermittels der Katalase in H2O umgewandelt. Die Aktivität der GP ist Selen abhängig und hat eine wichtige Funktion im Schutz der Zelle vor Peroxiden und freien Radikalen und somit gegen Stress. GP und Katalse reduzieren Wasserstoffsuperoxid zu Wasser und Alkohol.
H 2 O 2 + 2 GSH GP GSSG + 2H 2 O 2H 2 O 2 Katalase 2H 2 O + O 2

GP, Glutathionperoxidase; GSH, reduziertes Glutathion; GSSG, oxidiertes Glutathion

  • Metall-bindende Proteine: Übergangsmetalle wie Eisen und Kupfer sind an Proteine gebunden. Dadurch wird verhindert, dass sie mit H2O2 in der Fenton- oder Haber-Weiss-Reaktion reagieren und freie Radikale bilden. Solche Proteine sind Transferrin, Lactoferrin, Ferritin, Hämoglobin, Myoglobin, Metallothionein und die Cytochromoxidasen.
  • Gewöhnliche, antioxidativ wirkende Radikalfänger sind Bilirubin, Harnsäure, Carotinoide, Vitamin A, C, E, Thiole (R-SH), Kupfer, Glutathion (GSH), Mangan, Selen, Zink.

Zusammenfassend schützen die SOD und Katalase in Kombination mit Vitamin E (α-Tocopherol) und Vitamin C (Ascobinsäure) und die Glutathionperoxidase Zellen vor der Wirkung von ROS. Somit wird die Resistenz, das Weiterbestehen und die Erholung von Zellen verbessert, der Alterungsprozess verlangsamt und die Entgiftung des Organismus verbessert. Vitamin E wirkt als ein Fänger für freie Radikale und verhindert die Bildung von Hydroxyperoxiden in Zellmembranen, während Glutathionperoxidase Lipidhydroxyperoxide, die durch die Peroxidation vielfach ungesättigter Fettsäuren gebildet werden, zerstört /113/.

19.2.5 Bestimmung von ROS und RNS

Aufgrund der Beschaffenheit und der schnellen Reaktivität sind ROS/RNS direkt mit hoher Präzision und Richtigkeit nicht messbar. Ein Review der verfügbaren Methoden zur Bestimmung von ROS und RNS und der Sekundärprodukte, die von ihnen gebildet werden ist gegeben in Lit. /14/.

Häufig angewendete Methoden sind:

  • Zur Abschätzung der ROS die Bestimmung von Peroxiden, Malondialdehyd und Isoprostanen.
  • Zur Abschätzung der antioxidativen Abwehr die totale antioxidative Kapazität und Enzyme wie die Superoxiddismutase, Glutathioperoxidase und Katalase oder die Konzentration antioxidativer Substanzen wie Vitamin E, Vitamin C, reduziertes Glutathion (GSH) und Harnsäure.
  • Die direkte Bestimmung von NO ist auf Grund der kurzen Halbwertszeit des Radikals nicht möglich. Indirekte Methoden sind die Bestimmung des Nitrits in Form von Nitrat oder von nitrosylierten Tyrosinresten (3-Nitrotyrosin) und von asymmetrischen Dimethy-L-Arginin (ADMA).

Siehe

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19.3 Untersuchungen zur Diagnose von Entzündungen

Lothar Thomas

Die Diagnostik einer Entzündung kann durch folgende Untersuchungen erfolgen (Tab. 19.3-1 – Diagnostische Wertigkeit von Untersuchungen zur Erkennung einer Entzündung):

  • Temperaturmessung.
  • Leukozytenzählung und Differentialzellbild.
  • Blutkörperchensenkungs-Reaktion (BSR).
  • Serumprotein-Elektrophorese und Beurteilung der α1- und α2-Globuline.
  • Quantitative Bestimmung von Akute-Phase Proteinen, insbesondere des CRP und des Serumamyloid A-Proteins (SAA).
  • Bestimmung proinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-6, TNF-α), siehe Kapitel 20 – Zytokine und Zytokinrezeptoren.

19.3.1 Temperatur (T)-Messung

Das regulatorische Zentrum des Hypophysenvorderlappens reguliert die T des Körperkerns. Die normale Temperatur des Körpers ist Ausdruck des thermoregulatorischen Stellpunkts. Höhere Werte werden als Fieber, niedrigere als subnormale T bezeichnet. In der Routinediagnostik wird von Fieber bei Kindern und Erwachsenen gesprochen, wenn die rektale Messung Werte von ≥ 38,0 °C ergibt.

Normale Temperatur (T)

Die normale T beträgt 37 °C und fluktuiert um ± 0,6 °C. Die rektale T ist etwa 0,6 °C höher als die oral gemessene. Es besteht eine diurnale Schwankung, die Werte sind abends höher als am frühen Morgen /12/.

19.3.1.1 Fieber

Der thermoregulatorische Stellpunkt ist höher gestellt, als Folge ist die Kerntemperatur erhöht. Der Stellpunkt überschreitet gewöhnlich 41 °C nicht. Bei höherer T wird vom extremen Fieber gesprochen. Bei Erwachsenen beruht dies meist auf einer Störung des Zentralnervensystems, Medikamenten-bedingter Störung oder einem Hitzschlag. Bei Kindern sind T von 40–41 °C nicht ungewöhnlich und können schon bei viralen Infekten auftreten. Länger anhaltende T über 41 °C führen zur irreversiblen Hirnschädigung /23/.

Ätiologie: Die T erlaubt Rückschlüsse zur Genese /4/:

  • T ≤ 39 °C sind eher hinweisend auf nicht infektiöse Erkrankungen, z.B. akuter Herzinfarkt, akute Lungenembolie, akute Pankreatitis, gastrointestinale Blutung, Hämatom, Venenentzündung, unkomplizierte Wundinfektion, Zystitis, Cholezystitis, virale Hepatitis, Tracheobronchitis, Osteomyelitis, Decubitus, tiefe Venenthrombose, Neoplasie, Antibiotika-bedingte Diarrhoe, systemischer Lupus erythematodes, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).
  • T > 39 °C weisen auf eine infektiöse Genese hin, z.B. Pneumonie, Sepsis, Pyelonephritis.

Fieber unbekannter Genese

Kriterien sind Temperaturen mehrmals > 38,3 °C für mindestens 3 Wochen, ohne dass dafür eine Diagnose vorliegt. Oft handelt es sich um Patienten der Intensivstation mit traumatischem Hirnschaden, neurologischen Störungen, einige Patienten werden künstlich beatmet oder es handelt sich um Patienten mit einer Kombination von urethralen, zentralen und peripheren Kathedern. Befunde sind intermittierend Staphylokokken positive Blutkulturen, Pyurien mit 10–20 Tausend CFU/ml, chronisch dünne Stühle mit gelegentlichem Nachweis von Clostridium difficile. Nahezu täglich schwankende Werte von CRP erschweren therapeutische Entscheidungen und eine Abfolge erfolgloser antibiotischer Behandlungen liegt vor /5/. Ein diagnostischer Algorithmus bei Kindern mit Fieber unbekannter Genese ist unter Lit. /6/ aufgezeigt.

Hereditäres periodisches Fieber

Dazu zählen das familiäre Mittelmeerfieber (FMF), das Hyperimmunglobulin D- und das periodische Fiebersyndrom (HIDS) und das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte periodische Fieber (TRAPS). Allen drei Erkrankungen soll eine gestörte Balance der Zytokine zu Grunde liegen. Gemeinsam sind rezidivierende Fieberepisoden mit Pleuritis, Perikarditis und/oder Peritonitis, Arthralgien, Exantheme sowie ein Alter der Erstmanifestation in der Kindheit oder frühen Jugend. Eine Verifizierung der Diagnose erfolgt durch genetische Untersuchungen: Nachweis von Mutationen im Gen MEFV bei FMF, im Gen MVK bei HIDS und im Gen TNFRSF1A bei TRAPS /4/.

Klinik bei Fieber

Anstieg der Körpertemperatur führt zu Frösteln, Schüttelfrost, kalter feuchter Haut, Blässe und genereller Vasokonstriktion.

Fiebertypen: Differenziert werden /89/:

  • Remittierendes Fieber: Körpertemperatur steigt oder fällt um 1–2 °C im Tagesablauf; Vorkommen z.B. bei Eiterungen und Tuberkulose.
  • Intermittierendes oder septisches Fieber: Die T steigt von Normalwerten oder subnormaler T um 2–3 °C im Tagesverlauf an, häufig verbunden mit Schüttelfrost, um dann wieder abzufallen. Vorkommen z.B. bei Eiterungen wie Pneumonie, Cystitis oder Malaria.
  • Kontinuierliches Fieber: Die T ist anhaltend hoch und schwankt nicht um mehr als ± 1 °C täglich. Früher auch als Continua bezeichnet. Es handelt sich um den klassischen Fiebertyp bei mikrobieller Infektion.
  • Biphasisches Fieber: Febrile Perioden werden durch ein oder mehrere fieberfreie Tage unterbrochen. Vorkommen z.B. bei M. Hodgkin, Borreliose, Malaria.

Pathophysiologie

Das thermoregulatorische Zentrum im Hypothalamus reguliert die Temperatur durch die Steuerung der peripheren Vasokonstriktion und des Muskelstoffwechsels. Fieber entsteht auf Grund einer direkten Stimulation des thermoregulatorischen Zentrums durch Pyrogene. Es handelt sich dabei um biochemische Substanzen unterschiedlicher Struktur. Sie können von Mikroben gebildet werden oder es handelt sich um exogen zugeführte Substanzen, z.B. Medikamente. Endogene Pyrogene werden nach Aktivierung von Monozyten/Makrophagen und anderen Entzündungszellen gebildet. Die von ihnen synthetisierten proinflammatorischen Zytokine wie TNF-α, IL-1, IL-6 und Chemokine wie Prostaglandin E1 induzieren im Rahmen einer Akute-Phase Reaktion Fieber. Sinn einer Anhebung der Körpertemperatur ist /10/:

  • Enzymatische Reaktionen, die bei normaler Temperatur des Körpers suboptimal ablaufen, zu aktivieren.
  • Die Phagozytose, Bakterienabtötung und Immunantwort anzutreiben.
  • Vermehrt Energie bereit zu stellen.

19.3.2 Blutkörperchensenkungs-Reaktion (BSR)

Die BSR ist die relative Länge der Erythrozytensäule bezogen auf die Länge der Blutsäule in einem graduierten Röhrchen.

19.3.2.1 Indikation

Unspezifischer Suchtest bei Verdacht auf entzündliche Reaktion und Beurteilung des Verlaufs.

19.3.2.2 Bestimmungsmethode

Durchführung

Eine mit Citrat versehene Blutprobe wird in einem mit einer Millimetergraduierung versehenen Glas- oder Kunststoffröhrchen bis zur Höhe 200 mm aufgezogen. In senkrechter Position des Röhrchens wird die Sedimentation der Erythrozyten in mm nach 1 h und von einigen Untersuchern zusätzlich noch nach 2 h abgelesen. Die Methode ist genormt /11/.

19.3.2.3 Untersuchungsmaterial

Citratblut (1,6 ml Blut + 0,4 ml 3,8 % Natriumcitratlösung): 2 ml

19.3.2.4 Referenzbereich

Unter 50 Jahre /12/

Über 50 Jahre /12/

≤ 20

≤ 30

≤ 15

≤ 20

Angaben in mm für die erste Stunde

19.3.2.5 Bewertung

Im Ablauf eines entzündlichen Geschehens nimmt die Konzentration an Akute-Phase Proteinen, von Fibrinogen und Immunglobulinen im Plasma zu. Die Antwort der BSR ist jedoch träge im Rahmen einer Akute-Phase Antwort. So kommt es frühestens 24 h nach Ingangsetzung der Entzündung zu einem Anstieg der BSR, und der Abfall nach Beendigung der Akute-Phase Antwort erfolgt mit einer Halbwertszeit von 96–144 h.

Die BSR wird oft für einen Krankheitsindikator gehalten. Diese Ansicht ist nicht richtig, denn:

  • Eine normale BSR schließt nicht entzündliche Erkrankungen, die Funktionsstörung und Neoplasien von Organen nicht aus. So entwickelten in einer Studie /13/ von 1.000 asymptomatischen Soldaten, bei denen über 15 Jahre monatlich die BSR gemessen wurde, 10 ein Malignom, ohne dass die BSR erhöht war.
  • Eine erhöhte BSR wirkt nur unterstützend, bezugnehmend auf anamnestische Daten, klinische Befunde und Ergebnisse des Labors und ist nur zu unter 0,1 % der einzige Schlüssel zu einer wichtigen Diagnose /14/.

Eine mäßig erhöhte BSR sollte abgeklärt werden, wenn ein Krankheitsbezug herzustellen ist, d. h. wenn anamnestisch, klinisch oder labordiagnostisch relevante Angaben oder Befunde vorliegen. Etwa 5 % aller Erhöhungen der BSR sind primär nicht abklärbar. In einer Studie /15/ an über 9.000 ambulanten Patienten hatten 8 % eine Erhöhung der BSR, die bei 43 Patienten nicht geklärt werden konnte. Bei der Nachkontrolle der BSR über 10 Jahre kam es bei 74 % der Patienten zur spontanen Normalisierung. Eine andere Studie /13/ zeigte, dass asymptomatische Personen (18–33 Jahre) mit persistenter leichter Erhöhung der BSR ein 5 fach höheres Krankheitsrisiko haben als diejenigen mit normaler BSR. Der Myokardinfarkt war das größte Krankheitsrisiko.

Die BSR ist im Vergleich zur quantitativen Bestimmung eines Akute-Phase Proteins, z.B. des CRP, auch erhöht durch den Anstieg der Immunglobuline, von Immunkomplexen und anderen Proteinen. Sie erfasst deshalb ein breiteres Spektrum von Erkrankungen als das CRP. Für chronisch-entzündliche Erkrankungen, z.B. bei SLE, Polymyalgia rheumatica, Arteriitis temporalis, bei denen das CRP oft normal oder nur leicht erhöht ist, und für die Beurteilung des Verlaufs dieser Erkrankungen ist deshalb die BSR ein besserer Indikator des entzündlichen Geschehens. Dies auch unter dem Aspekt, dass auf Grund der Trägheit der BSR diese durch kurzfristige entzündliche Geschehen, wie virale Infekte, nur wenig beeinflusst wird. Eine Studie /16/ bei Patienten mit chronischer Entzündung und malignen Tumoren ergab jedoch leichte Vorteile für die Bestimmung des CRP. Zur Diagnostik der entzündlichen Reaktion entsprach eine BSR von 31 mm/Std. einer CRP-Konzentration von 15 mg/l.

Einschränkend bleibt jedoch festzuhalten, dass die BSR nur ein zuverlässiger Indikator entzündlicher Geschehen bei Erkrankungen ist, die eine Dysproteinämie verursachen und die das rote Blutbild weitgehend unbeeinflusst lassen (Tab. 19.3-2 – Einflussgrößen der BSR).

Erhöhungen der BSR bei Personen über 50 J. sind auf eine hinweisend, wenn keine Entzündung oder Anämie vorliegt. Bei Werten des monoklonalen Immunglobulins über 20 g/l liegt häufig eine Sturzsenkung (über 120 mm/h) vor. Normale BSR-Werte schließen eine monoklonale Gammopathie nicht aus. Das ist besonders der Fall, wenn die monoklonale Immunglobulinfraktion im Bereich von unter 10 g/l liegt oder beim Leichtketten-Myelom mit nur geringer Verminderung der polyklonalen Synthese von Immunglobulin.

19.3.2.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Die Vermehrung des Citratanteils täuscht eine erhöhte, die Verminderung eine erniedrigte BSR vor. Auf gute Durchmischung des Bluts ist zu achten /11/.

Durchführung

Die BSR sollte spätestens 2 h nach Blutentnahme begonnen werden. Der 2 h Wert bringt keine zusätzliche Information. Wurde der 1 h Wert verpasst, kann das Blut nicht nochmals aufgeschwemmt und für die BSR verwendet werden. Die Durchführung sollte bei Zimmertemperatur erfolgen. Bei Temperaturen unter 18 °C ist das Ergebnis auf Grund von Veränderungen der Zellmembran des Erythrozyten nicht zu bewerten. Temperaturen höher als 20–24 °C führen zum Anstieg der BSR, sie ist bei 27 °C doppelt so hoch wie bei 20 °C /14/.

Quantitative Zentrifugationsmethoden mit photometrischer Registrierung der Senkungsreaktion der Erythrozyten ermitteln die BSR innerhalb von 3 min. Sie zeigen von der Westergren-Methode abweichende Resultate /18/, was besonders der Fall ist bei der Präsenz von monoklonalen Immunglobulinen im Blut /19/.

Medikamente: Antiphlogistika (Salicylsäure, Cortison, Indometacin, Phenylbutazon) sind Senkungsblocker.

19.3.2.7 Pathophysiologie

Die BSR beruht auf der Sedimentation und Aggregation der Erythrozyten.

Die Erythrozytendichte ist 6–7 % höher als diejenige des Plasmas, die Erythrozyten sinken deshalb im Schwerefeld der Erde nach unten. Gleichzeitig steigt Plasma nach oben und bremst die Sedimentation der Erythrozyten. Da die Oberfläche der Erythrozyten negativ geladen ist (Zeta-Potential), stoßen sich benachbarte Zellen bei Unterschreiten einer gewissen Distanz ab und halten sich so in der Schwebe.

An der Oberfläche der Erythrozyten haften Plasmaproteine. In Abhängigkeit von der Dysproteinämie bei Erkrankung können Plasmaproteine das Zeta-Potential vermindern und eine Annäherung der Erythrozyten bewirken. Plasmaproteine wie das fibrilläre Fibrinogen oder das pentamere IgM können an zwei Erythrozyten anhaften.

Insgesamt begünstigen beide Wirkungen der Plasmaproteine die Bildung von Aggregaten der Erythrozyten, die als größere Partikel schneller sedimentieren als der einzelne Erythrozyt. Der Beitrag der einzelnen Plasmaproteine zur BSR soll für Fibrinogen 55 %, α2-Makroglobulin 27 %, Immunglobuline 11 % und Albumin 7 % betragen.

Erkrankungen, die eine Erhöhung der Akute-Phase Proteine verursachen, wie die akute Inflammation und solche, die mit einer polyklonalen Vermehrung der Immunglobuline einhergehen wie die chronisch entzündlichen Erkrankungen und monoklonale Gammopathien, bewirken eine Erhöhung der BSR. Die Erhöhung entspricht nicht dem Ausmaß des entzündlichen Geschehens, wenn Fibrinogen verbraucht wird, wie das z.B. bei Sepsis mit Hyperfibrinolyse und bei der Verbrauchskoagulopathie oder ausgedehnten thrombotischen Ereignissen der Fall ist.

19.3.3 Leukozytenzahl, Differentialzellbild

Die Vermehrung oder Verminderung polymorphkerniger Granulozyten mit oder ohne Erhöhung von Vorstufen wie Stabkernige, Jugendliche oder Myelozyten kann das Zeichen einer Entzündungsreaktion sein (siehe auch Beitrag 15.12 – Leukozytenzahl und Beitrag 15.13 – Blutausstrich).

19.3.3.1 Neutropenie

Ausgenommen der akuten Leukämie und der toxischen Knochenmarkschädigung beruhen Neutropenien vorwiegend auf einer Infektion mit gramnegativen Bakterien, insbesondere wenn eine Bakteriämie oder ein septischer Schock vorliegen. Auch kann eine Verminderung der gespeicherten Neutrophilen im Knochenmark transient im frühen Stadium einer schweren Infektion auftreten. Die resultierende Neutropenie geht dann mit der Ausschüttung unreifer granulozytärer Vorstufen bis zum Promyelozyten einher (leukämoide Reaktion). Das ist auch der Fall, wenn Patienten mit Infektion eine verminderte Zellreserve im Knochenmar haben, z.B. Neugeborene, alte Menschen, Alkoholiker, Immunsupprimierte /20/.

19.3.3.2 Neutrophilie

Die Neutrophilie tritt nach einem Stimulus innerhalb von Minuten auf. Die Halbwertszeit des Abfalls beträgt etwa 10 h. Die Neutrophilie kann auf eine Infektion hinweisend sein, ist aber nicht spezifisch. Weitere Ursachen einer Neutrophilie sind /20/:

  • Inflammatorische Stimuli wie Kollagenkrankheiten, Überempfindlichkeitsreaktion, Gewebeschädigungen, Nekrosen, Neoplasien.
  • Akute Blutung, Hämolyse, Intoxikation, Vergiftung.
  • Stoffwechselerkrankungen wie Gicht, Urämie, Ketoazidose, Eklampsie.
  • Krämpfe.
  • Myeloproliferative Erkrankungen.

Akute bakteriell eitrige Infektionen

Sie verursachen gewöhnlich eine Leukozytose über 15 × 109/l und über 80 % der Zellen sind Granulozyten. Weiterhin charakteristisch ist eine Linksverschiebung, die manchmal das einzige Zeichen ist. Etwa drei Viertel der Patienten mit Sepsis haben Granulozyten mit toxischer Granulation was aber nicht spezifisch für eine Sepsis ist /21/.

Gewebenekrosen und sterile Entzündungen

Nur leichte bis moderate Erhöhung der Granulozytenzahl, selten Linksverschiebung.

Chronische Entzündungen

Normale Leukozytenzahl oder leichter Anstieg, oft Monozytose.

Akute allergische Reaktionen, Parasitosen

Normale Leukozytenzahl oder leichter Anstieg, Eosinophilie.

Virale Infektionen

Normale, leicht erhöhte oder verminderte Leukozytenzahl, meist Lymphozytose.

19.3.4 Serumprotein-Elektrophorese

Frühestes Zeichen der Akute-Phase Antwort ist die Erhöhung der α1-Globulinfraktion, bedingt durch den Anstieg von α1-Antitrypsin und α1-Glykoprotein. Es folgt die Erhöhung der α2-Globulinfraktion auf Grund der vermehrten Synthese von Haptoglobin und Coeruloplasmin. Fibrinogen und CRP liegen in der β-Globulinfraktion, führen aber nicht zu einem fraktionellen Anstieg, da Serum analysiert wird (Fibrinogen fehlt) und CRP auf Grund zu geringer Konzentration nicht dargestellt wird. Deutliche Veränderungen der α-Globuline sind erst nach 48–72 h zu erwarten /22/.

Die chronische Entzündung geht mit einer Erhöhung der γ-Globuline einher, die chronisch aktive Entzündung mit einer Erhöhung von α- und γ-Globulinen.

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19.4 C-reaktives Protein (CRP)

Lothar Thomas

CRP ist der klassische Marker zur Diagnostik der akuten Phase einer Inflammation. Ein Anstieg von CRP im Plasma erfolgt nach der Stimulation durch proinflammatorischer Zytokine, insbesondere von Interleukin-6. Proinflammatorische Zytokine sind die Auslöser einer akuten systemischen Inflammation, auch als Akute-Phase Reaktion bezeichnet (siehe auch Abb. 19.1-8 – Systemische Veränderungen der Akute-Phase-Reaktion). Das Akute-Phase Protein CRP ist ein integraler Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Es wird in der Leber synthetisiert und gelangt über das Plasma an den Ort der Gewebeschädigung oder wird lokal von aktivierten Makrophagen und Fibroblasten gebildet.

Die Akute-Phase Reaktion verursacht einen vom Ausmaß der Inflammation abhängigen Anstieg von CRP im Plasma. Ursache der Inflammation sind Infektionen, die sterile Gewebeschädigung (operativer Eingriff), maligne Tumoren, besondere im metastasierten Stadium, maligne Systemerkrankungen (Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome) und teilweise Autoimmunerkrankungen.

Unterschieden werden die High-grade inflammation, moderate inflammation, mild inflammation und low-grade inflammation. Letztere ist mit Adipositas, Diabetes mellitus, Atherosklerose und der koronaren Herzkrankheit assoziiert /1/. Bei der low-grade inflammation, die Jahrzehnte ohne klinische Beschwerden bestehen kann, ist die CRP-Konzentration niedrig. Deshalb wurden in der Vergangenheit Tests, die CRP bei low-grade inflammation messen konnten auch als high-sensitivity CRP (hs-CRP)-Tests bezeichnet. Diese Bezeichnung wird in diesem Beitrag nicht mehr verwendet, da fast alle quantitativen CRP-Tests die Low-grade inflammation erfassen.

19.4.1 Indikation

Verdacht auf systemische Entzündung und Beurteilung des Verlaufs:

  • Bei Fieber, Leukozytose und klinischem Verdacht auf Infektion.
  • In der Intensivmedizin und Neonatologie.
  • Postoperativ, insbesondere in den ersten 6 Tagen.
  • Bei vorzeitigem Blasensprung.
  • Bei zytotoxischen Therapie bedingten Neutropenien und bei Knochenmarktransplantation.

Infektionen:

  • Unterscheidung viraler von bakteriellen febrilen Erkrankungen, z.B. bei Meningitis und Pneumonie.
  • Monitoring einer anti-infektiösen Therapie.
  • Anzeige von interkurrenten Infektionen bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen.

Diagnostik eines entzündlichen Prozesses:

  • Bestätigung einer vermuteten akuten Organerkrankung wie z.B. Cholangitis, Adnexitis, Synovitis und tiefe Venenthrombose.
  • Bestätigung einer chronisch-entzündlichen Erkrankung des rheumatischen Formenkreises, des Gastrointestinal- und Respirationstrakts.
  • Differentialdiagnostische Unterscheidung von Arthralgie, Myalgie und atypischen Rückenschmerzen.

Hilfestellung bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen:

  • Herausfinden einer optimalen anti-inflammatorischen Therapie (steroidale oder nichtsteroidale) und Feststellung der minimalen effektiven Dosis.

Differenzierung gastrointestinaler Symptome:

  • Abgrenzung des Colon irritabile von organischer Erkrankung (inflammatory bowel syndrome).
  • Differenzierung der Colitis ulcerosa vom M. Crohn.

Management von Patienten mit Arteriosklerose:

  • Risikostratifizierung bei koronarer Herzkrankheit.
  • Vorhersage künftiger kardiovaskulärer Ereignisse bei Herzinfarktpatienten.
  • Prognoseindikator bei instabiler Angina pectoris.

19.4.2 Bestimmungsmethode

Prinzip: Es gibt eine Vielzahl analytischer Verfahren zur quantitativen Bestimmung von CRP. In der Routinediagnostik werden am Häufigsten Partikel verstärkte Immunoassays, deren Trübungsänderung nephelometrisch oder turbidimetrisch gemessen wird, eingesetzt. Diese Tests haben eine hohe Nachweisempfindlichkeit und weiten Messbereich, so dass Konzentrationen des CRP bei low- grade inflammation und high-grade inflammation gemessen werden (siehe auch Beitrag 52.1.5.3 – Antigen- oder Antikörperbestimmung als lösliche Immunkomplexe).

19.4.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma: 1 ml

19.4.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /1, 3, 4/ und Tab. 19.4-1 – Obere Grenzwerte für CRP.

19.4.5 Bewertung

Erhöhte Konzentrationen von CRP im Serum sind immer der Hinweis auf ein Krankheitsgeschehen.

19.4.5.1 CRP und systemische Inflammation

Erhöhte Konzentrationen von CRP signalisiert das Vorliegen einer Krankheit und ist ein Indikator für:

  • Akute und chronische Entzündungen durch mikrobiell bedingte Infektionen. Bakterielle Infektionen sind der potenteste Stimulus der CRP-Synthese.
  • Akute nekrotische Schädigung von Gewebe, bedingt durch größere operative Eingriffe, Traumen oder maligne Tumoren. Auch Gewebeschädigungen, wie sie bei starken Rauchern und bei Marathonläufen auftreten, können mit einer leichten Erhöhung von CRP einhergehen und haben einen Krankheitswert.
  • Inflammations auslösende Autoimmunkrankheiten wie die rheumatoide Arthritis und für Immunkomplex vermittelte Erkrankungen wie die Immunvaskulitis.

Normale Konzentrationen von CRP schließen leichte und lokalisierte Entzündungen, bei denen die Akute-Phase Reaktion minimal ist, nicht aus. Beispielhaft sind chronische autoimmune Erkrankungen (inaktiver systemischer Lupus erythematodes, progressive systemische Sklerose, Dermatomyositis, Colitis ulcerosa).

Die einzelne Bestimmung von CRP ist zur Erkennung einer Entzündung nur sinnvoll innerhalb von 3 Tagen nach einem akuten Ereignis. Denn bei einer akuten Infektion oder einem akuten Trauma beginnt der Anstieg des CRP im Plasma nach 6 h, erreicht den Maximalwert nach 48 h, und fällt mit einer Halbwertszeit von 48 h wieder ab /5/.

