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Zytokine und Zytokin­rezeptoren

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Zytokine und Zytokin­rezeptoren

20.1 Definition, Klassifizierung, Struktur und Funktion der Zytokine

Lothar Thomas

Das Netzwerk der Zytokine besteht aus den Zytokinen, den Zytokinrezeptoren der Zellmembran und einem System der Signaltransduktion, das die Information der Zytokine in das Zellinnere, vorwiegend den Zellkern weiterleitet.

20.1.1 Zytokine

Der Begriff Zytokine leitet sich aus dem Griechischen Zyto (Zelle) und Kinese (Bewegung) ab und bedeutet so viel wie „sich zwischen den Zellen bewegend“ /1/. Zytokine sind Proteine, bestehend aus 100–200 Aminosäuren. Es handelt sich um Mediatoren, die von verschiedenen Körperzellen, inklusive den Immunzellen sezerniert werden. Sie wirken als Botenstoffe und lösen spezifische Signale entweder in der gleichen Zelle (endokrin) oder nach dem Transport über den Blutweg an entfernten Zielzellen (parakrin) aus /2/.

Zytokine üben eine Hormon-ähnliche Wirkung aus und werden meist erst nach Stimulierung der Zellen sezerniert. Sie teilen eine Anzahl gemeinsamer Merkmale und haben das Vermögen an vielen Zellen zu wirken (Pleiotropie) und anderen Zytokinen in ihrer Wirkung zu gleichen (Redundanz) /2/. Es handelt sich um regulatorische Proteine mit Wirkungen in der Entzündung, Immunabwehr, Gewebereparatur, Kontraktilität von Herz und Gefäßen, Aufrechterhaltung von Körperfunktionen und Aktivierung von Apoptose und Zelltod.

Die Klassifikation der Zytokine richtet sich nach der erstmalig beschriebenen biologischen Funktion (Tab. 20.1-1 – Funktionelle Klassifikation der Zytokine). Auch werden die Zytokine auf Grund struktureller Merkmale in Klassen eingeteilt (Tab. 20.1-2 – Klassifikation der Zytokine anhand struktureller Merkmale):

  • Die erste Klasse der Zytokine, sind α-helikale Proteine mit 4 Helices wovon 2 jeweils anti-parallel liegen. Die Vier-helikalen Zytokine haben eine bevorzugte Rolle in der Hämatopoese und in der angeborenen und erworbenen Immunität.
  • Die zweite Klasse der Zytokine hat eine Faltblattstruktur. Diese Zytokine haben bevorzugt Funktionen im Wachstum und der Differenzierung von Zellen, aber auch in der Immunregulation (IL-1 und TNF-α).
  • Die Zytokine derFamilie TNF-α haben die Struktur einer Biskuitrolle (Zytokine mit Ringstruktur oder zylindrischer Struktur) und kommen meist als Trimere vor.
  • Die Proteine der IL-1-Familie besitzen β-Kleeblattstruktur.

Nur wenige Zytokine einer strukturellen Klasse haben mehr als 20–30 % Homolologie.

20.1.2 Zytokinrezeptoren

Die Zytokinrezeptoren bestehen aus drei funktionellen Strukturen /13/:

  • Die extrazelluläre Domäne ist die Bindungsstelle für Zytokine und ist spezifisch für den Liganden.
  • Die transmembrane Region liegt im Lipidbilayer der Plasmamembran.
  • Die intrazelluläre Domäne ist für die Signalübertragung zuständig und hat entweder enzymatische Aktivität oder bindet andere Moleküle, so dass das Signal als Antwort auf das gebundene Zytokin zum Zellkern gelangt.
  • Siehe auch Abb. 20.1-1 – Rezeptorkomplex zur Transduktion des IL-6 Signals.

Zytokine üben ihre Wirkung an der Zelle über Rezeptoren aus. Alle Zytokinrezeptoren sind Typ-1-Membranproteine. Die Liganden binden an den extrazellulären Teil von Rezeptorproteinen und induzieren über eine Di- oder Multimerisierung von Rezeptorproteinen einen funktionell aktiven Rezeptor. Dieser leitet über einen Transduktionsweg das Information in das Zellinnere, z.B. an den Zellkern.

Ein Teil der Zytokinrezeptoren hat eine Death domain oder es handelt sich um einen Decoy receptor. Es wird das Zytokin gebunden, aber kein Signal weitergeleitet. Somit werden Zytokine aus der Zirkulation entfernt und können keine Funktion ausüben.

Analog der Struktur der Zytokine, können auch ihre Rezeptoren in Klassen eingeteilt werden.

Klasse-I-Rezeptoren

Diese Rezeptoren binden die Vier-helikalen Zytokine und die Bildung des Rezeptorkomplexes geschieht auf einem von zwei Wegen:

  • Der Rezeptor besteht aus einem Protein, z.B. dem gp130 der IL-6-Familie. Klasse-I-Rezeptoren bilden nach Bindung des Liganden häufig Heterodimere. Die intrazelluläre Domäne des Rezeptorproteins leitet die Signaltransduktion ein.
  • Der Rezeptorkomplex besteht aus einem Protein (α-Untereinheit), das nach Bindung des Zytokins mit einer weiteren Proteineinheit (β-Untereinheit) assoziiert. Die β-Untereinheit übt die Signaltransduktion aus. Anstatt über eine β-Untereinheit signalisieren einige Zytokine (Il-2, IL-7, IL-4, IL-9, IL-15 und IL-21) über die Gamma chain (γc) der Zellmembran. Die Liganden der Klasse-I-Rezeptoren, die Vier-helikalen Zytokine sind eine große Gruppe. Somit ist verständlich, dass viele dieser Zytokine ähnliche funktionelle Aktivitäten haben.

Klasse-II-Rezeptoren

Es handelt sich um die Familie der Interferonrezeptoren. Im Unterschied zu den Klasse-I-Rezeptoren, die zwei extrazelluläre Domänen von jeweils 100 Aminosäuren besitzen, haben die Klasse-II-Rezeptoren nur eine Domäne mit 210 Aminosäuren.

Klasse-III-Rezeptoren

Diese Rezeptoren binden Zytokine der Familie TNF-α. Es handelt sich um zwei Proteine (p55, p75), die beide selbständig als Trimer den Liganden binden und ein intrazelluläres Signal auslösen. Klasse-III-Rezeptoren befinden sich auf vielen Zellen und ihr Aktivitätsspektrum überlappt teilweise. Der p55-Rezeptor übermittelt vorwiegend inflammatorische Signale und der p75-Rezeptor Signale, die für die T-Zellproliferation wichtig sind.

Klasse-IV-Rezeptoren

Sie binden Zytokine der Familie IL-1. Die Rezeptoren haben drei Immunglobulin-ähnliche Domänen. Es existieren zwei Rezeptortypen, der IL-1-RI und der IL-1-RII. Der IL-1-RI überträgt mit Hilfe eines Korezeptors (IL-1 receptor accessory protein, IL-RacP) das IL-1-Signal in die Zelle. Der IL-1-RII ist ein Decoy receptor, er bildet mit IL-RacP einen Komplex, der nicht mehr zur Signalübertragung fähig ist. Somit werden dem Signalweg Korezeptoren entzogen und die IL-1 Information abgeschwächt.

IL-1-Rezeptoren sind mit den Toll-like receptors (TLR) verwandt, die auf Monozyten, dendritischen Zellen und Endothelzellen lokalisiert sind. Die TLR werden durch Bindung bakterieller Strukturen (Lipopolysaccharide, bakterielle DNA, Flagellin) aktiviert und bilden Zytokine.

Expression von Zytokinrezeptoren

Die Verteilung und Dichte der Zytokinrezeptoren in den Geweben ist für die Spezifität der Wirkung von Zytokinen verantwortlich. Da die einzelnen Gewebe nur ein limitiertes Spektrum an Rezeptoren tragen, kommen nur diese als Ziel der Zytokine in Frage. Die Rezeptordichte ist ebenso Mechanismen der Regulation unterworfen wie die Zytokinproduktion selbst. Rezeptoren werden häufig nicht konstitutiv exprimiert, sondern erscheinen erst auf der Zellmembran nach entsprechender Stimulation. Einige Zytokine, wie IL-2, können die Expression ihres eigenen (autologen), Rezeptors IL-2R induzieren. Dies geschieht aber auch durch heterologe Zytokine, so induziert IL-1 ebenfalls die Expression des IL2R.

20.1.2.1 Lösliche Zytokinrezeptoren

Neben Membran-gebundenen gibt es auch lösliche Rezeptoren (sIL-2R, sIL-4R, sIL-6R). Sie entstehen:

  • Durch Shedding; darunter verstanden wird die limitierte Proteolyse von Membran gebundenen Proteinen im extrazellulären Bereich. Die Zell gebundenen Rezeptoren werden dadurch zu löslichen Proteinen und erscheinen in der Zirkulation.
  • Durch einen eigenen Syntheseprozess (alternatives mRNA splicing) werden schon primär lösliche Rezeptoren in die Zirkulation abgegeben.

Lösliche Zytokinrezeptoren konkurrieren kompetitiv mit den Zell gebundenen Rezeptoren um die Bindung des freien Zytokins /2/. Die Folge ist, dass die Fähigkeit der Zellen reduziert wird, ein Zell spezifisches Signal auszulösen. Auch wird das Rezeptor gebundene Zytokin an einen entfernten Ort getragen und kann dort eine biologische Wirkung ausüben (z.B. sIL-6R und gp 130). Auch kann der lösliche Rezeptor mit den Membran gebundenen Rezeptoren um das Zytokin konkurrieren und wirkt so als Antagonist wie im Fall des sIL-4R. Lösliche Rezeptoren können als Ergebnis einer Zellaktivierung induziert werden und so mit der Aktivität von immun vermittelten Erkrankungen korrelieren.

20.1.3 Signaltransduktion

Etwa 30 % der Zytokine führen die Signaltransduktion über vier Januskinasen und/oder sieben Signal transducers and activators of transcription (STAT)-Faktoren durch. Klasse I- und Klasse-II-Rezeptoren sind intrazellulär mit den Januskinasen (JAK) assoziiert. Bei den JAK handelt es sich um Tyrosinkinasen. Nach Zytokinbindung werden durch Dimerisierung der Rezeptorproteine die JAK aktiviert und sowohl diese selbst als auch die Tyrosinreste der intrazellulären Domäne der Rezeptorproteine phosphoryliert. An den phosphorylierten Rezeptor docken STAT-Faktoren an, die nach Dimerisierung und Translokation in den Zellkern eine Zytokin spezifische Genexpression induzieren Klasse-I- und Klasse-II-Rezeptoren vermitteln ihre Wirkung über STAT3. Siehe Abb. 20.1-1 – Rezeptorkomplex zur Transduktion des IL-6-Signals.

20.1.4 Funktion der Zytokine

Die Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei den Vorgängen zur Differenzierung von Zellen und der Kontrolle und Koordinierung des Immunsystems /12/.

Differenzierung von Zellen

Zytokine sind Kontrollproteine während der embryonalen Entwicklung mit der Funktion eine verfrühte Differenzierung zu verhindern und somit die Pluripotenz von Stammzellen aufrecht zu erhalten. So kontrollieren sie beispielsweise die Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen in reife Blutzellen (Abb. 20.1-2 – Kontrolle der Hämatopoese durch Zytokine). Entsprechend wird während der Embryonalentwicklung auch die Differenzierung neuronaler Stammzellen und Zellen der Keimbahn reguliert.

Koordination des Immunsystems

Bei Störung der Integrität des Organismus und Auftreten einer Entzündung wirken Zytokine als Mediatoren zwischen den Zellen der Immunabwehr und koordinieren die angeborene und erworbene Immunantwort (Abb. 20.1-3 – Funktion der Zytokine in der angeborenen und erworbenen Immunität). So bedarf die Entzündungsreaktion einer sorgfältigen Kontrolle, um eine unnötige Gewebeschädigung oder eine systemische Manifestation (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) zu vermeiden /3/.

Zytokine werden in der Regel nach Stimulierung kurzzeitig produziert und wirken lokal. Sie können auf die produzierende Zelle oder Zellen des gleichen Typs in autokriner Weise wirken, es können aber auch andere Zelltypen in parakriner Weise stimuliert werden.

Pleiotropie

Zytokine können auf unterschiedlichen Zellen eine differente Wirkung auslösen, ein Vorgang der als Pleiotropie bezeichnet wird. So stimuliert IL-6 am Hepatozyten die Synthese von CRP und hemmt die Synthese von Hepcidin, in der Hämatopoese wirkt es als Differenzierungsfaktor und ist für neuronale Zellen ein Proliferationsfaktor.

Redundanz

Verschiedene Zytokine können auf einer Zielzelle die gleiche Antwort auslösen und sich somit ersetzen. Dieser Vorgang wird als Redundanz bezeichnet. Ein Grund für dieses Phänomen ist, dass unterschiedliche Zytokine den gleichen Rezeptor benutzen. So können neben IL-6 auch Oncostatin und IL-11 die Synthese von CRP aktivieren. Redundante Zytokine sind auch IL-1 und TNF-α. Sie teilen viele Funktionen, stimulieren die Bildung weiterer Zytokine, verursachen Fieber und induzieren die Proliferation von Fibroblasten.

20.1.5 Synthese und Wirkprinzip der Zytokine

Zytokine werden von bestimmten Zelltypen nach Stimulation gebildet /12/. Die Stimulation erfolgt direkt durch Antigene oder Antigen-stimulierte Immunzellen, die dann Zytokine bilden. So sezernieren T-Helferzellen erst nach Aktivierung das IL-2, das stimulierend auf Zellen der Immunabwehr wirkt. Die Aktivierung der T-Helferzellen erfolgt durch das Antigen und durch die von Monozyten produzierten pro-inflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-1 und IL-6. Zentrales pro-inflammatorisches Zytokin ist TNF-α, denn es stimuliert nicht nur die Synthese von IL-1 und IL-6, sondern inhibiert auch die Zytokine IL-4 und IL-10 und verstärkt somit die pro-inflammatorischen Signale, die zu einer durch Makrophagen und Granulozyten vermittelten T-Zellaktivierung führen (Abb. 20.1-3 – Funktion der Zytokine in der angeborenen und erworbenen Immunität).

20.1.6 Zytokinnetzwerk

Unter pathologischen Bedingungen werden mehrere Zytokine gleichzeitig gebildet und die Summe ihrer Wirkungen hat einen pro- oder antagonistischen Effekt /12/. Bei diesen Effekten wird die Bildung neuer Zytokine induziert oder die Produktion schon präsenter Zytokine herauf oder herunter reguliert. Häufig kommt es zur Ausbildung einer Zytokinkaskade. So bewirken bei Entzündungsreaktionen Zytokine wie TNF-α oder IL-1 die Produktion zahlreicher weiterer Zytokine. Die in einem Zytokinnetzwerk ablaufenden grundlegenden Mechanismen sind:

  • Synergistische oder antagonistische Effekte.
  • Rezeptoreffekte.
  • Bildung löslicher Rezeptoren.

20.1.6.1 Synergistische und antagonistische Effekte

In Gegenwart mehrerer Zytokine kann es zu synergistischen Effekten kommen, die zu einer Verstärkung des Signals führen. So stimulieren IFN-γ und IL-2 separat die Expression von TNF-α nur unwesentlich, gemeinsam bewirken sie aber eine starke Expression.

IL-4 und IL-5 können zwar beide den Klassenwechsel in B-Zellen zu IgE hin auslösen, sind aber in Kombination deutlich wirksamer.

Eine negative Modulation der Produktion von Zytokinen kann die Synthese bestimmter Zytokine unterbinden. So reduziert IL-10 die Bildung von Tissue factor und die IL-1-Synthese in Monozyten. IFN-γ kann den IL-4 induzierten Klassenwechsel zur Bildung von IgE hemmen, fördert aber gleichzeitig die Synthese von Immunglobulinen der Klasse IgG2.

