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Monoklonale Plasmazell-proliferative Erkrankungen

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Monoklonale Plasmazell-proliferative Erkrankungen

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Monoklonale Plasmazell-proliferative Erkrankungen

  22 Multiples Myelom und verwandte Plasmazell-proliferative Erkrankungen

Lothar Thomas

22.1 B-Zellentwicklung und -Proliferation

Plasmazellen sind ein Typ von Immunzellen der spezifische Antikörper bildet. Sie entstehen nach der terminalen Differenzierung von B-Zellen /1/. Durch das Rearrangement der V-, D- und J-Segmente der Gene zur Kodierung von Schwer- und Leichtketten erfährt die B-Zelle das Vermögen zur Antikörperbildung. Alle Zellen eines im Knochenmark gebildeten naiven B-Zellklons haben die gleiche Sequenz der VDJ-Segmente. Zellen dieses Klons wandern dann in die Lymphknoten. Dort entwickeln sie sich nach primärem Antigenkontakt zu IgM produzierenden B-Zellen. Beim sekundären Antigenkontakt, der in den Lymphknoten stattfindet, kommt es zu Mutationen in der VDJ-Sequenz mit der Folge einer verbesserten Antigenspezifität /2/. Dieser Vorgang wird als somatische Hypermutation bezeichnet.

Die somatisch mutierten B-Zellen entwickeln sich zu Plasmablasten und entwickeln sich in zwei Richtungen weiter:

  • Der größte Teil vollzieht einen isotypischen Klassenswitch unter Transformation zu Plasmazellen, die IgA und IgG sezernieren. Diese Zellen bleiben nicht in den Keimzentren der Lymphknoten, sondern kehren in das Knochenmark zurück und werden zu Antikörper bildenden Plasmazellen.
  • Der kleinerer Anteil der Plasmablasten im Knochenmark verharrt dort in immunologischen Nischen als Memoryzellen über Monate bis zu Jahre /3/.

Das multiple Myelom und die verwandten Plasmazell bedingten Erkrankungen sind durch die neoplastische Proliferation einer Memory-Plasmazelle bedingt, die einen singulären Plasmazellklon bildet. Dieser synthetisiert meist ein monoklonales Immunglobulin, seltener isoliert einen Leichtkettentyp oder Schwerketten einer Immunglobulinklasse.

Polyklonale Zellproliferation

Die Immunstimulation durch mikrobielle Erreger oder höher molekulare Substanzen resultiert in einer Aktivierung, Differenzierung und Vermehrung einer heterogenen Population von B-Zellen zu Immunglobulin bildenden Klonen und der Bildung einer breiten Palette von Antikörpern. Die elektrophoretische Trennung der Serumproteine ist durch ein breite γ-Globulinfraktion charakterisiert.

Oligoklonale Zellproliferation

Unter besonderen Bedingungen wird durch eine antigene Substanz nur ein begrenzte Anzahl von Antikörper-bildenden Klonen aktiviert. Die elektrophoretische Trennung der γ-Globulinfraktion zeigt ein Sägeblatt-Muster.

Monoklonale Zellproliferation

Die unbekannte Stimulation ist begrenzt auf eine ruhende Plasmazelle, die unter Ausbildung eines Clons proliferiert. Die elektrophoretische Trennung der Serumproteine ist durch einen M-Gradienten charakterisiert (z.B. γ-Globulin-, β-Globulin- oder α-Globulinfraktion).

Beim multiplen Myelom und den verwandten Plasmazell bedingten Erkrankungen entwickelt sich der maligne Zellklon aus B-Zellen, die das Keimzentrum der Lymphknoten passieren, die somatische Hypermutation und den isotypischen Klassenswitch vollzogen haben und als Memory-Plasmazellen in immunologischen Nischen des Knochenmarks ruhen. Es wird angenommen, dass die Expression von Adhäsionsmolekülen wie NCAM (CD56), Syndecan (CD138) und PECAM1 (CD31) auf der transformierten B-Zelle das Homing in das Knochenmark begünstigen. Siehe auch (Abb. 22-1 – Normale Schritte der B-Zellreifung).

Bei der Makroglobulinämie Waldenström liegen lymphoplasmozytoide Zellen vor, die zwar eine somatische Hypermutation, aber keinen isotypischen Klassenswitch erfahren haben. Sie sezernieren monoklonales IgM (Abb. 22-1– Normale Schritte der B-Zellreifung).