Immer bringt die tägliche Bestimmung zur Beurteilung des Verlaufs über mehrere Tage mehr Information als die Einzelbestimmung. Dies auch deshalb, da:

  • Die intraindividuelle Variation des CRP im Referenzbereich mit einem VK von 30–60 % hoch ist /6/.
  • Der Referenzbereich sehr breit ist. So haben 25 % der Gesunden einen CRP-Wert unter 1 mg/l, was bedeutet, dass bei manchen Personen der CRP-Wert um den Faktor von mindestens 5 ansteigen muss, um die obere Referenzbereichsgrenze zu überschreiten. Etwa 14 % der Gesunden haben Werte ≥ 10 mg/l, sind also verdächtig auf eine Inflammation /7/.

Vielfach geht der Anstieg des CRP der klinischen Symptomatik voraus. Deshalb muss der Wert des CRP im zeitlichen Zusammenhang mit dem klinischen Bild des Patienten beurteilt werden.

Der Anstieg des CRP über den oberen Grenzwert reflektiert das Produkt aus Entzündungsaktivität und Masse des entzündeten Gewebes und ist von der Syntheseleistung der Leber abhängig. Aus der Erhöhung von CRP kann nur in Zusammenhang mit dem klinischen Bild erkannt werden, ob eine Entzündung die primäre Komponente der Grunderkrankung ist oder aber von sekundärer Natur. Ersteres ist beispielsweise der Fall bei Adnexitis und rheumatoider Arthritis, letzteres bei einer postoperativen Entzündung.

19.4.5.2 CRP und Krankheitsaktivität

Das Ausmaß der Erhöhung von CRP reflektiert die Masse des entzündeten Gewebes und bei akuter Entzündung und Infektionen korreliert die Höhe des CRP-Werts mit der Entzündungsaktivität. Das ist weniger bei chronischen Infektionen der Fall, obwohl bei einigen wichtigen Erkrankungen (rheumatoiden Arthritis, M. Crohn, Polymyalgia rheumatica), die Beziehung für ein therapeutisches Monitoring ausreichend ist.

Die Krankheitsaktivität wird anhand der Konzentrationen von cRP eingeteilt in:

  • Low-grade inflammation (> 3–10 mg/l). Ursachen sind Obesitas, Diabetes mellitus Typ 2 und atherosklerotisch bedingte kardiovaskuläre Erkrankungen.
  • Mild inflammation (> 10–40 mg/l). Ursachen sind ein lokaler Abszess, ein leichtes operatives Trauma, ein Unfalltrauma, Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose, die inaktive rheumatische Erkrankung, ein metastasierter maligner Tumor und vereinzelt virale Infektionen.
  • Moderate inflammation (> 40–100 mg/l): Ursachen sind schwere entzündliche Prozesse wie eitrige Cystitis, Bronchitis, Zahneiterungen, Harnwegsinfekt und Genitalinfektionen. Die Infektionen bedürfen der Intervention, z.B. durch eine Therapie mit Antibiotika.
  • High-grade inflammation (> 100 mg/l): Ursachen sind akute generalisierte Infektionen durch Bakterien und Pilze (Sepsis) sowie schwere Gewebeschädigung nach Polyttrauma oder größeren chirurgischen Eingriffen (Abb. 19.4-1 – Zeitabhängiger Verlauf der CRP-Konzentration in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Gewebeschädigung).

19.4.5.3 CRP bei Infektionen

Bei Verdacht auf eine Infektion ist es wichtig, das klinische Bild des Patienten in Zusammenhang mit dem CRP-Wert zu beurteilen, da auch Erkrankungen wie eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie eine Akute-Phase Reaktion verursachen.

Bakterielle Endotoxine sind die potentesten Stimuli der Akute-Phase Reaktion. Die höchsten Konzentrationen von CRP werden bei der Sepsis durch gramnegative Bakterien und S. aureus erreicht, gelegentlich über 500 mg/l. Werte von 100–200 mg/l zeigt auch die durch Pilze verursachte Sepsis. Parasitosen bewirken in der Regel eine moderate Akute-Phase Antwort, gewöhnlich nicht über 50 mg/l und selten über 100 mg/l. Die Bestimmung von CRP ist deshalb bei Risikopatienten in der Chirurgie oder nach zytostatischer Therapie in der Beurteilung des Verlaufs indiziert, um interkurrente Infektionen zu erkennen.

Virale und bakterielle Infektionen können oft anhand des Ausmaßes der CRP-Erhöhung differenziert werden. So zeigen bei Meningitis und Atemwegsinfektionen Konzentrationen > 100 mg/l eine bakterielle Infektion an. Die mediane CRP-Konzentration bei viralen Infektionen beträgt 15 mg/l, Werte > 40 mg/l werden selten überschritten.

Die Bestimmung von CRP ist diagnostisch wertvoll, da sie im Vergleich zur mikrobiologischen Diagnostik anatomisch in sich abgeschlossene Infektionen, für die Untersuchungsmaterial nicht gewonnen werden kann, anzeigt. Ein Vorteil ist auch die kurze Antwortzeit des Anstiegs und Abfalls von CRP im Vergleich zur Untersuchungszeit der bakteriologischen Diagnostik.

Das Verhalten von CRP bei Erkrankungen und Zuständen mit milder Inflammation bis high-grade inflammation ist dargestellt in Tab. 19.4-2 – Verhalten des CRP bei Erkrankungen mit milder bis high-grade inflammation.

In einer Studie waren niedrige Konzentratinen von CRP (> 3–10 mg/l) mit dem erhöhten Risiko einer Infektion, besonders mit Gram-negativen Bakterien assoziiert /8/.

19.4.5.4 Therapeutisches Monitoring mit CRP

Beim Einsatz des CRP zum therapeutischen Monitoring muss beachtet werden, dass die CRP-Antwort im Plasma der inflammatorischen Aktivitätsänderung 12–24 h hinterher hinkt. Das ist aber unwesentlich, da eine Änderung der klinischen Symptomatik nicht schneller, sondern meist viel langsamer erfolgt. So ist nach antibiotischer Behandlung einer Pyelonephritis oder einer bakteriellen Cystitis eine Besserung des klinischen Bildes erst nach 24–48 h zu erwarten und bei anti-inflammatorischer Therapie einer rheumatoiden Arthritis erst nach 4–6 Wochen. In den meisten Fällen einer entzündlichen Erkrankung erlaubt deshalb das CRP sehr viel früher eine klinische Entscheidung zu treffen, als das vom klinischen Bild her möglich ist. Ein persistierend erhöhtes CRP zeigt generell an, dass die Therapie ineffektiv ist.

Serielle Messungen von CRP zum therapeutischen Monitoring sind bei folgenden Maßnahmen indiziert:

  • Optimierung der Antibiotikatherapie bei akuten Infektionen.
  • Durchführung einer antibiotischen Therapie bei Risikopatienten ohne mikrobiologische Diagnose.
  • Absetzen der antibiotischen Therapie; wenn das CRP normal ist.
  • Auswahl der geeigneten anti-inflammatorischen Therapie bei rheumatischen Erkrankungen, die klinisch schwer zu beurteilen sind.
  • Anpassung der Dosierung des Antiphlogistikums an das anti-inflammatorische Geschehen.
  • Vorhersage von Komplikationen, z.B. Entwicklung einer Riesenzellarteriitis bei einem Patienten mit Polymyalgia rheumatica.

19.4.5.5 CRP-Muster des therapeutischen Ansprechens

Folgende vier Muster werden unterschieden /8/:

  • Einfache Infektion; CRP zeigt einen steilen oder exponentiellen Abfall unter Antibiotikatherapie. Die Intensität des Abfalls wird von der Halbwertszeit des CRP bestimmt. Dieses Muster wird bei fokaler Infektion oder auch bei Bakteriämie gesehen.
  • Suppurative Infektion; CRP fällt erst verzögert währen der Antibiotikatherapie ab. Ein solches Verhalten tritt auf bei eitrigen Ergüssen, eitriger Bronchitis oder Eiter im dritten Raum, bei schweren nicht-eitrigen Erkrankungen und bei unzureichender Antibiotikadosierung. Es muss immer nach einer persistierenden Infektion gesucht werden.
  • Komplizierte Infektion; CRP fällt nicht ab oder steigt unter Antibiotikatherapie noch weiter an. Ursache ist die Wahl eines ineffektiven Antibiotikums, das Vorliegen einer chirurgischen Komplikation oder eine schwere nicht-infektiöse Erkrankung.
  • Rekurrende Infektion; das CRP zeigt ein bimodales Verhalten mit anfänglichem Abfall und dann einem Wiederanstieg. Dieser spricht entweder für eine nochmalige Infektion an gleicher Lokalisation mit dem selben Erreger oder aber für eine neue Infektion.

19.4.5.6 Low-grade inflammation

In Europa und Nordamerika hat die Bevölkerung im Alter über 45 J. zu zwei Dritteln CRP-Werte unter 3 mg/l und weniger als 5 % Werte über 10 mg/l, der Rest liegt im Bereich von 3–10 mg/l /9/. Auf Grund eines Statements des Centers of Disease Control and Prevention und der American Heart Association bringt die Bestimmung von CRP zusätzlich zu den klassischen Risikofaktoren Vorteile in der Risikostratifizierung kardiovaskulärer Erkrankungen. Festgesetzt wurden folgende Grenzwerte des CRP für ein kardiovaskuläres Risiko /10/:

  • Unter 1,0 mg/l = niedriges Risiko.
  • 1,0–3,0 mg/l = moderates (normales) Risiko.
  • Über 3,0 mg/l = hohes Risiko.

Siehe auch Abb. 19.4-2 – Kardiovaskuläres Risiko scheinbar gesunder Personen in Abhängigkeit von der Konzentration von CRP.

Grundlagen dieser Empfehlung sind:

  • Die Inflammation spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung und dem Verlauf der Atherosklerose.
  • Bevölkerungsstudien haben gezeigt, dass eine unabhängige Beziehung zwischen dem basalen Wert von CRP und künftigen koronaren Ereignissen besteht /2/.
  • Der Serumwert von CRP ist nützlich in der Erkennung von Patienten, die ein metabolisches Syndrom oder einen Diabetes Typ 2 entwickeln.
  • Es besteht eine Assoziation von kardiovaskulärer Erkrankung, dem metabolischen Syndrom, dem Diabetes Typ 2 und dem Vorliegen einer endothelialen Dysfunktion der Gefäße mit der Low-grade inflammation /11/.

Die Assoziation von CRP bei Low-grade inflammation mit dem Body mass index zeigt Tab. 19.4-3 – Verhalten des CRP bei Erkrankungen mit Low grade inflammation.

Bei der Abschätzung eines kardiovaskulären Risikos wenn eine Low-grade inflammation vorliegt, sollten folgende Fakten beachtet werden /12/:

  • Die intraindividuelle Variation des CRP von Tag zu Tag beträgt bei scheinbar Gesunden 46 % im Vergleich zu nur 9 % beim Cholesterin. Das bedeutet, dass bei zwei Messungen an verschiedenen Tagen, die beiden CRP-Werte um 84 % differieren können. Der Proband kann somit unterschiedlichen Risikokategorien zugeordnet werden. Diese Untergrundvariationen werden in großen Studien nivelliert, da sie sich wegverdünnen, spielen aber bei der Einzelperson eine wichtige Rolle. So haben in den USA 27,5 % der Frauen über 20 J. ein CRP von 3–10 mg/l /13/.
  • Nicht-inflammatorische Stimuli beeinflussen den niedrigen CRP-Wert, z.B. genetische Faktoren /13/ physische Aktivität, hohe Proteinzufuhr, Alkoholkonsum, depressive Syndrome, das chronische Müdigkeitssyndrom und besonders die Adipositas (Abb. 19.4-3 – CRP-Werte in der Bevölkerung der Vereinigten Staaten in Abhängigkeit vom Body Mass Index/7/.

19.4.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Serum und Kapillarblut ergeben im Konzentrationsbereich von 5–173 mg/l vergleichbare Werte /75/.

Bestimmungsmethode

Hohe Konzentrationen von Rheumafaktoren können eine erhöhte CRP-Konzentration vortäuschen, denn der Rheumafaktor kann CRP binden und einen CRP-Anti-CRP-Komplex bilden.

Referenzbereich

In einer großen Studie in der erwachsenen Bevölkerung wurden folgende Grenzwerte ermittelt /76/:

  • Der Bereich der 5. Perzentile geht von 0,12 mg/l bei Männern im Alter von 25–34 J. bis 0,43 mg/l bei Frauen im Alter von 65–74 J.
  • Der Bereich der 95. Perzentile geht von 4,9 mg/l bei Männern im Alter von 25–34 J. bis 15,5 mg/l bei Frauen im Alter von 55–74 J.

Referenzbereich erwachsener Frauen in den USA: 24,5 % haben CRP-Werte unter 1 mg/l, 29,7 % 1–3 mg/l, 31,8 % über 3–10 mg/l und 14 % über 10 mg/l /13/.

Referenzbereich von Kindern und jungen Erwachsenen /77/: Mittelwert 1,6 mg/l; Median 0,4 mg/l. Die CRP-Konzentration nimmt mit dem Alter zu. Frauen im Alter von 16–19 Jahren haben höhere Werte als gleichaltrige Männer. Personen mexikanischen Ursprungs haben höhere Werte als weiße und schwarze Amerikaner.

Prävalenz von CRP-Werten über 3 mg/l

Bei Personen mit Lipidwerten in den empfohlenen Bereichen schwankt die Prävalenz erhöhter CRP-Werte zwischen 28,8 und 35,3 %, in Abhängigkeit vom Lipidmuster /14/.

Biologische Variation

Das Alter beeinflusst die CRP-Konzentration. Die Werte steigen von im Mittel 0,21 mg/l im Alter von 5–13 J. auf 0,86 mg/l bei Männern und 0,75 mg/l bei Frauen in der Altersgruppe von 50–75 J. /78/.

Intraindividuelle Variation

Der CRP-Wert kann innerhalb von 6 Monaten zwischen 0,1 und 10 mg/l schwanken /6/.

Body mass index (BMI)

Personen mit deutlichem Übergewicht haben höhere CRP-Werte als diejenigen mit normalem BMI.

Hormonelle Therapie

Behandlung mit Östrogenen und Gestagenen erhöht die Konzentration von CRP 2 fach im Vergleich zu gleichaltrigen Frauen ohne Therapie. Den Einfluss oraler Kontrazeptiva auf CRP und die Lipide im Serum zeigt Tab. 19.4-5 – Effekte von hormonalen Antikonzeptiva auf CRP und Lipide.

Rauchen

Erhöht die CRP-Konzentration um 16–52 % bei Männern im Alter von 29–75 J.

CRP als Indikator eines kardiovaskulären Risikos

Die Messung sollte in zwei Blutproben, die im zweiwöchigen Abstand entnommen werden, erfolgen. Ist der Wert über 10 mg/l, sollte die Bestimmung wiederholt werden und bei Bestätigung die Suche nach einer milden bis moderaten Inflammation erfolgen /10/.

Störfaktoren

Hohe Konzentrationen von Rheumafaktoren können eine falsch erhöhte CRP-Konzentration vortäuschen, in dem der Rheumafaktor mit CRP in Form eines CRP-anti-CRP-Komplexes bindet.

19.4.7 Pathophysiologie

CRP ist ein Mitglied der Pentraxinfamilie. Es besteht aus fünf miteinander verbundenen Monomeren, jedes aus 206 Aminosäuren bestehend und symmetrisch um eine zentrale Pore arrangiert /79/. Siehe Abb. 19.4-4 – Monomer des C-reaktiven Proteins.

Das MG des CRP beträgt 118 kD. CRP ist ein nicht-glykosyliertes Protein und das CRP kodierende Gen ist auf dem Chromosom 1q21-q23 lokalisiert. Zwei Ca2+ sind Liganden der Proteinketten und ein integraler Bestandteil der Bindungsstelle für Liganden. Das C-Polysaccharid von Pneumokokken ist ein charakteristischer Ligand. Phosphocholinreste des C-Polysaccharids der Pneumokokken sind die wesentliche Determinante der Ca2+-vermittelten Bindung mit CRP. In der Gegenwart von Ca2+ bindet CRP ebenfalls Histone, Chromatin, Fibronectin, Laminin, oxidiertes LDL und andere Phosphocholin haltige Polysaccharide /80/.

Die Synthese von CRP in den Hepatozyten erfolgt unter der Kontrolle von IL-6. Jedoch tragen Interleukin-1 und TNF-α ebenfalls zur Synthese und Sekretion von CRP bei. Nach Stimulation durch IL-6 wird CRP in der Leber synthetisiert und im Maximum der Akute-Phase Antwort wird nahezu 20 % der Proteinsynthesekapazität der Leber für CRP aufgewendet. Die normale Syntheserate ist 1–10 mg/Tag und kann auf über 1 g/Tag bei akuter Entzündung ansteigen. Bei Patienten mit chirurgischem Trauma beträgt die Verdopplungszeit im Plasma 8–10 Std. Bei Abwesenheit eines IL-6 Stimulus normalisiert die Synthese innerhalb von 2–4 h, aber die Halbwertszeit im Blut nach Operation ist 24–48 h und reflektiert nicht die Halbwertszeit von CRP im Plasma, sondern das Verschwinden einer nicht Infekt-bedingten Entzündung. Die biologische Halbwertszeit des CRP ist 19 h, aber es wird Liganden gebunden schneller geklärt.

Die Funktionen von CRP bestehen in der Erkennung, Auslösung und Entsorgung apoptotischer Gewebezellen und ihren Produkten wie DNA, die toxisch oder allergisch sein können. Ebenso wirkt CRP als ein nicht adaptiver Abwehrmechanismus durch Opsonierung von Mikroorganismen für die Phagozytose.

CRP hat die Fähigkeit, eine große Gruppe exogener und endogener Substanzen (Liganden) zu binden und ihre Entfernung aus dem Blut durch Opsonierung zu begünstigen. Die Bindung von CRP an Zellen erfolgt nur, wenn die normale Struktur des Lipidbilayers von Zellmembranen zerstört ist und Membran interne Phospholipide präsentiert werden.

Gebunden an exogene oder endogene Liganden aktiviert CRP biologische Systeme, was zu einer Entfernung der Liganden durch folgende Vorgänge führt:

  • Komplement wird über den klassischen Weg aktiviert mit konsekutiver Klärung von CRP-Ligandenkomplexen durch Makrophagen in den Geweben, im Blut und der Milz. C3b, auf der Oberfläche dieser Komplexe abgelagert, wird von den Makrophagen wahrgenommen. Zusätzlich führt die Bildung von Anaphylatoxinen und Chemokinen zur Auslösung einer Entzündung und der Aktivierung von Makrophagen.
  • CRP bindet an hoch- und niedrigaffine Rezeptoren von Phagozyten wie CD32. Somit wird CRP auf der Zelloberfläche aktiv, was den direkten zellulären Kontakt mit dem Liganden, die Aktivierung von Komplement und den Beginn der Phagozytose ermöglicht.
  • Milzmakrophagen klären CRP besetzte Liganden und entfernen das Material aus der Zirkulation.
  • CRP bindet an den IgGFcR von T-, B- und Null-Zellen und aktiviert Natural killer cells (NK-cells).
  • CRP wird, wenn es an die Zellmembran von neutrophilen Granulozyten im Entzündungsherd gebunden ist, durch Proteasen in kleine, Tuftsin-ähnliche Fragmente gespalten. Diese sind Aktivatoren der Makrophagen und Inhibitoren der neutrophiler Granulozyten.
  • CRP verknüpft lösliche und partikuläre Liganden miteinander, wodurch diese präzipitieren und somit im Gewebe lokalisiert werden.
  • In der Entwicklung der Atherosklerose nimmt in der Gefäßwand befindliches CRP eine dominante Rolle ein. Es reguliert die Expression von Adhäsionsmolekülen hoch, aktiviert Komplement und induziert die Expression von Tissue factor durch Makrophagen (Abb. 19.4-5 – Interaktion von CRP und LDL am CD32-Rezeptor von Makrophagen/80/.

Die basalen CRP-Werte im Plasma sind vom genetischen Polymorphismus des CRP-Gens abhängig. So variiert die Allelfrequenz Haplotyp-assoziierter Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in den ethnischen Gruppen erheblich. In der weißen Bevölkerung haben Personen mit rs3093068, rs1130846 und rs 1417938 höhere CRP-Konzentrationen als diejenigen mit rs1205 und rs1800947 /81/. Bei postmenopausalen Frauen sind solche Änderungen aber nicht mit einer erhöhten Diabetesrisiko verbunden /82/.

Pentameres CRP ist im Plasma vorhanden während monomeres CRP in den Geweben und den Gefäßwänden exprimiert wird. Es wird angenommen, dass beide Formen unterschiedliche biologische Aktivität an Endothelzellen haben. CRP übt seine Wirkung vorwiegend über den Fc-Rezeptor CD32 (FCRII) aus und hochreguliert den Rezeptor LOX-1, der oxidiertes LDL (oxLDL) in die Endothelzelle aufnimmt. Demgegenüber hemmt monomeres CRP die Aufnahme von oxLDL, unabhängig von LOX-1, CD32 und CD16 /83/.

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19.5 Procalcitonin (PCT)

Lothar Thomas

Das Gen CALC-1 kodiert die Peptide Procalcitonin und das Calcitonin gene-related peptide. Beim Gesunden erfolgt die Bildung von PCT in neuroendokrinen Zellen wie den C-Zellen der Schilddrüse, im pulmonalen Gewebe und im Pankreas. Sukzessive wird PCT in drei Moleküle gespalten:

  • Calcitonin mit 32 Aminosäuren.
  • Katacalcin mit 21 Aminosäuren.
  • Ein aminoterminales Ende mit 57 Aminosäuren.

Durch den Stimulus bakterieller Toxine und Mediatoren der Entzündung erfolgt eine Bildung von PCT in allen parenchymatösen Organen und differenzierten Zellen des Organismus. Die PCT-Konzentration steigt im Plasma innerhalb weniger Stunden an, wenn eine systemische bakterielle Infektion vorliegt, nicht aber bei viralen Infektionen und bei bakterieller Kolonisation.

19.5.1 Indikation

PCT ist ein Indikator der Schwere einer Infektion und einer der meist bestimmten Marker zur Risikostratifizierung von Patienten /1/:

  • Mit Verdacht auf Sepsis.
  • Zur Steuerung der Antibiotikatherapie bakterieller Infektionen.
  • Zur Fragestellung, ob eine Antibiotikatherapie bei Infektion der oberen Atemwege erforderlich ist.
  • Zur Beurteilung der Prognose einer Infektion mit Erhöhung von PCT.

19.5.2 Bestimmungsmethode

Immunoluminometrischer Assay (ILMA) /2/

Prinzip: An das Teströhrchen ist ein monoklonaler Antikörper gegen Katacalcin gebunden. Der Tracer besteht aus einem mit Acridiniumester markierten Antikörper gegen Calcitonin. Nach Zugabe von Probe und Tracer in das Röhrchen und Inkubation wird das Röhrchen gewaschen zur Entfernung nicht gebundener Moleküle. Die mit dem Tracer markierten PCT-haltigen Immunkomplexe werden quantitativ bestimmt durch Zugabe von NaOH und H2O2. Es wird ein Lichtsignal erzeugt, dessen Intensität in einem Luminometer gemessen und der Konzentration der markierten Immunkomplexe entspricht.

Kommerziell verfügbar sind Tests mit unterschiedlicher funktioneller Sensitivität (kleinste Konzentration, die mit einem VK ≤ 20 % gemessen werden kann):

  • Der Test mit einer funktionellen Sensitivität von 0,3–0,5 μg/l ist für die Diagnose und Verlaufsbeurteilung der Sepsis geeignet.
  • Der ultrasensitive Test mit einer funktionellen Sensitivität von 0,06 μg/l wird zur Differenzierung der Infektion der oberen Atemwege von der Pneumonie eingesetzt.

Semiquantitativer solid phase immunoassay /3/

Prinzip: Es handelt sich um einen semiquantitativen Einschritt solid phase immunoassay. Ein polyklonaler anti-Calcitonin-Antikörper vom Schaf ist an eine feste Phase immobilisiert und ein monoklonaler Gold-konjugierter Anti-Katacalcin-Antikörper von der Maus befindet sich als Tracer in der löslichen Phase. Das Serumwasser der Probe löst den Tracer, wenn die Probe auf das dafür vorgesehene Feld aufgegeben wird. Der Antigen-Tracerkomplex wird sichtbar als rot gefärbte Linie, wenn er an den Anti-Calcitonin-Antikörper gebunden ist. Ungebundener Tracer wandert in die Region der Kontrolllinie unter Ausbildung einer dunkelroten zweiten Linie und zeigt somit die positive Funktion des Tests an. Folgende Konzentrationen von pCT können im Vergleich zu einer Farbskala differenziert werden: < 0,5 μg/l, 0,5 bis ≤ 2 μg/l, > 2 bis ≤ 10 μg/l und ≥ 10 μg/l.

19.5.3 Untersuchungsmaterial

Plasma (EDTA-, Citrat-, Heparin), Serum: 1 ml

19.5.4 Referenzbereich

Erwachsene und Kinder: ≤ 0,02 μg/l /3/

19.5.5 Bewertung

Alle Attacken gegen den Organismus, seien sie infektiöser, inflammatorischer, traumatischer oder chemischer Natur führen zu einer Aktivierung proinflammatorischer Zytokine (PCT in der Regel < 0,5 μg/l).

Bei schweren systemischen Entzündungen, insbesondere bakterieller Genese, ist die Abwehrreaktion des Organismus stark und führt zu vielen Veränderungen wie der Synthese von Proteinen, die als Marker der Inflammation und Infektion eingesetzt werden (PCT in der Regel ≥ 0,5 μg/l).

Die PCT zeigt eine erhebliche Streuung bei Patienten mit scheinbar ähnlichen klinischen Zuständen und Einzelmessungen sind schwer zu bewerten. Es besteht jedoch die allgemeine Überzeugung, dass hohe PCT-Werte eine bakterielle Infektion anzeigen. Der Nachteil des PCT-Einzelwertes kann dadurch kompensiert werden, dass die Kinetik des Konzentrationsverlaufs beurteilt wird /4/.

Im Unterschied zum CRP und IL-6 ist PCT bei sterilen Entzündungen wie den Erkrankungen der Bindegewebe, rheumatischen Erkrankungen, postoperativ und vielen Zuständen mit Fieber nicht erhöht, es sei denn, es liegt eine bakterielle Superinfektion vor.

19.5.5.1 PCT bei Infektionen

Bei bakterieller Infektion steigt PCT im Plasma rasch an und ist progressiv bei mangelnder immunologischer Kontrolle des Infektionsherds oder fehlender oder falscher Antibiotikatherapie. Die diagnostische Sensitivität und Spezifität von PCT für schwere bakterielle Infektionen beträgt 75–85 %.

PCT ist nicht erhöht bei viralen Infektionen, z.B. der viralen Meningitis und nur moderat erhöht bei systemischer Pilzinfektion. Eine eindeutige Differenzierung von Sepsis und Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) ist durch PCT nicht möglich (Tab. 19.5-1 – Verhalten von PCT bei inflammatorischen Erkrankungen und Zuständen).

Transiente Erhöhungen des PCT können auf einer Schwächung der Darmbarriere, bedingt durch Hypotension, chirurgische Eingriffe oder Paralyse des Darmes beruhen. Bei all diesen Ereignissen zeigt PCT innerhalb von 24 h einen Abfall.

Nach Kontakt mit bakteriellem Endotoxin steigt PCT nach 4–6 h im Serum messbar an, erreicht nach 24 h ein Maximum und beginnt bei adäquater Therapie wieder abzufallen täglich um jeweils etwa 50 %. Dagegen ist CRP erst nach 12 h im Serum erhöht und erreicht ein Maximum nach 24–48 h. PCT erreicht wieder den Referenzbereich nach 2–3 Tagen, CRP erst nach 3–7 Tagen. Der zeitliche Verlauf des Anstiegs von PCT im Vergleich zu anderen Inflammationsmarkern ist dargestellt in Abb. 19.5-1 – Zeitlicher Verlauf des Anstiegs von Tumornekrosefaktor, Interleukinen, C-reaktivem Protein und Procalcitonin nach operativem Trauma.

19.5.5.2 Abgrenzung bakterieller von anderen systemisch entzündlichen Erkrankungen

Bei unklarer Ätiologie einer systemisch entzündlichen Erkrankung gibt PCT Hinweise auf die bakterielle Genese. Bei nicht bakterieller Genese (virale Infektion, Autoimmunkrankung, Transplantatabstoßung) betragen die PCT-Werte < 0,5 μg/l, selten 0,5–2 μg/l bei vergleichbarer Schwere des klinischen Bildes.