Zytokin spezifische Antagonisten kommen auch physiologisch vor. Das IL-1-System besteht aus den zwei strukturell verschiedenen Molekülen IL-1α und IL-1β, die an den Rezeptor IL-1R binden. Ein weiterer Ligand ist der IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra). Bindung von IL-1Ra an einen IL-1R führt nicht zu einer Auslösung eines Signals. Der Rezeptor wird durch die Bindung von IL-1Ra blockiert und steht temporär für die Signalübermittlung nicht mehr zur Verfügung. IL-1Ra spielt in der Begrenzung entzündlicher Reaktionen eine Rolle. Ein weiteres Mitglied der IL-1-Familie, IL-18, kann durch ein Bindeprotein (IL-18 bp) in seiner Wirkung inaktiviert werden.

Abhängig vom Antigen, dass die Antigen präsentierende Zelle (APC) der ruhenden T-Zelle (Th0) präsentiert, entscheidet es sich, ob der Th1- oder Th2-Subzelltyp entsteht und welche Zytokine produziert werden. Bei Selektion der Th1-Antwort werden, aktiviert durch IL-12, die Zytokine IL-2, IFN-γ und TNF-α produziert und die Zell vermittelte Immunantwort dominiert. Bei der Selektion der Th2-Antwort werden, aktiviert durch IL-4, die Zytokine IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 produziert und der humoralen Immunantwort der Vorzug gegeben (Abb. 20.1-4 – Entwicklung der Subpopulationen von T-Helferzellen unter Einwirkung von IL-4 bzw. IL-12).

20.1.6.2 Rezeptoreffekte

Rezeptorexpression

Die Effekte von Zytokinen sind auf bestimmte Populationen von Zellen beschränkt. Das geschieht durch die Kontrolle der Expression ihres Rezeptors. Da gewisse Zelltypen nur Rezeptoren für bestimmte Zytokine besitzen oder exprimieren können, sind sie auch nur für diese Zytokine ansprechbar. Da die Rezeptoren vielfach nicht konstitutiv exprimiert werden, sondern erst nach entsprechender Stimulation, ist abhängig von der Situation nur ein bestimmtes Spektrum an Zytokinrezeptoren auf der Oberfläche einer Zelle vorhanden. So wird der IL-2R nur von aktivierten T-Zellen synthetisiert und IL-2-Rezeptoren werden nur nach IL-1-Stimulierung exprimiert /12/.

Nutzung gleicher Rezeptorproteine durch verschiedene Zytokine

Auf Rezeptorebene findet eine Vernetzung der Zytokinsignale auf der Zelloberfläche statt. Das beruht auf der gemeinsamen Nutzung einer Rezeptorpopulation durch verschiedene Zytokine. So haben die Rezeptoren verschiedene Liganden-bindende Untereinheiten. Beispielsweise sind die β-Untereinheiten der Rezeptoren von IL-3 und IL-5 identisch, ein Grund, warum beide Zytokine an beide Rezeptoren binden können.

Effekte der Signaltransduktion

Nach Bindung des Zytokins an den korrespondierenden Rezeptor erfolgt die Übertragung eines Signals. Abhängig von der jeweiligen Situation können die Signale:

  • Mehrerer Zytokine die gleiche Reaktion auslösen. Während einer Inflammation werden viele Zytokine gebildet und die Signalvermittlung vieler Zytokine fokussiert sich auf wenige intrazelluläre Moleküle der Signalübertragung. Die Reaktion ist deshalb relativ uniform. Denn die Vier-helikalen Zytokine, die Interferone und Zytokine der IL-10-Familie nutzen alle Moleküle der JAK- bzw. STAT-Signalübertragung.
  • Eines Zytokins unterschiedliche Antworten an verschiedenen Zielzellen bewirken. So kann das Signal von TNF-α eine Entzündungsreaktion oder die Apoptose auslösen. IL-1 hat zahlreiche Funktionen bei verschiedenen Zelltypen.

Shedding

Shedding hat im Netzwerk der Zytokine folgende Effekte:

  • Die Fähigkeit der Zellen ein Zell spezifisches Signal auszulösen ist reduziert.
  • Das Zytokin wird Rezeptor gebunden an eine andere Lokalisation im Organismus transportiert und kann dort wirksam werden. Auch kann das an den löslichen Rezeptor gebundene Zytokin mit dem Zellmembran gebundenen Zytokin konkurrieren.
  • Der lösliche Rezeptor-Zytokinkomplex kann an eine neue Zielzelle, die keinen kompletten Rezeptor besitzt, binden und diesen komplettieren. Diese Form der Signalübertragung wird als trans signaling bezeichnet. So bilden durch Shedding entstandene lösliche α-Untereinheiten des IL-6R mit zellgebundenen gp130 einen neuen Rezeptor, wodurch das potentielle Spektrum des IL-6-Signaling erweitert wird.

20.1.7 Zytokinwirkung

Eine Abschätzung der Wirkung von Zytokinen kann auch anhand ihrer biologischen Effekte auf Systeme des Organismus erfolgen, die auf Grund der Zytokinwirkung Indikatormoleküle in das Plasma abgeben. Eine exakte Zuordnung zu einem bestimmten Zytokin ist jedoch nicht möglich. Siehe Tab. 20.1-3 – Charakteristika und Funktion von 30 Zytokinen.

Auf Grund der Wirkung von Zytokinen von sind folgende Indikatormoleküle und entsprechende klinische Aussage möglich:

  • C-reaktives Protein; der Anstieg weist auf eine Akute-Phase Reaktion, ausgelöst durch pro-inflammatorische Zytokine, hin.
  • Neopterin; eine erhöhte Konzentration erlaubt den Rückschluss auf die IFN-γ-Synthese und somit die Aktivierung des zellulären Immunsystems. Daher ist dieser Parameter gut geeignet für das Monitoring von Patienten mit Virusinfekten, Transplantaten und Tumoren sowie zur Beurteilung der Effektivität einer IFN-γ-Therapie.
  • Procalcitonin; dieser Inflammationsmarker wird durch systemische TNF-α-Wirkung induziert. Da sich eine systemische TNF-α-Wirkung auf Situationen wie die Invasion von Endotoxin und vor allem die bakterielle Sepsis beschränkt, ist PCT ein Sepsis-Parameter.
  • E-Selectin: Die Höhe der Konzentration von E-Selektin im Plasma ist ein Maß der Zytokin bedingten Aktivierung von Endothelzellen. Hohe Werte treten bei SIRS, Vaskulitiden und der Herzinsuffizienz auf.
  • Löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2R); die Konzentration des sIL-2R im Plasma ist der Hinweis auf eine Zytokin-bedingte T-Zellaktivierung. Erhöhte Werte zeigen die Aktivität einer Sarkoidose an und sind zur Therapie- und Verlaufsbeurteilung von T-Zell-Malignomen (akute T-Zell-Leukämie) geeignet.

20.1.8 Diagnostischer Einsatz der Zytokine

Die Bestimmung eines breiten Spektrums der Zytokine hat in der klinischen Diagnostik auf Grund ihrer Pleiotropie und Redundanz keine diagnostische Wertigkeit erlangt. Der diagnostischer Wert einzelner Zytokine beschränkt sich auf bestimmte Fragestellungen, insbesondere in der Diagnostik einer Inflammation.

Einen Überblick zu den etablierten diagnostischen Indikationen der Zytokinbestimmung gibt Tab. 20.1-4 – Indikationen zur quantitativen Bestimmung von Zytokinen und Zytokinrezeptoren.

20.1.8.1 Indikation

  • Aktivität einer systemischen Entzündung, Infektions- und Trauma-assoziierte Pathogenesen, Transplantatabstoßung, Immunprozesse, Autoimmunerkrankungen.
  • Prognosemarker in der Intensivmedizin (IL-6, IL-8, IL-10).

20.1.8.2 Untersuchungsmaterial

Plasma, Serum, Liquor cerebrospinalis und andere extravaskuläre Flüssigkeiten: 1 ml

20.1.8.3 Bestimmungsmethode

Immunoassays wie der Enzyme-linked immunoassay (ELISA).

20.1.8.4 Bewertung

Zytokine üben ihre biologische Wirkung bei Konzentrationen im pikomolaren Bereich aus und ihre biologische Halbwertszeit in Blut und Körperflüssigkeiten ist kurz und liegt für die meisten Zytokine im Minutenbereich (Ausnahme z.B. IL-12) /4/. Ursachen der kurzen Halbwertszeit sind die Bindung an Zellmembran gebundene Rezeptoren, an Plasmaproteine, an lösliche Rezeptoren, der proteolytische Abbau und die Eliminierung über die Nieren. Hinzu kommt, dass Zytokine nach Stimulation meist nur für wenige Stunden und im Allgemeinen lokal und nicht systemisch produziert werden. Die Beurteilung der Konzentration im Plasma/Serum und im Liquor cerebrospinalis ist problemlos möglich. Zur Beurteilung der Konzentration von Zytokinen in der bronchoalveolären Lavage (BAL) sind konstante Spülvolumina erforderlich.

Einen wesentlichen Einzug hat die Bestimmung von Zytokinen routinemäßig nur in der Intensivmedizin und der Transplantationsmedizin.

In der Intensivmedizin liegt ein wesentliches Problem darin, die Entwicklung einer lokalen Entzündung (Infektions- oder Trauma-bedingt) zum SIRS frühzeitig zu erkennen. Die Entwicklung wird begleitet durch eine Anstieg der pro-inflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-1, IL-6 und IL-8 im Plasma. Hohe Konzentrationen von IL-6 und IL-8 sind mit einem SIRS assoziiert, persistierend hohe Werte mit einer schlechten Prognose /5/.

Zur Frühdiagnostik immunologischer Komplikationen nach Organtransplantation werden zur Erkennung einer Rejektionskrise IL-6, IFN-γ und TNF-α bestimmt. Die diagnostischen Sensitivitäten betragen 90–95 % bei einer Spezifität von 40–60 % /6/.

20.1.8.5 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Ein Anstieg der Zytokine tritt auf bei der Aktivierung von Immunzellen, bei der Blutgerinnung und dem Kontakt mit dem Spritzenmaterial. Deshalb ist die Zytokinbestimmung aus Plasma (Heparin, EDTA) zu empfehlen. Die Separation des Plasmas von den Blutzellen sollte innerhalb von 4 h erfolgen und die Proben sollten bis dahin kühl gelagert werden. Manche Tests werden durch Antikoagulantien (besonders EDTA) beeinträchtigt. Generell müssen die Vorschriften der Hersteller des Testkits beachtet werden.

Bestimmungsmethode

Tests unterschiedlicher Hersteller zum Nachweis des gleichen Zytokins erbringen oft differente Ergebnisse obwohl die Kalibration sich auf internationale Zytokinstandards (NIH/WHO-Standards) bezieht. Ursachen für differente Resultate beruhen auf einer unterschiedlichen Epitopspezifität und auf der Affinität der im Testkit verwendeten Antikörper.

Viele Zytokine sind nur als Dimer oder Trimer biologisch aktiv. Jedoch erkennen manche ELISA auch noch die biologisch inaktiven Monomere oder proteolytische Spaltprodukte. Dies muss für die Diagnostik aber nicht von Nachteil sein, da die Halbwertszeit des biologisch aktiven Zytokins in vivo so kurz ist, dass es oft dem Nachweis entgeht. Der Nachweis von Spaltprodukten, der viel lang andauernder nach einer zeitlich limitierten Zytokinfreisetzung möglich ist, gibt jedoch einen Hinweis auf die Historie einer Zytokinfreisetzung in den letzten Stunden oder gar Tagen. Dies ist besonders für den Nachweis von TNF-α ausführlich untersucht worden /6/.

Die Nachweisempfindlichkeit der Immunoassays liegt bei unter 10 pg/ml, in einigen Assays sogar bei unter 1 pg/ml, so dass auch Konzentrationen von Zytokinen im Plasma/Serum Gesunder gemessen werden können.

Hämolyse

IL-8 wird an den Duffy-Rezeptor von Erythrozyten gebunden. Eine Hämolyse führt zur Freisetzung großer Mengen an IL-8 und zu falsch-hohen Werten von IL-8 im Plasma oder Serum.

Stabilität

Die Messung sollte innerhalb von 4 h nach Blutentnahme erfolgen. Im Serum/Plasma sind Zytokine bei –70 °C über Jahre haltbar.

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20.2 Interleukin-6 (IL-6)

Lothar Thomas

IL-6 ist ein multifunktionelles Zytokin mit einem breiten Bereich von biologischen Aktivitäten an Zielzellen/12, 3/. Es reguliert Immunfunktionen, die Akute-Phase Reaktion und hat Einfluss auf die Hämatopoese und den Metabolismus des Knochens. Die Signalübertragung von IL-6 erfolgt über den IL-6 Rezeptor, der aus zwei funktionellen Proteinen der Zellmembran besteht:

  • Dem 80 kDa bestehenden Liganden bindenden Protein, auch als IL-6 Rezeptor (IL-6R), IL-6R alpha Kette oder CD126 bezeichnet.
  • Der 130 kDa, nicht Liganden bindenden, zur Signal übertragende Kette gehörenden Komponente, bekannt als Glykoprotein 130 (gp130), IL-6R β-Kette oder CD130.

In Zellen, die genügend IL-6R in der Zellmembran enthalten, bindet IL-6 an diese Rezeptoren, der IL-6/IL-6R Komplex induziert eine Homodimerisierung des Moleküls gp130 und ein hoch affiner funktioneller Komplex aus IL-6, IL-6R and gp130 wird gebildet.

In Zellen die nur ungenügend IL-6R in der Zellmembran haben beginnt die IL-6 vermittelte Signalübertragung mit der Bindung von IL-6 an die ungebundene gelöste Form des IL-6R (sIL6-R). Dieser Form fehlt der membranöse und intrazytoplasmatische Anteil des 80kDa IL-6R Moleküls. Somit kann sowohl der Membran-gebundene IL-6R, als auch die ungebundene Form ein Signal des IL-6 in die Zelle tragen, wenn die Zellmembran das gp130 exprimiert. Beträchtliche Mengen von sIL-6R sind im Serum und den Körperflüssigkeiten enthalten.

IL-6 spielt physiologisch eine wichtige Rolle, aber eine nicht regulierte Überproduktion kann pathologische Zustände bewirken wie inflammatorische, autoimmune und lymphoproliferative Störungen. Tocilizumab ist ein gegen IL-6 gerichteter Antikörper und hemmt kompetitiv die IL-6 Wirkung. Tocilizumab ist wirksam in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Castleman disease /3/.

20.2.1 Indikation

  • Diagnostischer und prognostischer Parameter bei Trauma, SIRS, Sepsis und bei kritisch kranken Patienten.
  • Frühdiagnostik der neonatalen Sepsis.
  • Nach isoliertem Schädel-Hirn Trauma.
  • Verlaufsbeurteilung bei ARDS und künstlicher Beatmung.

20.2.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, vorwiegend ELISA-Verfahren.

20.2.3 Untersuchungsmaterial

Plasma, Serum, Liquor cerebrospinalis, Broncho-alveoläre Lavage: 0,5–1 ml

20.2.4 Referenzbereich

Plasma: Unter 10 ng/l

20.2.5 Bewertung

Wesentlich sind die Funktionen von IL-6 im Ablauf der Entzündung durch Kontrolle, Differenzierung, Proliferation, Migration und Apoptose von Zielzellen. IL-6 hat aber auch wichtige Funktionen im Metabolismus, der embryonalen Entwicklung und des immunologischen Gedächtnisses.

Siehe auch Tab. 20.2-1 – Aktivierende Funktionen von IL-6.

IL-6 ist ebenfalls von Bedeutung:

  • Als wesentlicher Faktor in der Pathologie der Anämie chronischer Erkrankungen (anemia of chronic disease, ACD), denn IL-6 induziert die vermehrte Bildung von Hepcidin, das einen funktionellen Eisenmangel bewirkt (Beitrag 7.6 – Hepcidin). Dieser führt zu einer Eisenmangel-Erythropoese, da Hepcidin den Eisentransporter Ferroportin hemmt. Als Folge resultiert eine mangelnde Eisenresorption und ungenügende Eisenfreisetzung aus den Speichern (Hepatozyten und retikuloendotheliales System), wodurch die Eisenkonzentration im Serum erniedrigt ist /4/.
  • IL-6 verstärkt die Expression des Zinkimpoters ZIP14 der Hepatozyten und führt somit zu einem Zinkmangel im Serum, der bei einer Entzündung gemessen wird.
  • Im Knochenmark verstärkt IL-6 die Megakaryozytenreifung mit der Folge einer Vermehrung der Thrombozyten.
  • IL-6 stimuliert die Differenzierung naiver CD4+T-Zellen, wodurch die angeborene und erworbene Immunität verlinkt werden.
  • IL-6 wird in den Stromazellen des Knochenmarks gebildet. Es erfolgt die Aktivierung von RANKL. Dieser Faktor ist unverzichtbar für die Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten (Beitrag 6.1 – Knochenstoffwechsel).