IL-6 und IL-1β sind wichtige pathogene Faktoren bei monoklonalen Plasmazell proliferativen Erkrankungen. IL-1β wird von den malignen Plasmazellen gebildet und hat eine starke Osteoclast activating factor (OAF)-Aktivität /5/. Außerdem stimuliert IL-1β die Expression von Adhäsionsmolekülen auf den malignen Plasmazellen und aktiviert Stromazellen des Knochenmarks zur Sekretion von IL-6 /6/. Letzteres hat einen das Wachstum fördernden Effekt auf den malignen Plasmazellklon, was durch eine gute Korrelation zwischen der Konzentration von IL-6 und dem Plasmazell-Labeling-Index gezeigt wird.

Siehe auch Abb. 22-2 – Eine maligne Plasmazelle bindet über Adhäsionsmoleküle an eine Stromazelle des Knochenmarks.

Das multiple Myelom und die verwandten Plasmazell bedingten Erkrankungen sind Plasmazelldyskrasien. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von Störungen, die durch eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen und lymphplasmoider Zellen bedingt ist (Tab. 22-1 – Multiples Myelom und verwandte Plasmazell proliferative Erkrankungen/1, 7/.

22.2 Gammopathien

In der Serumprotein-Elektrophorese ist eine Veränderung der Globulinfraktionen nachweisbar, die ein polyklonales oligoklonales oder monoklonales Muster zeigen kann.

Polyklonale Gammopathie

Immunglobulin (Ig)-produzierende Plasmazellen sind hoch spezialisiert. Jeder Plasmazellklon bildet ausschließlich leichte und schwere Ketten eines Isotyps, die in jeder Hinsicht, ihre Funktion eingeschlossen, einheitlich sind. Das bedeutet, dass jede Plasmazelle einheitliche Ig-Moleküle nur einer Antikörperspezifität synthetisiert.

Die Vielzahl von Antigenen, die bei Krankheiten (Infektionen, Lebererkrankungen und Autoimmunopathien) frei werden, induzieren viele Zellklone zur Produktion von Antikörpern. Es entsteht somit eine Vielzahl spezifischer Antikörpermoleküle mit unterschiedlicher Primärstruktur, Funktion und physikochemischen Eigenschaften, die sowohl gleichen als auch unterschiedlichen Ig-Klassen und beiden Leichtkettentypen angehören. Es resultiert eine Dysproteinämie mit elektrophoretisch mehr oder weniger breitbasig erscheinender Globulinvermehrung (immunreaktive Konstellation). Sie wird als polyklonale Gammopathie bezeichnet und ist charakteristisch für Infektionskrankheiten, akute und chronische Entzündungen, Lebererkrankungen, Autoimmunopathien und systemische maligne Erkrankungen.

Monoklonale Gammopathie

Im Gegensatz zur reaktiven, heterogenen Vermehrung von γ-Globulin findet man bei der malignen Vermehrung von Plasmazellen und von lymphoplasmoiden Zellen eine exzessive Synthese antigenetisch, strukturell und funktionell einheitlicher Ig, Leichtketten oder Schwerketten, die als monoklonale Proteine (M-Proteine) bezeichnet werden. M-Proteine sind auf Grund seiner monoklonalen Bildung:

  • Intakte Ig einer Klasse und eines Leichtkettentyps,
  • Leichtketten eines Typs: Kappa (κ) oder Lambda (λ),
  • Schwerketten einer Klasse (α, γ, μ, δ, ε).

Die monoklonalen Ig zeigen einen strukturellen Aufbau wie die normalen Ig. Sie werden entsprechend ihrer Struktur den physiologischen Ig-Klassen und -Typen zugeordnet. Die Einteilung erfolgt in die Klassen IgG, IgA, IgM, IgD und IgE und dieTypeb der Leichtketten κ-und λ. Die Einheitlichkeit der M-Proteine äußert sich in der Serumprotein-Elektrophorese durch das Auftreten eines schmal basigen Gradienten, auch als M-Gradient oder M-Peak bezeichnet. Die Mobilität des M-Gradienten hält sich innerhalb der Grenzen, in denen die polyklonalen Ig normalerweise vorkommen, also im γ- und β-Bereich. M-Proteine werden auch als Paraproteine bezeichnet.

Elektrophoretisch stellen sich M-Proteine dar als:

  • Ig einer Klasse und eines Typs, z.B. IgG-κ, IgA-λ.
  • Freie Leichtketten eines Typs, κ oder λ.
  • Die Kombination von monoklonalem Ig- und freien Leichtketten.
  • Freie schwere (H)-Kette, z.B. α-, γ-, μ-Kette oder als Fc-Fragment.
  • Unterschiedliche M-Proteine, z.B. als bi-, tri- und multiklonale Gammopathie.

22.3 Labordiagnostik monoklonaler Gammopathien

Die Untersuchungen zur Diagnostik monoklonaler Gammopathien haben die Zielsetzung:

  • Des Nachweises einer monoklonalen Gammopathie.
  • Die immunchemische Charakterisierung des M-Proteins und somit Feststellung der Monoklonalität.
  • Die quantitative Bestimmung des M-Proteins.