Im Verlaufe nicht bakteriell entzündlicher Erkrankungen kann PCT jedoch durch bakterielle Sekundärinfektionen, Sepsis oder Funktionsstörungen von Organ ansteigen. Auch ist zu beachten, dass PCT Infektions unabhängig bei Polytrauma, Verbrennung, ausgedehnter Operation oder prolongiertem Kreislaufschock erhöht sein kann.

Zur Abgrenzung der bakteriellen Genese von nicht infektiösen Ursachen einer Inflammation ist PCT ein besserer Marker als CRP /5/. Siehe Abb. 19.5-2 – Receiver-Operator-Charakteristik von PCT und CRP zur Abgrenzung bakterieller Infektionen von nicht infektiösen Ursachen einer Inflammation.

19.5.5.3 Überwachung infektiologischer Risikopatienten

PCT ist ein Akutparameter zur Verlaufs- und therapeutischen Überwachung der inflammatorischen Aktivität. Der PCT-Wert korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung und der Mortalität. Beim erhöhten Wert der Erstmessung sollte eine tägliche Bestimmung zur Verlaufsbeurteilung durchgeführt werden. Verbleibt PCT auf hohem Niveau, ist die Prognose ungünstig. Neben dem Gipfelwert gibt auch ein Anstieg oder Rückgang der Konzentration Informationen über den Verlauf der Erkrankung. PCT ist somit ein Marker zur Steuerung therapeutischer Maßnahmen und der Prognose.

Auf Grund der kurzen Halbwertszeiten von Anstieg und Abfall ist PCT ein guter Verlaufsparameter der Sepsis. PCT wird deshalb zur infektiologischen Überwachung kritisch Kranker eingesetzt.

PCT hat einen hohen negativen prädiktiven Wert. Niedrige Konzentrationen schließen eine systemische Infektion durch Bakterien mit hoher Wahrscheinlichkeit aus.

Da lokale Entzündungen und Bagatellinfektionen keine PCT-Erhöhung bewirken, bietet PCT bessere interpretative Möglichkeiten als CRP, die Temperaturmessung und die Leukozytenzahl.

19.5.5.4 Infektionen bei Kindern

Die PCT-Werte gesunder Kinder betragen < 0,5 μg/l, mit einem leichten Anstieg in den Bereich von 0,5–2 μg/l bei viralen Infektionen, nicht-infektiösen Entzündungen, Stresssituationen und fokalen bakteriellen Infektionen. Bei systemischen bakteriellen Infektionen steigt der Wert > 2 μg/l und erreicht Konzentrationen von 50–100 μg/l /6/.

Etwa 20 % der Kinder mit Fieber, die in die Notaufnahme kommen, haben bei der klinischen Untersuchung keinen Focus /7/. Obwohl der überwiegende Anteil eine virale Erkrankung hat, können 10–20 %, insbesondere diejenigen < 3 J., eine bisher nicht erkannte ernste bakterielle Erkrankung wie Pyelonephritis, Pneumonie, Osteomyelitis oder bakterielle Meningitis haben. Die Bestimmung der Leukozytenzahl und des CRP zeigen bei vergleichbarer diagnostischer Spezifität eine Sensitivität von nur 70–86 % /8/. Die zusätzliche Bestimmung von PCT erhöht die positive Likelihood ratio. Sie beträgt 10,6 bei einer schweren bakteriellen Infektion und dem Befund: Leukozytenzahl > 15 × 109/l, CRP > 50 mg/l, PCT > 2 μg/l /9/.

19.5.5.5 Infektionen bei Neugeborenen

Bakterielle Infektionen sind die wesentliche Ursache neonataler Morbidität und Mortalität, insbesondere von Frühgeburten. Neugeborenen Infektionen sind schwer durch ärztliche Untersuchung allein zu diagnostizieren, da die klinische Symptomatik (Hypoglykämie, Respiratory distress syndrome) unspezifisch ist oder gar noch nicht besteht, wenn die Infektion kurz vor der Entbindung erfolgte oder noch in der Frühphase ist. Blut- und Liquorkulturen sind oft negativ und dauern 24–48 h. In solchen Fällen ist es oft schwierig, zu entscheiden, ob eine Antibiotikatherapie erfolgen soll und wenn, wann diese zu beenden ist. Obwohl PCT ein Indikator der Sepsis bei Erwachsenen und Kindern ist wird die Bestimmung bei Neugeborenen nicht empfohlen.

Die Gründe sind:

Aufgrund der physiologisch instabilen und erhöhten PCT-Werte in den ersten Lebenstagen ist bei Verdacht auf eine Sepsis bei Neugeboren PCT nicht zu empfehlen, sondern IL-6 zu bestimmen.

19.5.5.6 Inadäquat hohe oder niedrige PCT-Werte

Erkrankungen und Zustände mit erhöhten PCT-Werten, obwohl offensichtlich keine bakterielle Infektion vorliegt oder Erkrankungen und Zustände mit niedrigen Werten, obwohl offensichtlich ein bakterieller Infekt vorliegt, sind aufgeführt in Tab. 19.5-2 – PCT-Werte, die nicht mit der jeweiligen Erkrankung bzw. Zustand im Einklang sind.

19.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

In einer Studie /12/ wurde vergleichend untersucht: Die PCT-Bestimmung von Diazyme am Roche Cobas c702 (PCT-D) und PCT von Brahms am Cobas e602 (PCT-BR) und PCT-sensitiv von Brahms am Kryptor. Bei den Proben mit einer Konzentration unter 0,5 μg/l zeigten bei Bestimmung mit PCT-D 40 % der Proben Störungen und somit abweichende Werte. PCT-BR und PCT-BK zeigten eine gute Korrelation.

Referenzbereich

Bei Gesunden liegt die Plasmakonzentration von PCT im Bereich von 0,005–0,05 μg/l. Der Referenzbereich zum Ausschluss einer Sepsis wird auf Grund klinischer Studien jedoch mit < 0,5 μg/l angegeben.

Stabilität

Im Vollblut bei Raumtemperatur nach 6 Std., Abfall um 9 % und nach 24 h um 13 %. Bei Lagerung bei 4 °C innerhalb der ersten 6 h kein nennenswerter Abfall der Konzentration, nach 24 h Abfall um 7 %. Wiederholtes Einfrieren bei –20 °C und Auftauen von Proben ist ohne Konzentrationsverlust möglich /13/. Im Liquor cerebrospinalis, bei 20 °C und 4 °C betrug in den ersten 72 h die Abnahme jeweils 5 % und 8 % /14/.

19.5.7 Pathophysiologie

PCT, ein Protein mit einem MG von etwa 13 kD, enthält an Position 60–91 die Aminosäuresequenz von humanem Calcitonin (hCT, 32 Aminosäuren). Siehe Abb. 19.5-4 – Procalcitonin (Aminosäure 1–116) /1516/.

PCT ist nicht glykosyliert, im Plasma werden N-terminal zwei Aminosäuren durch das Enyzm Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV, CD 26), welches auf renalen Zellen, Epithelzellen und Endothelzellen vorkommt, abgespalten. Auch andere Bruchstücke des PCT sind im Plasma nachweisbar. PCT existiert in zwei unterschiedlichen Formen (PCT-I, PCT-II), die sich in den acht C-terminalen Aminosäuren unterscheiden. Im Plasma ist PCT-I die vorherrschende Form bei Sepsis. Die kommerziellen Assays erkennen beide Formen.

Endotoxin ist ein starker Stimulus der Synthese von PCT, jedoch können auch proinflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-6 die Bildung von PCT induzieren, wenngleich in geringerem Ausmaß. Die Induktion erfolgt inflammations- und Infektions-spezifisch in verschiedenen Körperzellen, wobei die Leber die größten Mengen an PCT synthetisiert /17/.

Die Halbwertszeit im Plasma beträgt 25–35 h und kann bei schwerer Niereninsuffizienz um 30–40 % verlängert sein, ohne dass es zu einer Akkumulation von PCT kommt /18/.

Unter Hämofiltration wird PCT bei Verwendung von PMSF 1200-Membranen mit einem Siebkoeffizient von etwa 0,2 eliminiert /19/. Bei normalem Fluss der Filtrationslösung (< 1–2 l pro Stunde) sind die Auswirkungen auf die Plasmakonzentration gering, bei Verwendung von High-Flux-Systemen und anderen Membranen wird dagegen eine Absenkung der Plasmakonzentration beobachtet.

Die biologischen Funktionen von PCT sind nur teilweise bekannt. Das Protein ruft im gesunden Organismus keine messbaren Veränderungen hervor, führt jedoch bei Sepsis zu einer erhöhten Mortalitätsrate. Mikrobielle Infektionen verursachen generell eine verstärkte Genexpression von CALC-1 mit nachfolgender Freisetzung von Calcitonin-1-Vorläufern in allen Körpergeweben. Bei bakteriellen Infektionen nimmt die Konzentration von PCT im Serum von Werten unterhalb des Messbereiches, also von 0,01 bis 1.000 μg/l, zu. Ein solcher Anstieg korreliert mit der Schwere und Mortalität der Erkrankung.

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19.6 Serum Amyloid A (SAA) Protein

Lothar Thomas

SAA ist ein Akute-Phase Protein, das im Plasma an High Density Lipoprotein (HDL) gebunden vorliegt. Vergleichbar dem CRP wird SAA als Anwort auf die Stimulation durch IL-1beta; und IL-6 in der Akute-Phase Reaktion von der Leber synthetisiert. SAA ist ebenfalls das Vorläuferprotein reaktiver Ablagerungen von Amyloid in den Organen. Diagnostisch wird SAA zur Erkennung einer Entzündung, insbesondere viraler und bakterieller Infektionen und auch der nicht mikrobiell bedingten Low grade inflammation eingesetzt.

19.6.1 Indikation

  • Entzündungsmarker bei viralen Infektionen.
  • Marker der Transplantatabstoßung.
  • Abklärung einer Amyloidose.
  • Prädiktor der koronaren Herzkrankheit.

19.6.2 Bestimmungsmethode

Enzymimmunoassay /1/, Latex-verstärkte immunnephelometrische und immunturbidimetrische Tests /2/ oder Surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI) protein chip technology /3/.

19.6.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma: 1 ml

19.6.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /4/ und Tab. 19.6-1 – Referenzbereiche für Serumamyloid A-Protein.

19.6.5 Bewertung

SAA ist ein sehr sensitiver aber unspezifischer Marker zur Diagnose, Prognose und Verlaufsbeurteilung von entzündlichen und infektiösen Erkrankungen. Unter pathologischen Bedingungen wie inflammatorischen oder infektiösen Erkrankungen und bei malignen Tumoren betragen die Konzentrationen von SAA im Serum mehr als 10 mg/l und bis zu 1.000 mg/l. SAA steigt etwa 8 h nach Beginn der Entzündung an, übersteigt aber früher den oberen Referenzbereichswert als CRP. Während bei CRP zwischen dem Medianwert gesunder Personen und dem oberen Referenzbereichswert ein Faktor von etwa 10 liegt, ist es beim SAA nur etwa der Faktor 5. SAA ist deshalb bei leichteren Infektionen, z.B. bei vielen Virusinfektionen, häufiger erhöht als CRP /5/. Die Erhöhung von SAA bei Infektionen ist stärker als die von CRP (Tab. 19.6-2 – Vergleich von SAA mit CRP bei Virusinfektionen).

Chronisch erhöhte Konzentrationen von SAA bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Tuberkulose oder Lepra, führen zur Bildung von AA-Amyloid Fibrillen, und zur sekundären Amyloidose /6/.

19.6.5.1 SAA bei Infektionskrankheiten

Da SAA empfindlicher als CRP bei niedrigen inflammatorischen Stimuli reagiert, ist es besser als dieses zur Diagnostik bzw. Abgrenzung viraler von bakteriellen Infektionen geeignet. Bei bakteriellen Infektionen mit einer CRP Konzentration über 100 mg/l korreliert SAA gut mit CRP, wobei die SAA-Konzentration etwa 10–15 fach höher ist als die von CRP /7/ (Tab. 19.6-3 – Verhalten von SAA bei inflammatorischen Erkrankungen und Zuständen). Die SAA-Bestimmung ermöglicht, insbesondere bei gering aktiver Akute-Phase Reaktion, eine bessere Diskrimination gegenüber normal als CRP (Tab. 19.6-3).

19.6.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die Kalibration erfolgt anhand einer Referenzpräparation für SAA, die 1997 erstellt wurde.

19.6.7 Pathophysiologie

SAA ist der genetische Name für eine Proteinfamilie mit 103–104 Aminosäuren die einen hohen Grad an Sequenzhomologie hat aber von unterschiedlichen Genen kodiert wird. Der Mensch hat 4 Gene für SAA (SAA1, SAA2, SAA3 und SAA4). Von diesen kodieren SAA1 und SAA2 für die Akute-Phase Proteine des SAA. SAA4 kodiert ein konstitutiv exprimiertes SAA-Protein und SAA3 ist ein Pseudogen /8/.

Die N-terminale Region von SAA besitzt eine Bindungsstelle für High-density lipoprotein während das C-terminale Segment die Struktur von SAA dergestalt einschränkt, dass ihre Entfernung die Aggregation eines Spaltproduktes AA begünstigt unter Bildung einer geordneten β-Struktur wie in Amyloidfibrillen /8/.

Im Serum kommen SAA1 und SAA2 vor, deren primäre Struktur zu 93 % identisch ist. SAA1 ist die wesentliche Isoform bei der Akute-Phase Antwort. Die Ratio SAA1/SAA2 beträgt etwa 75 % und bleibt auch bei der Akute-Phase Reaktion erhalten /9/. Die Promotergene des SAA sind für Stimuli durch IL-1β empfindlicher als diejenigen für CRP, die Promotergene für beide Akute-Phase Proteine haben eine hohe Empfindlichkeit für IL-6.

Wie CRP wird SAA vorwiegend vom Hepatozyten gebildet. Nach Sekretion von SAA bindet dies an HDL, LDL und VLDL, insbesondere aber an HDL3. Während der Akute-Phase Antwort nimmt die SAA-Konzentration im Plasma um das 100–1.000-fache zu, was auf einem vermehrten Einbau von SAA in den HDL-Partikel beruht (Abb. 19.6-1 – Relationen von SAA zu Apo A-I im Lipidbilayer der HDL-Partikel bei Normalpersonen und bei der Akute-Phase-Antwort).

SAA ist ein Akute-Phase Protein, hat proinflammatorische Zytokin ähnliche Aktivität und wirkt chemotaktisch auf Phagozyten. Die Ergebnisse einer Studie /10/ zeigen, dass die N- und C-terminalen Sequenzen von SAA strukturelle Determinanten für proinflammatorische und chemotaktische Aktivitäten haben und ihre Entfernung das SAA in einen antiinflammatorischen Status überführen.

Der Katabolismus von SAA erfolgt nach gemeinsamer Aufnahme mit dem HDL-Partikel durch den Hepatozyten. Während der Akute-Phase Antwort ist der Katabolismus vermindert. Das zeigt, dass der SAA-Anstieg während der Akute-Phase Antwort auf einer vermehrten Synthese und einem verminderten Abbau von SAA beruht /5/.

SAA ist der Hauptbestandteil der fibrillären Kom­ponente der Amyloid A-Ablagerungen in den Geweben. Die Homozygotie des Allels SAA1 ist ein strenger Prädiktor der Typ AA Amyloidose.

SAA hat zahlreiche biologische Funktionen /11/. Die minimal effektive SAA-Konzentration, die zur Durchführung dieser Funktionen erforderlich ist, zeigt Tab. 19.6-4 – Unterschiedliche biologische Funktionen von SAA bei Erkrankungen.

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19.7 Granulozytenfunktion

Gertrud M. Hänsch

Polymorphkernige neutrophile Granulozyten (PMN) spielen eine wesentliche Rolle bei der Beseitigung von Pathogenen. PMN sind die Hauptagonisten der unspezifischen, nicht-adaptiven zellulären Immunantwort. Sie stehen an vorderster Front, in der Abwehr bakterieller Infekte, in dem sie die Bakterien inkorporieren und dann abtöten. Auch sind sie an der Abwehr von Parasiten, Viren und Tumoren beteiligt und haben regulatorische Funktionen im Immunsystem /1/.

Funktionsstörungen von Granulozyten äußern sich in der Regel als häufige, rezidivierende oder auch Therapie resistente bakterielle Infektionen, zum Teil mit banalen oder allgemeinen apathogenen Keimen (Tab. 19.7-1 – Keime bei Granulozytendefekten). Untersuchungen der Funktion von Granulozyten sind sinnvoll, wenn andere Immundfekte, wie Antikörpermangelsyndrome oder Komplementdefekte ausgeschlossen sind.

Da die Funktionen von Granulozyten durch zahlreiche Antibiotika beeinflusst werden sollte die Diagnostik in ein Therapie freies Intervall gelegt werden (Tab. 19.7-2 – Beeinflussung der Granulozytenfunktion durch Antibiotika).

19.7.1 Indikation

  • Erhöhte Infektanfälligkeit.
  • Therapie resistente Infektionen.
  • Rezidivierende Infekte mit banalen oder im allgemeinen apathogenen Keimen.
  • Schwere Periodontitis.
  • Wundheilungsstörungen.

19.7.2 Bestimmungsmethode

Folgendes kann bestimmt werden:

  • Granulozytenzahl, Morphologie und Rezeptorexpression.
  • Funktionstests wie Chemotaxis, Phagozytose und Produktion von Sauerstoffradikalen.
  • Gendefekte und Genpolymorphismen.

Durch diese Untersuchungen können Neutropenie, Granulozytendefekte und wichtige Funktionsdefekte ein- oder ausgeschlossen werden. Bei pathologischen Ergebnissen ist eine Wiederholung der Untersuchungen nach einigen Wochen, möglichst zusammen mit einer Untersuchung der Familienangehörigen, indiziert. Bei Bestätigung einer Funktionsstörung der Granulozyten schließen sich weitere Untersuchungen zur Eingrenzung des Granulozytendefekts an (Abb. 19.7-1 – Stufenplan zur Diagnostik von Granulozyten-Funktionsstörungen).

19.7.2.1 Granulozytenzahl und Morphologie

Unterschreitet die Zahl der neutrophilen Granulozyten im Blut den unteren Referenzbereichswert liegt eine Neutropenie vor. Diese kann verschiedene Ursachen haben, wie Infektionen (Parvovirus), Medikamente (Chemotherapeutika, Antibiotika) oder Reifungsstörungen (siehe Beitrag 15.12 – Leukozytenzahl). Für kongenitale Neutropenien sind molekulare Defekte beschrieben. Mutationen im ELA2 Gen treten bei der zyklischen Neutropenie auf, Mutation im Gen Hax1 bei Morbus Kostmann und im Gen WAS bei der X-chromosomal gekoppelten Neutropenie. Die Zusammenhänge zwischen den jeweiligen Gendefekten und der Neutropenie konnten zwar bisher nicht hergestellt werden, der Nachweis der Mutation ist aber ein zuverlässiges Diagnostikum /34/.

Veränderte Granulozytenmorphologie lässt sich in den üblichen Blutausstrichen mit Färbemethoden nachweisen. Ein Defekt der sekundären, spezifischen Granula geht mit einer erhöhten Infektanfälligkeit einher. Dieser Defekt beruht auf dem Fehlen eines Transkriptionsfaktors (C/EBPε) und hat eine reduzierte Chemotaxis und reduzierte Sauerstoffradikal-Produktion zur Folge /4/.

19.7.2.2 Granulozyten Funktionstests

Zur Prüfung der Funktion von Granulozyten steht eine Reihe in vitro Tests zur Verfügung, die zum Teil im Vollblut, z.T. mit isolierten Zellen durchgeführt werden. Zur Isolierung der PMN werden verschiedene Verfahren angewandt, wie Sedimentation oder Zentrifugation auf Dichtegradienten (PolymorphPrep™ oder Dextran) oder hypotone Lyse der Erythrozyten, wobei zwar Monozyten und Lymphozyten als Verunreinigung vorhanden bleiben, was aber die funktionellen Kurzzeittests nicht beeinflusst.

19.7.2.2.1 Spontanbeweglichkeit und Chemotaxis

Prinzip der Boyden-Kammer Technik /5, 6/: Isolierte Granulozyten wandern in Richtung eines definierten chemotaktischen Reizes in einen Filter bestimmter Porengröße. Verwendet wird eine Kammer (Boyden-Kammer), die durch einen Filter (Porengröße 3 μm) in zwei Kompartimente getrennt ist. In das untere Kompartiment werden die chemotaktischen Stimuli, in das obere die Granulozyten gegeben (Zellzahl 1 × 109/l). Als chemotaktische Stimuli dienen Hefe aktiviertes Plasma, als Quelle derKomplementkomponente C5a das chemotaktische Peptid f-Met-Leu-Phe (formyl-Methionin-Leucin-Phenylalanin) oder Interleukin 8.

Man lässt die Zellen 2 Std. bei 37 °C in den Filter wandern, entfernt diesen, fixiert und färbt die Zellen und führt eine mikroskopische Auswertung durch. Bei jeder Untersuchung müssen gleichzeitig Granulozyten eines gesunden Spenders getestet werden.

Bei der mikroskopischen Auswertung werden folgende Kriterien zur Beurteilung der Chemotaxis gewählt:

  • Anzahl der Zellen pro Filterebene. Erhalten wird eine Verteilungskurve, die Fläche unter der Kurve gilt als Maß der Chemotaxis.
  • Wegstrecke der am weitesten gewanderten Granulozyten. Bei dieser, als Leitfront bezeichneten Methode, wird die Wegstrecke bestimmt, bei der noch 5 Granulozyten im Gesichtsfeld sind.
  • Zahl der Granulozyten, die auf der Unterseite des Filters angekommen sind.

Analytische Beurteilung: Die Untersuchungsansätze ermöglichen eine Aussage zu folgenden Funktionen:

  • Spontanbeweglichkeit der Granulozyten.
  • Chemotaktische Aktivität der Granulozyten.
  • Möglichkeit, im Serum eine chemotaktische Aktivität zu erzeugen.

Medizinische Beurteilung: Bei reduzierter Spontanmigration und/oder Chemotaxis liegt der Verdacht auf einen Adhärenzdefekt nahe. Der Nachweis der Adhärenzproteine CD11/CD18 erfolgt mittels Durchflusszytometrie. Bei normaler Expression dieser Proteine können zur weiteren Eingrenzung eines möglichen Defektes bestimmt werden: CD 15, die Polymerisation von Aktin, Komplement-Rezeptoren sowie Membransignale.

Siehe auch Tab. 19.7-3 – Medizinische Beurteilung zur Spontanbeweglichkeit und Chemotaxis von Granulozyten.

19.7.2.2.2 Phagozytose und intrazelluläre Abtötung

Zur Bestimmung der Phagozytose, also der Aufnahme von Bakterien, und ihrer intrazellulären Abtötung sind zahlreiche Methoden beschrieben /78/.

Prinzip des Phagozytose- und Abtötungs-Tests: Radioaktiv markierte, Serum-resistente Bakterien, z.B. E. coli, werden mit Serum zur Opsonierung inkubiert und isolierten Granulozyten zur Phagozytose angeboten. Nach 20 min. werden die Granulozyten beschallt, um die Bakterien freizusetzen. Aus der Zahl der angebotenen und der Zahl der phagozytierten Bakterien wird die Phagozytoserate bestimmt. Die freigesetzten Bakterien werden ausplattiert und 20 Std. später die Kolonien gezählt, wodurch sich die intrazelluläre Abtötung bestimmen lässt. Vorteil dieser Methode ist, dass man in demselben Test Phagozytose und Abtötung gleichzeitig bestimmen kann. Nachteil ist die Verwendung radioaktiv markierter Bakterien, wodurch die Methode, trotz der sehr geringen Radioaktivität, aufwändig wird.

Phagozytose kann auch mit Fluorescein (FITC)-markierten Bakterien mikroskopisch oder durchflusszytofluorometrisch nachgewiesen werden. Für diese Methode kann Heparinblut verwendet werden, was den experimentellen Aufwand gering hält und Artefakte durch das Isolierungsverfahren ausschließt. Fixierte, FITC markierte Bakterien sind kommerziell erhältlich, was ebenfalls zu der Standardisierung der Methode beiträgt. Nachteilig ist, dass die Abtötung der Bakterien nicht gleichzeitig gemessen werden kann.

Wie bei allen funktionellen Tests werden Patientenzellen und Zellen eines gesunden Spenders parallel getestet. Werden in diesem Test Bakterien aus Isolaten von Patienten eingesetzt, so lässt sich auch deren Resistenz gegenüber der körpereigenen Abwehr prüfen. Dies ist relevant, weil Bakterien Varianten beschrieben sind, die zwar phagozytiert, nicht aber abgetötet werden können.

Analytische Beurteilung: Verhältnis phagozytierter zu phagozytierten, aber nicht abgetöteten Bakterien.

Referenzbereich: 80–90 %.

19.7.2.2.3 Nitroblautetrazolium (NBT)-Test

Prinzip: Es wird parallel in einem Ansatz die Fähigkeit der Granulozyten zur Phagozytose und zur Bildung von Sauerstoffradikalen untersucht /9/. Isolierte Granulozyten werden mit einer Suspension von Candida albicans, Serum und dem Farbstoff NBT inkubiert. Die Produktion von Sauerstoffradikalen führt zur Reduktion des Farbstoffes und damit zu einem blauen Niederschlag in der Zelle. Aufgenommene Candida und Blaufärbung werden lichtmikroskopisch nachgewiesen. Mitgeführt wird ein Leeransatz, indem anstatt Patientenserum eine Pufferlösung eingesetzt wird.

Analytische Beurteilung

  • Die Zahl der Granulozyten mit intrazellulären Candidapartikeln (= Phagozytose).
  • Anzahl der Zellen mit Blaufärbung (= Phagozytose und Sauerstoffradikalbildung).

Referenzbereich

Untersuchung

Phagozytose (%)

O2-Radikale (%)

Spontanphagozytose

60–80

40–60

Stimulierte Phagozytose

80–100

80–100

Medizinische Beurteilung

Siehe Tab. 19.7-4 – Medizinische Beurteilung von Phagozytose und intrazellulärer Abtötung von Bakterien.

19.7.2.2.4 Bestimmung von Sauerstoffradikalen

Zur einfachen und schnellen Untersuchung der Fähigkeit der Granulozyten, Sauerstoffradikale nach entsprechender Stimulation zu produzieren, stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Abhängig von der Laborausstattung bieten sich Fluoreszenz- oder Lumineszenz-Verfahren an.

Cytochrom c-Assay

Prinzip: Isolierte Granulozyten werden in einer Cytochrom c-Lösung suspendiert und durch PMA (Phorbol-12-Myristat-13-Acetat) Rezeptor unabhängig zur Freisetzung von Sauerstoffradikalen stimuliert. Die Radikale reduzieren das Cytochrom c, wobei sich die Extinktion ändert, was photometrisch gemessen wird. Aus der Extinktionsänderung und dem Extinktionskoeffizienten für Cytochrom c wird die produzierte Menge an Sauerstoffradikalen berechnet /10/.

Analytische Beurteilung: Die Fähigkeit der Granulozyten des Patienten zur Bildung von Sauerstoffradikalen wird mit den Granulozyten einer parallel mitgeführten Kontrollperson verglichen. Gemessen werden die Anzahl nmol reduziertes Cytochrom c, die von 1 Million Zellen pro Zeiteinheit gebildet werden.

Referenzbereich: 5–15 nmol/106 Zellen.

Medizinische Beurteilung: Reduktion oder Ausbleiben der Produktion von Sauerstoffradikalen weist auf Defekte in der Enzymkaskade, die zu der Reduktion des molekularen Sauerstoffs führt, hin. Diese Enzyme bzw. Coenzyme sind z.T. nachweisbar und können zur Funktionsdiagnostik der Granulozyten herangezogen werden.

19.7.3 Untersuchungsmaterial

Frisches, möglichst nicht gelagertes Vollblut (Heparin, 50 IU/ml), zeitgleich vom Patienten und einer gesunden, nicht verwandten Kontrollperson entnommen.

19.7.4 Bewertung

Störungen der Granulozytenfunktion resultieren in einer erhöhten Infektanfälligkeit. Die bei Granulozyten-Funktionsstörungen nachgewiesenen Keime sind aufgeführt in Tab. 19.7-1 – Keime bei Granulozytendefekten.