20.2.5.1 Akute Inflammation

IL-6 ist ein Frühmarker der Inflammation. Siehe:

Erhöhte Werte sind schon 24–48 h vor dem Auftreten klinischer Symptome wie Fieber messbar. In der Frühphase der Inflammation ist IL-6 anderen Inflammationsmarkern wie Leukozytenzahl, CRP und Procalcitonin überlegen. Bei einer systemischen Infektion erkennen Immunzellen wie Monozyten/Makrophagen und dendritische Zellen über ihre Toll-like receptors molekulare Strukturen von grampositiven Bakterien (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPS) und das Lipopolysaccharid gramnegativer Bakterien. Immunzellen bilden IL-6, vermittelt durch TNF-α. IL-6 steigt nach 1 h an und kann bis zu 48 h erhöht sein (Abb. 20.2-1 – Anstieg und Abfall von IL-6 nach einem inflammatorischen Stimulus durch Injektion von Lipopolysaccharid).

Auch Nicht-Immunzellen wie Endothelzellen, Keratinozyten und Fibroblasten werden durch nicht infektiöse Faktoren wie Hypoxie direkt stimuliert und führen zu einer längerfristigen (24–72 h) Produktion von IL-6. Deshalb kann ein erhöhter IL-6-Wert auf infektiöser oder nicht-infektiöser Genese beruhen. Hohes IL-6 bei persistierend niedrigem TNF-α ist eher auf eine Hypoxie und nicht-infektiöse Faktoren, als auf eine Infektion hinweisend /5/.

Während IL-6 bei einer komplikationslosen Inflammation durch Gewebeschädigung (postoperativ) rasch wieder abfällt, weisen hoch bleibende Werte auf eine infektiöse Komplikation hin. Die IL-6-Konzentration und der Verlauf sind von dem Schweregrad der Inflammation und der auslösenden Ursache abhängig. Die relative Änderung von IL-6 während der Inflammation ist diagnostisch bedeutsam.

Es gibt keine klaren Grenzwerte von IL-6 für die Ursache und das Ausmaß einer akuten Inflammation. Denn die interindividuellen Schwankungen der IL-6-Freisetzung sind, bedingt durch die phasenweise Freisetzung anti-inflammatorischer Zytokine, erheblich. Somit hat die IL-6 Bestimmung vorwiegend eine Bedeutung in der individuellen Verlaufsbeurteilung.

Generell gilt aber schätzungsweise:

  • Werte < 10 ng/l schließen die akute Inflammation aus.
  • Konzentrationen ≤ 150 ng/l sind durch lokale Infektionen wie Pyelonephritis, Pneumonie oder Abszess bedingt.
  • Werte > 150 ng/l sind auf eine systemische Inflammation (SIRS, Sepsis) hinweisend.
  • Konzentration ≥ 1.000 ng/l charakterisieren den Patienten mit hohem Risiko einer schweren Sepsis, insbesondere, wenn die Werte mehr als 3 Tage persistieren.

Untersuchungen des Verlaufs haben eine höhere Aussagekraft als Einzelbestimmungen, ausgenommen sind die neonatale Sepsis und extrem hohe IL-6-Werte nach Trauma, bei SIRS und Sepsis. Sie sind prognostisch ungünstig.

Im sogenannten cytokine storm, einer potentiell fatalen Immunreaktion, verursacht durch eine Hyperaktivität von Immunzellen, wird ein starker Anstieg von IL-6 gemessen, ohne dass es zu einem Anstieg anderer Inflammationsmarker kommt.

20.2.5.2 Neonatale Sepsis

Zum Nachweis der neonatalen Sepsis ist die deutlich erhöhte Konzentration von IL-6 im Nabelschnurblut ein guter Indikator. Das gilt auch für hohe IL-6-Konzentrationen im Plasma von kritisch kranken Kindern mit Verdacht auf SIRS und Sepsis. Eindeutige Erhöhungen von CRP sind erst 24–36 h später messbar. Generell ermöglicht die Bestimmung von IL-6 eine frühzeitigere Intervention als andere Inflammationsmarker.

20.2.5.3 Chronische Inflammation

Die Bedeutung von IL-6 für die Diagnostik der Aktivität chronischer Entzündungen ist weniger klar, da nur wenige Vorteile gegenüber den protrahiert reagierenden indirekten Entzündungsmarkern wie CRP bestehen.

20.2.5.4 Nicht-inflammatorische IL-6-Antwort

Isoliert hohes IL-6, vor allem über mehrere Tage anhaltend, deutet auf eine Aktivierung nicht-immunologischer Zellen hin. Dies kann Folge einer direkten Interaktion von Bakterien und deren Produkte (LPS) mit Endothelzellen und Keratinozyten sein.

Gewebehypoxie und -trauma verursachen ebenfalls die Freisetzung von IL-6 aus nicht immunologischen Zellen. Daher ist die IL-6-Konzentration ein guter Marker zur Einschätzung des Ausmaßes einer Organschädigung bei SIRS und der peripheren Hypoxie. Das erklärt die Indikation der IL-6-Messung vor allem in der Intensivmedizin.

Zustände, die ebenfalls mit Erhöhungen von IL-6 einhergehen sind die Schwangerschaft und das ovarielle Hyperstimulations-Syndrom (OHSS). IL-6 steigt in der Schwangerschaft im Trimenon 1 und 2 kontinuierlich an und zeigt im Plasma mediane Werte um 50 ng/l, im Fruchtwasser ist die Konzentration 100 fach höher. Beim OHSS betragen die Werte im Plasma über 100 ng/l und sind in der Peritonealflüssigkeit bzw. dem Ascites 20–50 fach höher/6/.

Bei sterilen operativen Eingriffen geht der Anstieg von IL-6 dem Anstieg der Körpertemperatur und der Akute-Phase Proteine voraus.

20.2.6 Hinweise auf Störungen

Bestimmungsmethode

Ein Grund für unterschiedliche Werte mit den Tests verschiedener Hersteller beruht darauf, dass IL-6 als Monomer, Dimer oder Multimer auftritt oder aber gebunden an weitere Proteine wie CRP oder den löslichen IL-6-Rezeptor. Es ist fraglich, ob ein Test nur das freie IL-6 oder welchen zusätzlichen Anteil des IL-6-Spektrums erfasst.

Einflussgrößen

Antikörpertherapien (OKT 3, ATG) führen zu einem Anstieg mit falsch-positiven Werten. Ebenso finden sich in den ersten 2–3 Tagen nach Operationen erhöhte Konzentrationen ohne sichtbare klinische Relevanz.

Stabilität

Plasma und Zellen sollten innerhalb von 4 h separiert werden. Bei Aufbewahrung über 1 Tag ist eine Lagerung bei –20 °C empfehlenswert, bei Aufbewahrung über 1 Woche bei –70 °C. Ähnliches trifft für Proben aus anderen Körperflüssigkeiten zu.

20.2.7 Pathophysiologie

Biologische Effekte von IL-6

Die IL-6 Zytokin Familie hat folgende Mitglieder IL-11, IL-27, IL-31, OSM, leukemia inhibitory factor (LIF9 cardiotrophin-1 (CT-1) cardiotrophin-like cytokine CLC) , neuropoietin/cardiotrophin2 (NP) and CTNF.

IL-6 besteht aus 212 Aminosäuren und gehört zur Familie der Vier-helikalen Zytokine. Das Gen IL-6 ist auf dem Chromosom 7p21 lokalisiert und hat glucocorticoid- responsive elements. Erhöhungen der Glucokortikoid-Konzentration aus Krankheits bedingter Ätiologie oder die Therapie mit Glucokortikoiden unterdrücken die Produktion von IL-6 und somit auch von CRP.

IL-6 wird von einem breiten Spektrum von Immunzellen gebildet, insbesondere Makrophagen, dendritischen Zellen, Lymphozyten, Endothelzellen, Fibroblasten und Muskelzellen . Die Funktionen von IL-6 werden meist als pro-inflammatorisch bezeichnet und als wesentliche Funktion die Vermittlung der Akute-Phase Reaktion angesehen. Daneben übt IL-6 aber noch weitere Aktionen aus. So hat es wichtige Aufgaben im Immunsystem bei der Reifung von Immunzellen, der Aktivierung von T-Zellen und der Bildung von Immunglobulinen durch B-Zellen. Auch aktiviert es Endothelzellen zur Produktion von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen und rekrutiert somit Leukozyten an den Entzündungsherd /5/.

Bei der T-Zellaktivierung spielt IL-6 eine regulierende Rolle. Es gibt drei Gruppen von Effektorzellen (T-regulatorische Zellen) /7/:

  • Th1 Zellen. Sie bilden große Mengen von Interferon-gamma, induzieren eine Hypersensitivitätsreaktion, aktivieren Makrophagen und sind wichtig für die Abwehr von intrazellulären Pathogenen.
  • TH2-Zellen. Sie produzieren Il-4 und sind wichtig für die Produktion von IgE und die Rekrutierung von Eosinophilen an den Ort der Inflammation, z.B. zur Abwehr einer parasitären Infektion.
  • TH17-Zellen. Sie bilden eine Reihe von Zytokinen, z.B. IL-17, aber kein Interferon-gamma oder IL-4. IL-17 ist ein pro-inflammatorisches Zytokin das an dem Zusammenspiel einer spezifischen Immunantwort teilnimmt /7/.

Siehe auch Abb. 20.2-2 – Zytokin-aktivierte Transformation ruhender T-Helferzellen in verschiedene CD4+-T-Zellsubtypen).

Literatur

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20.3 Interleukin-8 (IL-8)

Lothar Thomas

IL-8 ist ein Mitglied der Chemokinfamilie CXC der Zytokine. Es wird zwar von vielen Zelltypen produziert, aber hauptsächlich handelt es sich um Leukozyten. Die IL-8 Produktion wird von verschiedenen Signalen stimuliert wie bakteriellen Lipopolysacchariden oder anderen pro-inflammatorischen Signalen. IL-8 ist wichtig in der Immunabwehr, da es die Rekrutierung von Granulozyten und Monozyten an den Ort der Entzündung vermittelt. IL-8 ist in unterschiedliche systemische inflammatorische Erkrankungen involviert /1/.

Durch eine Hämolyse wird die Konzentration im Plasma erheblich beeinflusst. Das Gesamt-IL-8 im Blut wird im Hämolysat bestimmt.

20.3.1 Indikation

  • Frühdiagnostik der neonatalen Sepsis.
  • Prognosemarker bei Trauma, SIRS und Sepsis.
  • Prognostische Bedeutung in der BAL-Flüssigkeit für die Frühdiagnose eines akuten Lungenversagens (ARDS) nach Trauma oder Verbrennung.

20.3.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, vorwiegend ELISA-Verfahren.

20.3.3 Untersuchungsmaterial

  • Plasma: 0,1–1 ml
  • EDTA-Blut: 0,05–1 ml

Für die Herstellung des Hämolysats werden im Labor 0,05 ml Vollblut mit 0,05 ml Hämolyselösung versetzt.

  • Bronchoalveoläre Lavage (BAL)-Füssigkeit: 5 ml

20.3.4 Referenzbereich

Plasma/Serum

≤ 10 ng/l

EDTA-Blut (Hämolysat)

≤ 200 ng/l

20.3.5 Bewertung

IL-8 ist ein Marker der Aktivierung von Immunzellen und einer akuten Entzündung unterschiedlichster Genese. Wie bei IL-6 ermöglichen auch erhöhte Werte von IL-8 keine differentialdiagnostischen Aussagen. Untersuchungen des Verlaufs haben eine größere Aussagekraft als Einzelbestimmungen. Eine Ausnahme sind die neonatale Sepsis und hohe IL-8-Werte in der BAL-Flüssigkeit beim beginnenden ARDS.

Isoliert hohes IL-8 mit gering oder nicht erhöhter TNF-α-Konzentration, aber kombiniert mit hohen IL-6-Werten, vor allem über mehrere Tage anhaltend, deuten auf die Aktivierung nicht-immunologischer Zellen hin. Dies kann Folge einer Gewebehypoxie, oder eines malignen Tumors sein.

Die Bedeutung von IL-8 für die Diagnostik der Aktivität chronischer Entzündungen oder von Organerkrankungen wie z.B. der Schilddrüse oder der Leber ist weniger eindeutig. In Tab. 20.3-1 – Verhalten von IL-8 bei Erkrankungen und Zuständen sind Beispiele von Erkrankungen und Zuständen aufgezeigt, bei denen IL-8 von diagnostischer Bedeutung ist oder werden könnte.

20.3.6 Hinweise auf Störungen

Bestimmungsmethode

Leichte Hämolysen führen zu einer Erhöhung der IL-8-Konzentration, wenn die Bestimmung im Plasma oder Serum erfolgt. Auch ist die IL-8-Konzentration im Plasma positiv mit dem Hämatokrit korreliert, nicht aber bei der Bestimmung im Hämolysat /8/.

Stabilität

Plasma und Zellen sollten innerhalb von 4 h separiert werden. Bei Aufbewahrung über 1 Tag ist eine Lagerung von Plasma bei –20 °C empfehlenswert, die Aufbewahrung über 1 Woche muss bei –70 °C erfolgen. Ähnliches trifft für Proben aus anderen Körperflüssigkeiten zu.

20.3.7 Pathophysiology

IL-8 ist ein Protein des Molekulargewichts von 8,4 kDa und wird von Makrophagen, Endothelzellen und neutrophilen Granulozyten gebildet. Es gehört zur Familie der CXC-Chemokine und signalisiert über die beiden Rezeptoren CXCR1 und CXCR2 der Zellmembran. IL-8 ist ein Chemoattractant für neutrophile Granulozyten und involviert in die Angiogenese, Zellproliferation und Apoptose. Die erhöhte Expression von IL-8 und seiner Rezeptoren wird bei der Gewebeinfiltration von Leukozyten, in Tumor-assoziierten Makrophagen und in Krebszellen gemessen.

IL-8 wird wie IL-6 reguliert, 1–3 h nach Endotoxininvasion sezerniert und sofort an seine korrespondierenden Rezeptoren auf den neutrophilen Granulozyten gebunden. Die Halbwertszeit beträgt unter 4 h.

Nur ein kleiner Teil des im Plasma befindlichen IL-8 liegt in freier Form vor, denn 97 % sind an zelluläre Rezeptoren wie die Duffy-antigen related chemokine receptors (DARC) gebunden /3/. Das DARC-gebundene IL-8 ist biologisch inaktiv gegenüber den neutrophilen Granulozyten, kann aber wieder freigesetzt werden durch Pathogene oder wenn es durch andere Zytokine verdrängt wird. Etwa 85 % des IL-8 im Blut liegen an Erythrozyten gebunden vor.

Literatur

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20.4 Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)

Lothar Thomas

TNF-α ist ein zytotoxisches Zytokin, das den apoptotischen Zelltod induziert unter Aktion mit seinem Rezeptor TNFR1. Die Bindung von TNF-α an TNFR1 ermöglicht der TNF Rezeptor-1-assoziierten death domain (TRADD) spezifisch mit der death domain von TNFR1 zu interagieren Diese dient als Plattform zur Aktivierung verschiedener Signalmoleküle. TNF-α hat eine wichtige Funktion in der Apoptose von Zellen /1/.

20.4.1 Indikation

  • Überschießende Entzündungsreaktion bei Sepsis und Trauma.
  • Aktivitätsdiagnostik chronischer Entzündungen, z.B. rheumatoide Arthritis.
  • Multiple Sklerose (Bestimmung im Liquor cerebrospinalis).
  • Differenzierung der bakteriellen Meningitis von anderen Meningitiden (Bestimmung im Liquor cerebrospinalis).