Untersuchungen zum Screening auf monoklonale Gammopathie /8/ siehe Tab. 22-2 – Screening Untersuchung auf monoklonale Plasmazell-proliferative Erkrankung.

Untersuchungen zum Nachweis einer monoklonalen Gammopathie siehe Tab. 22-3 – Untersuchungen zum Nachweis einer monoklonalen Gammopathie

Richtigkeit von Untersuchungen Erkennung einer monoklonalen Gammopathie /8/ siehe Tab. 22-4 – Richtigkeit von Tests und Testmustern zur Erkennung monoklonaler Gammopathien.

22.3.1 Serumprotein-Elektrophorese

Indikation

Die Serumprotein-Elektrophorese (SPE) ist eine geeignete Untersuchung zum Screening auf monoklonale Gammopathien, denn in der Regel liegt beim multiplen Myelom der G- und A-Klasse sowie beim M. Waldenström ein M-Gradient vor. Die Feststellung der Monoklonalität erfolgt vermittels der Immunfixations-Elektrophorese (IFE) des Serums. Wird die SPE zum Screening auf monoklonale Gammopathie eingesetzt, sollte zusätzlich die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum erfolgen. Die Begründung ist, dass kleine M-Gradienten in der SPE verdeckt werden durch Haptoglobin in der α2-Region oder durch Transferrin oder C3 in der β-Region. Auch können M-Proteine wie IgM durch Selbstaggregation elektrophoretisch nicht darstellbar sein. So hatten in einer Studie /9/ 13,2 % der SPE solche und ähnliche Auffälligkeiten. Siehe Tab. 18.3-4 – Reflex testing bei Auffälligkeiten in der Serumprotein-Elektrophorese. In 43 % dieser Fälle konnte bei zusätzlicher Durchführung der IFE im Serum ein M-Protein nachgewiesen werden. Die Bestimmung freier Leichtketten im Serum oder die IFE im Urin sollte auch bei negativer SPE durchgeführt werden, denn beim Leichtketten-, IgD- und IgE-Myelom ist in der SPE in der Regel kein M-Gradient nachweisbar, ebenso wie beim nicht sekretorischen Myelom und der Amyloidose. Beim Leichtketten-Myelom sowie den genannten Entitäten findet sich in der SPE häufig eine Hypogammaglobulinämie als Ausdruck des sekundären Antikörper­mangels /910/.

Anhand des M-Gradienten in der SPE und des Totalproteins kann die Konzentration des M-Proteins berechnet werden. Zur quantitativen Bestimmung des M-Proteins ist die SPE zuverlässiger als die Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie, da die Proteine unabhängig von Antigen-Antikörperbindungen durch die Reaktion mit Farbstoffen quantifiziert werden.

Bestimmungsmethode

Die Serumproteine werden nach ihrem isoelektrischen Punkt auf Zelluloseazetatfolie oder im Agarosegel aufgetrennt. Siehe Beitrag 18.3 – Serumprotein-Elektrophorese.

Nachweisempfindlichkeit: Eine Konzentration von M-Protein über 2 g/l wird als M-Gradient erkannt, die untere Nachweisgrenze hängt von der Lage des M-Gradienten und der Konzentration der polyklonalen Ig ab. Niedrige Konzentrationen von M-Protein können somit in Abhängigkeit von ihrer Lage in der SPE übersehen werden, insbesondere wenn sie von der IgD- und IgE-Klasse sind, oder wenn es sich um freie Leichtketten handelt. Die elektrophoretische Fraktion kann prozentual trotz sichtbarem M-Gradienten im Referenzbereich liegen. Zum Vergleich der Empfindlichkeit der SPE mit anderen Elektrophoresen siehe Beitrag 18.3 – Serumprotein-Elektrophorese.

Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

Beurteilung

Das M-Protein stellt sich auf der Zelluloseacetatfolie oder im Agarosegel als dichte, diskrete Bande und in der densitometrischen Auswertung als schmaler Peak (M-Gradient) dar (Abb. 22-3 – Serumprotein Fraktionen nach elektrophoretischer Auftrennung: Bild d). Der M-Gradient ist in der Regel in der γ-, weniger häufig in der β- und selten in der α2-Fraktion lokalisiert. Aus der elektrophoretischen Mobilität des M-Gradienten kann keine Aussage über seine Zugehörigkeit zu einer Ig-Klasse erfolgen.

Bei einer polyklonalen Gammopathie ist eine breitbasige Vermehrung der γ-Globulinfraktion, z.T. mit Schulterbildung zwischen β- und γ-Globulinfraktion nachweisbar (Abb. 22-3 – Serumprotein Fraktionen nach elektrophoretischer Auftrennung: Bild b).