Die Granulozytendefekte sind äußerst selten (unter 1 : 200.000) und betreffen meist Säuglinge und Kleinkinder; es gibt eine Reihe erblicher Defekte. Familienuntersuchungen können in diesen Fällen helfen, den Befund zu stützen. Sie treten entweder als primäre Defekte auf, sekundär als Folge anderer Erkrankungen oder assoziiert mit bestimmten Grunderkrankungen, ohne dass in allen Fällen der Zusammenhang auf molekularer Ebene geklärt ist /1112/ (Tab. 19.7-5 – Störungen der PMN Funktion).

Funktionsstörungen der Granulozyten können sich auch erst im Erwachsenenalter manifestieren, vor allem dann, wenn noch Restfunktionen vorhanden sind.

Bei der Bewertung der Ergebnisse ist besonders der Einfluss von Medikamenten zu berücksichtigen. Bevorzugt Antibiotika können Chemotaxis, Phagozytose, Adhärenz und die Produktion von Sauerstoffradikalen beeinflussen /1314/ (Tab. 19.7-2 – Beeinflussung der Granulozytenfunktion durch Antibiotika).

19.7.4.1 Leukozytenadhäsionsmangel-Syndrome (LAD)

Unterschieden werden die LAD I und II.

Die LAD I beruht auf einem autosomal rezessiv vererbten Defekt der β2-Kette (CD18), was auch eine verminderte Expression des CD11 zur Folge hat. In klinisch schwer verlaufenden Fällen ist kein CD11/CD18 auf der Membran von Granulozyten nachweisbar, in leichter verlaufenden Fällen sind 3–10 % der normalen Menge CD11/CD18 exprimiert. Der Zelladhärenz Defekt ist ein eigenständiges Krankheitsbild /15/.

Das LAD II-Syndrom beruht auf einer gestörten Fucosylierung, die auch den Liganden für E-Selektin betrifft. Dadurch kommt die initiale Bindung der Granulozyten an das Endothel nicht zustande. In Folge ist die Reaktion der Integrine vermindert, die Adhärenz und schließlich auch die Auswanderung der Granulozyten aus dem Gefäß. Neben der erhöhten Infektanfälligkeit haben Kinder mit LAD II-Syndrom weitere schwerwiegende Defekte /16/. Der Nachweis des Defekts der Fucosylierung gelingt über die zytofluorometrische Bestimmung des CD15 (sialyl Lewis x).

19.7.4.2 Weitere Chemotaxis-Defekte

Weitere Defekte der Chemotaxis und der Migration sind beschrieben, die molekularen Ursachen sind aber nur teilweise aufgeklärt. Eine Variante des Syndroms LAD-I, von manchen Autoren auch als LAD III bezeichnet, ist beschrieben, die auf einer verminderten Bindungsfähigkeit der β2-Integrine beruht /20/. Ein anderer, isolierter Defekt, nur als Kasuistik beschrieben, ist das sog. Lazy Leukocyte Syndrom mit verzögerter Wanderung der Granulozyten /21/.

Chemotaxis Defekte der Granulozyten sind häufig auch mit anderen Erkrankungen assoziiert (Tab. 19.7.5 – Störungen der PMN-Funktion):

  • Bei Kindern mit Down Syndrom, bei juveniler Periodontitis oder Pyoderma gangraenosum besteht eine Reduktion der chemotaktischen Aktivität. Vermutet werden Defekte der Signalübertragung.
  • Granula-Defekt Syndrom (SGD); die Chemotaxis ist reduziert. Das SGD beruht auf einem funktionellen Defekt eines Transkriptionsfaktors (CCAA/enhancer binding protein epsilon), was vermutlich zu einem Differenzierungs-Defekt, verbunden mit dem Ausbleiben der Synthese von Proteinen der Granula führt. Neben dem Chemotaxis-Defekt weisen die Granulozyten auch andere funktionelle Defekte, z.B. eine reduzierte Bakterizidie und reduzierte Expression von Rezeptoren, auf /422/.

19.7.4.3 Phagozytose-Defekte

Mikrobielle Infektionen führen über die Bildung von chemotaktischen Faktoren zur Infiltration der Granulozyten in das Gewebe. Hier erfüllen sie ihre entscheidende Funktion; die fremden Organismen werden phagozytiert und intrazellulär abgetötet. Voraussetzung zur Phagozytose ist das Erkennen und Binden des Keimes. Wichtige Strukturen zur Erkennung von Bakterien sind die Pathogen associated molecular patterns (PAMPs), also Strukturen, die vielen Bakterien gemeinsam sind, wie Lipopolysaccharide, Lipoteichonsäure, Flagellenproteine usw. Die PAMPs werden von Pattern recognition receptors erkannt, zu denen die Familie der Toll-like receptors zählt, aber auch der LPS-Rezeptor CD14 /2023/.

Die Opsonisierung, also Beladung der Bakterien mit körpereigenen Proteinen, die von den Granulozyten über spezielle Rezeptoren erkannt werden, steigert die Erkennung von Bakterien messbar. Beladung z.B. mit Fibronectin fördert die Erkennung von S. aureus oder Streptococcus /24/.

Bessere Opsonierung wird durch die Beladung des Keimes mit spezifischen Antikörpern der IgG-Klasse erreicht, sowie durch die Komplement-Aktivierungsprodukte C3b und iC3b. C3b wird von dem Komplement-Rezeptor CR1 erkannt, iC3b von CR3 (CD11b/CD18). Optimal phagozytiert werden Partikel, die sowohl C3b/C3bi als auch IgG gebunden haben.

Für die IgG gibt es ebenfalls spezifische Rezeptoren auf Granulozyten, die den konstanten Teil (Fc-Teil) des Antikörpers binden und entsprechend Fc-Rezeptoren (FcγR) genannt werden.

Auf Granulozyten werden verschiedene FcγR exprimiert: FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16) und nach Aktivierung auch der hochaffine Fc-Rezeptor FcγRI (CD64) /25/.

Die Funktionen der Fc-Rezeptoren sind zum Teil überlappend, jedoch unterscheiden sie sich in ihrer Bindungsfähigkeit und Avidität, so dass bevorzugt monomeres IgG gebunden wird, oder IgG-Aggregate oder auch bestimmte Subklassen. Für CD32 und CD16 sind auch Allotypen beschrieben, die sich bei CD32 beispielsweise durch eine Punktmutation in Position 131, an der entweder Arginin oder Histidin vorkommt, unterscheiden (FcγRIIa-R131 und FcγRIIa-H131).

Unterschiede in der Bindungsfähigkeit von IgG2 sind beschrieben, wobei FcγRIIa-H131 gut, FcγRIIa-R131 nur schwach bindet. Da bei Kapsel-tragenden Bakterien (Streptococcus Gruppe B, H. influenzae Typ1B, N. meningitidis B, K1-positiven E. coli) vor allem IgG2 gebildet wird, könnte der FcγII-Allotyp bei der Phagozytose dieser Keime eine Rolle spielen. Es gibt Studien, die zeigen, dass Patienten mit FcγaII-R131 ein höheres Risiko haben, an einer Meningitis zu erkranken /26/.

Auch für CD16 sind zwei Isoformen bekannt, wobei eine Form, FcγRIIIa, auf NK-Zellen und Makrophagen als integrales, transmembranales Protein vorkommt, die andere, FcγRIIIb, auf Granulozyten über Glykosyl-Phosphatidyl-Inositol (GPI) verankert ist. FcγRIII bindet IgG-Aggregate, vor allem IgG1 und IgG3, mit hoher Avidität. Für CD16 ist ein Polymorphismus, der auf einem Aminosäureaustausch beruht (NA1/NA2-Polymorphismus) beschrieben und auch hier gibt es Hinweise auf unterschiedliche Phagozytose-Effizienz, deren Auswirkung auf die Abwehrlage noch unklar ist, zumal CD16-Defekte relativ häufig sind, aber offensichtlich nicht zu einem erhöhten Infektionsrisiko führen /2627282930/.

Bindung der Bakterien an Granulozyten induziert intrazellulär Signal Transduktionskaskaden, deren Qualität und Quantität von den erkannten bakteriellen Strukturen (PAMP) und der Opsonisierung abhängt. Aktivierung führt zu der Ausbildung von Pseudopodien, die das Bakterium umfließen, bis es sich in einem Vesikel aus Zellmembran, dem Phagosom, im Inneren des Granulozyten befindet. Phagozytose wird von einem erhöhten Sauerstoffbedarf der Zelle und einem verstärkten Glucoseabbau begleitet, wobei der Metabolismus von Glucose mit der Reduktion des molekularen Sauerstoffs verknüpft ist (Abb. 19.7-3 – Bildung von Sauerstoffradikalen in Granulozyten). Die Phagozytose ist von einer ausreichenden Beweglichkeit der Zellen und einem intakten Zellskelett abhängig. Defekte der Phagozytose sind daher häufig mit Defekten der Chemotaxis verknüpft.

19.7.5 Störungen der Bakterizidie

Chemotaxis und Phagozytose zielen auf die intrazelluläre Abtötung der Bakterien ab. Dabei werden Sauerstoff abhängige von Sauerstoff-unabhängigen Mechanismen unterschieden. Bei der Aufnahme werden die Bakterien in ein Membranvesikel, das sogenannte Phagosom, eingeschlossen, das dann mit azurophilen Granula, es handelt sich um die Lysosomen, zum Phagolysosom fusioniert. Dabei werden lysosomale Enzyme ausgeschüttet. Gleichzeitig werden Sauerstoffradikale durch stufenweise Reduktion von molekularem Sauerstoff gebildet. Diese Reaktion wird auch als Oxidativer burst oder Respiratory burst bezeichnet und ist von entscheidender Bedeutung für die intrazelluläre Abtötung von Erregern (Abb. 19.7-3). Die Sauerstoffradikale können auch in die Umgebung der Zelle gelangen. Sie werden dort durch Serumproteine, wie z.B. Coeruloplasmin, inaktiviert. Übermäßige Sauerstoffradikal-Produktion kann zur Gewebeschädigung führen und zur lokalen Entzündungsreaktion beitragen.

Defekte innerhalb der Enzymkaskade, die zu der Produktion von Sauerstoffradikalen führen, sind selten (Inzidenz 1/200.000) und manifestieren sich in rezidivierenden bakteriellen Infektionen, wobei in der Regel zelluläre Infiltrate zu beobachten sind, wie auch Granulombildung. Entsprechend wird das Krankheitsbild als chronische Granulomatose (CGD) bezeichnet. Defekte können die Cytochrom b-Untereinheiten p22phox oder gp91phox betreffen und auch die im Zytosol lokalisierten Faktoren p47phox oder p67phox der NADPH-Oxidase, wobei Cytochrom-Defekte die häufigeren sind /31/.

Neutrophile Proteine wie die Myeloperoxidase (MPO) und Proteinase-3 spielen eine wichtige Rolle in der Ausbildung von Autoimmunerkrankungen. Diese Proteine wirken als Autoantigene gegen die eine pathogene Autoimmunantwort generiert wird /3/. MPO ist ein Autoantigen bei der Immunvaskulitis und mit den MOP-ANCA assoziiert. Siehe auch Beitrag 25.9 – ANCA-assoziierte Vaskulitiden und pulmorenale Syndrome.

Der Mangel an Myeloperoxidase (Inzidenz etwa 1:2,000), tritt klinisch relativ selten in Erscheinung, was vermuten lässt, dass er anderweitig kompensiert wird.

Die Kenntnis über bakterizide Substanzen aus den polymorphkernigen Granulozyten hat sich in den letzten Jahren erweitert. Das betrifft:

  • Die Bildung von NO, das neben seiner Gefäß aktiven Wirkung auch eine bakterizide hat.
  • Antibakterielle Proteine und Peptide wie Bacterial permeability increasing (BPI) protein, Defensine und Catheline. Als natürliche Antibiotika werden sie in ihrer Potenz und Wirkungsweise mit den klassischen Antibiotika verglichen. Ihr Stellenwert für die bakterielle Abwehr lässt sich nur schwer abschätzen.
  • Defekte des Defensins und des Cathelin-LL37, wie sie bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie (Kostmann-Syndrom) auftreten, sind für das erhöhte Infektionsrisiko verantwortlich, das nach Anheben der Granulozytenzahl durch Granulozyten-Colony Stimulating Factor (G-CSF) weiterbesteht.

19.7.6 Hinweise und Störungen

Granulozyten sind im Blut oder nach Isolierung nur für eine begrenzte Zeit funktionsfähig. Vor allem komplexe Vorgänge, wie die chemotaktische Wanderung, nehmen durch die in vitro-Alterung (2–6 h) schnell ab. Daher ist bei reduzierter Granulozytenfunktion immer zu prüfen, ob das Blut oder die Zellen zu lange gelagert waren. Auch die Isolierungsbedingungen, Temperatur, Medien und Puffer beeinflussen die Granulozytenfunktion und müssen daher immer konstant gehalten und überprüft werden.

Verunreinigungen, vor allen durch Lipopolysaccharide, (LPS), sind unbedingt zu vermeiden, da LPS in kleinsten Konzentrationen die Granulozytenfunktion hemmt bzw. die Expression von Oberflächenrezeptoren beeinflusst.

19.7.7 Pathophysiologie

Etwa 5 % der Granulozyten zirkulieren mit einer Halbwertszeit von 6–8 h im peripheren Blut oder haften als marginaler Pool am Gefäßendothel. Die restlichen Granulozyten verbleiben im Knochenmark und können bei Bedarf, z.B. Infektionen, schnell rekrutiert werden unter Ausbildung einer Leuko­zytose.

PMN haben die Fähigkeiten der Chemotaxis, Phagozytose und Bakterizidie zur Abwehr mikrobieller Infektionen.

Die effektive Abwehr von Infektionen ist maßgeblich von der Fähigkeit der PMN abhängig vom Blut zum Herd der Infektion zu gelangen Das erfordert /32, 33, 21/:

  • Eine Änderung von Form und Funktion, denn die im Blut passiv mitgeführte Zellen müssen jetzt aktiv migrieren.
  • Die Fähigkeit, den Infektionsherd zu erkennen.

Voraussetzung für die Auswanderung aus dem Gefäß, der Diapedese, ist die lokale Veränderung der Gefäßendothelien. Durch Mediatoren, die am Entzündungsort gebildet werden, z.B. Histamin, werden die Endothelzellen zur Expression von Adhärenzproteinen, den Selektinen, aktiviert. Granulozyten erkennen und binden an Selektine über ein Oberflächenglykoprotein, dessen Kohlenhydratanteil, vor allem Fucose, entscheidend für die Bindung ist. Diese führt einerseits zu einer, wenn auch nicht stabilen, Adhäsion an die Endothelzellen, zum anderen zu der Aktivierung von Adhärenzproteinen der Granulozyten, den sogenannten β2-Integrinen.

Integrine sind in der Plasmamembran verankerte Rezeptoren, als Heterodimere zusammengesetzt aus je einer α- und einer β-Kette in nichtkovalenter Bindung. Beide Ketten sind für eine normale Rezeptorexpression und Bindung an die entsprechenden Liganden notwendig. Bei der Adhäsion von Leukozyten an das Gefäßendothel sind vor allem die β2-Integrine mit der gemeinsamen α-Kette CD18 beteiligt: CD11a/CD18 (LFA-1), CD11b/CD18 (MAC-1) und CD11c/CD18 (gp150, 95). CD11b/CD18 bindet als Komplementrezeptor (CR3) aktiviertes Komplement C3 (iC3b).

Der Kontakt der PMN mit dem Endothel führt zu einer Ausbreitung der Zellen und schließlich zu einer aktiven Auswanderung zwischen den Endothelzellen hindurch in das Gewebe zum Entzündungsherd hin. Diese gerichtete Bewegung wird als Chemotaxis bezeichnet, im Unterschied zur Spontanmigration (zufällige Wanderung nicht stimulierter Leukozyten) und zur Chemokinese (ungerichtete Bewegung von Leukozyten auf Grund chemischer Substanzen).

Die Chemotaxis wird durch lösliche, im Infektionsherd gebildete Mediatoren, so genannte chemotaktische Stimuli, ausgelöst. Als chemotaktische Stimuli wirken vor allem das Anaphylatoxin C5a, von Bakterien gebildete Formylpeptide (experimentell wird das entsprechende synthetische Peptid N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin, f-Met-Leu-Phe, eingesetzt), Leukotrien B4 (LTB4), Plättchen aktivierender Faktor (PAF), Interleukin-8, Transforming growth factor β, aber auch Neuropeptide oder die Fragmente von Matrixproteinen /32, 33, 21/.

Für die meisten chemotaktischen Stimuli sind Rezeptoren auf Granulozyten beschrieben. Sie vermitteln die Signale und lösen eine vermehrte Adhärenz, Formänderung und Migration aus. Die chemotaktischen Substanzen, die im Infektionsherd entstehen, diffundieren in die Umgebung und binden an die Granulozyten Rezeptoren. An der Stelle der höchsten Konzentration führt dies zu einer Polarisierung der Chemotaxis-Rezeptoren, wodurch die Richtung der aktiven Wanderung festgelegt wird. Da die höchste Konzentration von Chemotaxin üblicherweise am Infektionsherd vorliegt, wandern die Zellen dort ein (Leukozyteninfiltration) (Abb. 19.7-2 – Infiltration von PMN in einen Infektionsherd).

Alle bisher bekannten Rezeptoren für Chemokine sind mit G-Proteinen assoziiert. Sie bringen die chemotaktischen Signale in die Zelle. Entscheidende Signalmoleküle sind die Phosphatidyl-Inositol 3 Kinase (PI3K) und die Map Kinase p38, die letztendlich die Dynamik des Zellskeletts steuern und damit die Beweglichkeit der Zelle /2122/.

Die Myeloperoxidase (MPO) ist ein kationisches Häm enthaltendes Protein das in azurophilen Granula der PMN gelegen ist. Diese enthalten das MPO/HOCl-System zur intrazellulären Degradation von Bakterien und Pilzen (Abb. 19.7-3 – Radikalbildung in PMN). Die MPO is involviert in die Funktionen des angeboren und erworbenen Immunsystem /34/. Siehe Tab. 19.7-6 – Einbeziehung der MPO in PMN Funktionen in der angeborenen und erworbenen Immunität.

Aktivierte PMN setzen NETs frei. Es handelt sich um Strukturen, bestehend aus dekondensiertem Chromatin, Histonen und verschiedenen antimikrobiellen Substanzen wie Myeloperoxidase und Elastase. In der Zirkulation helfen diese Substanzen die Verbreitung von Bakterien zu begrenzen /2/. NETs können extrazelluläre Bakterien einfangen und einige abtöten, nicht aber alle.

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Tabelle 19.1-1 Entzündungsmediatoren /10/

Entzündungsmediatoren

Funktion

Komplement-abhängige Entzündungs­mediatoren

Die Komplementfragmente C4b, C2a und C3b binden an die Fremdsubstanz und fördern deren Opsonierung durch Makrophagen.

Die Fragmente C3a, C4a, C5a erhöhen die vaskuläre Permeabilität und bewirken die Kontraktion der glatten Muskulatur der Bronchien und Venulen.

C5a ist ein wichtiger chemotaktischer Faktor und bewirkt die Ansammlung von Leukozyten zur Phagozytose am Ort der Entzündung.

N-Formylpeptide

Die bakterielle Proteinsynthese startet mit einem N-Formylmethionin und viele N-formylierte Methionylpeptide haben eine chemotaktische Wirkung auf Leukozyten. Diese, insbesondere der Prototyp, N-formyliertes Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP), vermitteln ihre chemotaktische Wirkung über Rezeptoren auf der Oberfläche von Leukozyten. Auch Mitochondrien können N-Formylpeptide bilden und geschädigte Wirtszellen locken auf diese Weise Leukozyten an.

Eicosanoide /31/

Die Stimulation von Entzündungszellen bewirkt die Aktivierung von Phospholipasen. Diese sind in Gewebezellen, besonders aber in Entzündungszellen vorhanden. Die Angriffspunkte der Phospholipasen zeigt Abb. 19.1-4 – Hydrolyse von Phospholipiden durch die verschiedenen Phospholipasen. Die im Entzündungsgeschehen wichtige Phospholipase A2 bildet aus Phospholipiden Arachidonsäure und 1-0-alkyl-2-lyso-sn-glycerophosphocholin (Lyso-PAF). Die Arachidonsäure wird nachfolgend auf enzymatischen Wege zu den Eicosanoiden metabolisiert. Folgende Enzyme metabolisieren die Arachidonsäure (Abb. 19.1-5 – Bildung von Eicosanoiden):

  • Cyclooxigenasen (COX): Über den COX-Weg entstehen die Prostanoide (Prostaglandine, Thromboxane). Monozyten/Makrophogen bilden ein breites Spektrum von Prostanoiden, die anderen Körperzellen demgegenüber nur ein dominantes Prostanoid, z.B. Thrombozyten nur Thromboxan, Mastzellen PDG2, und Endothelzellen PGI2.
  • Lipoxygenasen (LOX): Über den LOX-Weg entstehen die Leukotriene und Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEs). LXA4 und LXB4 sind die wichtigsten Repräsentanten der Lipoxygenasen. Sie sind zeitlich die ersten Lipidmediatoren am Entzündungsort mit antiinflammatorischer Wirkung.
  • Cytochrom-P450-Epoxygenasen (CYPs): Über den CYP-Weg entstehen die Epoxyeicosatetraensäuren (EETs) und die HETEs.

Die Eicosanoide werden zwar in allen Körperzellen gebildet, aber das exprimierte Eicosanoid und seine Wirkung hängen vom Zelltyp ab. So werden COX-assoziierte Eicosanoide bevorzugt von epitelialen Zellen, Endothelzellen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen synthetisiert. Eicosanoide des LOX-Weges werden bevorzugt von Zellen gebildet, die vom Knochenmark ausgeschüttet werden. Die Halbwertszeit der Eicosanoide beträgt Sekunden bis Minuten. Ihre Signalgebung an die Immunzellen wird vorwiegend über G-Protein gekoppelte Rezeptoren vermittelt.

Zytokine /32/

Zytokine regulieren in autokriner, parakriner und endokriner Weise das Wachstum, die Differenzierung und Funktion von Entzündungszellen. Die Zytokine werden in Interleukine (IL), Interferone (IFN), Tumornekrose-Faktoren (TNF), Wachstumsfaktoren (Growth factors; GF) und Kolonie-stimulierende Faktoren (CF) differenziert (siehe Beitrag 24.1 – Funktionen des Komplementsystems). Die T-Helferzellen (Th), Makrophagen und dendritischen Zellen sind eine wichtige Quelle der Zytokine. Sie bilden proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1β, IL-6, TGF-β, IFN-γ und antiinflammatorische Zytokine wie IL-4, IL-10 und IL-13. Die Immunaktivierung erfolgt durch T-Helferzellen (Th). Unterschieden werden:

  • Th1; diese Th werden von Antigenen aktiviert, die von Makrophagen gemeinsam mit MHC-II-Molekülen präsentiert werden. Th1 bilden proinflammatorische Zytokine.
  • Th2; diese Th-Zellen bilden antiinflammatorische Zytokine.

Die inflammatorischen Zytokine haben eine unterschiedliche Rolle in der Aktivierung oder Hemmung einer Entzündungsreaktion und sind multifunktionell. So ist:

  • TGF-β ein potentes Chemoattractant für Monozyten und spielt eine Rolle bei der Wundheilung.
  • IFN-α pro- und antiinflammatorisch wirksam.
  • IFN-γ stimulatorisch wirksam bei der frühen Kollagen-induzierten Arthritis, während es im späten Erkrankungsstadium antiinflammatorisch wirkt.
  • TNF-α proinflammatorisch wirksam, induziert aber gleichzeitig die Synthese der antiinflammatorischen IL-1 Typ II-Decoyrezeptoren.
  • IL-6 wirkt in der frühen Phase einer Entzündung pro- und in der späten antiinflammatorisch.

Chemokine /33/

Chemokine sind eine große Gruppe und wesentlich für die Aufrechterhaltung einer Inflammation. Sie wirken pleiotrop, ihre wesentliche Funktion ist jedoch chemotaktischer Natur. Das Molekulargewicht beträgt 8–10 kD. Die Chemokin-Superfamilie besteht aus 4 Hauptgruppen (C, CC, CXC und CX3C) basierend auf der Position der ersten 2 Cysteinreste in einer konservierten 4 Cysteinanordung. So hat z.B. die Hauptgruppe CXC zwei konservierte C (Cystein) Reste, getrennt durch eine nicht konservierte Aminosäure (X). Die zweite CC-Hauptgruppe hat konservierte Cysteinreste in gegenüberliegender Position. Alle kernhaltigen Zellen bilden Chemokine. Bei der chronischen Entzündung sind Epithelzellen und Fibroblasten die wichtigsten Bildungsorte der Chemokine. Wesentliche Chemokinfamilien sind aufgeführt in Tab. 19.1-3–Gruppen von Chemokinen und ihre Wirkung auf Immunzellen. Die Rezeptoren der Chemokine sind G-Protein gekoppelte transmembrane Rezeptoren, genannt nach dem Chemokin das sie binden.

Tabelle 19.1-2 Metabolisierungsprodukte der Eicosanoide, ihre Funktion und die Funktion von PAF /3435/

Abkürzung

Name

Bildungsort

Funktion

Cyclooxygenase-Produkte

PGG2, PGH2

Prostaglandin G2

Alle Gewebe

Kontraktion der glatten Muskulatur an Gefäß, Auge, Gastrointestinaltrakt und den Bronchien.

PGE2

Prostaglandin E2

Monozyten/Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen, Nebennierenmarkzellen

Vasodilatation, Bronchorelaxierung, PMN-Inaktivierung, down-Regulierung aktivierter Monozyten/Makrophagen und Lymphozyten.

PGD2

Prostaglandin D2

Mastzellen

Wird bei Allergien und anderen Stimuli freigesetzt; systemischer Vasodilatator und Pulmonalarterien-Konstriktor.

PGI2

Prostacyclin

Siehe PGE2

Siehe PGE2.

TXA2

Thromboxan A2

Thrombozyten Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen

Thrombozytenaggregation, Vasokonstriktion.

Lipoxygenase-Produkte

HETE, HPETE

Siehe Hinweise unter der Tab.

Knochenmarkszellen

PMN-Aktivierung, Chemotaxis

LTB4, LTC4, LTD4, LTE4

Leukotriene B4, C4, D4, E4

PMN, Monozyten/Makrophagen, Mastzellen, Endothelzellen, Thrombozyten

Ligandenbildung zwischen Rezeptoren des Endothels und Rezeptoren auf Leukozyten. Dadurch Ansammlung aller Subgruppen von Leukozyten am Entzündungsort.

LXA4, LXB4

Lipoxine A4, B4

Siehe LTB4

Hemmung der Chemotaxis, Adhäsion, Degranulation und H2O2-Bildung von PMN.

PAF

Plättchen-aktivierender Faktor

Thrombozyten, Monozyten Makrophagen, PMN, Endothelzellen, NK-Zellen

Thrombozyten- und Granulozyten-Aggregation, Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Freisetzung von Prostaglandinen und Leukotrienen

PMN, polymorphkernige neutrophile Granulozyten, HETE, Hydroxyeicosatetraensäure; EET, Hydroxyperoxyeicosatetraensäure

Tabelle 19.1-3 Chemokingruppen und ihre taktische Wirkung auf Immunzellen /36/

Gruppe

CXC

CC

C

CXXXC

Beispiele

Interleukin-8

Growth factor α, β, γ

Interferon inducible protein-10

Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)Eotaxin

RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted)

Lympho-taxin

Frac-talkin

Chemo­taktisch für

Polymorphkernige Granulozyten

T-Zellen

Monozyten, T-Zellen, Eosinophile, Basophile, dendritisch Zellen

Ruhende T-Zellen

NK-Zellen

Tabelle 19.1-4 Vaskuläre und leukozytäre Adhäsionsmoleküle /37/

Adhäsionsmoleküle

Funktion

Selectine

Es handelt sich um eine Familie von drei Adhäsionsmolekülen, die den initialen Kontakt zwischen Leukozyten und Gefäßendothelzellen vermitteln. Das leukozytäre L-Selectin und endotheliales E- und P-Selectin erkennen Liganden, die spezifische Kohlenhydratreste, wie z.B. Sialyl-Lewis X, tragen. L-Selectin wird beständig auf den meisten Leukozyten exprimiert. E-Selectin wird Zytokin induziert auf dem Gefäßendothel exprimiert. P-Selectin wird in Granula des vaskulären Endothels gespeichert und auf die Zelloberfläche exprimiert nach Induktion von Entzündungsmediatoren.