20.4.2 Bestimmungsmethode

ELISA oder Lumineszenz-Immunoassay. Es werden zwei Antikörper eingesetzt, die gegen verschiedene Epitope von TNF-α gerichtet sind. Unterschieden werden:

  • Kommerzielle Tests. Sie erfassen nur das bioaktive soluble TNF-α (sTNF-α).
  • Gesamt-TNF-α. Sie erfassen transmembranöses TNF-α (tmTNF-α) und sTNF-α.

20.4.3 Untersuchungsmaterial

Heparin- oder EDTA-Plasma, Serum: 1 ml

20.4.4 Referenzbereich

Gesamt-TNF-α

≤ 20 ng/l

Bioaktives TNF-α (sTNF-α)

≤ 5 ng/l

20.4.5 Bewertung

Lokale, durch TNF-α vermittelte Signale sind für die normale Entwicklung und Funktion des Immunsystems erforderlich /2/.

Die systemische Freisetzung von TNF-α durch aktivierte Makrophagen modifiziert die anti-koagulatorischen Eigenschaften von Endothelzellen, aktiviert neutrophile Granulozyten und induziert die Produktion anderer Zytokine.

Die exzessive Produktion von TNF-α führt zu schweren inflammatorischen Reaktionen, Gewebeschädigung und Schock.

Die chronisch leicht erhöhte Produktion von TNF-α trägt zur chronischen Entzündung, Fieber, Anämie und neurologischen Erkrankungen bei. Bei herzinsuffizienten Patienten charakterisiert ein erhöhtes TNF-α eine Subgruppe mit ausgeprägter Kachexie und deutlich schlechterer Prognose /3/. Eine erhöhte Konzentration von TNF-α erlaubt keine differentialdiagnostischen Schlussfolgerungen, sondern ist lediglich ein Marker für einen ablaufenden Entzündungsprozess unterschiedlichster Genese.

Nach akuter Aktivierung wird TNF-α nur kurzfristig (< 6 h) sezerniert, bei aktivierten Mastzellen nur in einem einzelnen Schuss. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt < 5 Minuten. Der Nachweis von bioaktivem TNF-α-Homomonomer (sTNF-α) bedeutet, dass dies innerhalb der letzten 4–6 h produziert wurde, tmTNF-α lässt sich oft noch 24 h und länger nachweisen. Damit haben beide Testsysteme eine unterschiedliche Aussage:

  • Der Nachweis von sTNF deutet auf eine kurzfristig abgelaufene oder noch laufende systemische Entzündung.
  • Der Nachweis nur von tmTNF zeigt an, dass eine inflammatorische Reaktion in den letzten 1–2 Tagen stattgefunden hat.

Erkrankungen und Zustände mit erhöhtem TNF-α sind in Tab. 20.4-1 – Verhalten von TNF-α bei Erkrankungen und Zuständen aufgeführt.

Das Verhalten von TNF-α in Relation zu weiteren Markern einer Inflammation in der Beurteilung der entzündlichen Aktivität unter der Therapie mit Methotrexat ist aufgeführt in Tab. 20.4-2 – TNF-α und andere Inflammationsmarker vor und unter Methotrexat-Therapie der rheumatoiden Arthritis

20.4.6 Hinweise auf Störungen

Bestimmungsmethode

Die Präsenz löslicher Rezeptoren von TNF-α in der zu untersuchenden Probe kann die Immunoassays stören, in dem sie zum einen eine den TNF-α stabilisierende Bindung eingehen, zum anderen durch Kompetition mit den Capture-Antikörpern den Immunoassay stören /4/.

Stabilität

Im Liquor cerebrospinalis bei –70 °C etwa 5 Jahre, bei –20 °C und +4 °C jeweils 190 und 90 Tage /5/.

20.4.7 Pathophysiologie

TNF-α is ein Mitglied der Zytokin-Superfamilie mit gut charakterisierten Funktionen in Bezug auf das Überleben von Zellen, der Differenzierung, der Apoptose und der Antwort auf eine Inflammation /25/.

TNF-α wird als monomeres Typ 2 transmembranes Pro-Protein (tmTNF) aus 233 Aminosäuren synthetisiert und hat ein MG von 26 kD. Der zytoplasmatische Anteil des tmTNF wird von dem TNF-α converting enzyme (TACE), einer Metalloprotease, abgespalten unter Freisetzung von sTNF, einem Peptid mit 157 Aminosäuren und einem MG von 17 kD. Zur Ausübung einer Signalfunktion aggregieren drei sTNF oder drei mTNF zu einem Homotrimer unter Bildung einer Kegelform /5/. Das den TNF-α kodierende Gen ist im MHC-Locus auf Chromosom 6 zwischen 6p21.1 und 6p21.3 lokalisiert.

Immunzellen, insbesondere Makrophagen, aber auch dendritische Zellen, NK-Zellen, T- und B-Zellen, Mikroglia, Astrozyten und bestimmte neuronale Zellen produzieren beide molekularen Formen des TNF-α (sTNF und tmTNF) nach Aktivierung. Beide Formen sind biologisch aktiv und ihr Verhältnis im Blut ist vom Zelltyp, dessen Aktivierungsstatus und dem Stimulus, der die Produktion von TNF-α triggert, abhängig.

TNF-α übt pleiotrope Funktionen aus in der Immunität, der Inflammation, der Zellproliferation und der Apoptose.

TNF-α (sTNF und tmTNF) reagiert mit zwei strukturell ähnlichen, aber funktionell verschiedenen Rezeptoren (TNFR), und zwar TNFR1 (p55, CD120a) und TNFR2 (p75, CD120b) /25/. Die trimäre Struktur der Rezeptoren gleicht derjenigen des aktiven TNF-α. Die TNFR sind transmembrane Proteine, die aus zwei identischen Untereinheiten bestehen. Die extrazelluläre Domäne enthält 3er bis 6er Sequenzen Cystin-reicher Aminosäuren /5/. Siehe auch Abb. 20.4-1 – Produktion von TNF-α und Reaktion mit Zielzellen.

TNFR1 wird konstitutiv von nahezu allen Körperzellen, außer den Erythrozyten exprimiert und enthält eine 60 Aminosäuren lange zytoplasmatische Sequenz die als Death domain bezeichnet wird. Diese Domain ist erforderlich zur Transduktion eines apoptotischen Signals. TNF-α bindet bevorzugt an TNFR1.

TNFR2 ist induzierbar und wird von Endothelzellen, Immunzellen und einigen Populationen neuronaler Zellen gebildet. Die Signaltransduktion über diesen Rezeptor aktiviert pro-inflammatorische Signale und Überlebenssignale. TNFR2 haben keine Death domain und aktivieren deshalb keine die Apoptose einleitende Caspasen. Die tmTNF-α binden bevorzugt an TNFR2.

Der prinzipielle Weg zur Übermittlung von Signalen führt zur Aktivierung von Nuclear factor Kappa B mit nachfolgender Transkription pro-inflammatorischer und anti-apoptotisch wirkender Gene, während ein besonderer Weg zur Apoptose führt. Der erfolgt über die Aktivierung der Caspasen 8 und 3 (programmierter Zelltod) /6/.

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20.5 Löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2)

Lothar Thomas

Nach Aktivierung setzen T-Zellen den löslichen Interleukin-2 Rezeptor (sIL-2R) frei und eine Anzahl von Zytokinen wie IL-2 und IL-4. Diese sind involviert in die Verstärkung und Modulation des Netzwerks von Immunzellen und induzieren die Proliferation von B-Zellen.

Erhöhte Konzentrationen von sIL-2R im Serum werden bei zahlreichen Autoimmunerkrankungen gemessen wie der rheumatoiden Arthritis, dem systemischen Lupus erythematodes, der Kawasaki-Erkrankung, bei Transplantierten kurz vor Abstoßung des Transplantats, bei viralen Infektionen wie HIV, Hepatitis, hämatologischen Neoplasien und Lungentumoren, und auch bei Patientinnen mit Präkanzerose oder Krebs der Zervix /123/.

Erfolgt die Bestimmung von sIL2-R mit Immunoassays, so ist der detektierende Antikörper gegen die α-Kette des sIL2R gerichtet. Diese Tests werden als IL-2Rα Assays bezeichnet

20.5.1 Indikation

  • Nach Organtransplantation (Früherkennung von Komplikationen wie Abstoßungsreaktion oder Infektion).
  • Aktivitätsbeurteilung der Sarkoidose.
  • Aktivitätsbeurteilung lymphoproliferativer Erkrankungen.

20.5.2 Bestimmungsmethode

Enzyme-linked Immunoassay. Bei einem Sandwich-Enzyme-linked Immunoassay werden zwei monoklonale Antikörper gegen IL-2Rα eingesetzt. Der erste ist an die Kavität der Mikrotiterplatte gebunden, der Zweite mit Meerrettichperoxidase konjugiert. Nach Bindung von IL-2Rα an die Antikörper der Kavität und einem Waschschritt, werden die Kavität gebundenen IL-2Rα-Moleküle durch den konjugierten Antikörper markiert.

20.5.3 Untersuchungsmaterial

  • Heparinplasma, Serum: 1 ml
  • Liquor cerebrospinalis: 0,5 ml

20.5.4 Referenzbereich

  • Plasma/Serum: 112–502 U/ml /4/
  • Liquor cerebrospinalis (in zytologisch normalen Proben): ≤ 10 U/ml /3/

1 U entsprechen 3,3 pg.

20.5.5 Bewertung

Erhöhte Konzentrationen an sIL-2Rα sind der Indikator für einen aktiven zellvermittelten Immunprozess (Tab. 20.5-1 – Ursachen erhöhter sIL-2R-Werte). Der Nachweis im Plasma/Serum dient zur Beurteilung der Aktivität bestimmter Erkrankungen. Signifikante Erhöhungen werden bei Transplantatabstoßung, Autoimmunerkrankungen, Neoplasien, Infektionen, der Behandlung mit IL-2 und im Endstadium chronischer Nierenerkrankungen diagnostiziert /4/. Die erhöhte sIL-2Rα-Konzentration erlaubt keine differentialdiagnostische Aussagen, sondern ist nur ein Marker für eine zelluläre Immunaktivierung unterschiedlichster Genese.

In der klinischen Diagnostik ist sIL-2Rα ein brauchbarer Marker:

  • In der nicht invasiven Aktivitätsdiagnostik der Sarkoidose und zuverlässiger als Angiotensin-Converting Enzyme. Siehe Beitrag 1.5 – Angiotensin-Converting Enzyme (ACE).
  • Ein frühes Alarmzeichen für beginnende Komplikationen nach Organtransplantation, wobei über die Art der Komplikation (Infektion, Rejektion) keinerlei Aussagen getroffen werden können.
  • Ein guter Parameter zur Untersuchung des Verlaufs (Rezidiverkennung) IL-2R-positiver T-Zell-Neoplasien.

Einzelbestimmungen sind nur begrenzt sinnvoll, oft sind nur Untersuchungen des Verlaufs aussagekräftig. Das Verhalten von IL-2R bei ausgewählten Erkrankungen und Zuständen ist aufgezeigt in Tab. 20.5-2 – Verhalten von sIL-2R bei Erkrankungen und Zuständen.

20.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Bestimmt wird immer die α-Kette des IL-2R, unabhängig davon, ob der Test sIL-2R oder sIL-2Rα genannt wird. Die mit verschiedenen kommerziellen Tests gemessenen Werte zeigen eine akzeptable Vergleichbarkeit.

Referenzbereich

Bis zum 6. Lj. ist die sIL-2Rα Konzentration von Kindern höher als von Erwachsenen, fällt bis zum Alter von 17 Lj. und erreicht dann die Werte Erwachsener /5/. Ältere Menschen haben in der Tendenz höhere Werte als junge Erwachsene.

Stabilität

Bei Aufbewahrung über 1 Tag ist eine Lagerung bei –20 °C empfehlenswert.

20.5.7 Pathophysiologie

Interleukin-2 (IL-2)

IL-2 ist ein Marker der Aktivierung von T-Zellen und wird vorwiegend von aktivierten CD4+T-Zellen produziert. Siehe Abb. 20.1-4 – Entwicklung der Subpopulationen von T-Helferzellen unter Einwirkung von IL-4 bzw. IL-12. IL-2 kann aber auch von nicht stimulierten CD8+T-Zellen, dendritischen Zellen und Thymuszellen gebildet werden. IL-2 ist ein Zytokin mit immunmodulatorischen Funktionen, die wichtig zur Aufrechterhaltung der Immunfunktion sind. Die Proliferation und Expansion Antigen-spezifischer T-Zellen wird in autokriner (CD4+T-Zellen) und parakriner Weise (CD8+T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, Lymphokin aktivierte Zellen, neutrophile Granulozyten, Monozyten, γ/δ-T-Zellen) durch IL-2 stimuliert. Auch erfolgt dadurch die Produktion weiterer Zytokine.

Eine weitere wichtige Rolle spielt IL-2 in der Förderung des Überlebens von T-regulatorischen Zellen (CD4+CD25+ Tregs), deren Aufgabe in der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz besteht. Durch eine mangelnde IL-2 Wirkung wird der supportive Effekt von IL-2 auf Treg-Zellen reduziert, es resultiert ein Immun-verstärkender Effekt mit Vermehrung von T- und B-Zellen und der Ausbildung von Autoantikörpern /6/. Die Aktivierung von Treg-Zellen erfolgt durch IL-2 über den IL-2R.

Membran-gebundener Interleukin-2-Rezeptor (IL-2R)

Der IL-2R ist in der Zellmembran lymphatischer Zellen lokalisiert (aktivierte T-Zellen, NK-Zellen), von Monozyten und eosinophilen Granulozyten. Der IL-2R besteht aus folgenden obligaten drei Signaluntereinheiten

  • IL2Rα (CD25), 251 Aminosäuren, MG 55 kDa.
  • IL2Rβ (CD122), MG 75 kDa.
  • IL2Rγ (CD132), MG 64 kDa.

Die β- und γ-Unterheiten des IL-2R gehören der Superfamilie der Hämatopoetine an. Die β-Kette hat auch der IL-15R und die γ-Kette auch IL-4R, IL-7R, IL-9R und IL-15R.

Der komplette Rezeptor ist ein Trimer, bestehend aus der α-, β- und γ-Kette. Die β- und γ-Kette werden konstitutiv von den Lymphozyten exprimiert. Diese haben lange intrazytoplasmatische Domänen, die nach Bindung von IL-2 an den Rezeptor das JAK-STAT-Signaltransduktions-System aktivieren. Die α-Kette, identisch mit dem IL-2Rα ist induzierbar nach Aktivierung durch IL-2. Da IL-2Rα nur eine kurze intrazytoplasmatische Domäne besitzt, ist er nicht an der Signalgebung beteiligt. Nach Bindung von IL-2 an IL2-Rα assoziiert dieser mit der β-Kette und γ-Kette zu einem signalfähigen Rezeptor.

Der IL-2R ist dargestellt in Abb. 20.5-1– IL-2 Rezeptor.

Die Signalgebung beginnt nach Oligomerisierung der Untereinheiten des Rezeptors. Im Zytoplasma assoziieren die Domänen der β- und der γ-Kette des Rezeptors mit zytoplasmatischen Proteinen, inklusive den Tyrosinkinasen der JAK-Familie. Die entstandenen Signalkomplexe werden aktiviert, sowohl durch Phosphorylierung der Tyrosinkinasen selbst, als auch der zytoplasmatischen Domänen der IL-2Rα- und IL-2Rß-Kette /4/.

Nur 5 % der nicht aktivierten T-Zellen im Blut exprimieren IL-2R. Jedoch nach antigener oder mitogener Stimulation kommt es nach 4–8 h zur Expression und nach 48–96 h hat die T-Zelle 30–60 Tausend IL-2R. Die Zahl nimmt dann progressiv um 80–90 % innerhalb von 10–21 Tagen nach der Aktivierung ab /4/.

Löslicher Interleukin-2-Rezeptor α (sIL-2R)

Der sIL-2Rα (CD25) ist die proteolytisch abgespaltene α-Kette des Membran-gebundenen IL-2R. Es handelt sich um ein Monomer mit dem MG von 45 kDa. Die Freisetzung ist proportional der Expression an der Zelloberfläche. Die Katabolisierung und Ausscheidung erfolgt über die Nieren, die Halbwertszeit beträgt 0,62 h. Bei Niereninsuffizienz ist die Konzentration von sIL2Rα im Plasma erhöht /4/.