Oligoklonale Gammopathien zeichnen sich durch das Vorliegen mehrerer diskreter Banden aus, die densitometrische Auswertung zeigt einen sägeblattartiges Muster der γ-Fraktion (Abb. 22-3 – Serumprotein Fraktionen nach elektrophoretischer Auftrennung: Bild c).

Die Häufigkeit des Nachweises monoklonaler Gammopathien vom angewendeten Test zeigt Tab. 22-4 – Richtigkeit (%) von Tests zur Diagnostik monoklonaler Gammopathien.

Hinweise und Störungen

Es ist vorteilhaft für das Erkennen eines M-Gradienten, die Folie oder das Agarosegel direkt zu beurteilen. In der Aufzeichnung der densitometrischen Messung, dem Elektropherogramm, ist die analytische Sensitivität geringer und die Spezifität schlechter, da Artefakte auf der Folie kaum zugeordnet werden können /9/. Technisch bedingte Artefakte sowie sogenannte Pseudo-M-Gradienten sind aufgeführt in Tab. 22-5 – Pseudo-M-Gradienten, die in der Serumprotein-Elektrophorese einen M-Gradienten vortäuschen können. Bei der Berechnung des M-Gradienten sind potenzielle Störungen der Totalprotein-Konzentration zu berücksichtigen, z.B. falsch hoher Wert nach der Gabe von Plasmaexpandern.

Das nicht Beachten einer Kryoglobulinämie kann, ebenso wie bei den Folgeverfahren, der Immunfixations-Elektrophorese oder der Kapillarzonen-Elektrophorese, zu einem falsch-negativen Ergebnis führen.

22.3.2 Urinprotein-Elektrophorese

Indikation

Quantitative Bestimmung der Ausscheidung monoklonalerr Leichtketten (Bence-Jones Protein, BJP).

Bestimmungsmethode

Prinzip: Wie SPE. Zuvor wird der Urin vermittels eines Minicon B-15-Konzentrators bis zu 200 fach konzentriert auf eine Endkonzentration des Urinproteins von 20–80 g/l /10/. Nach Elektrophorese, Proteinfixierung und Färbung der Proteine erfolgt die Densitometrie des Elektropherogramms. BJP bildet nicht wie in der SPE einen deutlichen M-Gradienten, auch zwei BJP-Gradienten sind möglich.

Untersuchungsmaterial

Morgendlicher Spontanurin oder 24 h-Sammelurin*: 100 ml

* Stabilisierung durch Sammlung nach Vorlage von 1 g Natriumazid zur Verhinderung einer Degradation von BJP durch Bakterien

Referenzbereich

Densitometrische Auswertung der Elektrophorese von konzentriertem Urin: Unter 50 mg/l bzw. unter 75 mg/24 h /10/.

Beurteilung

Eine weniger dichte Bande oder zwei Banden, die sich densitometrisch als schmaler Gipfel darstellen sind auf ein BJP hinweisend. BJP zeigen vorwiegend eine Mobilität im γ- und β-Globulinbereich. Die Klassifizierung und Typisierung des M-Gradienten erfolgt vermittels der Immunfixations-Elektrophorese.

22.3.3 Immunfixations-Elektrophorese

IFE im Serum

Der Goldstandard zum Nachweis von M-Protein im Serum ist die Immunfixations-Elektrophorese (IFE) /11/.

Indikation

Die IFE ist ein qualitatives Verfahren, sie ist etwa 5–10 fach sensitiver als die SPE zur Erkennung monoklonaler Gammopathien. Auch dient sie der Bestätigung eines M-Gradienten in der SPE und ermöglicht die Klassifizierung und Typisierung des M-Proteins. Sie erlaubt ebenfalls die Differentialdiagnose zwischen einer monoklonalen, biklonalen und oligoklonalen Gammopathie /11/.

Bestimmungsmethode

Prinzip: Die Proteine werden elektrophoretisch nach ihrer Ladung aufgetrennt und durch Präzipitation mit monovalenten Antiseren identifiziert. Als Träger werden Agarosegele verwendet. Nach der Elektrophorese wird entlang der Wanderungsachse ein mit Antiserum getränkter Filterpapierstreifen auf das Gel gelegt. Die resultierenden Komplexe aus Antigen und Antikörper werden in der Porenstruktur des Gels festgehalten und nach dem Auswaschen nicht präzipitierter Proteine mittels Coomassie Blue gefärbt.

Zur Differenzierung des M-Proteins werden monovalente Antiseren, gerichtet gegen die konstante Region der Schwerketten γ, α und μ sowie gegen die konstante Region der Leichtketten κ und λ eingesetzt (Tab. 22-6 – Antiseren zur Darstellung von M-Protein mit der Immunfixations-Elektrophorese).