Liganden von L-Selectin sind GlyCAM-1 und CD 34, von P-Selectin der P-Selectin Glykoprotein-Ligand 1 (PSGL-1) und von E-Selectin der E-Selectin-Ligand 1 (ESL-1). Der wichtigste Ligand ist das Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 (MAdCAM-1) mit zwei N-terminalen Domänen und Homologie zu den interzellulären Adhäsionsmolekülen 1 (ICAM-1) und dem Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1). Beide sind Mitglieder der Immunglobulin Superfamilie. L-Selectin des Leukozyten bindet mit dem Liganden MAdCAM-1.

Integrine

Integrine sind Proteine der Leukozytenoberfläche, die eine feste Adhäsion der auf dem Gefäßendothel entlang rollenden Leukozyten bewirken. Ihre Funktion wird durch chemotaktische Faktoren ausgelöst. Die Integrine bestehen aus einer α- und β-Peptidkette, die als Heterodimer nicht kovalent an die Zellmembran gebunden ist. 15 α- und 8 β-Ketten sind bekannt. Wichtige Integrine sind die LFA (Lymphocyte- function associated molecules), VLA (Very-late antigens), Mac-1 (CD11b) und p150/95 (CD11a/CD18).

Liganden der Integrine sind neben den Adhäsionsmolekülen der Immunglobulin-Superfamilie (ICAM, VCAM) des Gefäßendothels auch Kollagen, Laminin und Fibrinogen.

Annexine /32/

Die Annexine sind eine Superfamilie aus 13 Proteinen, die aufgrund ihrer Bindungsfähigkeit für Ca2+ gruppiert werden und die sie befähigt an negative Strukturen der Zellmembran zu binden. Annexin A1, auch bekannt als Annexin I oder Lipocortin I ist ein endogener Modulator der Entzündungsantwort. Es hemmt die Ansammlung neutrophiler Granulozyten durch Hemmung der Gewebeinfiltration und aktiviert die Apoptose dieser Zellen. Die Verminderung der Granulozyten durch Apoptose erfolgt durch Umprogrammierung der Makrophagenfuktion in einen die Entzündung hemmenden Modus.

Tabelle 19.1-5 Einteilung der Akute-PhaseProteine nach Lit. /2/

Protein

Normale Konzentration (g/l)

Reaktionszeit (h)

Anstieg (x normal)

CRP

< 0,005

6–10

10–1.000

SAA

< 0,010

6–10

10–1.000

α1-Anti­chymotrypsin

0,3–0,6

10

10

Saures α1-Glykoprotein

0,5–1,4

24–48

2–3

α1-Antitrypsin

1,9–3,5

24–48

2–3

Haptoglobin

0,7–3,8

24–48

2–3

Fibrinogen

2,0–4,5

24–48

2–3

C3

0,5–1,2

48–72

< 2

C4

0,2–0,5

48–72

< 2

Coeruloplasmin

0,15–0,60

48–72

< 2

Tabelle 19.1-6 Abhängigkeit der Akute-Phase Reaktion vom inflammatorischen Stimulus /6/

Gram negative Bakterien: Akute Infektionen durch gramnegative Erreger wie Enterobacteriaceae bewirken einen starken Anstieg der Akute-Phase Proteine (APP), da der Stimulus aus einer direkten Aktivierung von Makrophagen durch bakterielles Endotoxin resultiert (CRP über 100 mg/l). Unter erfolgreicher antibiotischer Therapie kommt es zu einem raschen Abfall der APP (Abb. 19.1-11 – Verlauf des C-reaktiven Proteins und der Körpertemperatur nach erfolgreichem Ansprechen auf eine Antibiotikatherapie).

Gram positive Bakterien, Parasiten, Pilze: Akute Infektionen durch grampositive Bakterien, Parasiten und Pilze bewirken, ausgenommen der Sepsis, einen moderaten Anstieg der APP (CRP unter 100 mg/l).

Viren: Viren, z.B. Adenoviren, bewirken nur einen leichten Anstieg von APP (CRP unter 30 mg/l).

Operativer Eingriff: Sterile Entzündungen, wie chirurgische Eingriffe, führen zu einer APP-Erhöhung in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Gewebeschädigung (Abb. 19.1-12 – Anstieg des C-reaktiven Proteins in Abhängigkeit von der Schwere des operativen Eingriffs). Das ist auch der Fall bei stumpfen Traumen, Herzinfarkt, Schuss- und Stichverletzungen sowie bei operativen Eingriffen mit größerer Gewebeschädigung. Der Anstieg von APP mit kurzer Reaktionszeit wie das CRP erreicht nach 6 h einen Anstieg von über 10 mg/l und nach 48 h ein Maximum von etwa 150 mg/l.

Maligne Tumoren: Krebserkrankungen führen nur zu einer moderaten Erhöhung, wenn keine bakterielle Infektion vorliegt. Der Anstieg von APP resultiert dann aus Nekrotisierungen, insbesondere bei metastasierten Tumoren und nicht aus einer Zytokinbildung (CRP unter 50 mg/l).

Lokale Entzündung: Lokale Infektionen wie Appendicitis oder eine niedrigaktive Entzündung der Koronarien führen nur zu geringen Anstiegen bestimmter APP wie CRP oder Serumamyloid A-Protein, und das nur im Referenzbereich klinisch gesunder Personen (CRP unter 10 mg/l).

Chronische Entzündung: Bei chronisch inflammatorischen Prozessen wie Erkrankungen des Bindegewebes, rheumatischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen zeigt die Erhöhung von APP eine organische Erkrankung an. Der Anstieg ist gewöhnlich nur gering oder moderat (CRP unter 30 mg/l). Persistierend erhöhte APP-Werte sind das Zeichen eines kontinuierlichen entzündlichen Prozesses mit der Wahrscheinlichkeit einer Zunahme der Krankheitsaktivität. Ein Abfall der APP beim antiphlogistischen Monitoring, insbesondere in den Referenzbereich, reflektiert eine klinische Besserung.

Autoimmunerkrankung: Bei bestimmten Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, der systemischen Sklerose und der Polymyositis ist die APR weniger prominent als zu erwarten wäre, oft liegt ein Anstieg nur in der aktiven Phase vor. Mittlerer CRP-Wert bis 30 mg/l.

Einflussgröße Hormone: Hormone haben folgenden Effekt auf die Synthese von APP und deren Plasmakonzentration /6/:

  • Kortikosteroide wirken erhöhend auf α1-saures Glykoprotein und Haptoglobin.
  • Androgene wirken erhöhend auf α1-saures Glykoprotein, α1-Antitrypsin und Haptoglobin.
  • Östrogene wirken erhöhend auf α1-Antitrypsin und Coeruloplasmin.

Tabelle 19.1-7 Autoinflammatorische Erkrankungen /17/

Monogene Erkrankungen

Polygene Erkrankungen

Familiäres Mediterranes Fieber (FMF)

Morbus Still

TNF Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)

Morbus Crohn

Cryopyrin assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS)

Behcet Erkrankung

Familiäres Kälte autoinflammatorisches Syndrom (FACS)

Gicht

Muckle-Wells Syndrom (MWS)

Systemische juvenile Arthritis (sJlA)

Neugeborenen multisystem inflammatorische Erkrankung (NOMID)

Hyper-Immunglobulin D Syndrom (HIDS)

Blau Syndrom

Pyogene Arthritis Pyoderma gangrenosum und Akne (PAPA)

Chronisch recurrentes multifokales Osteomyelitis Syndrom (CRMO)

Mangel an Interleukin-1 Rezeptor Antagonist Syndrom (DIRA)

Majeed’s Syndrom

IL-10 Mangel

Tabelle 19.1-8 Diagnostische Kriterien von SIRS

Kriterien

Fieber über 38 °C (100,4 °C) oder unter 36 °C (96,8 °F)

Mehr als 90 Herzschläge pro Minute

Atemfrequenz über 20 pro Minute oder arterielles CO2 (PCO2) unter 32 mmHg

Leukozyten > 12 × 109/l oder < 4 × 109/l oder > 10 % unreife Formen

Table 19.1-9 Sequentielle Sepsis-bezogenes Organversagenbeurteilung (SOFA) Score /28/

Score

0

1

2

3

4

Atmung

  • PaO2/FI02, mmHg (kPa)

≥ 400 (53,3)

> 400 (53,3)

< 300 (40)

< 200*

< 200*

Gerinnung

  • Platelets (103/L).

≥ 150

< 150

< 100

< 50

< 20

Leber

  • Bilirubin, mg/dL (mmol/L)

< 1,2 (20)

1,2–1,9 (20–32)

2,0–5,9 (33–101)

6,0–11,9 (102–204)

> 12 (204)

Kardiovaskulär

MAP ≥ 70 mmHg

MAP < 70 mmhg

Dopamin < 5 oder Doputamine (jegliche Dosierung)

Dopamin 5,1–15

Dopamin > 15

Zentralnervensystem

  • Glasgow coma scale score

15

13–14

10–12

6–9

< 6

Niere

  • Creatinine, mg/dL (μmol/l)

< 1,2 (110)

1,2–1,9 (110–170)

2,0–3,4 (171–299)

3,5–4,9 (300–440)

> 5,0 (440)

Urinvolumen, mL/Tag

< 500

< 200

FIO2 ,Fraktion an eingeatmeten O2; PaO2 ,Partialdruck von O2; MAP, mittlerer arterieller Druck; *mit respiratorischer Hilfe. Der SOFA Score ist nicht ein Kriterium des Erfolges oder des Versagens von Interventionen und dient nicht der Beeinflussung des medizinischen Managements.

Table 19.1-10 Labordiagnostik bei SIRS, Sepsis und bei Krankheitsmonitoring

Untersuchungen

Blutbild und Differentialblutbild

Blutgerinnung (PT, aPTT)

Biochemie (Natrium, Chlorid, Calcium, Phosphor, Glucose, Lactat)

Nierenfunktion (Creatinin, Albuminausscheidung)

Leberfunktionstests (ALT, AP, GGT, Bilirubin)

Entzündungsmarker (CRP, PCT, IL-6, LBP)

Urinscreening (Teststreifen), evtl. Urinkultur

Blutkultur

Blutgasanalytik

Tabelle 19.2-1 Beispiele der Entstehung reaktiver O2-Spezies (ROS) /15/

  • Normales Leakage aus Elektronentransport-Ketten, z.B. von Mitochondrien, endoplastischem Retikulum
  • NAD(P)H-Oxidasereaktion neutrophiler Granulozyten, von Makrophagen und Gefäßendothel
  • Aus Flavinoxidase-, Xanthinoxidase-, Monoaminoxidase-vermittelten Reaktionen
  • Im Arachidonsäuremetabolismus
  • Durch Autooxidation von Thiolen, z.B. Glutathion
  • Aus Oxihämoglobin und Oximyoglobin

Tabelle 19.2-2 Pathogene Wirkung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)

Wirkung

Effekt

Lipidperoxidation

ROS können in einem autokatalytischen Prozess vielfach ungesättigte Fettsäuren und Phospholipiden oxidieren unter Bildung von Lipidperoxiden. Geschieht das z.B. im Lipidbilayer der Zellmembran, der hoch empfindlich für eine Lipidperoxidation ist, werden viele neue Produkte gebildet. Es resultiert eine Membranschädigung mit Störung der Permeabilität und der Rezeptorexpression mit Verlust der Kommunikation mit anderen Zellen /16/.

Bei der Lipidperoxidation entstehen eine Anzahl relativ stabiler Produkte, vorwiegend Hydroxykarbone (Pentan, Äthan, Äthen), Ketone und α-, β-ungesättigte reaktive Aldehyde wie Malondialdehyd (MDA), 4-Hydroxy-2-Nonenal (HNE), 2-Propenal (Acrolein) und Isoprostane. Sie sind im Plasma und dem Urin messbar und indirekte Indikatoren eines oxidativen Stress /16/.

Oxidation von Proteinen /162/

Die oxidative Schädigung von Proteinen beruht vorwiegend auf der Veränderung ihrer Aminosäuren und der Proteinstruktur. So werden sie durch ROS zu Carbonylderivaten umgewandelt. Nitrotyrosine entstehen durch Reaktion von Peroxinitrit mit Proteinen. Enzyme verlieren dadurch ihre Aktivität und generell fallen die Proteine rascher der lysosomalen proteolytischen Degradation anheim. Auch werden die Zuckerreste von Glykoproteinen zu Ketoaldehyden oxidiert und nach der Reaktion mit Lysin zur Schiff’schen Base umgewandelt. So resultiert beim Diabetiker eine Addition von Krankheits- und altersbedingtem Anfall von ROS, was die Risikokonstellation für die vorzeitige Entwicklung der Atherosklerose ist.

MDA ist ein physiologischer Ketoaldehyd, der bei der peroxidativen Schädigung von ungesättigten Fettsäuren entsteht. MDA bindet an freie Aminogruppen oxidativ geschädigter Proteine, insbesondere an Lysinreste und bildet MDA-Proteinaddukte und ändert deren biologische Eigenschaften. Die klinische Relevanz der Reaktion zwischen MDA und Proteinen ist in der Ausbildung der Atheroskleose bedeutsam /16/. MDA modifizierte Proteine sind immunogen und können zur Bildung von Autoantikörpern führen. MDA-LDL kann wie das oxLDL einen proinflammatorischen proatherogenen Prozess initiieren, der zur Bildung von Schaumzellen und atherosklerotischen Plaques führen kann.

DNA-Schädigung /12/

Die oxidative Schädigung von DNA führt zu Bruchstücken und Strangverkürzungen. Es resultiert eine verstärkte Genexpression, eine Erhöhung der DNA-Reparationsmechanismen und schließlich die Persistenz von DNA Defekten bei der DNA Replikation. Dadurch steigt in Geweben mit hoher Replikationsrate wie dem hämatopoetischen System, der Dünndarmschleimhaut oder den Drüsenepithelien die Anzahl persistierender pathogener Mutationen an. Auch mit fortschreitendem Alter nehmen die ROS bedingte Mutationen, insbesondere in den Mitochondrien, zu. So soll eine inverse Beziehung zwischen der Prävalenz der mitochondrialen und nukleären DNA Schäden und der Lebensspanne bestehen. Ereignisse, die zur Erhöhung der Prävalenz von DNA Schäden führen, wie hohe ROS Belastung durch erhöhte Kalorienzufuhr, Rauchen, Schadstoffbelastung und Entzündungen verkürzen das Leben eines Menschen. Ein Maß der DNA Schädigung ist die Ausscheidung von 8-Hydroxy-2'-desoxyguanosin und Thyminglykol im Urin /2/.

Endotheliale Dysfunktion /8/

ROS führen zu einer direkten Schädigung des Gefäßendothels durch die oxidative Reaktion mit Lipiden, Proteinen und der DNA der Zellmembranen. Es resultiert eine Schwellung des Endothels mit Ablösung von der Basalmembran und die Freisetzung subendothelialer Strukturen und dem Tissue factor wodurch ein hyperkoagulabiler Zustand entsteht. Auch wird die Gerinnung aktiviert und durch Aktivierung von Nuclear factor kappa B, die Gene der proinflammatorischen Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α exprimiert, wodurch es zu einem proinflammatorischen Zustand kommt.

Aktivierung von iNOS

Bei Entzündungsreaktionen wird die induzierbare NOS aktiviert und es erfolgt die Synthese großer Mengen von NO. Daneben werden aber auch vermehrt ROS gebildet und NO wirkt als Radikalfänger. So bildet das Superoxidanion Radikal. mit NO das N2O3 und Peroxinitrit (ONOO). Die Kinetik der NO.- und Superoxidanion-Radikalbildung bei Entzündungen bestimmt die Wirkung auf die Genexpression von Signalmolekülen und ist somit maßgebend für die Aktivierung von Signalkaskaden. Folgende Gegenregulationen durch NO laufen bei Entzündungen die Signalübertragung betreffend ab (Abb. 19.2-2 – Zeitlicher Verlauf der Radikalbildung bei einer Entzündungsreaktion/17/:

  • Auf einen entzündlichen Stimulus wird zuerst das Superoxidanion Radikal gebildet, wodurch basal synthetisiertes NO neutralisiert wird. Das Superoxidanion Radikal übt seine Wirkung aus:
  • Durch Stimulation der iNOS wird in der zweiten Phase vermehrt NO synthetisiert. Gebildet werden die auf Proteine aggressiv wirkenden Moleküle N2O3 und Peroxinitrit. Proteine können nitrosiliert, Tyrosinreste nitriert und S-Nitrosothiole gebildet werden. Davon sind Signalproteine betroffen und die physiologische Signaltransduktion wird verändert.
  • In einer dritten Phase nimmt die Aktivität ROS bildender Enzyme in der Zelle ab, es wird weniger Superoxidanion Radikal freigesetzt und die Synthese der NO-Radikalbildung gewinnt die Oberhand. Dadurch verschiebt sich die Signaltransduktion in Richtung der NO-Wirkungen.

Insgesamt entscheidet der Zeitablauf der Bildung von ROS und NO, ob eine in die Entzündungsreaktion einbezogene Zelle durch Nekrose oder Apoptose abstirbt oder durch eine Änderung der Genexpression zum physiologischen Grundzustand zurückkehrt /617/.

Tabelle 19.2-3 Nachweise der Wirkung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) /18/

Nachweis

Wirkung

Schätzung der ROS /1819/

Oxidativer Stress ist durch unterschiedliche Biomarker erfassbar. Das kann durch die direkte Bestimmung freier Radikale, die Endprodukte einer Schädigung durch freie Radikale oder die Konzentration individueller Antioxidantien oder die totale antioxidative Kapazität geschehen. Es gibt aber keinen Biomarker der oxidativen Stress direkt messen kann. Biomarker von Bedeutung sind Produkte:

  • Der Lipidperoxidation (Malondialdehy (MDA), 4-Hydroxynonenal, Isoprostane (HNE) /16/.
  • Oxidierte Aminosäurenreste (Cystin, Methionin sulfoxide, 3-Nitrotyrosine, 3-Chlortyrosine).

Eine wichtige Rolle spielen auch reduziertes Glutathion (GSH) und seine Redoxformen Glutathiondisulfid (GSSG) und glutathionylierte Proteine (PSSG).

  • Peroxide

Bestimmt wird die Konzentration von Peroxidaddukten im Plasma. Es handelt sich um durch ROS gebildete Oxidationsprodukte biologischer Moleküle, insbesondere von Lipiden, aber auch von Proteinen, Nukleinsäuren und Kohlenhydraten. Die Bestimmung erfolgt über eine Reaktion, bei der dem Bestimmungsansatz zugesetzte Peroxidase aus den Peroxidaddukten reaktiven Sauerstoff freisetzt, der dann Tetramethylbenzidin in einer Farbreaktion umsetzt. In einem anderen Test werden aus Peroxidaddukten vermittels Übergangsmetallen Sauerstoffradikale freigesetzt, die mit N,N-Diäthyl-paraphenylendiamin unter Ausbildung einer Farbreaktion reagieren /20/.

  • MDA, HNE, Acrolein /2/ (TBARS)

Malondialdehyd (MDA), 4-Hydroxynonenal (HNE) und Acrolein sind Endprodukte enzymatischer und nicht enzymatischer Lipidperoxidation. Es handelt sich um toxische Aldehyde, die durch eine Radikalattacke auf ω-6 ungesättigte Fettsäuren (Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure) entstehen. Diese Aldehyde sind die Marker einer Gewebeschädigung. Die Bestimmung von MDA-, HNE- und Acrolein-Addukten erfolgt mittels HPLC. MDA wird bei Gewebeschädigung und dem damit einhergehenden inflammatorischen Prozess als Nebenprodukt im Überschuss gebildet und reagiert auch mit Proteinen.

Die am häufigsten angewendete Methode ist die Bestimmung der Thiobarbitursäure-reaktiver Substanzen (TBARS) MDA und 4-HNE. So bildet Thiobarbitursäure mit MDA ein stabiles Produkt, das photometrisch oder mittels HPLC quantitativ bestimmt werden kann.

Isoprostane sind stabile Endprodukte der Lipidperoxidation von Arachidonsäure und Isomere enzymatisch entstandener Produkte wie Prostaglandine und Leukotriene. Die F2-Isoprostane, die theoretisch aus 64 Isomeren bestehen, sind Marker des oxidativen Stress, am meisten werden sie mittels ELISA oder LC-MS/MS bestimmt. Gemessen wird die Konzentration von 8-iso-PGF. ELISA und LC-MS/MS ergeben keine vergleichbaren Werte im Urin, ein wesentlicher Grund ist die Probenvorbereitung.

Antioxidative Abwehr

Die Bestimmung von Einzelparametern der antioxidativen Abwehr spiegelt häufig nicht das gesamte antioxidative Spektrum wider, so dass mehrere Parameter bestimmt werden müssen.

  • Totaler oxidativer Status (TAS) /22/

Die Bestimmung des totalen antioxidativen Status (TAS) ist ein Globaltest zur Ermittlung der gesamten antioxidativen Kapazität des Plasmas. Dazu tragen bei: Albumin (43 %), Harnsäure (33 %), Ascorbinsäure (9 %), α-Tocopherol (3 %), Bilirubin (2 %) und andere (10 %). Das Prinzip der TAS-Bestimmung beruht auf der Kapazität des Plasmas, freie Radikale, die durch die Zugabe von 2´2 Azinobis-(3 ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid; ABTS) gebildet werden, zu kompensieren. Die Bestimmung wurde in Studien nur wenig durchgeführt.

Eine ROS Attacke führt zu einer Verminderung von Antioxidantien wie Vitamin E, Vitamin C, Harnsäure und reduziertem Glutathion (GSH). Ein wichtiger Test ist die Messung oxidierter Formen des Glutathions. GSH wird bei einer ROS Attacke zu Glutathiondisulfid (GSSG) oxidiert und kann mit Proteinen Glutathionaddukte (PSSG) bilden. Die Messung von GSH, GSSG und PSSG und ihre Ratio gibt Informationen zur oxidativen Situation des Organismus. Die Bereiche dieser Parameter bei Gesunden sind weit, so dass eine Interpretation der Befunde schwierig sein kann.

  • Antioxidative Enzyme

Die Enzymaktivitäten der Glutathionperoxidase (GP) und der Superoxiddismutase (SOD) sind Indikatoren der antioxidativen Kapazität und bei einer ROS Attacke vermindert.

Schätzung der NO-Bildung

Auf Grund der kurzen Halbwertszeit kann NO nicht direkt bestimmt werden. Eine Schätzung kann erfolgen durch Bestimmung von Nitrit, nitrosilierten Tyrosinresten und von asymmetrischen Dimethyl-L-Arginin (ADMA).

  • Nitrit und Nitrat im Serum und Urin

Die Bestimmung von Nitrit und Nitrat ist eine Methode zur Schätzung der Konzentration von NO. NO wird nach seiner Bildung rasch zu Nitrat oxidiert. Wird deshalb die Bestimmung von Nitrit durchgeführt, muss zuvor Nitrat zu Nitrit reduziert werden /24/. Die Bestimmung von Nitrit im Serum erfolgt nach Proteinfällung im Überstand mit dem Griess-Ilosvay-Reagenz. Mit Sulfanilsäure bildet Nitrit Diazobenzosulfonsäure, die mit α-Naphthylamin zu einem roten Farbstoff kuppelt.

  • 3-Nitro­tyrosin /16/

3-Nitrotyrosin (NO2-Tyr) ist ein stabiler Marker zur Bestimmung von Oxidationsprodukten, die sich von NO. ableiten. Die Bestimmung erfolgt vorwiegend mittels Immunoassays. Gut bestimmbar sind diese Produkte mit HPLC und elektrochemischer Detektion oder GC-MS/MS.

Asymmetrisches Dimethyl-L-Arginin (ADMA) /9/

ADMA wird im Plasma mittels HPLC nach vorheriger Derivatisierung mit o-Phthaldialdehyd bestimmt. Gesunde ohne Hypercholesterinämie haben Werte von 1,09 ± 0,09 μmol/l. Die Verbesserung der Endothel-abhängigen Vasodilatation durch Simvastatin führt zu einem Abfall von ADMA.

Tabelle 19.2-4 Krankheiten, bei denen ROS in der Pathogenese bedeutsam sind

Gewebshypoxie /8/: Ein niedriger Sauerstoff-Partialdruck, bedingt durch Unterbrechung des Blutflusses induziert die Bildung von Hypoxanthin und Xanthinoxidase aus jeweils ATP und Xanthindehydrogenase. Nach Ingangkommen des Blutflusses und Sauerstoffzufuhr zum Gewebe bildet die Xanthinoxidase O2· durch die Umwandlung von Hypoxanthin in Harnsäure. Katalysiert durch Eisen wird O2· zum stark toxischen HO. transformiert.

Arteriosklerose /16/: ROS spielen eine wichtige Rolle in der Ätiogenese der Arteriosklerose. So sind bei Patienten mit Risikofaktoren der Arteriosklerose (Zigarettenraucher, Diabetes mellitus, Hypertonie und Hypercholesterinämie) erhöhte Konzentrationen an ROS in den Koronarien nachweisbar. ROS aktivieren Mechanismen in der Entwicklung der Arteriosklerose wie die Apoptose von Endothelzellen, die Proliferation glatter Muskelzellen und die Aktivierung von Metalloproteasen. Auch führt die Bildung von Peroxinitriten zur Verarmung von NO, wodurch NO-Effekte wie die Vasodilatation und die Hemmung der Plättchenaggregation vermindert werden. Die Folgen sind Vasokonstriktion und die Tendenz zur Thrombosierung.

Diabetes mellitus /11/: Zwischen den Komplikationen beim Diabetes (Mikro- und Makroangiopathie) und dem oxidativen Stress besteht eine enge Beziehung. Diabetiker sind auf Grund verschiedener Vorgänge für den oxidativen Stress prädestiniert. Beim hyperglykämischen Status des Diabetikers reagiert die reduzierend wirkende Glucose mit den Lysinresten von Proteinen unter Bildung von Schiff´schen Basen. Durch Amadori-Umlagerung (siehe Abb. 3.6-1 – Reaktionsschema der Glykierung einer freien Aminogruppe des Hämoglobins mit Glucose und nachfolgender Amadori-Umlagerung) werden Aldimin- in Ketoaminformen überführt und weitere Reaktionen führen zu den Advanced Glycated Endproducts (AGE). Die AGE binden an spezifische Rezeptoren von Endothelzellen und glatten Muskelzellen der Gefäße, haben eine Signalwirkung und initiieren mikro- und makrovaskuläre Komplikationen.

Lungenerkrankungen /2/: ROS sind in der Pathogenese des Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), von Asthma, Emphysem und Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) von Bedeutung.

Beim ARDS, das sich 12–48 h nach multiplem Trauma oder einer Sepsis entwickeln kann, sind die Lungen stark mit aktivierten polymorphkernigen Neutrophilen (PMN) besiedelt. Diese haben einen hohen oxidativen Stoffwechsel, der zur Bildung reaktiver Radikale und der Zerstörung von Lungenendothel führt.

Die COPD soll bei Rauchern auf einer Imbalance zwischen reaktiven Radikalen und Antioxidantien beruhen. Ursache soll der vermehrte Gehalt von PMN und Makrophagen in den Alveolen der Raucher sein.

Lebererkrankungen /2/: Tetrachlorkohlenstoff (CCl4)-Vergiftung: Die homolytische Spaltung von CCl4 durch das Cytochrom P450-System führt zur Bildung des Trichlormethylradikals (CCl3·) auf Grund folgender Reaktion:

CCl 4 P450 CCl 3 · + Cl ·

Das CCl3· reagiert mit Sauerstoff unter Bildung des Trichlormethylperoxidradikals (CCl3O2·):

CCl3· + O2 → CCl3O2·.

Die Schädigung des Hepatozyten resultiert aus der Bindung von CCl3· an Makromoleküle und aus der Peroxidation der Lipide durch CCl3O2·.

Äthanol: Eine Ursache der schädigenden Wirkung von Alkohol soll die Reduktion von NAD zu NADH bei der Oxidation von Äthanol zu Acetaldehyd sein (siehe Abb. 18.6-1 – Alkohol wird im Hepatozyten in zwei Phasen verstoffwechselt). Es resultiert ein NAD-Mangel. NADH hemmt die Xanthindehydrogenase, dadurch verschiebt sich das Gleichgewicht zur Xanthinoxidase (XO) und damit zur Purinoxidation mit der Bildung von O2·. Das geschieht nach folgender Reaktion:

Xanthin + H 2 O + O 2 XO Harnsäure + 2O 2 –· + 2H +

Die gebildeten O2· können die Bildung von Hepatozyten-schädigenden, freien HO· bewirken.

Hämochromatose: Eisenionen, gelegen in subzellulären Strukturen, führen im reduzierenden Milieu über die Haber-Weiss-Reaktion zur Bildung von HO·, die zur Schädigung der Zellmembran und intrazellulärer Membranen des Hepatozyten führen.