Der sIL-2Rα hat die beste diagnostische Wertigkeit bei Erkrankungen, die mit einer T-Zellstimulierung assoziiert sind. Ein Vorteil ist seine Spezifität für den IL-2R, die bei Bestimmung von IL-2Rβ und IL-2Rγ nicht gegeben ist /2/.

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Tabelle 20.1-1 Funktionelle Klassifikation der Zytokine /2/

Einteilung

Funktion

Interferone (IFN)

IFN werden von Virus infizierten Zellen gebildet und vermitteln einen Schutz gegenüber homologen und heterologen Viren. Die IFN sind aber auch in der Immunregulation bedeutsam. Unterschieden werden die Typ-I-Interferone (IFN-α, IFN-β, IFN-τ, IFN-ω) und die Typ-II-Interferone (IFN-γ). Von IFN-α gibt es 20 Varianten. Die Typ-I-Interferone sind antivirale Zytokine, die des Typs II haben zusätzlich immunregulatorische Aktivität. Auch können die Typ-II-Interferone Makrophagen aktivieren und wurden früher als Macrophage activating factor bezeichnet. Alle IFN können MHC-Klasse-I-Moleküle aktivieren.

Interleukine (IL)

IL sind Mediatoren zwischen den Leukozyten; über 30 sind bekannt. Ihre Funktionen reichen von der Stimulierung zur Synthese weiterer IL und anderer Mediatoren bis zur Anregung der Zellproliferation und Expression von Enzymen.

Tumornekrosefaktoren (TNF)

Die TNF erhielten ihren Namen, da nach BCG- und Lipopolysaccharid-Behandlung ein Faktor ins Plasma abgegeben wurde, der eine Tumornekrose bewirkte. TNF-α ist der wichtigste Faktor dieser Familie. Weitere Mitglieder sind CD30L, CD40L, CD95L, FS7-associated surface antigen ligand (FasL), TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL), Nerve Growth factor (NGF) und Lymphotoxin (LT α12). Die Funktionen sind anti-Tumorwirkung (TNF-α), Apoptoseauslösung, (FasL, TRAIL, TNF-α), Immunregulation (CD40L, TNF-α), Regulation der Lymphknotenentwicklung (LT α12). TNF haben Faltblattstruktur.

Kolonie stimulierende Faktoren (CSF)

CSF regulieren im Knochenmark die Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen. Unterschieden werden Granulozyten-Makrophagen CSF (GM-CSF), Granulozyten CSF (G-CSF) und Makrophagen-CSF (M-CSF). Beispielsweise kann GM-CSF die IL-Bildung von Monozyten stimulieren.

Wachstumsfaktoren (GF)

Die Growth factors (GF) sind die Zytokine mit dem Einfluss auf das Wachstum nicht hämatopoetischer Zellen. Bekannte GF sind: Epidermal GF (EGF), Insulin GF (IGF), Platelet-derived GF (PDGF), Vascular endothelial GF (VEGF)

Chemokine

Chemokine sind auf Granulozyten und Monozyten chemotaktisch wirkende Substanzen. Es handelt sich um mehr als 50 bekannte Proteine. Es werden 4 Familien unterschieden, die C-, CC-, CXC- und die CX3C-Chemokine. Die Bezeichnungen beruhen auf der Position relevanter Cysteine und ob und wie viele Aminosäuren sich zwischen den ersten beiden Cysteinmolekülen befinden (siehe auch Tab. 19.1-1 – Entzündungsmediatoren und Tab. 19.1-3 – Chemokingruppen und ihre taktische Wirkung auf Immunzellen).

Tabelle 20.1-2 Klassifikation der Zytokine anhand struktureller Merkmale /1/

Zytokinfamilie

Mitglieder

Vier helikale Zytokine

IL-2,-3,-4,-5,-6,-7,-9,-11,-15, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, Ciliary neurotropic factor (CNTF), Leukemia inhibiting factor (LIF), Oncostatin M, New neurotropin-1 (NNT-1), Cardiotropin-1 (CT-1) Erythropoetin, hGH, Prolactin.

Heterodimere Zytokine: IL-12, -23, -27, Cardiotrophin-like cytokine/Cytokine-like factor-1 (CLC/CLF1). Einige dieser Zytokine (IFN-γ, IL-5, M-CSF) bilden Dimere.

IL-6 Familie

IL-6, IL-11, IL-27, LIF, Oncostatin M, CT-1, CNTF, CLC. Sie nutzen gp130 auf der Zellmembran als Signaltransducer.

IL-10 Familie

IL-10, -19, -20, -22, -24, -26

IL-12 Familie

Es handelt sich um die heterodimeren vier-helikalen Zytoline IL-12, IL-23, IL-27 und IL-35

Interferone

Typ I: IFN-α, IFN-β, IFN-τ, IFN-ω, Limitin

Typ II: IFN-γ

TNF-α Familie

TNF-α, Lymphotoxin, Nerve growth factor (NGF), Vascular endothelial growth inhibitor (VEGI)

IL-1 Familie

IL-1α, IL-1β, IL-1-Ra, IL-18

Tabelle 20.1-3 Charakteristika und Funktion von 30 humanen Zytokinen

Inter­leukin

Synonyma

Herkunft (Auswahl)

Zielzellen (Auswahl)

Hinweis

IL-1

Endogenes Pyrogen, Lympho­zyten­akti­vie­rungs­faktor

M,G, E, F

Alle Körper­zellen

IL-1 ist ist das zentrale pro-inflammatorische Zytokin und Mediator der angeborenen und erworbenen Immunität. IL-1 Rezeptoren (IL-1Rs), werden von der Mehrzahl der Zelltypen exprimiert inklusive T-Zellen, Zellen der myeloischen Reihe, Fibroblasten und Krebszellen. IL-1 hat eine Affinität zu zwei Typen von Rezeptoren, IL-1R1 und IL-1R2. IL-1R1 ist ein Signalrezeptor der Signale in das Zellinnere weiterleitet. IL-1R2 ist erforderlich zur Bindung von gelösten IL-1 um dieses dann mit dem IL-1R1 zu komplexieren /7/.

IL-2

T-Zell-Wachstums­faktor

T

T, NK, B,

M

IL-2 ist ein Mitglied der γ-Ketten Zytokinfamilie und ein Schlüsselzytokin in der Regulation, dem Überleben, der Proliferation und Differenzierung von aktivierten T-Zellen und NK-Zellen. IL-2 ist ein wichtiger Immunaktivator und fördert die klonale Expansion, T-Zellproliferation und die Effektordifferenzierung. In der frühen Phase der Immunantwort wirkt IL-2, in dem es die Differenzierung von naiven CD8+T-Zellen in Effektorzellen und Memoryzellen aktiviert.

Der IL-2 Rezeptor (IL-2R) besteht aus den drei Untereinheiten α, β und γ. Der Rezeptor wird von folgenden Zellen exprimiert: regulatorischen T-Zellen (Treg), CD4+ T-Zellen und CD8+T-Zellen, B-Zellen, CD56hi , NK-Zellen, reifen dendritischen Zellen und Endothelzellen. Die IL-2Rγ Untereinheit wird von hämatopoetischen Zellen exprimiert /7, 8/.Siehe Beitrag 20.5 – Löslicher IL-2-Rezeptor.

IL-3

Mastzell-

Wachstums­faktor, Multikolonie-stimulierender

Faktor

T, Mz, F

Progenitor­zellen im Knochen­mark

IL-3 ist ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, der die Vorläuferzellen im Knochenmark zur Proliferation und Differenzierung aktiviert. Der IL-3-Rezeptor besteht aus einer Liganden-spezifischen α-Einheit und einer inaktiven β-Einheit, die wenn mit der α-Einheit assoziiert, dem Rezeptor eine hohe Affinität für IL-3 verleiht /9/.

IL-4

B-Zell-stimulierender Faktor

T, Bas, Mz

B, T, F, Bas

L-4, das wichtigste Th2-Zytokin und wird wesentlich gebildet von aktivierten T-Zellen, Mastzellen, basophilen und eosinophilen Granulozyten. IL-4 stimuliert Th2-Zellen zur Bildung von IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 und steuert die Immunreaktion zur Produktion von IgE-Antikörpern. Neben IL-4 ist IL-12 ist ein weiteres wichtiges Zytokin des Th1/Th2-Paradigmas und spielt auch eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Allergien /10/ (Abb 20.1-4 – Entwicklung der subpopulationen von T-Zellen).

IL-4 und IL-13. benutzen für die Signaltransduktion einen gemeinsamen Rezeptor, IL4R. Dieser besteht aus verschiedenen Untereinheiten. Abhängig vom Zelltyp, bilden verschiedene Bindungskonfigurationen unterschiedliche Typen von IL-4/IL-4R Komplexen.

IL-5

Differen­zierungs-­faktor:

  • B-Zellen
  • Eosinophile

T, Bas, Mz

Eos, Bas, B

IL-5 ist ein hämatologischer Wachstums- und Differenzierungsfaktor für Eosinophile /11/. Diese werden durch Chemoattractants wie f-Met-Leu-Phe aktiviert und reagieren mit Migration und Degranulation. Die Signaltransduktion erfolgt über den IL-5R, der aus einer α- und einer β-Untereinheit besteht.

IL-6

B-Zell- und Hepatozyten-stimulierender

Faktor

M, G, T, F, Endo

Hepato­zyten, B, M, T

IL-6 ist ein weit verbreitetes multipotentes Zytokin und involviert in die frühe Aktivierung von T-Zellen, die Differenzierung von B-Zellen, die Regulation der Akute-Phase Reaktion und die Hämatopoese. Siehe weiterführend Beitrag 20.2 – Interleukin-6 (IL-6).

IL-7

Lympho­poietin 1

T, F, K Thymus­epithel

T, B

IL-7 wird von nicht den Knochenmark assoziierten Stromazellen und epithelialen Zellen gebildet. Es handelt sich um ein pleiotropes Zytokin mit der zentralen Rolle die T-Zell- und B-Zellentwicklung und die T-Zellhomöostase zu modulieren /12/. Die Signaltransduktion erfolgt über die IL-7-Rezeptor-α-Kette nachdem diese sich mit dem auf allen Lymphozyten vorhandenen γc-Protein zu einem Rezeptor heterodimerisiert hat. Die Signalisierung erfolgt über das γc-Protein. Weitere Zytokine, die über γc signalisieren, sind IL-2, IL-4, IL-9, IL-15 und IL-21.

IL-8

Neutrophilen-aktivierendes Protein, Chemo­taktischer Faktor

M, G, Endo, T, E, K

N, (T)

IL-8 ist ein potentes chemotaktisches Zytokin für neutrophile Granulozyten und Lymphozyten. Viele Zelltypen können IL-8 produzieren, besonders nach der Stimulation durch IL-1 und TNF-α. Die Signaltransduktion erfolgt über zwei Rezeptoren IL-8R-A und IL-8R-B. Siehe auch Beitrag 20.3 – Interleukin-8 (IL-8).

IL-9

Mastzellfaktor, T-Zell-Wachs­tums­faktor III

T

Progenitor­zellen im Knochen­mark, T

IL-9 ist ein Zytokin der Th2-Zell-Immunantwort (siehe Kapitel 21 – Immunsystem) und wird von aktivierten CD4+-T-Zellen gebildet /13/. IL-9 fördert die Proliferation und Differenzierung von Mastzellen und stimuliert aktivierte T-Zellen zur Aktivierung von B-Zellen bei der humoralen Immunantwort. Der IL-9-Rezeptorkomplex besteht aus dem Protein IL-9R und dem Protein γc.

IL-10

Zytokin­synthese-inhibierender Faktor

M, T, B, E, Mz

T, B, M

IL-10 hat anti-inflammatorische Eigenschaften. Herunterreguliert werden die Expression von IL-1, TNF-α und der C-X-C und C-C-Chemokinfamilien /14/. In Stadien der systemischen Immunaktivierung wie der Sepsis wird die Überproduktion proinflammatorischer Zytokine herunterreguliert. IL-10 bindet an ein singuläres hochaffines Rezeptorprotein.

IL-11

Fettzellen-inhibie­render Faktor

F

B, Mega, M

IL-11 wird auf Grund ähnlicher funktioneller Eigenschaften wie IL-6 als IL-6-Typ-Zytokin klassifiziert. Effekte an den hämatopoetischen Vorläuferzellen sind in Synergie mit IL-3, IL-4, IL-7, IL-12 und IL-13 die Stimulierung von Proliferation und Differenzierung. Produziert von Epithelzellen des Gastrointestinaltrakts und der Lunge hat IL-11 eine Kontrollfunktion für normales Wachstum dieser Epithelien. IL-11, IL-6 und Oncostatin nutzen das Protein gp130 auf der Zellmembran als gemeinsame Untereinheit für die Rezeptorfunktion /15/.

IL-12

Nk-Zellen-stimulierender Faktor

M, B, Dendritische Zellen

T, NK

IL-12 ist ein pro-inflammatorisches Zytokin. Es wird von Makrophagen, die Pathogene inkorporiert haben, aktiviert. IL-12 induziert die Bildung von IFN-γ, und anderer Zytokine in T- und NK-Zellen. IL-12 fördert die Proliferation von NK-Zellen und die lytische Aktivität zytotoxischer T-Zellen und NK/Lymphokin-aktivierter Killerzellen. IL-12 ist ein wesentkiches Zytokin des Th1/Th2-Paradigmas (Abb. 20.1-4 – Entwicklung der subpopulationen von T-Zellen). IL-12 aktiviert die Differenzierung von Antigen-stimulierten Th0-Zellen in Th1-Zellen. Diese produzieren IL-2, IFN-γ und TNF-α und aktivieren die zellvermittelte Immunität. Die Signaltransduktion von IL-12 erfolgt über einen hochaffinen Rezeptor (IL-12R). Es handelt sich um ein Heterodimer mit den Untereinheiten β1 und β2, deren Koexpression für die IL-12-Bindung erforderlich ist /16/.

IL-13

P600

T

B, M

IL-13 hat ähnliche Funktionen wie IL-4, da beide an die α-Kette des IL-4Rα binden.

IL-14

Hoch­mole­kularer B-Zell-Wachs­tums­faktor

T, B

B

IL-14 wird von Keimzellen, dendritischen Zellen und malignen B-Zellen produziert. Es induziert die B-Zellproliferation, hemmt die Antkörpersekretion und fördert die Bildung von Memory-B-Zellen.

IL-15

Keine

E, K, M

T, NK

IL-15 ist ein pleiotropes Zytokin, das viele Funktionen gemeinsam mit IL-2 hat. IL-15 aktiviert die Proliferation von NK-Zellen, die Zytotoxizität und Zytokinproduktion und reguliert die NK-Zell-Makrophagen-Interaktion. Eine wesentliche Funktion ist die Verbindung von angeborenem und erworbenen Immunsystem bei Infektion /17/. Eine Dysregulation von IL-15 soll für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie die rheumatoide Arthritis eine Rolle spielen. IL-15 bindet an die Rezeptoreinheit IL-R15α zur Signaltransduktion. Diese hat eine Ähnlichkeit mit IL-2Rα, aber die Affinitität von IL-15 zu IL-R15α ist 1.000-fach höher als von IL-2 zu IL-R2α.

IL-16

Lymphozyten-chemo­taktischer Faktor

T, Mz, F, Eos

T

IL-16 ist ein proinflammatorisches Zytokin das von CD8+T-Zellen CD4+T-Zellen, Mastzellen, Eosinophilen und bronchialen Epithelien gebildet wird /18/. IL-16 induziert die Migration von CD4+T-Zellen, erhöht die intrazelluläre Ca2+-und 1,4,5-Triphosphat-Konzentration und induziert die Bildung proinflammatorischer Zytokine.

IL-17

Keine

T, F

F, E, Endo

IL-17 ist eine von aktivierten T-Zellen produzierte Zytokinfamilie von bisher 5 Zytokinen /18/. Der Prototyp ist IL-17A. Die IL-17-Familie ist operativ tätig in Geweben wie Knochen, Knorpel, Lunge, Gehirn, Nieren und Dünndarm. Die Rezeptoren sind IL-17R, IL-17RH1 und IL-17Rl. IL-17 produzierende Zellen wirken immunregulatorisch und sind Effektor T-Helferzellen wie Th-1 ind Th-2.