Nachweisempfindlichkeit

0,2–0,6 g/l

Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

Beurteilung

Das Muster der Banden ermöglichen diagnostische Interpretationen /11/:

  • Eine diffuse Verstärkung des Präzipitats mit einem oder mehreren Schwerketten-Antiseren und beiden Leichtketten-Antiseren beruht auf einer polyklonalen Gammopathie (Abb. 22-4 – Richtigkeit (%) von Tests zur Diagnostik monoklonaler Gammopathien; Bild a).
  • Eine dicht gefärbte Bande im diffusen IgG-, IgA- oder IgM-Präzipitat und ein auf gleicher Höhe liegendes dicht gefärbten κ- oder λ-Präzipitat sprechen für das Vorliegen eines M-Proteins (Abb. 22-4 – Richtigkeit (%) von Tests zur Diagnostik monoklonaler Gammopathien; Bild b).
  • Monoklonale freie Leichtketten zeichnen sich durch eine schmale Bande im Präzipitat mit einem der beiden Leichtketten-Antiseren aus.
  • Bei der Gammopathie einer Schwerkette liegt eine dichte, homogen gefärbte Zone im Präzipitat mit einem bestimmten Schwerketten-Antiserum vor, während sich mit Antiseren gegen Leichtketten keine korrespondierendes Präzipitat ergibt.
  • Oligoklonale Gammopathien stellen sich mindestens mit drei schmalen Banden dar. Entweder liegt je eine diskrete Bande im Präzipitat einer Schwerkette und beider Leichtketten vor, oder es finden sich mehrere Banden im Präzipitat mit Antiseren von Schwer- und Leichtketten.

Hinweise und Störungen

Zur Vermeidung von Fehlinterpretationen sind folgende Hinweise zu beachten:

  • Beim Nachweis freier Leichtketten ist zusätzlich auf das Vorliegen einer schmalen Zone im Präzipitat mit IgD- und IgE-Antiseren zu prüfen, um ein IgD- und IgE-Myelom nicht zu übersehen.
  • Zu berücksichtigen ist, dass eine biklonale Gammopathie vorgetäuscht werden kann durch ein Prozonenphänomen, da bei hohem Antigenüberschuss im zentralen Bandenbereich, dem Bereich der höchsten Antigenkonzentration, keine Immunpräzipitation stattfindet.
  • Zur Vermeidung eines Prozonenphänomens ist die Wiederholung der IFE in verschiedenen Verdünnungen empfehlenswert.
  • Immunkomplexe, z.B. IgM-Aggregate, bleiben an der Auftragestelle liegen und stellen sich als schmale Präzipitationsbande dar, sind jedoch durch die Reaktion mit beiden Antiseren gegen beide Leichtketten als Artefakt identifizierbar.
  • Die Antiseren gegen schwere Ketten, insbesondere gegen die ε-Kette, aber auch Antiseren gegen die λ-Kette können eine Kreuzreaktivität mit Fibrinogen zeigen /11/.
  • Auch haben einige Antiseren, speziell anti-IgM und anti-IgA eine Kreuzreaktivität mit anderen Serumproteinen.

Gammopathien mit mehreren M-Gradienten können resultieren /46/:

  • Aufgrund der Präsenz von zwei oder mehreren Plasmazellklonen. Gewöhlich sind die Leichtketten aber identisch. Es handelt sich dann um ein einzelnes Genprodukt mit unterschiedlicher post translationaler Prozessierung oder die Bildung von Dimeren. Verschiedene Polymerisationsgrade liegen beim IgA vor, z.B. monomeres IgA, dimeres IgA, dimeres IgA in geklappter Form.
  • Einer Komplexbildung mit Proteinen des Serums und Selbstaggregaten. In einem derartigen Fall sollte das Serum mit Mercaptoäthanol versetzt (0,5–1 % Endkonzentration) und dann die Probe aufgetragen werden. Polymerisationen werden dann in singulären Ig transformiert.
  • Zu geringe oder zu starke Verdünnung führt zum Prozonenphänomen oder zum Antigenüberschuss und falsch negativen Resultaten So wird bei Patienten mit einer totalen Konzentration von Immunglobulin von unter 20 g/l eine 3-fache Serumverdünnung empfohlen.

22.3.3.1 Immunfixations-Elektrophorese des Urins

Indikation

Nachweis von monoklonal synthetisierten freien Leichtketten (Bence-Jones-Protein, BJP).

Prinzip der Bestimmung

Wie IFE im Serum, zuvor wird der Urin etwa 100-fach konzentriert mit einem Minicon B15-Konzentrator auf eine Protein-Endkonzentration von 1–10 g/l.