Neurodegenerative Erkrankungen /118/: Oxidativer Stress soll an der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt sein. Das wird angenommen, da das Zentralnervensystem (ZNS) einen überproportionalen Anteil des vom Organismus aufgenommenen Sauerstoffs verbraucht und die Energiegewinnung vorwiegend über die mitochondriale Atmungskette erfolgt. Zum anderen hat das ZNS im Vergleich zu den anderen Organen einen relativ niedrigen Gehalt an antioxidativ wirkenden Enzymen wie Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase und Katalase.

Amyotrophische Lateralsklerose (ALS): Einige, aber nicht alle Patienten mit ALS haben Mutationen im Gen das die zytosolische Superoxiddismutase kodiert (Cu/Zn-SOD). Heterozygote haben weniger als 50 % der SOD-Aktivität. Vermehrt ROS werden gebildet, die Konzentration von 3-Nitrotyrosin und Peroxinitriten ist im Cortex erhöht.

Alzheimersche Erkrankung: In der Ätiopathogenese dieser Erkrankung sollen freie Sauerstoffradikale eine Bedeutung haben. Sie sollen unter anderem generiert werden vom β-Amyloid und durch einen Mangel an Antioxidantien vermindert entfernt werden. Die Konzentration von Thiobarbitursäure reaktiver Substanzen (TBARS) im Urin kann erhöht sein.

Parkinsonsche Erkrankung: Eine Ätiogenese soll die Lipidperoxidation sein, insbesondere in der Substantia nigra. Die Konzentration an Malondialdehyd im Blut soll bei diesen Patienten erhöht sein. Vermindert sein soll im Hirngewebe die Aktivität antioxidativer Enyzme.

Akute Entzündung /19/: Bei der akuten Entzündung wandern in der proinflammatorischen Phase polymorphkernige Neutrophile (PMN) und Monozyten an den Ort der Zellschädigung. Es kommt zur Phagozytose von Infektionserregern und der Auslösung mehrerer unabhängiger Vorgänge, unter anderem des Respiratory burst. Dabei werden freie HO·, HOCl und Enzyme wie die Elastase freigesetzt. Bei einer Überstimulierung der PMN, z.B. bei einer Sepsis, können weder die Enzyme noch die HO· neutralisiert werden. Es resultiert eine Schädigung des körpereigenen Gewebes im Rahmen der Infektabwehr.

Chronisch inflammatorische Zustände führen zur Expression von Adhäsionsmolekülen an Gefäßwänden und inflammatorischen Zellen und zur Aktivierung proinflammatorischer Zytokine und zur Bildung von Markern des oxidativen Stress wie F2-Isoprostanen.

Sichelzellanämie /8/: Die Sichelzellanämie ist eine Hämoglobinopathie, die durch hämolytische Anämie, erhöhte Empfänglichkeit für Infektionen und vaso-okklusive Zustände charakterisiert ist. ROS und ihre Endprodukte sind mögliche Marker der Krankheitsaktivität.

Abdominalchirurgie /20/: Die laparoskopische Chirurgie zeigt im Vergleich zur offenen Chirurgie keinen Unterschied in der Bildung von ROS.

Herzinsuffizienz /21/: Die chronische Herzinsuffizienz ist ein Zustand der chronischen Inflammation mit einer Erhöhung inflam- matorischer Zytokine. Diese induzieren die iNOS, die eine verstärkte Synthese von NO. bewirkt. Dadurch entstehen vermehrt toxische Peroxinitrite, die eine Schädigung der Myozyten verursachen.

Tabelle 19.3-1 Diagnostische Wertigkeit von Untersuchungen zur Erkennung einer Entzündung

Untersuchung

Diagnostische Sensitivität

Diagnostische Spezifität

Brauchbarkeit für

Akute Entzündung

Chronische Entzündung

CRP/SAA

Sehr gut

Gut

Sehr gut

Gut

Serumprotein-Elektrophorese

Gut

Gering

Gut

Gut

BSR

Gut

Gering

Gut

Gut

Leukozytenzählung

Gut

Gering

Gut

Mäßig

Temperaturmessung

Gut

Gering

Gut

Mäßig

Tabelle 19.3-2 Einflussgrößen der BSR /14/

Einflussgröße

Wirkung

Zeitpunkt des Menstruationszyklus

Die BSR steigt während des Menstruationszyklus an, erreicht in der prämenstruellen Phase den höchsten Wert und sinkt während der Menstruation ab.

Orale Kontrazeptiva

Die BSR ist höher als bei Nichteinnahme auf Grund des Anstiegs der Konzentration von Fibrinogen.

Schwangerschaft

Die BSR steigt ab der 4. SSW kontinuierlich an und erreicht ein Maximum bis 45 mm/h in der ersten postpartalen Woche.

Neugeborene

Auf Grund des hohen Hämatokrits und des niedrigen Fibrinogens ist die BSR sehr niedrig.

Hyperlipoproteinämie

Insbesondere Chylomikronen erhöhen die BSR.

Dextrane

Erhöhung der BSR durch Adsorption der Dextrane an die Erythrozytenmembran. Bei Dextraninfusion über 1 Woche kommt es zum kumulativen Anstieg der BSR bis auf im Mittel 75 mm in der ersten Stunde /17/. Normalwerte werden wieder 11–15 Tage nach Therapieende erreicht.

Polyglobulie

Die Sedimentation ist verlangsamt, die BSR erniedrigt.

Makrozytose

Die Sedimentation der Erythrozyten ist beschleunigt, die BSR erhöht.

Anämie

Bei Verminderung der Erythrozytenzahl ist die BSR erhöht. Bei der Eisenmangelanämie entspricht die Erhöhung der BSR aber nicht der Verminderung der Erythrozyten, da die gleichzeitig vorliegende Mikrozytose die Sedimentation der Erythrozyten verlangsamt.

Erythro­zyten­anomalien

Eine Abweichung von der diskozytären Form, z.B. bei Sichelzellanämie, Echinozytose, Poikilozytose, Stomatozytose, Akanthozytose, führt zur Abnahme der für die Erythrozytenaggregation erforderlichen Fläche. Daraus resultiert eine Abnahme der BSR.

Tabelle 19.4-1 Obere Grenzwerte für CRP (mg/l)

Erwachsene und Kinder

  • Empfohlener Grenzwert in Mitteleuropa /4/

≤ 5,0

  • Empfohlener Grenzwert in Nordamerika, Skandinavien /1/

≤ 10,0

Alters-bezogene Werte

  • Junge Erwachsene (20–24 J.) /3/

< 5,1 (Median 0,63)

  • Im mittleren Alter (45–63 J.) /3/

< 3,3 (Median 0,74)

  • Ältere Personen (65–72 J.) /3/

< 9,3 (Median 1,58)

  • Empfohlener oberer Grenzwert /4/

≤ 5,0

Nabelschnurblut /3/

≤ 0,5 (Median 0,16)

Neugeborene (3–7 Tage) /3/

≤ 12 (Median 1,2)

Tabelle 19.4-2 Verhalten des CRP bei Erkrankungen mit milder bis High-grade inflammation

Infektionen: Bakterielle, parasitäre, virale und Pilzinfektionen führen zu einem unterschiedlichen Anstieg von CRP. Unterschieden werden leichte Erhöhungen von CRP (bis 40 mg/l), moderate Erhöhungen (40–100 mg/l) und starke Erhöhungen (über 100 mg/l). Die -Bestimmung von CRP ist nützlich zur Erkennung von Infektionen in Situationen, bei denen die klinische und mikrobiologische Diagnostik schwierig, aber eine Infektion wahrscheinlich ist. Die CRP-Konzentration korreliert mit dem Ausmaß und der Intensität der Infektion und die erfolgreiche Behandlung führt zu einem Abfall innerhalb von 3 Tagen. CRP-Werte > 40 mg/l differenzieren die Antwort einer Infektion von anderen inflammatorischen Ursachen, ausgenommen postoperative Tage 1–5 /15/.

– Bakteriell: Endotoxine sind ein wesentlicher Stimulator der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Makrophagen und somit der Synthese von Akute-Phase Proteinen. Bei bakteriellen Infektionen werden deshalb die höchst messbaren CRP-Konzentrationen gemessen. Bei kritisch kranken Patienten mit einer Temperatur über 38,2 °C spricht ein CRP-Wert über 87 mg/l mit einer diagnostischen Sensitivität von 93,4 % bei einer Spezifität von 100 % für eine infektiöse Ursache /16/. In der gleichen Studie betrug CRP bei Sepsis, schwerer Sepsis und septischen Schock jeweils 152 ± 82 mg/l, 203 ± 109 mg/l und 233 ± 87 mg/l. Häufige Erkrankungen mit CRP-Werten > 100 mg/l sind Pneumonie, Pyelonephritis, Meningitis, eitrige Hautinfektion, septische Arthritis, Puerperalinfektion und Sepsis. Konzentrationen von 40–100 mg/l sind häufig bei akuter Bronchitis, Bronchiektasien, Tuberkulose, Adnexitis und sexuell übertragenen Erkrankungen (nicht aber bei unkomplizierter Gonokokkeninfektion und bei Chlamydieninfektion).

– Viral: Der CRP-Anstieg ist leicht. Selten werden bei viralen Infektionen des Respirationstrakts Konzentrationen von 40 mg/l überschritten /17/. So liegt bei Rötelninfektion am zweiten Tag das CRP im Mittel bei 15 mg/l, bei Enterovirus Infektion im Mittel bei 22 mg/l und in der akuten Phase der Cytomegalievirus- und der Herpes simpex-Virus-Infektion im Mittel bei 35 mg/l. In der akuten Phase der Infektion mit Influenzavirus A und B sowie mit Mycoplasma pneumoniae ist die Konzentration von CRP 50–60 mg/l. Bei der Meningoenzephalitis ist CRP meist nicht höher als 15 mg/l.

– Parasitär: Parasitäre Infektion können in Abhängigkeit vom Erreger leichte bis moderate Erhöhungen von CRP (unter 40 mg/l) verursachen.

– Pilze: Die lokale Pilzinfektion bewirkt keine Erhöhung des CRP. Systemische Pilzinfektionen bei schwer neutropenischen Patienten gehen mit vergleichbaren CRP-Erhöhungen (über 100 mg/l) einher, wie die bakterielle Sepsis /18/.

– Sepsis /8/: Die Diagnose einer Sepsis auf Grund eines CRP Werts ist schwierig. So werden in Studien bei täglicher Messung des CRP folgende Daten angegeben: Bei einem Wert > 50 mg/l eine diagnostische Sensitivität von 98,5 % bei einer Spezifität von 75 % und für einen Grenzwert von 79 mg/l eine Sensitivität von 71,8 % bei einer Spezifität von 66,6 %. Bei einmaliger Messung sind Werte > 100 mg/l auf eine Sepsis verdächtig, wenn zusätzlich klinische Hinweise vorliegen. Zum Ausschluss einer schweren Sepsis beträgt bei einem Grenzwert von ≤ 154 mg/l der negative prädiktive Wert nur 63,5 %. Wird die Schwere der Inflammation mit dem CRP-Wert assoziiert und nach den Kriterien der ACCP/SCCM Consensus Conference klassifiziert, ergibt sich folgende Klassifikation: Die CRP-Mittelwerte sind bei /19/: Systemic inflammatory response syndrome 70 mg/l; Sepsis 98 mg/l; schwerer Sepsis 145 mg/l; septischem Schock 173 mg/l. Erhöhte Werte von CRP sind bei Intensivpatienten, bei Patienten mit Sepsis oder Pneumonie nicht mit einer erhöhten Mortalität assoziiert.

Bei chirurgischen Patienten und Traumapatienten weist ein CRP-Wert > 130 mg/l mit einer diagnostischen Sensitivität von 85 % bei einer Spezifität von 83 % auf eine Sepsis hin. Nach Pneumonektomie zeigt CRP einen Gipfelwert am Tag 3–6 und am Tag 12 ist der Wert < 50 mg/l beim unkomplizierten Verlauf. Ein Wert > 100 mg/l nach dem Tag 12 weist mit einer diagnostischen Sensitivität von 100 % bei einer Spezifität von 94,8 % auf eine Sepsis hin /20/.

Der wesentliche Nachteil des CRP zur Diagnostik der Sepsis ist seine Trägheit, denn innerhalb von 6 Std nach Beginn der Sepsis sollten therapeutische Maßnahmen erfolgen.

– Neonatale Sepsis: Die Diagnose einer neonatalen Sepsis ist eine routinemäßige Herausforderung für die neonatale Intensiveinheit. Innerhalb der ersten 48 h ist es bei einem Neugeborenen oft schwierig, zwischen der infektiösen und nicht-infektiösen Ursache einer Inflammation zu unterscheiden. Die CRP-Konzentration im Nabelschnurblut des Neugeborenen ist niedriger als im Serum gesunder Erwachsener. Die Akute-Phase Antwort des Neugeborenen ist schon effektiv und die Konzentration von CRP steigt im Nabelschnurblut und Blut des Neugeborenen nach Infektion an. CRP ist jedoch ein fraglicher Marker bei Verdacht auf neonatale Sepsis, denn die diagnostische Sensitivität ist niedrig (33–44 %) bei einer Spezifität von 90–96 % /21/. CRP ist deshalb nur ein guter Marker zum Ausschluss einer Sepsis. Pathologischen Zustände, die ohne Sepsis ein Erhöhung des CRP verursachen (bis zu 70 mg/l) sind fetale Asphyxie, fetales Notsyndrom, Schock, cerebrale Blutung und die Aspiration von Mekonium.

– Amnioninfekt-Syndrom (AIS): Schwangere mit vorzeitigem Blasensprung haben das Risiko der bakteriellen Infektion des Amnions und der Plazenta (Chorioamnionitis) mit der Gefahr der Übertragung auf die Uterusmuskulatur und den Fetus. Die Inzidenz der Infektion in einer solchen Situation soll 0,5–25 % betragen und in der 28.–30. SSW bei 20 % liegen. Diagnostische Kriterien sind vorzeitiger Blasensprung, Fieber, fetale und mütterliche Tachykardie, Leukozytose und ein weicher Uterus. Es besteht eine Kontroverse über den Wert des CRP in der Vorhersage eines AIS auf Grund der starken Überlappung der CRP-Werte, die im Rahmen der Akute-Phase Antwort gewöhnlich postpartum vorliegen und dem Amnion-Infekt Syndrom /22/. Eine Studie /23/ zeigte jedoch, dass ein mütterliches CRP über 20 mg/l ein Amnion-Infekt Syndrom mit einer diagnostischen Sensitivität von 25,8 %, einer diagnostischen Spezifität von 75,4 %, einem negativen prädiktiven Wert von 99 % und einen positiven prädiktiven Wert von 47 % erkennt. Ein „positiver“ Test erkennt also die Hälfte der Mütter mit Amnioninfekt-Syndrom. Am ersten Tag nach der Entbindung sind die CRP-Werte bei AIS-Patientinnen um den Faktor 2–3 höher als bei normaler Akute-Phase Antwort durch die Entbindung.

– Fieber bei Kindern: Obwohl bei Kindern Fieber auf Grund viraler Infektionen häufig ist, besteht eine Schwierigkeit zur Abgrenzung von den bakteriellen Infektionen Otitis media, Bronchitis, Tonsillitis, Zystitis; oft werden überflüssigerweise Antibiotika verschrieben. Bei Kindern, die über 12 Std. krank sind und CRP-Werte über 40 mg/l haben, besteht mit einer diagnostischen Sensitivität von 79 % bei einer Spezifität von 90 % eine bakterielle Infektion /24/. Eine BSR über 30 mm/h hat eine diagnostische Sensitivität von 91 % und eine Spezifität von 89 %. In einer weiteren Studie /25/ konnten durch Konzentrationen von CRP unter 40 mg/l schwere bakterielle Infektionen ausgeschlossen werden.

– Meningitis: Bei Kindern mit Symptomen einer Meningitis wird nach Lumbalpunktion häufig eine bakterielle Infektion mit typischen Befunden diagnostiziert. Bei einigen Patienten mit negativem mikroskopischen Befund auf eine Meningitis und geringer Pleozytose ist die CRP-Bestimmung im Serum jedoch eine nützliche Untersuchung. Bei Kindern und Erwachsenen sind CRP-Werte > 20 mg/l verdächtig und > 100 mg/l beweisend für eine bakterielle Ätiologie. Für virale Meningitiden beträgt der CRP-Höchstwert 19 mg/l /26/. Die tuberkulöse Meningitis hat typischerweise Werte von 20–50 mg/l.

– Pneumonie /27/: Die Differenzierung der akuten Bronchitis von der Pneumonie wurde vom Konsortium Genomics to combat Resistance against Antibiotics in Community-acquired LRTI in Europe (GRACE) untersucht. Die Differenzierung ist wichtig, denn die Pneumonie wird antibiotisch behandelt, die Bronchitis nicht. Das Risiko einer Pneumonie wurde anhand eines Score in niedrig, intermediär und hoch eingeteilt (Tab. 19.4-4 – Pneumonie-Risikoklassifikation bei Patienten mit akutem Husten). Eine Pneumonie wurde bei 5 % der 2.820 Patienten mit akutem Husten durch Röntgen der Lunge diagnostiziert. Anhand klinischer Zeichen und Symptome konnten 26 % der Patienten mit geringer (< 2,5 %) und hoher (> 20 %) Wahrscheinlichkeit für Pneumonie identifiziert werden, bei 74 % bestand ein intermediäres Risiko. Bestand einen CRP-Wert > 30 mg/l, so war der Anteil der Pneumonien in den Gruppen niedrig, intermediär und hoch zu jeweils 0,7 %, 4 % und 18 %. Bei den Patienten mit Pneumonie betrug die Häufigkeit der CRP-Werte (mg/l) von > 20, > 30, > 50 und > 100 jeweils 85 %, 74 %, 58 % und 34 %. Die Prävalenz der Patienten mit CRP-Werten ≤ 20 mg/l betrug 38 %. Von der Gruppe mit intermediärem Risiko konnten durch Einbeziehung von CRP > 30 mg/l 48 % als zum niedrigen und 3 % als zum hohen Pneumonierisiko reklassifiziert werden (Tab. 19.4-4 – Pneumonie-Risikoklassifikation mit einem Scores bei Patienten mit akutem Husten).

– Appendizitis: Bei einem CRP-Grenzwert von ≥ 10 mg/l ist die diagnostische Sensitivität 68,2 % bei einer Spezifität von 75,1 %. Für eine Leukozytenzahl ≥ 6,3 × 109/l betragen die Werte 87,2 % und 63 % /12/.

– Genitalinfektion: Unkomplizierte Chlamydien- und Gonokokken-Infektionen verursachen keine Erhöhung des CRP. Die Ausbreitung auf Organe des kleinen Beckens mit akuter oder chronischer Entzündungsreaktion führt jedoch zu einer Akute-Phase Antwort. So haben 81 % der Patientinnen mit Adnexitis eine erhöhte CRP-Konzentration und 52 % eine Leukozytose. Die CRP Bestimmung ist deshalb eine gute Messgröße zum therapeutischen Monitoring solcher Patientinnen /28/.

Schwangerschaft, Entbindung: Der obere Referenzbereichswert von 8–10 mg/l vor der Schwangerschaft erhöht sich auf 18 mg/l kurz vor der Entbindung /29/. 24 h nach vaginaler Entbindung steigt CRP bis auf 60 mg/l an und beträgt nach 48 h im Mittel noch 25 mg/l. Nach Entbindung durch Kaiserschnitt beträgt der CRP-Wert nach 24 h, 48 h und 72 h jeweils im Mittel 64 mg/l, 149 mg/l und 113 mg/l /30/.

Postoperative Phase: Alle größeren chirurgischen Eingriffe verursachen eine Akute-Phase Antwort, die grob in Beziehung zum Ausmaß der Gewebeschädigung steht. In unkomplizierten Fällen wird der Wert von 10 mg/l nach 6 h überschritten, erreicht nach 48 h ein Maximum von selten höher als 150 mg/l und fällt in den Referenzbereich nach 7–10 Tagen. Postoperative Komplikationen wie Infektionen, Gewebenekrosen, Hämatome und Thrombosen halten, abhängig vom Zeitpunkt ihres Auftretens, das Maximum von CRPmlänger als 48 h oder verursachen einen Zweitanstieg. Werte über 75 mg/l am 6. postoperativen Tag oder später sind immer der Indikator einer Komplikation. In vielen Fällen geht der CRP-Anstieg der Verschlimmerung des Zustandsbilds um bis zu 24 h voraus. Bei Patienten mit einem Infektionsrisiko, z.B. bei bis zu 10 % der Patienten mit einer Teilresektion des Kolons, sollte das CRP täglich zur Verlaufsbeurteilung gemessen werden. Einzelmessungen sind sinnlos /31/.

Zur Diagnostik der tiefen Venenthrombose kann CRP diagnostisch bedeutsam sein. So hatte die CRP-Bestimmung eine diagnostische Sensitivität von 100 % bei einer Spezifität von 52 % /32/.

Akute Pankreatitis: Die akute Pankreatitis führt zu einer Erhöhung von CRP in den ersten 24 h, die Werte fallen aber am Ende der ersten Woche wieder ab, wenn keine Komplikationen auftreten. Bei Patienten mit Komplikationen wie interstitieller ödematöser Pankreatitis, steriler Nekrose und bei denjenigen mit infizierter Nekrose kommt es zu Gipfelwerten am Tag 3–5. Nach einem Consensus zeigt eine CRP-Konzentration ab 150 mg/l innerhalb der ersten 48 h nach Auftreten der klinischen Beschwerden mit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität von über 80 % und einer Richtigkeit von 86 % eine nekrotisierende akute Pankreatitis an (siehe auch Tab 14.2.1 – Labordiagnostische Tests zur Diagnose akuter Pankreaserkrankungen).

Akuter Myokardinfarkt (AMI): Gewöhnlich geht der AMI mit einer CRP-Erhöhung einher, oft wenige Stunden nach dem akuten Ereignis ansteigend, mit Maximalwerten am 3.–4. Tag und Normalisierung nach 7–10 Tagen. Ein erhöhter CRP-Wert bei entsprechenden klinischen Symptomen weist in 49 von 50 Fällen auf einen AMI hin und in 100 % der Fälle, wenn signifikante Veränderungen der Q-Zacke im EKG vorliegen. CRP-Werte > 50 mg/l nach 10 Tagen weisen auf Komplikationen und eine schlechte Prognose /33/.

Schlaganfall: Bei einem schweren Schlaganfall betragen die CRP-Werte in den Zeiträumen 0–8 h, 8–16 h und 16–24 h nach dem akuten Ereignis jeweils 6–12 mg/l, 10–22 mg/l und 18–35 mg/l. Die CRP-Erhöhung in den ersten 24 h zeigt eine positive Beziehung zur Höhe der 1-Jahres-Mortalität und spiegelt möglicherweise das vaskuläre Profil wieder /34/.

Maligne Tumoren: Fieber und eine Akute-Phase Antwort sind häufig bei malignen Tumoren. Das beruht auf der Freisetzung von Zytokinen aus dem Tumor, von einwandernden Makrophagen oder einer vorliegenden Gewebenekrose. Erhöhte und ansteigendes CRP weist auf eine schlechte Prognose und häufig eine Metastasierung hin. Bei einem breiten Spektrum von malignen Erkrankungen werden CRP-Konzentrationen von 8–328 mg/l gemessen /35/.

CRP zeigt sich als nützlicher, aber unspezifischer Marker bei benignen und malignen kolorektalen Tumoren. Im präoperativen Staging konnten anhand im Referenzbereich liegender Werte von Carcino Embryonalem Antigen (CEA) und CRP Tumoren des Stadiums Duke D mit einer diagnostischen Sensitivität von 53 %, bei einer Spezifität von 93 % und einem negativen prädiktiven Wert von 93 % ausgeschlossen werden. Erhöhte Werte von CRP und CEA ermöglichten kolorektale Karzinome des Stadiums Duke C und D mit einer Sensitivität von 40 %, einer Spezifität von 92 % und einem positiven prädiktiven Wert von 92 % zu erkennen. Das Risiko einen malignen kolorektalen Tumor zu entwickeln, ist bei Personen über 45 Jahre mit einem basalen CRP-Wert über 3 mg/l höher (Odds-Ratio 2,5) als bei denjenigen mit niedrigeren Werten im Verlauf über 10 Jahre /36/.

Bei malignen lymphatischen Erkrankungen mit Freisetzung von IL-6 aus dem Tumor, beim multiplen Myelom oder dem M. Hodgkin, korreliert CRP zur Prognose und Ausbreitung, wenn eine Infektion ausgeschlossen werden kann. So ist bei dem asymptomatischen M. Hodgkin die Konzentration unter 20 mg/l und in etwa 150 mg/l, wenn Symptome vorliegen.

Aus zwei Aspekten ist die Bestimmung des CRP bei malignen Tumoren wertvoll, zum Monitoring der Progression, dem Response unter Therapie und zur Diagnostik komplizierender Infektionen /37/.

Beim Prostatakarzinom bestehen keine Unterschiede in der CRP-Konzentration zwischen dem lokalisiertem Karzinom und der benignen Prostatahyperplasie, der Wert beträgt gewöhnlich unter 10 mg/l. Liegen jedoch Knochenmetastasen vor, ist der CRP-Wert deutlich höher /38/.

Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises: Rheumatische Erkrankungen treten mit Gelenk- oder Weichteilsymptomen wie Arthralgie, Rückenschmerzen und Muskelschmerzen auf. Eine solche Symptomatik kann auch durch lokale Symptome bedingt sein oder aus psychogenen Gründen auftreten. Eine der wesentlichen klinischen Fragestellungen ist, ob eine organische Erkrankung vorliegt. Die Erhöhung von Akute-Phase Proteinen bestätigt das Vorliegen einer organischen Erkrankung, aber ein Wert im Referenzbereich schließt milde lokale Entzündungen oder einige Formen von Erkrankungen der Bindegewebe nicht aus, falls diese mit keiner Akute-Phase Antwort einhergehen. In einigen Fällen, z.B. der ankylosierenden Spondylitis, kann das CRP vor dem Auftreten einer klinischen Symptomatik im Serum erhöht sein.

– Rheumatoide Arthritis: Ein erhöhtes CRP wird bei > 90 % der Erwachsenen gefunden. Bei ausgeprägter Erkrankung korreliert die Konzentration mit der Krankheitsaktivität. Werte ≤ 50 mg/l sind mit einer milden Form assoziiert, Konzentrationen > 100 mg/l zeigen eine schwere Erkrankung an. Leider haben CRP-Werte zu Beginn der Erkrankung weder eine Aussagekraft zum späteren Bewegungsstatus noch zur Mortalität des Patienten. Unter Therapie scheint es, dass bei Patienten, bei denen eine beständige Suppression der CRP-Konzentration erreicht wird, die radiologisch feststellbare Progression der Erkrankung nachhaltig vermindert ist. Eine Normalisierung des CRP wird nur selten erreicht. CRP korreliert besser mit der radiologisch bestimmten Gewebeschädigung als mit klinischen Symptomen, Untersuchungen wie der BSR, Rheumafaktoren oder den zirkulierenden Immunkomplexen. Ruhe, Schmerzmittel und nicht-steroidale antinflammatorische Medikamente haben wenig Wirkung auf die CRP-Konzentration, während die Krankheit modifizierende Pharmaka wie Gold, Sulfasalazin, und D-Penicillamin einen CRP-Abfall bewirken bei klinisch feststellbarer Ansprechbarkeit. Der Abfall von CRP geht bei Ansprechen der Behandlung und Besserung der klinischen Symptomatik um etwa 6 Wochen und der radiologischen Verbesserungen um etwa 6 Monate voraus /39/.

– Juvenile chronische Arthritis: Die aktive, ausgedehnte Entzündung ist von einer Erhöhung der CRP-Konzentration begleitet, während bei lokaler oder milder Entzündung das CRP normal oder nur leicht erhöht ist. Patienten, bei denen sich eine Amyloidose entwickelt, haben Jahre bevor sich ernsthafte und fatale Komplikationen einstellen, eine beständige CRP-Erhöhung. Die Verminderung von CRP ist deshalb ein wichtiges Ziel. CRP ist wertvoller als die BSR /40/.

– Systemischer Lupus erythematodes: CRP ist in den meisten Fällen unter 15 mg/l, jedoch beträgt der Bereich 1–70 mg/l. Werte über 15 mg/l werden besonders bei bestehendem Fieber gemessen. Konzentrationen über 60 mg/l sprechen bei diesen Patienten gewöhnlich für eine interkurrende Infektion /41/.