IL-18

Interferon-gamma-induzierender Faktor

M, B, Dendritische Zellen

T, NK

IL-18 wird in dendritischen Zellen, Darmepithelzellen und Keratinozyten konstitutiv gebildet. Es induziert die Synthese von IFN-γ, das im Wesentlichen von NK-Zellen und T-Helferzellen gebildet wird. IL-18 ist ein schwacher Stimulator der IFN-γ-Synthese, in Gegenwart von IL-12 wird IFN-γ jedoch massiv produziert. Der Rezeptor besteht aus zwei Molelekülen der IL-1R-Familie.

IL-19

Keine

M

E, M, K

IL-19 ist ein Zytokin der IL-10 Familie zu der auch IL-20, IL-22, IL-24 und IL-26 gehören. IL-19 wird von Monozyten/Makrophagen, epithelialen und endothelialen Zellen gebildet, wenn diese durch Lipopolysaccharid oder den Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) aktiviert werden. Die Signaltransduktion erfolgt über den Rezeptor IL-20R, der auch von IL-20 und IL-24 benutzt wird. IL-19 ist mitogen und chemotaktisch für Endothelzellen und wirkt anti-inflammatorisch auf diese Zellen /21/.

IL-20

Keine

M

E, M, K

IL-20 ist ein Zytokin der IL-10 Familie. Es wird von Monozyten und aktivierten Keratinozyten bei Inflammation produziert und sendet seine Signale über einen dem IL-10R vergleichbaren heterodimeren Rezeptor auf Keratinozyten und epithelialen Zellen. Die Zahl der Rezeptoren ist bei Psoriasis stark hochreguliert /21/.

IL-21

Keine

T

B, NK

IL-21 wird von aktivierten CD4+-T-Zellen gebildet und auch von NK-Zellen. Letztere regulieren sich selbst über die IL-21-Produktion. Auch wird IL-21 von Zellen des Hodgkin-Lymphoms produziert. IL-21 supprimiert die Synthese von IgE-Antikörpern und spielt eine Rolle in der Kontrolle der allergischen Antwort. Auch soll IL-21 wichtig sein in der koordinativen Antwort auf Virusinfektionen.

IL-22

IL-10-related T-cell-derived inducible factor

T, Mast

E, M, K, T

IL-22 ist ein Mitglied der IL-10-Familie zu der auch IL-19, IL-20, IL-24 und IL-26 gehören. Es handelt sich um potente Mediatoren der zellulären inflammatorischen Antwort. Die Aktivität von IL-22 wird an die Zellen vermittelt über den IL-22R1 und IL-10R2.

IL-23

Komplex aus p40-Untereinheit von IL-12 und IL6 G-CSF-related factor

M, D

T

Es handelt sich um ein heterodimeres Zytokin, bestehend aus zwei Untereinheiten, genannt p40, die es auch beim IL-12 gibt, und um p19, das identisch mit der IL-23 α-Untereinheit ist. IL-23 ist ein wichtiges anti-inflammatorisches Zytokin bei Infektionen und wird von dendritischen Zellen gebildet. So wird die Metalloprotease MMP9 hochreguliert, die Angiogenese aktiviert und die Infiltration des Entzündungsorts mit CD8+-T-Zellen reduziert. In Zusammenarbeit mit IL-6 und TGF-β1 stimuliert IL-23 die CD4+T-Zellen sich in eine neue Subpopulation, die Th-17-Zellen zu differenzieren /22/. IL-23 gehört zwar zur IL-12 Familie unterscheidet sich aber von diesem, denn es spielt eine wichtige Rolle in der Th-17 Entwicklung in dem es die Expression von IL-17 stabilisiert /16/..

IL-24

MDA-7 (Melanoma differentiation-associated gene 7), ST16 (Suppression of tumor­genicity-16)

Meg, B, T, M, Progeni-toren im Kno-chen­mark

E, M, K, Karzinom-­ zellen

IL-24 ist ein Zytokin der IL-10-Familie. Es wird von aktivierten Monozyten, Makrophagen und TH2-Zellen gebildet. Die Signaltransduktion erfolgt über zwei heterodimere Rezeptoren, IL-20R1/IL-20R2 und IL-22R1/IL20R2. IL-24 kontrolliert die Proliferation und das Überleben von Zellen durch rasche Induktion der Transkriptionsfaktoren STAT-1 und STAT-3. IL-24 spielt eine Rolle in der Wundheilung, bei malignen Erkrankungen und der Psoriasis /23/.

IL-25

Zytokin der IL-17-Familie

IL-25 wird von TH2-Zellen und Mastzellen sezerniert und läuft auch unter dem Begriff IL-17E. Das Zytokin kann die Aktivierung von Nuclear factor Kappa B induzieren und die Produktion von IL-8 stimulieren. Sowohl IL-25 als auch IL-17B führen die Signaltransduktion über den Rezeptor IL-17 RB durch. IL-25 induziert die Synthese von IL-4, IL-5 und IL-13, die alle die Vermehrung Eosinophiler stimulieren. IL-25 hat eine Bedeutung in der Kontrolle der Immunität des Darmes und spielt möglicherweise eine Rolle bei den Inflammatory bowel diseases /24/.

IL-26

AK-155

T

T

IL-26 ist ein Zytokin der IL-10-Familie. Das Zytokin wird von Herpesvirus transformierten T-Zellen gebildet, nicht aber von primär stimulierten T-Zellen. Die Signaltransduktion erfolgt über zwei Proteine, den IL-20-Rezeptor 1 und den IL-10-Rezeptor 2. IL-26 beschleunigt die IL-10- und IL-8-Sekretion und stimuliert die Expression von CD54 auf epithelialen Zellen /25/.

IL-27

Keine

M, D

T

IL-27 ist ein Mitglied der IL-12-Familie und ein heterodimeres Protein mit pro-inflammatorischen und immunsuppressiven Eigenschaften. Eine Proteineinheit ist IL-27B, sie wird vom Epstein Barr Virus induzierten Gen 3 kodiert, die andere ist das Protein IL-27-p28. IL-27 wird von Antigen präsentierenden Zellen produziert und reguliert die Aktivität von B- und T-Zellen. Die Signaltransduktion erfolgt über einen Rezeptor, der aus den beiden Einheiten IL-27R und gp130 besteht /26/.

IL-27 hat pro-stimulatorische und inhibitorische Funktion. Jedoch scheint die wesentliche Funktion die Inhibition der Immunantwort zu sein. IL-27 wird oft gebildet während der Rückbildungsphase einer autoimmunen Reaktion ausgelöst durch lokale Antigen präsentierende Zellen. IL-27 kann die Bildung von IL-17 bildenden Zellen hemmen /16/.

IL-28A

Interferon lambda-2

M

Multiple Zelltypen

IL-28 kommt in zwei Isoformen vor und spielt eine Rolle in der Virusabwehr. Es handelt sich um ein Zytokin der IL-10 Familie, denn der IL-28R besteht aus einer IL-28-Rezeptor-α-Kette und einer IL-10-Rezeptor-β-Kette. Beide gehören der Interferon-III-Familie an und haben eine große Ähnlichkeit mit IL-29 /27/.

IL-28B

Interferon lambda-3

IL-29

Interferon lambda-1

M

Multiple Zelltypen

IL-29 ist ein Mitglied der IFN-γ-Familie, hat Gemeinsamkeiten mit den Typ-I-Interferonen und ist ein potentes anti-virales Zytokin. IL-29 wird von dendritischen Zellen und Monozyten als Antwort auf virale Infektionen und durch Stimulation des Toll-like Rezeptors sezerniert. Der IL-29R besteht aus dem Protein IL-28Rα und IL-10Rβ und wird von nahezu allen nicht hämatologischen Zellen exprimiert /27/.

IL-30

Heterodimeres Zytokin, das aus den Proteinen EB13 und p28 besteht. Das Gen dieses Proteins wird nach den HGNC guidelines IL-27 genannt.

T, T-Lymphozyten; B, B-Lymphozyten; G, Granulozyten; N, Neutrophile; Baso, Basophile; Eos, Eosinophile; F, Fibroblasten; M, Monozyten/Makrophagen; Meg, Megakaryozyten; Mast, Mastzellen; NK, Natürliche Killerzellen; E, Epitheliale Zellen; O, Osteoblasten; Endo, Endothelzellen; K, Keratinozyten; D, Dendritische Zellen

Tabelle 20.1-4 Indikationen zur quantitativen Bestimmung von Zytokinen und Zytokinrezeptoren /28/

Zytokin

Erkrankung

Bemerkung

IL-6 im Plasma, Serum

Neonatale Sepsis

Guter Parameter für Prognose und Frühdiagnose. Anstieg innerhalb einer Stunde. Bei erfolgreicher Antibiose Abfall nach 10 Std.

Intensivmedizin des Erwachsenen

Diagnose und Verlauf für systemische Entzündung. Gemeinsam mit Procalcitonin Marker für SIRS, bakterielle Infektion und Sepsis. Rascher Abfall nach erfolgreicher Antibiose. Keine Differenzierung von SIRS und Sepsis.

Trauma

Innerhalb der ersten 2–48 h guter Prognoseparameter für den klinischen Verlauf (Beatmungszeit, Pneumonieinzidenz, Letalität) nach Schädel-Hirntrauma und Weichteiltrauma.

Herzinsuffizienz

Maß für periphere Hypoxie und Prognoseparameter.

Abfall korreliert mit Erfolg mechanischer Herzsupportsysteme.

IL-8

  • Urin

Nierentransplantation

Indikator für Organschädigung durch Ischämie/Reperfusion.

  • Plasma, Serum

Neonatale Sepsis,

Frühdiagnose der neonatalen Sepsis. Parameter wurde aber weitestgehend durch die IL-6-Bestimmung verdrängt.

  • Hämolysat, Plasma, Serum

Sepsis, Polytrauma des Erwachsenen

Maß für systemische Entzündung. Parameter wurde aber weitestgehend durch die IL-6-Bestimmung verdrängt.

  • BAL

Sepsis, Polytrauma

Prognosemarker für die Entwicklung eines Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Erhöhung auch bei Pneumonie.

IL-10 (Plasma, Serum)

Bypasschirurgie

4–24 h nach OP, Prognosemarker für den klinischen postoperativen Verlauf (Inzidenz, Infektionen, Beatmungsdauer).

Sepsis, Polytrauma, postoperative Komplikationen

Maß der Immundepression, Marker für Infektionsrisiko.

TNF-α

  • BAL

Sepsis, Polytrauma

Prognosemarker für die Entwicklung eines Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS).

  • Liquor

Multiple Sklerose (MS), Meningitis

Aktivitätsmarker der MS, Erhöhung bei bakterieller Meningitis.

sTNF-α-Rezeptor 1 (Plasma, Serum)

Multiple Sklerose (MS)

Erhöhung bei aktiver MS, Abfall unter Steroidtherapie.

sTNF-α-Rezeptor 1 und 2 (Plasma, Serum)

Herzinsuffizienz

Korrelation mit Schweregrad der Herzinsuffizienz, Abfall unter erfolgreicher Therapie. Erhöhter sTNF-α-Rezeptor 2 korreliert mit Mortalitätsrisiko.

Sepsis

Unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens, auch bei Patienten mit noch normalen Creatininwerten.

sIL-2-R (Plasma, Serum)

Sarkoidose

Aktivitätsmarker, nicht krankheitsspezifisch.

Tabelle 20.2-1 Aktivierende Funktionen von IL-6 /5/

Aktivierung von Zellen und regulativen Systemen

Hypothalamisch-hypophysäre-adrenale Achse (Fieber, Hormonfreisetzung)

Immunzellen (Proliferation und Differenzierung von T-Zellen und B-Zellen zur Antikörperbildung)

Thrombozytenbildung von Megakaryozyten

Hämatopoese (siehe Abb. 20.1-2)

Endothelzellen

Differenzierung neuronaler Zellen

Proliferation der Keratinozyten

Herzmuskelhypertrophie

Osteoklasten

Tabelle 20.2-2 Verhalten von IL-6 bei Erkrankungen und weiteren Zuständen

Operativer Eingriff /8/: Das chirurgische Trauma und die Anästhesie bewirken eine transiente Immunsuppression, die postoperativ zu einer Infektion führen kann. Die IL-6-Konzentrationen verhalten sich postoperativ proportional zum chirurgischen Stress. So sind beispielsweise die postoperativen IL-6-Erhöhungen nach offener Cholecystektomie und offener kolorektaler Resektion höher als nach laparoskopischer Operation. Die Überlebensrate ist von der Höhe der IL-6 Konzentration am Tag 1 abhängig. So hatten Patienten die überlebten nach OP eines rupturierten Aortenaneurismas IL-6 Konzentrationen im Plasma von im Median 122 ng/l, diejenigen die nicht überlebten von 543 ng/l.

Trauma: Je höher die Gewebeschädigung, gemessen am Injury severity score (ISS), desto stärker ist der IL-6-Anstieg. Bei Trauma ist der IL-6-Anstieg 12 h früher als der von CRP. Erfolgte 4 h nach dem Trauma das ISS-Scoring in die Gruppen und nach 6 h die IL-6 Bestimmung, so hatten die 4 ISS-Gruppen im Mittel folgende IL-6 Werte: ISS unter 9, 150 ng/l; ISS 9–17, etwa 200 ng/l; ISS 18–30 etwa 650 ng/l; ISS über 32 etwa 1.000 ng/l /9/. Nach einer weiteren Studie /10/ zeigte IL-6 am ersten Tag den höchsten Wert, hatte einen Nadir am Tag 4 und fiel auf basale Werte am Tag 10. Patienten mit einem späten Multiorgan-Versagen (MOF) zeigten einen Wiederanstig von IL-6. Patienten mit multiplen Traumata und MOF zeigten am Tag 2 deutlich höhere IL-6-Werte (145 ng/l) vergleichend zu denjenigen ohne MOF (61,9 ng/l) /11/.

Kritisch Kranke /8/: Patienten auf Intensiveinheiten sind eine heterogene Gruppe mit einer Vielfalt akuter und chronischer Erkrankungen. Letztere können mit einer Störung der IL-6–IL6R-Achse assoziiert sein. Generell haben kritisch Kranke erhöhte IL-6-Werte und das Ausmaß der Erhöhung ist vom inflammatorischen Status abhängig. Liegen SIRS, Sepsis oder MODS vor ist die IL-6-Konzentration erhöht. Die Höhe von IL-6 ist ein prognostisches Kriterium und Patienten mit Sepsis haben höhere Werte als SIRS-Patienten und Patienten im septischem Schock haben sehr hohe Werte. So betrugen in einer Studie /12/ innerhalb der ersten 8 h die mittleren IL-6 Konzentrationen bei SIRS 98 ng/l, bei Sepsis 382 ng/l und bei schwerer Sepsis 520 ng/l. Der Bereich der Werte für Nicht-Überleben betrug 110–1.004 ng/l (Median 283 ng/l). Ein Wert über 1.000 ng/l weist auf eine hohe Sepsis-bedingte Mortalität hin /13/. Generell ist durch IL-6 eine Diskriminierung von SIRS und Sepsis nicht möglich. Patienten mit längerem Aufenthalt auf einer Intensiveinheit hatten signifikant höhere IL-6 Konzentrationen vor Aufnahme auf die Intensiveinheit als Patienten, die nicht intensivpfichtig waren /14/.

Neonatale Sepsis: Die neonatale Sepsis ist eine wesentliche Ursache von Morbidität und Mortalität Neugeborener. Die meisten Infektionen erfolgen in der ersten 48 h des Lebens (Early onset) und haben eine prä- oder perinatale Ursache. Infektionen die später als 48 h auftreten resultieren meist aus der postpartalen Aquisition von Erregern (Late onset). So erleidet etwa jedes fünfte Kind mit sehr niedrigem Geburtsgewicht mindestens eine Episode der Kultur-positiven Late-onset sepsis /15/. Die Diagnose der Early onset Infektion ist möglich durch serielle IL-6 Bestimmungen innerhalb der ersten 48 h. Die Grenzwerte sind abhängig vom Hersteller des Testkits. Nach einem Review /16/ betragen bei Grenzwerten von 133 bzw. 135 ng/l die diagnostischen Sensitivitäten für Sepsis 81 % bzw. 93 % bei Spezifitäten von 96 % bzw. 86 %. Andere Autoren /17/ geben für den 1. postnatalen Tag bei einem Grenzwert von 70 ng/l eine diagnostische Sensitivität von 69 % bei einer Spezifität von 36 % und für den 2. postnatalen Tag bei einem Grenzwert von 50 ng/l eine diagnostische Sensitivität von 92 % bei einer Spezifität von 96 % an.