Untersuchungsmaterial

Morgendlicher Spontanurin oder 24 h-Sammelurin*: 100 ml

* Stabilisierung durch Sammlung nach Vorlage von 1 g Natriumazid zur Verhinderung einer Degradation von BJP durch Bakterien

Beurteilung

Die Nachweisempfindlichkeit im Urin beträgt etwa 100 mg/l, entsprechend 200 mg/24 h Urin. Bei 100 facher Konzentrierung des Urins können theoretisch 1 mg BJP nachgewiesen werden. Zu etwa 75 % ist beim multiplen Myelom eine BJ-Proteinurie nachweisbar. Nachteilig ist, dass BJP nicht quantitativ bestimmt wird und somit eine Verlaufsbeurteilung der BJ-Proteinurie nicht möglich ist.

22.3.4 Immunsubtraktion (IS) und Kapillarzonen-Elektrophorese (KZE)

Wurde mit der SPE oder KZE ein M-Gradient nachgewiesen, kann das M-Protein im Serum durch die Kombination von Immunsubtraktion und KZE vergleichbar der IFE klassifiziert und typisiert werden. Siehe auch Beitrag 18.3 – Serumprotein-Elektrophorese.

Bestimmungsmethode

Die Probe wird mit Sepharosekügelchen inkubiert, die als immunspezifischen Fänger Antikörper gegen IgG-, IgA-, IgM-, κ- oder λ-Moleküle tragen. Nach Präzipitation wird der jeweilige Überstand mittels KZE im Vergleich zur unbehandelten Probe aufgetrennt. Siehe auch Beitrag 18.3 – Serumprotein-Elektrophorese. Die Klasse und der Typ des M-Proteins werden durch sein Verschwinden nach Inkubation mit dem korrespondierenden Fänger erkannt /12/. Nachweisempfindlichkeit 0,5 g/l /1213/.

Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

Beurteilung

Vergleichbar der IFE /1213/

Hinweise und Störungen

Zur Bestimmung der Proteinkonzentration des M-Gradienten zeigt die IS/KZE im Vergleich zur SPE bei Werten von M-Protein unter 20 g/l höhere Werte als die SPE. Bei Konzentrationen darüber bestimmt die SPE höhere Werte /14/.

22.3.5 Freie Leichtketten (Free light chains, FLC)

Biologie der FLC-Bildung /1516/

FLCs sind Produkte der Bildung von Immunglobulinen und werden beim Gesunden in kleinen Mengen in den Blutkreislauf abgegeben. Zur korrekten Bildung von Ig muss die Produktionsrate von FLC um 40 % höher sein als die von H-Ketten. Die überschüssig gebildeten FLC erscheinen im Serum und werden renal eliminiert. Nahezu die doppelte Anzahl von Plasmazellen bilden intakte Ig vom Isotyp κ als von λ, das Verhältnis von Immunglobulin Typ κ zu λ im Serum ist 1 : 1,81. Die κ-FLC haben ein MG von 22,5 KD und eine Halbwertszeit im Plasma von 2–4 Std. Die λ-FLC kommen als Dimere vor, haben ein MG von 45 KD und eine Halbwertszeit von 3–6 Std. Etwa 500 mg polyklonale FLC werden täglich vom lymphatischen System gebildet und nach glomerulärer Filtration proximal tubulär katabolisiert. Die Reabsorption erfolgt durch nicht-spezifische Bindung an die Megalin/Cubulin scavenger receptors. Das System ist effizient, so dass täglich nur 1–10 mg polyklonale FLC im Urin ausgeschieden werden. Bis zu 30 g FLC können täglich renal resorbiert werden.

Polyklonale FLC

Beim Gesunden erfolgt die Bildung von FLC polyklonal. Mehrfach erhöhte Konzentrationen polyklonaler FLC im Serum resultieren aus einer Inflammation/Infektion oder einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD). Bei Inflammation/Infektion verbleibt die κ/λ-Ratio im Referenzbereich von 0,26–1,65. Bei der CKD steigt mit Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) die FLC-Serumkonzentration an und ist im Stadium 4 über 5 fach höher als normal. Mit zunehmender Einschränkung der GFR werden die FLC nicht nur renal, sondern auch vom retikulo-endothelialen System durch Pinozytose eliminiert. Da die Pinozytose unabhängig vom MG ist, verschiebt sich die κ/λ-Ratio von im Mittel 0,58 beim Gesunden, bei Patienten im Stadium 5 der CKD in Richtung normaler Bildungsrate, im Mittel nach 1,19. Der Referenzberich der κ/λ-Ratio bei CKD ist 0,37–3,1.