– Ankylosierende Spondylitis: Rückenschmerzen sind ein häufiges klinisches Symptom und die Erhöhung des CRP ein starker Hinweis auf eine organische Erkrankung wie die ankylosierende Spondylitis. Bevor die Erkrankung klinisch manifest ist, liegt schon lange ein erhöhtes CRP vor. Es besteht jedoch keine Beziehung zwischen der CRP-Konzentration, der BSR und der Krankheitsaktivität /42/.

– Psoriatische Arthropathie, Reiter-Syndrom: In beiden Fällen besteht eine Synovitis und Entzündung der Bindegewebe. CRP ist entsprechend der Entzündungsaktivität erhöht.

– Kristallarthropathie: Bei der Gicht sind moderate CRP-Erhöhungen üblich, bei der Pseudogicht aber nur geringe /43/.

– Osteoarthritis: Dieser Zustand ist primär degenerativer und nicht entzündlicher Natur, das CRP ist deshalb normal.

– Polymyalgia rheumatica: Es handelt sich um eine Erkrankung älterer Menschen, die durch Morgensteifigkeit, Schmerzen des Schultergürtel- und Hüftbereichs charakterisiert ist, weiterhin bestehen diffuse systemische Symptome wie Depressionen und Krankheitsgefühl. CRP und BSR sind beide deutlich erhöht; obwohl sie sich nicht immer parallel verhalten, sind beide Untersuchungen wichtig zur Diagnostik dieser Erkrankung. Unbehandelt entwickeln 30 % der Patienten eine kranielle Arteriitis mit ernster Gefahr für das Augenlicht. Bei Ansprechen auf Kortikosteroide fällt CRP rasch ab. Die CRP-Bestimmung ist wichtig zur Verlaufs- und Therapiebeurteilung. Die BSR ändert sich im Verlauf nur langsam. Betrug die CRP-Konzentration 10–140 mg/l (Median 40 mg/l) vor Behandlung, so sank sie unter Prednisolon-Therapie am 3. Tag auf im Mittel 20 mg/l und lag am 7. Tag deutlich darunter /44/.

– Systemische Vaskulitis: Bei Immunvaskulitis, Panarteriitis nodosa und der Wegner’schen Granulomatose kann die klinische Beurteilung schwierig sein. Die CRP-Bestimmung ist wichtig zur Minimierung der therapeutischen Kortikosteroide auf eine effektive Dosierung.

– Bindegewebs­erkrankung: Der systemische Lupus erythematodes, die Polymyositis und die systemische Sklerose haben gemeinsam, dass die Akute-Phase Antwort mild ist, auch bei aktiver Erkrankung ist der CRP-Wert gewöhnlich unter 15 mg/l /45/. Das wird genutzt, indem die CRP-Konzentration zur Abgrenzung dieser Erkrankungen von anderen rheumatischen Erkrankungen und bei Fieber zur Unterscheidung interkurrenter Infektionen von einer Exazerbation der Grunderkrankung eingesetzt wird /44/. Es besteht jedoch eine erhebliche Überlappung der CRP-Werte bei diesen Situationen. Werte über 100 mg/l zeigen aber mit hoher Wahrscheinlichkeit eine bakterielle Infektion an /46/.

Entzündliche Darmerkrankungen (Inflammatory bowel disease): Der aktive M. Crohn geht mit einem erhöhten CRP einher. Milde Formen haben eine mediane Konzentration von 4 mg/l, moderate von 15 mg/l und schwere von 85 mg/l. Bei der Colitis ulcerosa haben die milde und moderate Form Medianwerte von 3 mg/l und die schwere Form von 12 mg/l (Bereich 2–33 mg/l) /47/. Das irritable Colon ist eine funktionelle Erkrankung, nicht mit einer Entzündung assoziiert und bewirkt deshalb keine CRP-Erhöhung. Konstant erhöhte CRP-Werte ziehen deshalb diese Diagnose in Zweifel und erfordern weiterführende Untersuchungen /48/. Die Bestimmung der Aktivität entzündlicher Darmerkrankungen ist von klinischer Bedeutung. Dazu werden in der Regel Scores angewendet wie der Crohn’s disease activity index (CDAI), der Harvey Bradshaw-Index und der van Hees-Index (VHI). Letzterer kombiniert klinische Daten und Laborwerte (Blutsenkungsreaktion, Serumalbumin). Ein VHI < 100 ist Indikator eines inaktiven M. Crohn, die Aktivität ist niedrig bei einem Wert bis 150, mäßig bei einem Wert bis 210 und hoch bei > 210. In einer Studie /49/ hatten 49 % der Patienten CRP-Werte über 20 mg/l und die CRP-Konzentration korrelierte mit dem VHI-Index. Bei einem CRP-Grenzwert von über 21,6 mg/l war der VHI ≥ 150.

Amyloidose Typ A: Die Fibrillen dieses Amyloidose-Typs entstehen aus der proteolytischen Degradation des Akute-Phase Proteins Serumamyloid A-Protein (SAA). Sie werden in den Basalmembranen der Blutgefäße und den Sinusoiden von Leber und Milz abgelagert. Auch die Glomerula und Tubuli der Nieren sind häufig befallen. Die Ursache ist eine beständige, intensive Akute-Phase Reaktion, die eine Erhöhung des Vorläuferproteins SAA bewirkt. Typischerweise liegt bei diesen Patienten eine aktive Infektion schon über 10 Jahre vor. Die häufigsten Zustände mit solchen Bedingungen sind die juvenile rheumatische Arthritis, chronische Eiterungen, Osteomyelitis, Tuberkulose und Lepra. Einmal bestehend ist diese Erkrankung irreversibel und fatal, aber die Progressionsrate kann durch Senkung der SAA-Konzentration vermindert werden. SAA ist routinemäßig nur begrenzt messbar, aber das CRP verhält sich parallel und dessen Änderungen können deshalb angewendet werden, um die Behandlung mit Antibiotika oder Entzündungs hemmenden Mitteln zu kontrollieren /50/.

Immun kompromittierte Patienten, z.B. akute Leukämie: Bei Patienten mit Leukämie und Neutropenie kann Fieber durch eine Infektion, die Grunderkrankung oder die Gabe von Blutprodukten bedingt sein. Bleibt der CRP-Wert unter 40 mg/l für 48 h nach Beginn des Fiebers, ist eine Infektion unwahrscheinlich, während Werte über 100 mg/l antibiotisch behandelt werden sollten, auch wenn keine bakteriologische Bestätigung vorliegt. Fällt die Konzentration nicht unter 100 mg/l, muss angenommen werden, dass die Therapie nicht gewirkt hat und geändert werden muss. Das gilt für jeden Patienten mit Neutropenie nach zytostatischer Therapie, auch für solche mit soliden Tumoren /51/.

Allogene Knochenmarktransplantation: Kinder haben nach Knochenmarktransplantation das Risiko einer Infektion, welche sehr schnell zu einer nicht diagnostizierten Sepsis fortschreiten kann. In dieser Situation sind Abstoßungsreaktionen von Infektionen nur schwer zu unterscheiden. Die maximalen Konzentrationen von CRP sind bei Abstoßungsreaktionen selten über 40 mg/l und Werte darüber sind stark auf eine Infektion verdächtig; Werte über 100 mg/l werden nur bei Infektionen gesehen /52/.

Therapie mit Erythropoese stimulierenden Agentien (ESA): Ein Teil der chronischen Hämodialysepatienten wird zur Anhebung des Hb-Werts mit ESA behandelt. Haben die Patienten eine Inflammation sprechen sie schlechter auf ESA an und die ESA-Dosis muss erhöht werden. Der CRP-Wert ist ein unabhängiger Prädiktor einer höheren ESA-Dosierung um einen vergleichbaren Anstieg des Hb zu erzielen. In einer Studie /53/ benötigten Patienten mit einer CRP-Konzentration ≥ 32 mg/l signifikant höhere ESA-Dosierungen zur Erzielung des gleichen Hb-Werts innerhalb von 3 Monaten als Patienten mit niedrigeren CRP-Werten.

Tabelle 19.4-3 Verhalten des CRP bei Erkrankungen mit Low grade inflammation

Atherosklerose: Die Atherosklerose ist eine Erkrankung der Gefäßwand und durch pathologische Lipidablagerungen, die eine inflammatorischen Antwort bewirken, charakterisiert. Makrophagen akkumulieren aufgenommene Low density lipoproteins (LDL). Diese unterliegen einer enzymatischen oder oxidativen Modifikation (oxLDL) und werden über den Scavanger receptor LOX-1 (Lectin-like oxidized LDL receptor 1) der Endothelzellen aufgenommen. OxLDL haben proinflammatorische Eigenschaften und aktivieren die Synthese von IL-6. Dadurch wird in Hepatozyten, aber auch in glatten Muskelzellen, Endothelzellen und Makrophagen der Gefäßwand und in atherosklerotischen Plaques die Synthese von CRP stimuliert. CRP erhöht den Effekt von oxLDL durch Hochregulierung von LOX-1.

Kardiovaskuläre Erkrankung, koronare Herzerkrankung (KHK): Die Atherosklerose ist Ursache der meisten kardiovaskulären Erkrankungen. Es handelt sich um ein pathogenes Geschehen, das früh im Leben beginnt und langsam und unbemerkt über Jahrzehnte fortschreitet. Während der Entwicklung einer Atherosklerose kommt es zu kleinen Anstiegen des CRP innerhalb des Referenzbereichs Gesunder. Die Bestimmung von CRP wird empfohlen:

  • Zur Risikostratifizierung scheinbar gesunder Personen auf kardiovaskuläre Erkrankung.
  • Zur Sekundärprävention bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung.
  • Zur therapeutischen Intervention. So führt die Therapie mit Pravastatin zu einer Senkung von CRP, was zeigt, dass diese Therapie nicht nur einen LDL-Cholesterin senkenden, sondern auch einen antiinflammatorischen Effekt hat.

– Risikostratifizierung (primäre Prävention): Nach dem U.S. Preventive services task force recommendation statement /54/ ist CRP neben den Framingham Risikofaktoren ein unabhängiger Risikofaktor der koronaren Herzerkrankung. Personen mit einer wiederholt gemessen Konzentration über 3 mg/l haben ein 1,58 fach erhöhtes Risiko (Konfidenzintervall 1,37–1,83) koronarer Ereignisse.

– Sekundärprävention: CRP ist ein Prädiktor des kurzzeitigen und längerfristigen Risikos nach koronarem Ereignis und auch nach Revaskularisierung des nekrotisches Herzmuskelbezirks und sagt koronare Ereignisse bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und Herzinfarkt voraus /10/.

Kurzfristiger Verlauf: Eine Studie /55/ bei Patienten mit schwerer instabiler Angina, aber keinem Herzinfarkt, hat gezeigt, dass CRP-Werte über 3 mg/l bei Aufnahme in die Klinik mit einer erhöhten Inzidenz einer rekurrenden Angina, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität assoziiert sind. Eine andere Studie /56/ bestätigte, dass Patienten mit instabiler Angina und CRP-Werten über 3 mg/l bei der Aufnahme während des Klinikaufenthaltes vermehrt ischämische Attacken hatten, Patienten mit niedrigeren Werten aber keine. Andere Studien haben gezeigt, dass CRP über 5 mg/l bei der Aufnahme einen schlechten Verlauf prognostizierten, egal ob die Patienten mit kardiovaskulären Beschwerden normale oder erhöhte Troponinwerte hatten. Die Daten der Thrombolysis In Myocardial Infarction 11a (TIMI 11a) Studie /58/, einer Untersuchung von Patienten mit instabiler Angina und Nicht-Q Wellen-Herzinfarkt, haben gezeigt, dass deutliche CRP-Erhöhungen (Median 15,5 mg/l) bei Klinikaufnahme ein guter Prädiktor der 14-Tage-Mortalität sind.

Längerfristiger Verlauf: In einer dreimonatigen Verlaufsstudie /59/ bei Patienten mit instabiler Angina und CRP-Werten > 3 mg/l betrug der positive prädiktive Wert (PPV) 24 % zur Vorhersage weiterer Ereignisse, er erhöhte sich auf 44 %, wenn der CRP-Grenzwert > 10 mg/l betrug. Die negativen prädiktiven Werte waren jeweils 96 % und 92 %. Die Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study /60/ kontrollierte Patienten mit instabiler Angina bis zu 37 Monate und konnte zeigen, dass das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit den höchsten Troponin T-Werten (> 0,6 μg/l) und den höchsten CRP-Werten (> 10 mg/l) 16 % betrug im Vergleich zu 0 % bei denjenigen mit den niedrigsten Werten.

Das residuale inflammatorische Risiko beeinflusst den klinischen Verlauf in der sekundären Prävention. In der PROVE-IT Studie wurden die Patienten mit einer aggresiven Statintherapie behandelt. Diejenigen mit LDL-Cholesterinwerten < 70 mg/dl und CRP-Werten < 2 mg/l hatten eine deutlich geringere Rate an vaskulären Ereignissen im Vergleich zu denjenigen die nur eines oder keines der Behandlungsziele erreichten /57/.

– Intervention bei Patienten mit erhöhtem CRP (tertiäre Prävention): Die tertiäre Prävention umfasst die Behandlung einer symptomatischen Erkrankung mit der Zielsetzung, eine Exacerbation zu verhindern. Die Behandlung der KHK durch z.B. Aspirin oder HMG CoA-Reduktasehemmer (Statine) hat eine antiinflammatorische Wirkung. In der Physicians Health Study zeigten scheinbar gesunde Männer mit CRP-Werten über 3 mg/l durch eine Behandlung mit Aspirin eine Reduktion des Herzinfarktrisikos um 60 % /61/.

Auch führten HMG CoA-Reduktasehemmer zu einer Reduktion der Morbidität und Mortalität bei Personen mit relativ normalen Lipidwerten /62/.

Die Studie /63/ Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) ergab eine 24 %ige Reduktion der KHK-Mortalität unter Pravastatin-Behandlung bei Frauen und Männern mit normalem bis leicht erhöhten Gesamtcholesterin.

– Stent Implantation /64/: Bei Patienten, denen Medikamente freisetzende Stents (Drug-eluting stents) gesetzt werden hängt eine Stent-Thrombosierung, der Tod, ein Herzinfarkt, der Tod durch Herzinfarkt oder eine nochmalige Revaskularisierung in den nachfolgenden 3,9 Jahren vom CRP-Wert vor Setzung des Stents ab. Patienten mit CRP-Werten > 3 mg/l hatten im Vergleich zu denjenigen mit niedrigeren Werten folgende erhöhten Risiken: Stent Thrombose (Hazard ratio 3,86), Tod (Hazard ratio 1,61), Herzinfarkt (Hazard ratio 1,63), Tod durch Herzinfarkt (Hazard ratio 1,61).

Mortalität /65/: Männer im Alter von 25–74 J. mit CRP-Werten > 3 mg/l hatten innerhalb von 7,1 J. ein 2-fach höheres Mortalitätsrisiko als diejenigen mit Werten < 1 mg/l in der Monica/Kora Augsburg cohort study.

Insulinresistenz /66/: Bei nicht diabetischen Erwachsenen wurde die Assoziation von 10 Surrogatmarkern der Insulinresistenz und der CRP-Wert untersucht. Personen mit Insulinresistenz und einem Body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2 hatten mit 76,2 % die höchste Prävalenz der Insulinresistenz. Personen mit einem BMI < 25 kg/m2 und einem CRP < 1 mg/l hatten nur eine Prävalenz von 6,6 %.

Diabetes Typ 2: Männer im Alter von 25–74 Jahren und CRP-Werten über 2,91 mg/l hatten in der Monica/Kora Augsburg cohort study innerhalb von 7,1 Jahren ein 2,7-fach erhöhtes Risiko eines Diabetes Typ 2 zu erwerben als diejenigen mit Werten ≤ 0,67 mg/l /67/.

In der Women’s health initiative obsevational study wurden postmenopausale Frauen ohne Diabetes mellitus und ohne kardiovaskuläre Erkrankung im Alter von 50–79 Jahren über 5,9 Jahre auf Diabetes mellitus kontrolliert. Frauen, die zu Beginn der Studie einen CRP-Wert über 3 mg/l hatten, waren mit einem 3,46-fach höheren Risiko für Diabetes belastet als diejenigen mit einer Konzentration unter 1 mg/l /68/.

Typ 2-Diabetiker mit CRP-Werten über 3 mg/l haben im Vergleich zu denjenigen mit niedrigeren Werten ein 1,72 höheres Risiko eines kardial bedingten Todes /69/. Diabetiker mit einer CRP-Konzentration über 3 mg/l, die physisch aktiv sind, zeigen nach 4 Jahren eine geringere Mortalität als die physisch inaktiven /70/.

Asthma /71/: In der Differenzierung des allergischen vom nicht atopischen Asthma oder dem respiratorischen Symptom weist ein Wert des CRP > 2,21 mg/l mit einer Odds-Ratio von 3,57 auf ein nicht-atopisches Asthma oder ein respiratorisches Symptom hin.

Erhöhtes Cystatin C /72/: Patienten mit erhöhtem Cystatin C, aber keiner Niereninsuffizienz des Stadiums 3 oder 4, haben eine erhöhte Prävalenz für einen niedrigeren Hb-Wert, eine höhere Harnsäure, höheres Phosphat höheres Fibrinogen und höheres CRP als Patienten mit normalem Cystatin C. Letztere hatten zu 6,5 % CRP-Werte über 10 mg/l, erstere zu 22,5 %.

Orale Kontrazeptiva (OC) /73/: Zur oralen Kontrazeption werden vorwiegend Kombinationspräparate eingesetzt. Als Östrogen wird bis auf ein Präparat immer Ethinylestradiol (EE) verwendet, als Gestagen enthalten Zweitgenerationspräparate Levonorgestrel und die neueren Drittgenerationspräparate z.B. Norgestimat, Desogestrel oder Gestedon. Um thromboembolische Ereignisse zu reduzieren sollten nur niedrig dosierte Präparate (Mikropillen) mit 15–35 μg EE verordnet werden.

OC beeinflussen die kardiale Funktion, den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel, die Hämostase und haben eine direkte Wirkung auf die Gefäßwand. Liegen Risikofaktoren vor, kann sich durch die Einnahme von Kombinationspräparaten das Risiko vaskulärer Erkrankungen erhöhen.

Die neueren Drittgenerationspräparate wurden zur Reduktion der Nebenwirkungen entwickelt, insbesondere der kardiovaskulären und thromboembolischen.

In einer Studie /74/ wurde der Effekt von Zweit- und Drittgenerationspräparaten auf CRP als Marker der Low-grade inflammation und Stoffwechselparameter untersucht. Gesunde Frauen die OC einnahmen hatten gegenüber denjenigen ohne orale Kontrazeption 3-fach höhere CRP-Werte und häufiger Konzentrationen über 3 mg/l. Auch zeigten sich Veränderungen bei den Lipiden (Tab. 19.4-5). Möglicherweise sind diese Frauen nicht frei von einem kardiovaskulären Risiko.

Tabelle 19.4-4 Pneumonie-Risikoklassifikation mit einem Score bei Patienten mit akutem Husten /27/

Scoremarker

Punkte

Kein Schnupfen

1

Kurzatmigkeit

1

Vermindertes Atemgeräusch

1

Rasselndes Atemgeräusch

1

Puls > 100 pro Minute

1

Temperatur > 37,8 °C

1

CRP > 30 mg/l

1

Bewertung: Score 0 kein Risiko, Score 1–2 intermediäres Risiko,Score 3 hohes Risiko

Tabelle 19.4-5 Einfluss oraler Kontrazeptiva (OC) auf die Konzentration von CRP und Lipiden /74/

Parameter

Keine OC

OC Zweitgen.

OC Drittgen.

CRP (mg/l)

0,5 (0,2–1,15)

1,04 (0,4–3,5)

2,7 (1,8–4,1)

Triglyceride (mg/dl)

60 (48–79)

89 (67–145)

96 (71–114)

LDL-Cholesterin (mg/dl)

86 (69–117)

96 (81–111)

72 (63–86)

Tabelle 19.5-1 Verhalten von PCT bei inflammatorischen Erkrankungen und Zuständen

Postoperativ: Beim komplikations freien postoperativen Verlauf ist die PCT-Konzentration < 0,5 g/l und nimmt an den Tagen 3–4 rasch ab. Eine Persistenz oder der Anstieg weisen auf eine systemische schwere Infektion hin /1/.

Lokalisierte Infektion: Streng lokalisierte Infektionen wie Lungenemphysem oder Abszess können mit einer nicht adäquaten PCT-Erhöhung einhergehen. Die Serumwerte sind niedrig /1/.

Sepsis: PCT hat eine bessere Zuverlässigkeit zur Diagnose einer Sepsis als andere Infektionsmarker wie die Leukozytenzahl und das CRP. Eine PCT-Konzentration von 0,5–1,0 μg/l ist sensitiv und spezifisch. Werte über 1–2 μg/l charakterisieren in der Regel Patienten mit hohem Risiko, bei Werten > 10 μg/l besteht ein Infektionsort fernes Organversagen /20/. Drei systemische Reviews und Metaanalysen zu PCT als diagnostischen Test für Sepsis ergeben folgende Beurteilung /21/:

  • Im Vergleich zum CRP zeigt PCT zur Differenzierung der bakteriellen von der nicht-bakteriellen Genese bei systemischer Inflammation folgende Daten /5/: Diagnostische Sensitivität 88 % bei einer Spezifität von 81 %. Für CRP beträgt die Sensitivität 75 % bei einer Spezifität von 67 %.
  • Zur Diagnose der Sepsis bei kritisch kranken Erwachsenen und bei postoperativen Patienten ist PCT mit einer Odds ratio von 15,7 dem CRP mit einer Odds ratio von nur 5,4 überlegen /22/. Die PCT-Werte waren bei Patienten mit Infektion im Mittel 16-fach höher als bei denjenigen mit SIRS. Die CRP-Grenzwerte für Sepsis schwankten in den Studien von 39 mg/l bis 180 mg/l.
  • PCT kann nicht zuverlässig die Sepsis von anderen nicht-infektiösen Ursachen des SIRS abgrenzen. PCT ist deshalb nicht für den breiten Einsatz bei kritisch Kranken geeignet /23/.

Vorteile von PCT gegenüber CRP sind die höhere Spezifität, eine raschere Kinetik und die geringere Beeinflussung durch eine Therapie mit Glucokortikoiden /1/. Schwere Infektionen induzieren mit großer Dynamik PCT Werte > 10 μg/l, selten bis > 1.000 μg/l, während unkomplizierte Sepsisformen nur zu geringen PCT-Erhöhungen führen. So ist bei Sepsis die Entwicklung und Progression einer Multiorgandysfunktion von ansteigenden PCT-Werten begleitet /24/. Ein Grenzwert von 6 μg/l am ersten Tag ist bei Patienten mit septischem Schock ein Prädiktor der Mortalität mit einer diagnostischen Sensitivität von 87,5 % bei einer Spezifität von 45 % /5/.

Mortalitätsrisiko bei kritisch Kranken: Die Bestimmung von PCT von Tag zu Tag und die absolute Höhe des PCT sind Indikatoren zur frühen Erkennung von Patienten mit erhöhter Mortalität innerhalb von 90 Tagen. So betrug die Mortalitätsrate kritisch Kranker 24,9 % bei Maximalwerten ≥ 1,0 μg/l und 33,5 % bei Werten ≥ 5 μg/l. Ein unabhängiger Prädiktor war der PCT-Anstieg von ≥ 1,0 μg/l innerhalb eines Tages /25/.

Beatmungs-assoziierte Pneumonie: PCT ist ein Marker zur Erkennung der Beatmungs-assoziierten Pneumonie. Die höchste Prädiktivität für eine Pneumonie und einen ungünstigen Verlauf hat ein PCT-Wert > 0,5 μg/l nach Start der Beatmung /26/.

Antibiotika-Therapiesteuerung in der Intensivmedizin: Eine verminderte Dauer der Antibiotikabehandlung kann in der Intensivmedizin helfen die Antibiotikaresistenz von Bakterien zu reduzieren. Die randomisierte multizentrische Studie PROcalcitonin to Reduce Antibiotic Treatment in Acutely ill patients (PRORATA) hat gezeigt, dass dies durch Monitoring der Patienten mittels PCT möglich ist /27/. Wurde vor und ab Beginn der Antibiotikatherapie täglich PCT gemessen und ab einem PCT-Wert ≤ 0,5 μg/l die Antibiotikatherapie abgesetzt, so hatten im Behandlungszeitraum Patienten der PCT-Gruppe signifikant mehr behandlungsfreie Tage als die der Kontrollgruppe (14,3 ± 9,1 im Vergleich zu 11,6 ± 8,2) bei vergleichbarem klinischen Ausgang.

Zu Beginn einer klinisch diagnostizierten Sepsis ist auch ohne Kenntnis des Erregers und seiner Resistenz eine sofortige Antibiotikatherapie erforderlich. Zur Feststellung, ob diese adäquat ist erfolgte in einer Studie /28/ das Monitoring der Sepsispatienten durch die Bestimmung von PCT über 4 Tage. War die antibiotische Therapie wirksam, gingen die PCT-Werte zwischen Tag 2 und 3 nach Therapiebeginn um 36 % zurück und waren ein unabhängiger Prädiktor des Überlebens. Bei nicht wirksamer Therapie kam es zu einem PCT-Anstieg in diesem Zeitraum um 30 %. Der PCT-Wert am Tag 1 war kein Prädiktor des Überlebens, aber hohe Werte hatten eine schlechtere Prognose als niedrige.

Akute Pankreatitis: Bei der akuten Pankreatitis ist die Infektion von Pankreasnekrosen eine wesentliche Ursache der Mortalität. Obwohl die Infektionsrate unter 10 % liegt, ist die Diagnostik der Infektion wichtig, da eine chirurgische Intervention in diesen Fällen notwendig ist. PCT und IL-8 sind bessere Kriterien zur Diagnostik der infizierten Nekrose als CRP. Ein PCT-Wert ≥ 1,8 μg/l unterscheidet mit einer diagnostischen Sensitivität von 94 % bei einer Spezifität von 91 % und einer Richtigkeit von 92 % die infizierte Nekrose von der ödematösen Pankreatitis /29/.

Pyelonephritis: Die febrile Harnwegsinfektion ist ein häufiges Problem, insbesondere in der Pädiatrie. Die Pyelonephritis muss von der unteren Harnwegsinfektion (Urinary tract infection, UTI) abgegrenzt werden, da erstere zu einer chronischen Niereninsuffizienz und Hypertonie führen kann. PCT ist ein guter Marker zur Abgrenzung der UTI von der Pyelonephritis und zur Abschätzung der Schwere des Nierenschadens bei Pyelonephritis. In einer Studie /30/ waren bei Kindern mit UTI oder Pyelonephritis:

  • Bei UTI die Leukozytenzahl (10,939 ± 0,834) × 109/l, CRP 30,3 ± 7,6 mg/l und PCT 0,38 ± 0,19 μg/l.
  • Bei Pyelonephritis die Leukozytenzahl (17,429 ± 0,994) × 109/l, CRP 120,8 ± 8,9 mg/l und PCT 5,16 ± 2,33 μg/l.
  • Zur Vorhersage einer Nierenschädigung bei Aufnahme in die Klinik hatte CRP eine diagnostische Sensitivität von 100 % bei einer Spezifität von 26,1 %, PCT zwar nur eine Sensitivität von 70,3 % aber eine Spezifität von 82,6 %.

Eine Metaanalyse /31/ zeigte, dass bei einem PCT-Grenzwert von 0,5–0,6 μg/l die Pyelonephritis von der UTI mit einer Odds ratio von 14,25 (4,7–43,2) bei Kindern abgrenzt werden kann.

Fieber unbekannter Genese nach Organtransplantation: PCT ermöglicht die Abgrenzung von Transplantatabstoßung und Infektion bei Patienten mit Fieber unbekannter Genese. Nach Lebertransplantation kommt es zu einem PCT-Anstieg auf 5,2 ± 1,23 μg/l und zur Normalisierung innerhalb der ersten Woche. Bei Patienten mit lokaler Wundinfektion kommt es zu keinem Anstieg auch nicht bei einer Abstoßungsreaktion. Bei Patienten mit systemischer Infektion betrugen die PCT-Werte ≥ 0,8 bis 41 μg/l /32/.