Zum Zeitpunkt der Vermutungsdiagnose werden für andere Marker folgende diagnostische Sensitivitäten und Spezifitäten angegeben (Mittelwerte):

  • Verhältnis unreife/reife Granulozyten ≥ 25 %: Sensitivität 76 %, Spezifität 69 %. CD64-Antigen aktivierter Granulozyten: Sensitivität von 95–97 % Spezifität 88–90 % /18/.
  • C-reaktives Protein ≥ 10 mg/l: Sensitivität 45 %, Spezifität 76 %.

Acute respiratory distress syndrome (ARDS): Patienten mit ARDS haben oft eine Erhöhung von IL-6 im Plasma und der Broncho-alveolären Lavage (BAL). Auch kommt es bei der künstlichen Beatmung zur vermehrten Freisetzung inflammatorischer Zytokine und zum Einstrom von Bakterien, wodurch eine systemische Inflammation induziert wird. Beim ARDS und bei künstlicher Beatmung ist IL-6 im Plasma und der BAL persistierend erhöht. Die IL-6 Werte sind in der BAL höher als im Plasma und beim beatmeten ARDS höher als beim kardiopulmonalen Ödem. Während beim kardiopulmonalen Ödem die IL-6-Werte im Plasma nur leicht erhöht waren, betrugen sie beim ARDS im Median 500 ng/l und in der BAL das 3–5-fache /19/.

Schädel-Hirn-Trauma /8/: Das schwere Schädeltrauma und der ischämische Hirninfarkt gehen mit erhöhten IL-6-Konzentrationen im Plasma einher. Die Höhe korreliert mit der Schwere der Schädigung. Da die Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis höher sind als im Plasma, weist das auf eine Kompartimentierung der Inflammation hin.

Die IL-6-Bestimmung im Liquor cerebrospinalis ist ein guter Marker zur frühen Diagnosestellung einer Ventrikuloostomie-assoziierten Infektion (VAI) und der frühen Therapieeinleitung. Patienten, die eine VAI entwickelten, zeigten am Tag vor der Diagnosestellung deutlich höhere Werte als Patienten die keine VAI ausbildeten. Ein Wert > 2.700 ng/l sagte mit einer diagnostischen Sensitivität von 73,7 % bei einer Spezifität von 91,4 % und einem positiven prädiktiven Wert von 91,4 % die VAI voraus /20/.

Low-grade inflammation: IL-6 ist ein Mediator der Low-grade chronic inflammation bei Adipositas. Personen mit Adipositas und einem erhöhten Hüftumfang haben erhöhte IL-6-Werte, denn viszerales Fett produziert mehr IL-6 als subkutanes. Erhöhte IL-6-Konzentrationen sind auch mit der Insulinresistenz assoziiert, nicht immer aber mit dem Diabetes mellitus Typ 2, da schlanke Typ 2-Diabetiker keine erhöhten IL-6-Werte haben /21/.

Maligne Tumoren /22/: Etwa 20 % der malignen Tumoren kommen in Assoziation mit einer Infektion oder Inflammation vor. IL-6 ist ein Pro-Tumor Zytogen, denn es aktiviert den onkogenen Transkriptionsfaktor Nuclear factor kappa B und STAT3 der epithelialen Zellen. IL-6 ist ein Stimulator der Zellen des Kolonkarzinoms und des hepatozellulären Karzinoms. Die Rolle von IL-6 als Regulator der Inflammation und Tumorgenese bei Karzinompatienten ergibt einen therapeutischen Ansatz in der adjuvanten Tumortherapie.

Rheumatoide Arthritis: Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch inflammatorische Arthritis charakterisiert durch Entzündung der Synovialmembran der Gelenke. Klinische Symptome sind Schmerz, Schwellung, Zerstörung des Gelenks und eine mangelnde Funktionalität. Die Krankheitsprävalenz beträgt etwa 1 % in der kaukasischen Bevölkerung und bis zu 5 % bei einigen indigenen Bevölkerungsgruppen in Nordamerika. Frauen sind 2–3 mal häufiger betroffen als Männer. Die IL-6 Konzentration betragen:

  • Bei rheumatischen Patienten 11 pg/ml (median) und 6–28 pg/ml (imterquartiler Bereich); bei gesunden Kontrollen 3–6 pg/ml (interquartiler Bereich) /23/
  • Bei rheumatischen Patienten des Stadiums 4 betrugen die Werte 84 pg/ml (median) und 6–234 pg/ml (Bereich); bei gesunden Kontrollen lagen die Werte im Bereich von 0,5–17 pg/ml /24/

Therapeutische Zielsetzungen bei der rheumatoiden Arthritis sind unter Lit. /25/ aufgeführt.

Tabelle 20.2-3 Anti- und proinflammatorische Aktivitäten des IL-6-Rezeptors (IL-6R) /3/

Anti-inflammatorisch (Membran-gebund. IL-6R)

Pro-inflammatorisch (löslicher IL-6R)

Aktivierung von STAT 3 führt zu:

  • Intestinaler Endothelzellproliferation
  • Hemmung der Apoptose von Epithelzellen

Aktivierung des Immunsystem führt zu:

  • Rekrutierung mononukleärer Zellen
  • Hemmung der Apoptose von T-Zellen
  • Hemmung der Differenzierung von Treg

Tabelle 20.3-1 Verhalten von IL-8 bei Erkrankungen und Zuständen

Neonatale Sepsis: Die Diagnostik der neonatalen Sepsis durch die Bestimmung von IL-8 ist davon abhängig, ob die Bestimmung im Plasma oder im Detergent-lysed whole blood (DLWB) erfolgt. Bei gesunden Neugeborenen sind die Werte im DLWB 280 fach höher als im Plasma. In einer Studie /4/ wurde die Wertigkeit der Bestimmung im Plasma und DLWB vergleichend bei Neugeborenen mit Early-onset bacterial infection (EOBI) untersucht. Die Grenzwerte im Plasma und DLWB waren jeweils ≥ 60 ng/l und ≥ 18.000 ng/l. Vergleich:

  • Plasma; diagnostische Sensitivität 71 % bei einer Spezifität von 90 % nach 6 h und 32 % Sensitivität und 99 % Spezifität nach 24 h.
  • DLWB; diagnostische Sensitivität 97 % bei einer Spezifität von 95 % nach 6 h und 70 % Sensitivität und 92 % Spezifität nach 24 h.
  • Die Bestimmung im hämolysierten Vollblut ist also zuverlässiger, und dass auch noch 24 h nach Beginn der EOBI.

In einer anderen Untersuchung /5/ wurden die Bestimmungen von IL-8 und IL-6 im Plasma vergleichend untersucht. Der Vergleich ergab bei Untersuchung im Nabelschnurblut:

  • IL-8 bei einem Grenzwert ≥ 90 ng/l; diagnostische Sensitivität 87 % bei einer Spezifität von 94 %.
  • IL-6 bei einem Grenzwert ≥ 80 ng/l; diagnostische Sensitivität 96 % bei einer Spezifität von 95 %.

Trauma, SIRS, Sepsis bei Kindern und Erwachsenen: Pauschal gilt die Bewertung entsprechend dem IL-6, warum IL-6 auch weitestgehend bei dieser Fragestellung eingesetzt wird.

ARDS: Es gelten die Bewertungen für IL-6, siehe Tab. 20.2-3 – Anti- und proinflammatorische Aktivitäten des IL-6 Rezeptors.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Die COPD ist durch eine chronische Obstruktion der Atemwege, eine Infiltration der Schleimhaut mit polymorphkernigen Granulozyten und eine bakterielle Kolonisation charakterisiert. Diese Patienten haben erhöhte Konzentration von Markern des angeborenen Immunsystems wie IL-8. Im Vergleich zu Kontrollen mit einer mittleren IL-8-Konzentration im Plasma von 5 ng/l hatten Patienten mit COPD Werte von im Mittel 17 ng/l /6/.

Schilddrüsenerkrankung: Patienten mit Struma, autoimmuner Schilddrüsenerkrankung und Schilddrüsenkarzinom haben im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöhte IL-8 Konzentrationen im Plasma. So hatten 57,1 % der Patienten mit Struma, 56,3 % derjenigen mit autoimmuner Erkrankung der Schilddrüse und 62,5 % der Patienten mit Schilddrüsenkarzinom Konzentrationen im Plasma von IL-8 über 7 ng/l. Bei den Patienten mit Schilddrüsenkarzinom waren 40 % in einem frühen und 82 % in einem fortgeschrittenen Stadium /7/.

Chronische Lebererkrankung: IL-8 im Plasma ist bei chronischen Lebererkrankungen erhöht, speziell bei Patienten im Endstadium der Leberzirrhose. Die IL-8-Konzentration korreliert mit der Leberfunktion und den nicht-invasiven Fibrosemarkern. Es wird angenommen, dass IL-8 eine Rolle in der Genese der chronischen Lebererkrankungen spielt. Eine Assoziation der IL-8-Konzentration mit der Infiltration der polymorphkernigen Granulozyten besteht nur bei der primär biliären Zirrhose. Bei den nicht-cholestatischen Zirrhosen ist die IL-8-Konzentration mit der hepatischen Makrophagen-Akkumulation in der Leber assoziiert. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen waren die IL-8 Konzentrationen bei den Leberzirrhosen in Abhängigkeit von der Ätiologie erhöht: Bei viraler Genese 2 fach, bei biliärer/autoimmuner Genese 5 fach und bei alkoholischer Genese 7 fach /8/.

Bronchialkarzinom: In der Prospektive Study Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) /9/ wurde das Risiko für die Ausbildung eines Bronchialkarzinoms in den nachfolgenden 10 Jahren in Abhängigkeit von der IL-8-Konzentration ermittelt. Anhand der IL-8-Werte wurden die Personen in 4 Gruppen eingeteilt. Das höchste Risiko (8,01 %) hatten Raucher mit IL-8-Werten in der Gruppe mit den höchsten IL-8-Werten (über 23,3 ng/l) im Vergleich zu Personen in der Gruppe mit den niedrigsten Werten (unter 13,1 ng/l). Die Odds-Ratio betrug 1,49.

Präeklampsie: Die Konzentration von IL-8 im Plasma korreliert mit dem Schweregrad der Präeklampsie. Die Konzentration bei Patienten mit Präeklampsie betrug 180,3 ± 5,8 ng/l, diejenige gesunder Kontrollen 41,6 ± 5,7 ng/l /10/.

Tabelle 20.4-1 Verhalten von TNF-α bei Erkrankungen und Zuständen

Neonatale Sepsis: TNF-α wurde vergleichend zu IL-6 bei Neugeborenen mit Sepsis untersucht. Bei einem Grenzwert von ≥ 70 ng/l betrug die diagnostische Sensitivität 73 % bei einer Spezifität von 94 %. Für IL-6 betrug bei einem Grenzwert ≥ 500 ng/l die diagnostische Sensitivität 80 % bei einer Spezifität von 78 % /7/.

Trauma, SIRS, Sepsis: TNF-α ist das erste Zytokin, das in der Zirkulation nach experimenteller Sepsis oder Endotoxinämie erscheint. Deutlich erhöhte Konzentrationen sind nach 45 min. messbar und Gipfelwerte nach 90 min., zu dem Zeitpunkt, wenn klinische Symptome auftreten. Andere Zytokine wie IL-6 oder IL-8 erscheinen kurz danach in der Zirkulation. Bei einem Test mit einem oberen Grenzwert des TNF-α von 4,5 ng/l betrug die -Konzentration von TNF-α bei Sepsis 98,5 ± 92,1 ng/l /8/. In einer anderen Studie an Patienten mit intraabdomineller Sepsis betrugen bei Verwendung des gleichen Tests zu Beginn der Sepsis die Werte 147 ± 41 ng/l. Bei den Patienten mit einem letalen Ausgang fielen in den nächsten Tagen die Werte unter 75 ng/l, während bei denjenigen die überlebten die Konzentration über 160 ng/l war. Der Abfall wurde von den Autoren mit der Entwicklung eines anergen Immunstatus erklärt /9/.

HIV-Infektion: Im Vergleich zu gesunden Kontrollen haben seropositive HIV-Patienten erhöhte TNF-α-Konzentrationen. Asymptomatische Patienten hatten Werte von 10–21 ng/l, AIDS-Patienten von 14–50 ng/l (angegeben sind die 25. und 75. Perzentilen) /10/.

Transplantat-Abstoßung: Bei Patienten mit Nierentransplantation besteht nicht selten die Fragestellung Transplantat-Abstoßung oder Cisplatin A-Toxizität. Wird die 95 %-Perzentile unkomplizierter Verläufe als Grenzwert angewendet, so wird die Abstoßungsreaktion mit einer Sensitiviät von 40–60 % bei einer Spezifität von 89 % von der Cisplatin A-Toxizität getrennt /11/.

Patienten mit Abstoßung eines Pankreastransplantats in den ersten 10 Tagen nach Transplantation hatten TNF-α-Konzentrationen von 323–997 ng/l im Vergleich zu denjenigen ohne Abstoßungsreaktion mit Werten bis zu 41 ng/l. Der Anstieg erfolgte zwei Tage früher als der Abfall der α-Amylase /12/.

Multiple Sklerose: Patienten mit chronisch progressiver multipler Sklerose haben im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöhte Konzentrationen von TNF-α im Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Konzentration korreliert positiv mit der Krankheitsaktivität und den neurologischen Störungen in den folgenden 24 Monaten /5/.

Meningitis: Anhand der Konzentration von TNF-α in der CSF können die purulente bakterielle Meningitis von der nicht-bakteriellen sowie der Meningitis durch Mycobacterium tuberculosis, durch Borrelia burgdorferi und die viralen Meningitiden differenziert werden. Ein Grenzwert von 67 ng/l (Mittelwert + 2 SD von Kontrollen) differenzierte die purulente von der apurulenten Meningitis /13/.

Inflammatorische Arthritiden: Die inflammatorischen Arthritiden umfassen die rheumatoide Arthritis, die ankylosierende Spondylitis und die Psoriasis-Arthritis. Die pro-inflammatorischen Mechanismen dieser Erkrankungen führen zu einer progressiven Gelenkdestruktion schon im frühen Verlauf der Erkrankungen. TNF-α spielt eine dominante Rolle in der inflammatorischen Kaskade und die pro-inflammatorischen Zytokine sind in diesem Zeitraum im Plasma erhöht. In der Behandlung dieser Erkrankungen werden neben anti-inflammatorischen Medikamenten Methotrexat und TNF-α-Antagonisten (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) eingesetzt /14/. Diese haben ein hohes anti-inflammatorisches Potential, das mit der Synovitis korreliert und den Knorpel und Knochen schützt. Denn TNF-α ist ein wichtiger Induktor der Osteoklastenbildung und somit die molekulare Verbindung von Inflammation und Knochenschädigung.

Zur Beurteilung der inflammatorischen Aktivität bei rheumatoider Arthritis (RA) unter Therapie mit Methotrexat ist IL-6 besser geeignet als TNF-α, wenn die Effektivität der Behandlung anhand der Blutsenkungs-Reaktion und des CRP widersprüchliche Resultate liefert (Tab. 20.4-2 – TNF-α und andere Inflammationsmarker vor und unter Methotrexat-Therapie der rheumatoiden Arthritis/15/.