Monoklonale FLC /17/

Die monoklonale FLC-Bildung durch einen Plasmazellklon verschiebt die κ/λ-Ratio. Ein κ-FLC produzierender Clon führt zum Anstieg, ein λ-FLC bildender Clon zum Abfall der Ratio. Bei Plasmazelldyskrasien werden steigende Mengen monoklonaler FLC gebildet, ihre Konzentration kann 100 fach ansteigen und die tubuläre Reabsorptionskapazität überschreiten. Die monoklonalen FLC üben toxische Effekte auf proximale Tubuluszellen aus und blockieren den Transport von Glucose, Aminosäuren und Phosphat. Die exzessive Endozytose monoklonaler FLC induziert ein Spektrum inflammatorischer Effekte, die zu isolierter tubulärer Zelltoxizität, zu tubulo-interstitieller Nephritis und zur Myelomniere führen können. Das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz besteht, wenn die Ausscheidung von FLC im Urin > 2 g pro Tag beträgt. Das Muster der Nierenschädigung ist von strukturellen Besonderheiten der monoklonalen FLC abhängig, insbesondere der variablen (V) Domäne. Auch spielen der pH-Wert des Primärharns, die Konzentration von Harnstoff und die lokale Gewebeproteolyse eine Rolle.

Antiseren zu Bestimmung von FLC /1718/

Optimal zur Bestimmung der FLC ist die Verwendung von Antiseren, die nur FLC und keine an Schwerketten gebundene leichte Ketten detektieren. Antiseren gegen FLC erkennen nur die verborgenen, inneren antigenen Determinanten der konstanten Leichtkettenregion von Ig. Diese Determinanten befinden sich zwischen der leichten und schweren Kette des Ig und reagieren erst mit dem korrespondierenden Antikörper, wenn die Leichtketten nicht mehr an die Schwerketten gebunden sind. Antiseren, die nicht zwischen FLC und gebundenen Leichtketten differenzieren, erkennen die äußeren offen zugänglichen und die inneren versteckten antigenen Determinanten und messen neben FLCs auch Immunglobuline. Siehe Abb. 22-5 – Immunglobulinmolekül mit zwei schweren Ketten und an diese gebundene Leichtketten.

22.3.5.1 Freie Leichtketten im Serum

Indikation

Die Indikationen nach den Richtlinien der International Myeloma Working Group Guidelines /17/ sind aufgeführt in Tab. 22-7 – Indikation zur Bestimmung freier Leichtketten im Serum.

Prinzip der Bestimmung

An Latexpartikel konjugierte polyklonale oder monoklonale Antikörper gegen freie κ-Ketten und freie λ-Ketten werden mit der Probe inkubiert und die Entstehung von Immunkomplexen kinetisch nephelometrisch oder kinetisch photometrisch registriert. Die Reaktivität der Antiseren mit den gebundenen Leichtketten der Immunglobuline ist vernachlässig­bar /18/. Bestimmt wird die Konzentration der κ- und λ-FLCs und die κ/λ-Ratio wird berechnet. Die κ/λ-Ratio hat eine höhere diagnostische Aussagekraft als die FLC-Konzentration. Die FLC-Bestimmung ist nicht spezifisch für monoklonal synthetisierte FLC, sondern auch polyklonal gebildete FLC werden erfasst.

Untersuchungsmaterial: Serum: 1 ml

Referenzbereich: Siehe Lit. /16, 19, 20/ und Tab. 22-8 – Referenzbereich freier Leichtketten im Serum.

Bewertung

Patienten mit einer κ/λ-Ratio > 1,65 bilden κ-FLC im Überschuss und es wird angenommen, dass sie eine klonale Produktion von κ-FLC haben. Patienten mit einer Ratio < 0,26 haben λ-FLC im Überschuss und bilden klonal λ-Ketten.

Die Zuverlässigkeit der FLC-Bestimmung zum Nachweis einer monoklonalen Gammopathie zeigt Tab. 22-4 – Häufigkeit monoklonaler Gammopathien in Abhängigkeit vom Test und dem Testmuster.

Die diagnostische Spezifität der Bestimmung von FLC im Serum beträgt 96–98,5 %.

Etwa ein Drittel der Patienten mit MGUS (monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz), 70 % derjenigen mit einem smoldering Myelom und mehr als 90 % der Patienten mit einem multiplen Myelom haben veränderte Verhältnisse der FLC was für die Produktion von FLC durch proliferierende Plasmazellen spricht.

Hinweise und Störungen

Die Nachweisempfindlichkeit von FLC im Serum beträgt:

  • In der Serumprotein-Elektrophorese 0,5–2 g/l.
  • In der Immunfixations-Elektrophorese 0,15–0,5 g/l.
  • Im Immunoassay etwa 1 mg/l.