Infektionen des oberen Respirationstraktes: Infektionen des oberen Respirationstrakts (Upper respiratory tract infections, URTIs) sind in der nördlichen Hemisphäre der häufigste Grund für die Verschreibung von Antibiotika. Das Spektrum der URTIs umfasst die akute Pharyngitis, akute Tonsillitis, akute Otitis media, akute Laryngitis/Tracheitis, akute Sinusitis und den grippalen Infekt. Obwohl die Genese dieser Erkrankungen meistens viral ist, nehmen etwa 75 % der Patienten Antibiotika ein. In der ProHOSP-Studie /33/ und einer weiteren Studie /34/ wurde untersucht, ob durch die Bestimmung von PCT bei der Aufnahme in die Klinik Patienten mit einer Pneumonie herausgefiltert werden können, denn nur diese benötigen eine antibiotische Therapie. Die Ergebnisse der Studien sind: Bei PCT-Werten über 0,25 μg/l ist eine antibiotische Therapie zu empfehlen, bei > 0,50 μg/l dringend erforderlich. Bei 15 % der Patienten war auf Grund niedrigerer Werte eine Antibiotikatherapie nicht erforderlich, da die PCT-Werte ≤ 0,25 μg/l waren. Bei denjenigen mit Pneumonie und PCT-Monitoring an den Tagen 3, 5 und 7 konnte die antibiotische Therapie im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne PCT-Monitoring von 8,7 auf 5,7 Tage verkürzt werden, wenn die Antibiotikatherapie bei einem Abfall des PCT-Werts auf ≤ 0,25 μg/l beendet wurde. Die Antibiotika-bedingte Nebenwirkungsrate wurde von 28,1 % auf 19,8 % gesenkt.

Pneumonie: In einer Metaanalyse wurde die Aussagekraft von PCT zur Vorhersage der Mortalität bei Patienten mit Pneumonie und verschiedenen anderen Erkrankungen untersucht. Erhöhte PCT-Werte waren ein Risikofaktor für Mortalität bei der Community acquired pneumonia (Pneumonie gewöhnlich nicht im Krankenhaus erworben) mit einem Risikofaktor von 4,38 (95 % Konfidenzintervall 2,98–6,43) bei Patienten mit einem niedrigen CURB-65 Score. Jedoch hatte ein PCT-Grenzwert von 0,5 μg/l nur eine geringe diagnostische Sensitivität. Diese war deutlich höher, wenn der Grenzwert 0,1 μg/l betrug /35/.

Tabelle 19.5-2 PCT-Werte, die nicht mit der jeweiligen Erkrankung bzw. Zustand im Einklang sind /1/

Erhöhte PCT-Werte, aber kein bakterieller Infekt

  • Neugeborenphase
  • Acute respiratory distress syndrome
  • Systemische Pilzinfektion (PCT-Werte variabel)
  • Schweres Trauma
  • Nach größerer Operation
  • Schwere Verbrennung oder Hitzschlag
  • Pneumonitis
  • Calcitonin produzierender Tumor (medulläres Schilddrüsenkarzinom, Karzinoid, kleinzelliges Bronchialkarzinom)
  • Behandlung mit Antithymozytenglobulin

Inadäquate geringe PCT-Erhöhung bei bakteriellem Infekt

  • Sehr früher Verlauf einer Infektion
  • Streng lokalisierte Infektion (Abszess)
  • Subakute Endokarditis

Tabelle 19.6-1 Obere Grenzwerte für Serumamyloid A-Protein /4/

Erwachsene und Kinder

< 10 (20)

  • Junge Erwachsene (20–24 J.)

< 14,8 (Median 2,3)

  • Im mittleren Alter (45–63 J.)

< 5,7 (Median 2,5)

  • Ältere Personen (65–72 J.)

< 19,3 (Median 3,7)

Nabelschnurblut

≤ 3,0 (Median 0,76)

Neugeborene (3–7 Tage)

≤ 10,6 (Median 1,5)

Angaben in mg/l. Die Grenzwerte wurden an Kollektiven von nur 27–80 Personen ermittelt.

Tabelle 19.6-2 Vergleich von SAA mit CRP bei Virusinfektionen, nach Lit. /4/

Infektion

SAA (mg/l)

CRP (mg/l)

Hepatitis A

95 (13–222)

< 10 (< 10–40)

Hepatitis B

73 (68–73)

Cytomegalie

147 (87–783)

28 (< 10–115)

Varizella-Zoster

236 (11–1.105)

< 10 (< 10–78)

Mononukleose

265 (145–1.001)

32 (17–73)

Influenza A

980 (59–1.620)

85 (18–132)

Angabe der Medianwerte und in Klammern die Messbereiche bei 52 Patienten.

Tabelle 19.6-3 Verhalten von SAA bei inflammatorischen Erkrankungen und Zuständen

Virusinfektionen: Bei viralen Infektionen wie Meningitis durch Coxsackie B-Virus, Echovirus 30, Mumpsvirus, Cytomegalievirus und Herpesvirus Typ 2, ist die CRP-Konzentration gewöhnlich < 10 mg/l /12/. Bei Parainfluenza- und Respiratory Syncytialvirus-Infektionen ist die Konzentration < 7 mg/l /13/, bei Gastroenteritis durch Rotaviren < 17 mg/l /14/ und bei Influenza A- und B-Infektion bis 41 mg/l /15/. Die Konzentrationen von SAA sind generell höher und zeigen die Inflammation und deren Verlauf empfindlicher an.

Erkältungskrankheiten: Etwa zwei Drittel der Personen mit gewöhnlichen Erkältungskrankheiten haben ein erhöhtes SAA, aber weniger als die Hälfte ein erhöhtes CRP /16/.

Autoimmunerkrankungen: Viele Autoimmunerkrankungen wie der Lupus erythematodes und die Colitis ulcerosa, die keine CRP-Erhöhung bewirken, verursachen auch keine Erhöhung von SAA /17/.

Maligne Tumoren: Maligne Tumoren zeigen generell höhere Werte von SAA als von CRP und sind ein guter Parameter unter Chemotherapie zum Monitoring des Verlaufs bezugnehmend des Auftretens einer Inflammation. Beispielhaft gezeigt wurde das beim kolorektalen Karzinom /18/.

Transplantatabstoßung: Zur Erkennung der Transplantatabstoßung ist SAA eine sensitive Messgröße. In einer Studie bei Nierentransplantierten wurden 97 % der Abstoßungsepisoden an einem SAA-Anstieg erkannt. Bei der irreversiblen Abstoßung war die mittlere Konzentration 690 ± 29 mg/l, bei der reversiblen 271 ± 31 mg/l /19/. Die kombinierte Bestimmung von SAA und Neopterin im Urin zur Unterscheidung der Transplantatabstoßung von einer Infektion erlaubt vermittels eines Diagramms eine sichere Abgrenzung beider Ereignisse /20/.

Kardiovaskuläre Erkrankung: Eine SAA-Konzentration über 10 mg/l ist, entsprechend einer CRP-Konzentration über 3 mg/l, der Prädiktor einer kommenden kardiovaskulären Erkrankung, wenn andere inflammatorische Reaktionen ausgeschlossen sind /21/.

SARS: Das Severe acute respiratory syndrome ist eine humane Atemwegserkrankung, die durch das SARS Coronavirus verursacht wird. Zur Unterscheidung von SARS und Nicht-SARS bedingter Erkrankung wird SAA bestimmt. Bei Patienten mit SARS ist die SAA-Konzentration 40-fach höher als der obere Referenzbereichswert, bei den Nicht-SARS Patienten 85-fach /3/. Die Bereiche überlappen aber erheblich. Unter Anwendung der SELDI protein chip technology meinen einige Arbeitsgruppen SARS von Nicht-SARS trennen zu können /22/, andere sind nicht der Meinung /3/.

Systemische AA Amyloidose: Die verschiedenen Subtypen der systemischen Amyloidose sind die primäre Akute Leichtketten (AL)-Amyloidose, die sekundäre Amyloid A (AA) Amyloidose, die familiäre Amyloidose und die β2- Mikroglobulin Amyloidose.

Die AA Amyloidose, auch als inflammatorische Amyloidose bezeichnet, ist eine Komplikation chronisch inflammatorischer Zustände und charakterisiert durch Ablagerung unlöslicher Amyloidfibrillen in betroffenen Organen und Geweben. Protein AA ist vorwiegend ein Degradationsprodukt des Akute-Phase Proteins SAA und die Folge der Überproduktion oder eines unnatürlichen Abbaus von SAA. Das AA besteht aus den 76 N-terminalen Aminosäuren von SAA1 und SAA2. Das fibrilläre AA stammt vorwiegend aus dem zirkulierenden SAA1, das vom HDL dissoziiert vor seiner Umwandlung in Amyloidfibrillen. Der Vorgang erfolgt durch eine Interaktion mit Heparansulfat, einer Glykosaminoglykan Komponente der extrazellulären Matrix /8/ . Der SAA Genotyp ist wichtig für die Entstehung von Amyloid AA bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder mit familiärem Mittelmeerfieber. Die Präsenz des SAA1 Allels induziert ein höheres Risiko für die AA-Amyloidose bei Kaukasiern, während die Homozygotie des SAA3 Allels in der Japanischen Bevölkerung für ein erhöhtes Risiko verantwortlich ist /23/.

Kontinuierlich hohe SAA-Werte der Gewebe, die gewöhnlich nur mit leicht erhöhten Serumwerten einhergehen, sind wesentlich für die Entwicklung einer AA Amyloidose.

Klinischer Verdacht /23/: Eine Proteinurie liegt in bis zu 95 % der Fälle vor und führt meist zur Ausbildung eines nephrotischen Syndroms, der häufigsten Manifestation der Patienten mit AA Amyloidose und chronischer Inflammation. Die Hepatomegalie ist kein Symptom des frühen Stadiums. Der Gastrointestinaltrakt kann betroffen sein mit den Beschwerden einer Malabsorption, intestinalen Pseudoobstruktion, Diarrhoe oder Blutung. Die periphere Neuropathie, restriktive Kardiomyopathie oder das subkutane Gewebe sind im Vergleich mit anderen Typen der systemischen Amyloidose relativ selten betroffen. Die Diagnose der AA Amyloidose ist gesichert anhand des klinischen Bildes und den Amyloidablagerungen /23/.

Tabelle 19.6-4 Unterschiedliche biologische Functionen von SAA /11/

Funktion

SAA (mg/l)*

Chemotaxis

12,5

Induktion von Chemokinen

10

Induktion von Zytokinen

500

Induktion von Matrix degradierenden Enzymen

100

Hemmung des oxidative burst in Neutrophilen

100

Opsonin für gram negative Bakterien

1.000

Bildung von Ionenkanälen in Membranen

1.000

Hemmung des Hepatitis C Virus Eintritts in Hepatozyten

2.000

Retinol bindendes Protein

3.200

Induktion von M2 Makrophagen

6.000

Rolle im Cholesterintransport

10.000–20.000

Stimulation der Angiogenese

10.000

Unterdrückung der Antikörperbildung

20.000

Hemmung der Thrombozytenaktivierung und Aggregation

50.000

* Minimal effektive SAA Konzentration, erforderlich zur Ausübung einer biologischen Aktivität

Tabelle 19.7-1 Keime bei Granulozytendefekten

Häufig

Häufig

Selten

Staphylococcus spp.

Klebsiella spp.

E. coli

S. marcescens

C. albicans

Pseudomonas

Aspergillus

Proteus spp.

Salmonella spp.

Streptococcus spp.

Tabelle 19.7-2 Beeinflussung der Granulozytenfunktionen durch Antibiotika

Granulozyten­funktion

Gesteigert

Vermindert

Unbeeinflusst

Unbeeinflusst

Chemotaxis

Trimethoprim/

Sulfamethoxazol

Clindamycin?

Cefotaxim

Imipenem

Erythromycin

Chlortetrazyklin

Gentamicin

Nitrofurantoin

Doxycyclin

Minocyclin

Erythromycin?

Rifampicin

Fucidinsäure

Quinolone

Clindamycin

Adhärenz

Imipenem

Oxytetrazyklin?

Rifampicin

Colistin

Polymyxin B

Chinin

Chloroquin

Penicillin G

Nafcillin

Cephalotin

Bacitracin

Tetrazyklin?

Minocyclin

Doxycyclin

Chloramphenicol

Erythromycin

Lincomycin

Neomycin

Streptomycin

Acetyspiramycin

Flucytosin

Primaquin

Tinidazol

Sulphioxazol

Phagozytose

Perfloxacin

Azlocillin

Aztreonam

Cefsulodin

Ceftriaxon

Clindamycin

Imipenem?

Spiramycin

Ticarcillin

Nitrofurantoin

Rifampicin

Chloramphenicol

Amikacin

Gentamicin

Tetrazyklin

Chloroquin

Penicillin

Ampicillin

Dicloxacillin

Neomycin

Streptomycin

Lincomycin

Erythromycin

Trimethoprim/

Sulfameth-oxazol

Imipenem?

Quinolone

Sauerstoffradial-Produktion

Trimethoprim/

Sulfameth-oxazol?

Clindamycin

Cefotaxim

Ceftriaxon

Enoxazin

Norfloxacin

Isoniazid

Clofazimin

Chlortetrazyklin

Amphotericin B

Amoxicillin

Tetrazyklin

Doxycyclin

Trimethoprim/

Sulfameth-oxazol?

Clindamycin

Fusidinsäure

Rifampicin

Isoniazid

Erythromycin

Tobramycin

Imipenem

Quinolone

Cephalexin

Penicillin

Chloamphenicol

Streptomycin

Cefamandol

Metronidazol

? = fraglich; widersprüchliche Angaben

Tabelle 19.7-3 Medizinische Beurteilung zur Spontanbeweglichkeit und Chemotaxis von Granulozyten

Untersuchungsergebnis

Störung

Hemmung der Spontanbeweglichkeit der Zellen

Defekt im Zellskelett, Aktin-Dysfunktion, Adhäsionsprotein-Defekte

Hemmung der Chemotaxis

Defekt im Zellskelett, Aktin-Dysfunktion, Adhäsionsprotein-Defekte

Hemmung der C5a-vermittelten Chemotaxis bei normaler Spontanbeweglichkeit

Chemotaxisrezeptor-Defekt

Hemmung der Chemotaxis durch das eigene Serum (auch die der Kontrollzellen) bei normaler Chemotaxis für C5a und Kontroll-serum

Seruminhibitor/Medikamente

Ausbleiben einer chemo­taktischen Aktivität im Patientenplasma nach Zymosan-Behandlung

Komplement-Defekt

Tabelle 19.7-4 Medizinische Beurteilung von Phagozytose und intrazellulärer Abtötung von Bakterien

Granulo­zyten von

Bakterien opsonisiert mit Serum von

Phago­zytose

Abtö-tung

Interpretation

Patient

Patient

+

+

Normalbefund

+

Abtötungsdefekt, resistente Bakterien

Phagozytosedefekt, wenn Opsonisierung normal

Patient

Kontrollperson

+

+

Normalbefund

+

Abtötungsdefekt, resistente Bakterien

Phagozytosedefekt, wenn Opsonierung normal

Kontroll-person

Patient

+

+

Normalbefund

+

Kontrollzellen defekt oder Fehler im Test oder resistente Bakterien

Kontrollzellen defekt oder Fehler im Test oder Opsonisierungsdefekt des Patientenserums

Kontroll-person

Kontroll- person

+

+

Normalbefund

+

Kontrollzellen defekt oder Fehler im Test oder resistente Bakterien

Kontrollzellen defekt oder Fehler im Test oder Opsonisierungsdefekt des Kontrollserums

Tabelle 19.7-5 Granulozyten-Funktionsstörungen

Primäre Granulozytendefekte

Chemotaxisdefekte*

Leukocyte Adhesion Deficiency syndrome (LAD)

  • LAD I (CD18/CD11-Defekt)
  • LAD II (CD15-Defekt)

Lazy-leukocyte syndrome (Ursache unbekannt)

Aktin-Dysfunktion?

  • Defekt der Aktinpolymersation?

Trigger-Defekte?

  • Rezeptordefekte?, Defekte der Signalübertragung?

Störung der Bakterizidie

Chronische Granulomatose (CGD)

  • Defekt der Sauerstoffradikalproduktion: Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Defizienz, Cytochrom-b-Defekt, NADPH-Oxidase-Defekte

Myeloperoxidase-Mangel (nur selten Infektabwehr gestört)

Zyklische Neutropenie (Elastase-Defekt)

Defekte spezifischer Granula

CD16-Defekt (manchmal erhöhtes Infektrisiko)

Gray Platelet Syndrome

Granulozyten-Funktionsstörungen bei anderen Erkrankungen

  • Chediak-Higashi-Syndrom
  • Glykogenose Typ I b
  • Down-Syndrom
  • Diabetes mellitus
  • Mannosidose
  • Hypergammaglobulinämie E (Job-Syndrom)
  • Schwachman-Diamond-Syndrom
  • Goltz-Görlin-Syndrom

Sekundäre, passagere Granulozytendefekte als Folge von

  • Infektionen, z.B. Influenza A, HIV
  • Therapie mit Immunsuppressiva oder Antibiotika
  • Traumata, Verbrennungen
  • Unterernährung, Vitamin C-Defekt
  • Alkoholintoxikation
  • Tumoren
  • Autoantikörpern

Reduzierte Granulozytenfunktion bei

  • Neugeborenen (bis ca. 6 Monate)
  • Alten Menschen (> 80 Jahre)

* Teilweise kombiniert mit Phagozytose-Defekten

Tabelle 19.7-6 Einbeziehung der MPO in PMN Funktionen in der angeborenen und erworbenen Immunität /36/

Vernichtung von Bakterien (durch Bildung von HOCl) und extracellulär (durch Freisetzung von NETs).

MPO freigesetzt durch PMN in Lymphknoten kann die Aktivierung dendritischer Zellen hemmen und somit eine T-Zellantwort generieren, die Organfunktion kann dadurch beeinträchtigt werden.

HOCl gebildet außerhalb aktivierter PMN nach MPO Freisetzung kann eine erhebliche Gewebeschädigung verursachen.

Die Freisetzung von MPO enthaltenden NETs kann in der Bildung einer Autoimmunität gegen MPO und nachfolgenden Bildung von ANCA resultieren.

NETs; Strukturen bestehend aus Chromatin, Histonen und weiteren anti-mikrobiellen Substanzen.

Inflammatorisches Gen Zell-membran mRNA Entzündungs-proteine Zytoplasma Zellkern IκB-Kinasen Degradation IκBα IκBα NF-κB B p50 p65 p50 p65 p50 p65 p50 p65 IκBα Signalakti-vierung

Abbildung 19.1-1 Die Aktivierung von NFκB erfolgt durch Phosphorylierung und nachfolgende proteolytische Degradation des Inhibitorproteins IκB durch IκB-Kinasen. Freier NFκB, ein Heterodimer von 50 und 65 kD, wandert in den Zellkern und bindet an bestimmte Stellen der Promoterregionen von Genen, die für die Synthese inflammatorischer Proteine wie Zytokine, Enzyme und Adhäsionsmoleküle verantwortlich sind. p, Protein; mRNA, messenger RNA. Modifiziert nach Lit. /7/.

LPS NF-κB CD14 LPB Monozyt TNFα und IL-1 IL-6 IL-10 TGFβ Chemokine +ve –ve

Abbildung 19.1-2 Aktivierung der proinflammatorischen Kaskade durch Lipopolysaccharid (LPS). Dieses interagiert mit dem LPS-Bindungsprotein (LBP) und bindet an den CD14-Rezeptor des Makrophagen. Über den Signalweg von NF-κB erfolgt die Transkription von Zytokingenen, gefolgt durch Translation und Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen innerhalb von 15 min. Zusätzlich werden die Entzündungsaktivität herunterregulierende antiinflammatorische Zytokine wie IL-10 und TGF-β aktiviert. Positive und negative Rückkopplungen (+ve; –ve) modulieren die inflammatorische Reaktion. Eine abnorme Regulation der Zytokinbildung führt zu einer unverhältnismäßigen Entzündungsantwort. Modifiziert nach Lit. /36/.

Physischer/chemischer Stress Nicht gefaltetes oderfehlgefaltetes Protein Trimerisierung und Phospho-rylierung ( ) des Heat shock-Faktors (HSF) DNA-Bindungvon HSF-Trimeren Heat shock-Protein Zytoplasma Zellkern HSBP1Hsp70

Abbildung 19.1-3 Induktion und Regulation der Heat-shock protein (Hsp)-Expression. Modifiziert nach Lit /11/. Physischer oder chemischer Stress induziert die Synthese nicht oder schlecht gefalteter Proteine. Monomere von Heat-shock Faktor im Zytoplasma bilden Trimere, werden phosphoryliert und in den Zellkern translociert. Dort binden sie an die Hsp-Promotergen-Region und bewirken die Synthese von Hsp. Hsp werden bei Untergang der Zelle freigesetzt, können aber auch von bestimmten Zellen, wie glatten Muskelzellen und Inselzellen, allein auf Grund von oxidativem Stress ohne Zelluntergang freigesetzt werden.

Phospholipase A 1 Phospholipase A 2 Phospholipase C Phospholipase D Phospholipid Lysophospholipid Arachidonsäure Arachidonsäure-Rest O O O O O O O O O O O O O O O O X X C C C C P P H CH OH CH 2 CH 2 1 CH 2 2 CH 3 CH 2 R 1 R 1 H 31 C 19 H 2 O H 31 C 19

Abbildung 19.1-4 Hydrolyse von Phospholipiden durch die verschiedenen Phospholipasen. Auf Grund der Wirkung von Phospholipase A2 entstehen Arachidonsäure und ein entsprechendes Lysophospholipid. Bei dem Rest X kann es sich handeln um: Inositol (PI, Phosphatidylinositol), Cholin (PC, Phosphatidylcholin), Ethanolamin (PE, Phosphoethanolamin) oder Serin (PS, Phosphatidylserin).

Membran-Phospholipide Phospholipasen A 2 Arachidonsäuren Cyclooxygenase PGG 2 Peroxidase PGH 2 PGI 2 TXA 2 PGI-Synthetase TX-Synthetase Isomerasen PGs der „2“ Serie P rostaglandin- Synthetase P LTC 4 -Synthetase LTC 4 LTD 4 LTE 4 Gamma-Glutamyl-Transpeptidase Aminopeptidase LTB 4 LTA 4 HPETE Lipoxygenase LTA- Hydrolase

Abbildung 19.1-5 Bildung von Eicosanoiden /37/. Der Cyclooxygenase- und der Lipoxygenaseweg sind dargestellt. Abkürzungen siehe Tab. 19.1-2.

Rezeptoren PGG2 PGH2 PGE2 PGD2 PGI2 PGF2 TXA2 PAF O-CO-R 20:4-AA Reacy-lierung Reacy-lierung fürZytokineMediatorenTransmitterIgE etc. 20:4-AA P P Cholin Lyso-PAF CO Azetyltransferase 5, 12, 15–LO AA HPETE´s HETE´s LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 LXA LXB α β γ PLA 2 Lyso P Cholin Alkyl Cholin

Abbildung 19.1-6 Zytoplasmamembran mit Rezeptoren, G-Proteinen (α, β, γ) und angebundener Phospholipase A2 (PLA2). Die Metabolisierungswege über Lipoxygenasen (LO) zu HPETE/HETE, Leukotrienen (LT) und Lipoxinen (LX), über Cyclooxygenase (CO) zu Prostaglandinen (PG), Thromboxan A2 (TXA2), Prostacyclin (PGI2) und über Lyso-PAF und Acetyltransferase zu PAF sind dargestellt. 20:4-AA, Arachidonsäure; O-CO-R, Fettsäure in Esterbindung; Alkyl, Fettsäure in Ätherbindung (mit freundlicher Genehmigung von Tibes U).

n n Rollen Anhalten Feste Adhäsion Durchwanderung L-Selectin E-Selectin P-Selectin α 4 β 1 /VCAM-1 α 4 β 7 /MAdCAM-1 /VCAM α 4 β 1 /VCAM-1 α 4 β 7 /MAdCAM-1 /VCAM LFA-1/ICAM-1Mac-1/ICAM-1 LFA-1/ICAM-1Mac-1/ICAM-1

Abbildung 19.1-7 Sequentielle Interaktion der Leukozyten mit dem Gefäßendothel unter der Regulation von Adhäsionsmolekülen /38/. ICAM, interzelluläres Adhäsionsmolekül; LFA, lymphocyte function-associated molecule; MAdCAM, mucosal addressin cell adhesion molecule; VCAM, vascular cell adhesion molecule.

Freisetzung von TNFα, Il-1, IL-6, TGFβ, IL-8, GM-CSF, PLA 2 Lokale ReaktionChemotaktische FaktorenAktivierung von Monozyten/Makrophagen/Thrombozyten Gewebeschädigung InfektionAutoimmunopathie Systemische Reaktion Hypo-thalamus Hypo-physe Leber Immun-system Knochen-mark Blut Fieber ACTHCortisol Akute-PhaseProteine Lympho-zyten-Proliferation Leuko-zytose

Abbildung 19.1-8 Systemische Veränderungen der Akute-Phase Reaktion.

B-Zell-AktivierungEosinophilen-AktivierungAkute-Phase-ReaktionHerunterregulierungder Entzündung IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13 Zell-vermittelte Immunität NK-Zell-Aktivität APC Th2 IL-12IL-2IFNκ Th0 Th1

Abbildung 19.1-9 Th1/Th2-Paradigma bei immunvermittelter Entzündungsreaktion. Eine Antigen-präsentierende Zelle (APC) aktiviert die Th0-Zelle. Die Natur und die Dosis des Antigens und der Ort der Präsentation bestimmen, in welchem Ausmaß die Th2-Zell-vermittelte antiinflammatorische Reaktion aktiviert wird. Die nicht unterbrochenen Linien zeigen einen aktivierenden Einfluss an, die gestrichelten Linien einen hemmenden Einfluss. NK-Zelle, Natural Killer Zelle. Modifiziert nach Lit. /36/.

Änderung der Konzentration (%) 60.00030.0007006005004003002001000 C-reaktives Protein Serum Amyloid A Albumin 0 Fibrinogen Haptoglobin Zeit nach inflammatorischem Stimulus (Tage) Transferrin 7 14 21

Abbildung 19.1-10 Relative Veränderung (%) der Konzentration von Akute-Phase Proteinen im Verlauf einer Akute-Phase Reaktion. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /39/.

Antibiotika Start Tage Stop 706050403020100 0 40393837363534 C-reaktives Protein (mg/l) Temperatur (°C) 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Abbildung 19.1-11 Verlauf des C-reaktiven Proteins und der Körpertemperatur bei einem immunsupprimierten Patienten mit bakterieller Infektion nach erfolgreichem Ansprechen auf eine Antibiotikatherapie. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /6/.

Lymph-knotenbiopsie Gallenblasen-Operation 140120100806040200 144 120 96 72 48 24 12 0 C-reaktives Protein (mg/l) Varizen-ligatur Stunden operativ Hernien-Operation

Abbildung 19.1-12 Anstieg des C-reaktiven Proteins in Abhängigkeit von der Schwere des operativen Eingriffs. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /6/.

Glucocorticoide ZytokineAdhäsionsmoleküleCOX2INOS ... Akute-Phase-Proteine Lipocortin-1 Thymosin β 4 sulfoxid IκB ... Zell-Membran Kern-Membran AP1 GCR GCR HSP70 HSP90 HSP56 DNA + TRE GRE– GRE+

Abbildung 19.1-13 Regulation der Genexpression durch Glucokortikoide (GCs). Modifiziert nach Lit. /29/. Im Zytoplasma ist der GC-Rezeptor (GCR) mit einem Heat-shock Protein (HSP) komplexiert. Interaktion dieses Komplexes mit GC führt zur Dissoziation des Komplexes und Dimerisierung des Rezeptors. Dieser gelangt in den Zellkern und reagiert entweder mit anderen Transkriptionsfaktoren wie AP-1 und verhindert die Interaktion mit der Bindungsstelle am Promotergen (TRE) oder er bindet an spezifische Nukleotidsequenzen. Diese, auch als Glukokortikoid Responsive Elements (GRE) bezeichnet, bewirken die Transkription des Gens mit konsekutiver Synthese inflammatorischer oder antiinflammatorischer Mediatoren oder Proteine.

Chemokine Chemotaxis IL-1TNF IL-6 CRF ACTH MIF IL-10 Lipocortin 1 Akute-Phase-Proteine (inclusive IL-1ra) (+ IL-6) IκB α-Defensin Glucocorticoide ELAM-1ICAM-1 iNOS COX2 NADPH-Oxidase NO PGE2 O2 Immunzelle

Abbildung 19.1-14 Wirkungen der Glukokortikoide (GCs). Modifiziert nach Lit. /29/. Eine Akute-Phase Reaktion führt zur Bildung inflammatorischer Zytokine (IL-1, TNF) durch Immunzellen. Diese induzieren die Freisetzung von Corticotropin Releasing Factor (CRF), der die Bildung von ACTH induziert, das wiederum die Nebennierenrinde zur Synthese v