Tabelle 20.4-2 TNF-α und andere Inflammationsmarker vor und unter Methotrexat-Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) /15/

Marker

Kontrollen

Inaktive

RA

Aktive

RA

MTX-Therapie (inaktive RA)

MTX-Therapie (aktive RA)

TNF-α (ng/l)

7,5 ± 2,8

16,0 ± 37,2

24,0 ± 67,1

14,7 ± 39,5

19,2 ± 51,1

IL-6 (ng/l)

8,0 ± 3,8

9,7 ± 11,3

35,4 ± 64,1

11,0 ± 12,4

30,7 ±41,6

Rheumafaktor (IU/ml)

7,8 ± 2,3

107 ± 169

128 ± 166

61 ± 78

120 ± 155

Blutsenkung (mm/Std )

10 ± 8

23 ± 21

35 ± 24

25 ± 25

34 ± 24

CRP (mg/l)

1,3 ± 0,3

4 ± 8

19 ± 27

3 ± 4

16 ± 21

Tabelle 20.5-1 Ursachen erhöhter sIL-2Rα-Werte /5/

Abstoßungsreaktionen

Infektionen

  • Knochenmark, Herz, Leber, Niere
  • HIV/AIDS, Röteln, infektiöse Mononukleose, Tuberkulose der Lunge, Sepsis

Neoplasien

Autoimmunerkrankungen

  • Akute myeloische Leukämie
  • Anaplastisches großzelliges Lymphom
  • Adult T-Zell-Leukämie
  • Chronisch lymphatische Leukämie
  • Chronisch myeloische Leukämie
  • Kutanes T-Zelllymphom
  • Mycosis fungoides
  • Haarzellleukämie
  • Hodgkin-Lymphom
  • Non-Hodgkin Lymphom
  • Periphere T-Zelllymphome
  • Sarkoidose
  • Aplastische Anämie
  • Behcet-Syndrom
  • M. Crohn
  • Riesenzellarteriitis
  • Juvenile rheumatoide Arthritis
  • Kawasaki-Syndrom
  • Multiple Sklerose
  • Polymyalgia rheumatica
  • Rheumatoide Arthritis
  • Sklerodermie
  • Sjögren-Syndrom
  • Systemischer Lupus erythematodes
  • Vaskulitis
  • Wegnersche Granulomatose

In-vivo IL-2 Medikation

Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz

Tabelle 20.5-2 Verhalten von sIL-2R bei Erkrankungen und Zuständen

Sarkoidose: Die Sarkoidose ist eine Systemerkrankung mit nicht verkäsenden epitheloidzelligen Granulomen, die in über 90 % mit einer pulmonalen Manifestation einhergeht. Die Diagnose wird gestellt durch transbronchiale Biopsie und die Untersuchung der bronchoalveolären Lavage (BAL). In der BAL ist bei Sarkoidose der Lymphozytenanteil über 20 % und der Quotient CD4+/CD8+T-Lymphozyten über 3 (5). Anhand der BAL allein kann eine Sarkoidose nicht diagnostiziert werden /8/.

Klinisch werden die Sarkoidosen in Klassen mit akutem und subakutem Beginn eingeteilt. Unbehandelt kommt es bei beiden Formen im Laufe der Jahre zu einer Schädigung der Mikroarchitektur der unteren Atemwege.

Die akute Sarkoidose hat einen plötzlichen Krankheitsbeginn, subfebrile Temperaturen, Nachtschweiß, Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Es besteht eine systemische Inflammation mit T-Zellantwort und eine Anhäufung von Lymphozyten und Makrophagen in den Alveolen. Diese produzieren sIL-2Rα, dessen Konzentration im Plasma ein Maß der Krankheitaktivität ist. Bei der akuten Sarkoidose betragen die Konzentrationen im Median 1.000–2.000 U/ml und zeigen die Erfordernis einer Behandlung an. Werte über 1.400 U/ml weisen auf extrapulmonale Manifestationen hin /9/.

Patienten mit nicht-akuter Sarkoidose aber Behandlungsbedürftigkeit haben ebenfalls erhöhte sIL-2Rα-Konzentration, aber nicht so hoch wie diejenigen mit akut beginnender Sarkoidose. Der Median der Werte lag bei etwa 1.000 U/ml /9/.

Das Auge ist ein potentiell primäres und/oder ein sich präsentierendes Organ der Sarkoidose und die klinische Manifestation wird oft übersehen. Bei Patienten mit Uveitis war sIL-2R ein besserer Marker der Uveitis als das Angiotensin converting Enzyme (ACE). Bei einem sIL-2R Grenzwert von > 639 U/L für die Uveitis betrug die diagnostische Sensitivität 98 % bei einer Spezifität von 94 %. Die korrespondierenden Werte für ACE > 82 U/l unter Anwendung des synthetischen Substrates FAPGG, waren 99,5 % und 22 % /10/. Zur Bestimmung von ACE siehe Beitrag 1.5.2 – Bestimmungsmethode.

Akute Transplantat-abstoßung: Akute Abstoßungsreaktionen, z.B. nach Nieren- und Lebertransplantation gehen mit einem Anstieg von sIL-2R einher. In einer Untersuchung nach Lebertransplantation hatten alle Patienten in den 20 Tagen nach Transplantation erhöhte Werte von IL-2R /11/. Patienten mit akuter Abstoßungsreaktion hatten aber höhere Konzentrationen als diejenigen mit bakteriellen und viralen Infektionen aber ohne Abstoßung. Die Änderung der sIL-2Rα-Konzentration gegenüber dem Basalwert (∆sIL-2Rα) war das beste Kriterium zur Erkennung einer Ab-stoßungsreaktion /11/.

Eine Therapie mit Antikörpern gegen IL-2R mit chimeren monoklonalen Anti-CD25-Mensch-Maus Antikörpern (Basiliximab) oder humanisierten monoklonalen Anti-CD25-Antikörpern (Daclizumab) reduziert die Inzidenz der akuten Abstoßung durch Verminderung der Wirkung von IL-2. Die Antikörper beeinflussen die Messung von sIL-2Rα.

Lymphoproliferative Erkrankungen /11/: Im Vergleich zu Gesunden haben Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen erhöhte Werte von sIL-2Rα. Die höchsten Konzentrationen wurden bei Patienten mit Haarzellleukämie (48.000 U/ml) und akuter T-Zellleukämie (69.000 U/ml) berichtet. Auch Patienten mit aggressivem NHL haben im Vergleich zu Gesunden 10 fach erhöhte Werte. Bei 174 Patienten mit Hodgkin-Lymphom betrugen die Konzentration 1842 ± 129 U/ml im Vergleich zu Gesunden mit 420 ± 10 U/ml /12/.

Die Konzentrationen des sIL-2R vor Behandlung ist ein Kriterium der Tumorlast, ein Anstieg im Verlaufe der Krankheit weist auf eine schlechte Prognose und ein Abfall unter Therapie auf eine Response hin. Nach einer Untersuchung beträgt das Risiko eines M. Hodgkin Rezidivs bei Erwachsenen die sIL-2Rα-Konzentrationen über 1.500 U/ml hatten 16,4 %, bei Patienten mit niedrigeren Werten aber nur 1,5 % /13/.

Maligne Tumoren: Im Vergleich zu den lymphoproliferativen Erkrankungen zeigen die meisten soliden Tumoren erst erhöhte Konzentrationen von sIL-2R im fortgeschrittenen Stadium /2/.

Autoimmunerkrankungen: Diese Erkrankungen können in Abhängigkeit von der immunologischen Aktivität mit erhöhter Konzentration von sIL-2Rα einhergehen. So wurden z.B. gemessen: Beim aktiven systemischen Lupus erythematodes Konzentrationen von 1.709 ± 855 U/ml im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit Werten von 252 ± 66 U/ml /15/, bei der Wegnerschen Granulomatose Werte von etwa 2.500 U/ml im Vergleich zu unter 500 U/ml bei Gesunden /16/ und bei der Graves-Opthalmopathie Konzentrationen von 946 U/ml (Gesunde unter 650 U/ml) /17/. Auch Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) haben erhöhte Werte. Bei der RA ist aber die Bestimmung fragwürdig, da sIL-2Rα weder spezifisch noch sensitiv genug zur Beurteilung der Krankheitsaktivität ist. Auch korreliert die sIL-2Rα-Konzentration nicht mit der Krankheitsaktivität nach der Behandlung mit Goldsalzen, Methotrexat oder Sulfasalazin /18/.

Multiple Sklerose (MS): Im Plasma/Serum ist bei Patienten mit aktiver Erkrankung oder bei einem Rückfall die Konzentration von sIL-2Rα erhöht. Die Befunde im Liquor cerebrospinalis sind demgegenüber widersprüchlich. Einige Studien zeigen erhöhte Werte, auch bei der chronisch progressiven Form, andere nicht /19/.

ZNS-Beteiligung bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL): Bei der ALL ist eine Beteiligung des Zentralnervensystems wahrscheinlich, wenn in der CSF die sIL-2Rα-Konzentration über 10 U/ml beträgt (diagnostische Sensitivität 89,5 % bei einer Spezifität von 89,6 %). So betrugen die CSF-Werte 162 ± 248 U/ml im Vergleich zu zellfreier CSF mit 11 ± 45 U/ml /3/.

y y y y y y y y y y GA B MAPK y P P13K y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y IL-6 α α JAK JAK STAT3 SHP2 SHP2 gp130 gp130 Y759 YxxQ Signalgebungan Zellkern

Abbildung 20.1-1 Der Rezeptorkomplex zur Signaltransduktion des IL-6-Signals besteht aus dem Rezeptorprotein IL-6Rα und dem Signal transducer protein gp130. Auf Zielzellen bindet IL-6 zuerst an die α-Kette von IL-6R. Der Komplex IL-6-IL-6Rα assoziiert dann mit zwei Molekülen gp130 und induziert die Signaltransduktion, die wesentlich über eine Aktivierung der beiden Signalsysteme JAK/STAT und SHP2/Gab/MAPK läuft. Die Aktivierung von gp130 erfolgt jeweils über dessen Aktivierungsregionen YYxxQ und Y759. Die entstandenen Signalkomplexe werden aktiviert, sowohl durch Phosphorylierung der JAK-Tyrosinkinasen selbst, als auch der Tyrosine (Y) der zytoplasmatischen Domänen von gp130. Modifiziert nach Lit. /28/.

IL-2IL-4IL-12 IL-4IL-5IL-6 IL-3IL-7 IL-3, IL-7,SCF LymphoideStammzelle HämatopoetischeStammzelle Selbsterneuerung Fit-3L, SCF,gp130 Stimulation MyeloideStammzelle IL-3, GM-CSF, EPO IL-3,IL-11, GM- CSF, EPO IL-3,GM-CSF IL-3,GM-CSF IL-3,GM-CSF,IL-6 CSF, GM-CSF G-CSF,GM-CSF IL-5GM-CSF IL-4,GM-CSF IL-9 EPO TPOEPOGM-CSIL-6 F B-Vor-läufer-Zelle T-Vorläufer-Zelle ErythroideVorläuferzelle BasophileVorläuferzelle Esinophile Vorläuferzelle Granulozyten-Monozyten-Vorläuferzelle Megakaryozyt T-Helfer-Zelle B-Zelle Cyto-toxische T-Zelle Erythrozyt Thrombo-zyten BasophilerGranulozyt Eosino-philerGranulozyt Neutro-philerGranulozyt Monozyt Mast-zelle IL-7

Abbildung 20.1-2 Kontrolle der Hämatopoese durch Zytokine. Modifiziert nach Lit. /2/. Die Proliferation der hämatopoetischen Zelllinien erfolgt ausgehend von der pluripotenten Stammzelle. Die Differenzierung erfolgt unter Kontrolle der Zytokine. Flt-3L, Flt-3-Ligand; SCF, Stem-cell factor; gp130, Glykoprotein 130; GM-CSF, Granulocyte-macrophage colony stimulating factor; G-CSF, Granulocyte-colony stimulating factor; M-CSF, Macrophage-colony stimulating factor; EPO, Erythropoetin, TPO, Thrombopoetin

NeutrophilerGranulozyt EosinophilerGranulozyt RuhendeT-Helfer-Zelle Fibroblasten Endothelzellen Makro-phage AktivierteT-Helfer-Zelle Mastzelle Natural-Killer-Zelle Ruhende B-Zelle Antikörper-produzierende Plasmazelle Ruhende cytotoxische T-Zelle Kontakt mit Antigen Kontakt mit Antigen-präsentierender Zelle Klonale Vermehrungder T-Helfer-Zelle AktiviertecytotoxischeT-Zelle IL-6 IL-2 IL-2IL-12IFN-γ IL-2IL-4IL-5IFN-γ IL-2 IL-12 IL-15 IL-8 TNF-α IL-3 IL-4 IL-10 IL-3 IL-5 IL-1TNF-α IL-1TNF-α IL-1, 6, 8,10, 12, 15,IFN-γ,IFN-α IL-3IL-4IL-10IL-13

Abbildung 20.1-3 Funktion der Zytokine in der angeborenen und erworbenen Immunität, modifiziert nach Lit. /2/. Nach Präsentation eines Antigens durch den MHC-Komplex des Makrophagen an die ruhende T-Helfer (Th)-Zelle wird deren Antigen-spezifischer T-Zellrezeptor aktiviert. Von der Th-Zelle werden eine Vielzahl von Zytokinen produziert wodurch die Mechanismen der erworbenen Immunität in Gang gesetzt werden.

IL-12 IL-4 IFN-γIL-2 IL-5IL-10IL-13 AntigenerStimulus Th0 Th1 Th2

Abbildung 20.1-4 Entwicklung der Subpopulationen von T-Helferzellen (Th1 und Th2) unter Einwirkung von IL-4 bzw. IL-12.

IL-6HWZ < 1 h 2.0001.8001.6001.4001.2001.0008006004002000 IL-6 (ng/l) Zeit nach Injektion (h) 0 1 1,5 2 3 4 6 8 IL-61 h

Abbildung 20.2-1 Anstieg und Abfall von IL-6 nach einem inflammatorischen Stimulus durch Injektion von Lipopolysaccharid.

Th1T-Bet Th2GATA-3 Th17RORγt TregFoxp3 IL-12 IL-4 TGF-β +IL-6 TGF-β IL-10TGF-β IL-17 IL-4 IFN-γ Th0 InfektionAutoimmun-ErkrankungAllergieInflammationAutoimmun-ErkrankungUnterdrückungder Immun-antwort

Abbildung 20.2-2 Zytokin-aktivierte Transformation ruhender T-Helferzellen (Th0) in verschiedene CD4+-T-Zellsubtypen . Treg, regulatorische T-Zelle; Foxp3 ist ein Masterregulator in der Regulation von Treg-Zellen; GATA-3, Transkriptionsfaktor, der die Th2-Zellentwicklung und Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13 fördert; RORγt steuert die Gene zur Expression von IL-17; T-Bet ist ein Transkriptionsfaktor und steuert die Gene von Th1-Zellen zur Produktion von IFN-γ.

TNF-α-bildende Zelle TACE sTNF TNF-α-Zielzelle TNFR TNFR sTNF(Mono-mere) tmTNF Stimulus Rezeptor Unreifer TNF- DNA mRNA Ribosom Nukleus 5` 3` Nukleus Apoptose Aktivierung

Abbildung 20.4-1 Produktion von TNF-α und Reaktion mit Zielzellen. Modifiziert mit freundl. Genehmigung nach Lit. /5/. TNF-α wird als transmembranes pro-Protein (tmTNF) synthetisiert. Der zytoplasmatische Anteil wird von dem Enzym TNF converting enzyme (TACE) abgespalten und der extrazelluläre Anteil als monomerer löslicher TNF-α (sTNF) in die Zirkulation abgegeben. Die sTNF-Monomere bilden ein Homotrimer. sTNF oder tmTNF interagieren mit den homotrimeren Rezeptoren von Zielzellen (TNFR) und aktivieren diese oder induzieren die Apoptose.

IL-2 Box 1 Box 2 338 357 355 IL-2 358 361 392 510 303 325 363 1 2 PROX(SH2-ähnlich) α β γ c α β γ c JAK1 Lck/Fyn/Lyn Syk JAK3 A H

Abbildung 20.5-1 IL-2 Rezeptor. Von den 3 Peptidketten α, β und γ haben die beiden letzteren in das Zytoplasma reichende Domänen und leiten nach Bindung von IL-2 an den Rezeptor das Signal weiter. Die Tyrosinreste, die durch die JAK-Kinasen phosphoryliert werden, sind mit Y markiert (linkes Bild). Die mit dem Rezeptor assoziierten Tyrosinkinasen und Signaltransduktoren sind im rechten Bild dargestellt. Syk Lck, FYn und Lyn sind Kinasen. Modifiziert nach Lit. /5/.

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