Bei Bestimmung der FLC mit polyklonalen Antikörpern soll ein Mangel an Verdünnungslinearität im Vergleich zum Assay mit monoklonalen Antikörpern bestehen. So wurden z.B. bei der Bestimmung von κ-FLC im Serum falsch niedrige Konzentrationen in der Anfangsverdünnung gemessen. Bei der nächst höheren Verdünnung waren die Werte 15–43 % höher /21/. Der Vergleich beider Assays zeigt eine Übereinstimmung von 81 % für die κ-FLC und von 74 % für die λ-FLC, bei 5 % der Patienten waren die Befunde diskordant. Monoklonale Antikörper sollen die FLC bei einigen Patienten nicht erkennen /22/.

22.3.5.2 FLC im Urin

Monoklonale FLC im Urin werden auch als Bence-Jones Protein bezeichnet. Die Bestimmung der FLC im Urin mittels Immunoassay wird zur Verlaufs- und Therapiebeurteilung von Patienten mit monoklonaler Plasmazell-proliferativer Erkrankung nicht empfohlen. Gründe sind um etwa 75 % überhöhte Werte und keine Korrelation zwischen den FLC im Serum und denen im Urin /17/.

Bei polyklonaler Vermehrung von FLC besteht eine gute Korrelation zwischen den FLC im Serum und der FLC-Ausscheidung im Urin. Das ist bei den monoklonalen FLC nicht der Fall. Ursache ist eine unterschiedliche Behandlung monoklonaler und polyklonaler FLC im proximalen Tubulus. Die tubuläre Reabsorption von FLC erfolgt durch den Megalin-Cubulin-Endozytoserezeptor. Dieser zeigt abhängig von der renalen Erkrankung eine unterschiedliche Affinität zu monoklonalen gegenüber polyklonal synthetisierten FLC /20/.

22.3.6 Quantitative Bestimmung der Ig-Klassen

Kommerziell erhältliche Antiseren sind zum Nachweis normaler Ig-Verhältnisse mittels Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie geeignet. Diskrepanzen sind dagegen bei der Quantifizierung von M-Protein häufig. Die Konzentration von monoklonalem IgM wird 10–20 g/l höher als nach der Berechnung anhand des M-Gradienten in der SPE und des Totalproteins bestimmt. Monoklonales IgG und IgA werden ebenfalls leicht erhöht gemessen /10/. Die Ursachen sind nicht bekannt. Die absolute Konzentration von M-Protein sollte daher mittels der SPE ermittelt werden. Veränderungen der Konzentration von M-Protein im Verlauf können mittels Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie bestimmt werden, vorausgesetzt, die gleiche Methode und das gleiche Antiserum werden für alle Bestimmungen eingesetzt.

22.4 Multiples Myelom (MM), Vorläufer-Stadien des MM und andere Plasmazell-proliferative Zustände

Plasmazell-proliferative Zustände und monoklonale Gammopathien liegen vor bei:

  • Dem symptomatischen multiplen Myelom.
  • Der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS).
  • Dem Smoldering multiplen Myelom.
  • Dem nicht sekretorischen multiplen Myelom.
  • Dem solitären Plasmozytom des Knochens.
  • Dem extramedullären Plasmozytom.
  • Dem solitären Plasmozytom mit geringer Beteiligung des Knochenmarks
  • Der Plasmazell-Leukämie.

Ein Konsensus der International Myeloma Working Group /23/ hat die diagnostischen Kriterien des multiplen Myeloms und Plasmazell bezogener proliferativer Erkrankungen neu definiert. Die Kriterien der Arbeitsgruppe /24/ sind aufgeführt in Tab. 22-9 – Diagnostische Kriterien für das multiple Myelom und weiterer proliferativer Plasmazell-Erkrankungen.

Nach der International Myeloma Working Group /25/ unterscheiden die CRAB-Kriterien (hypercalcemia, renal insufficiency, anemia, bone lesions) zwischen dem symptomatischen multiplen Myelom und asymptomatischen Formen (Tab. 22-10 – CRAB-Kriterien). Das symptomatische multiple Myelom entsteht aus klinisch asymptomatischen Vorläuferstadien, entweder der MGUS oder dem smoldering Myelom. Patienten mit MGUS oder smoldering Myelom sollten sorgfältig auf die Entwicklung einer Myelom-bezogenen Organerkrankung, meist charakterisiert durch die ROTI-Kriterien, von denen einige zu den CRAB-Kriterien zählen, kontrolliert werden /26/.

22.4.1 Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)

Die MGUS tritt bei 3 % der Personen über dem Lj. 70 und bei 1 % oberhalb des Lj. 50 auf. Die Inzidenz der MGUS nimmt mit dem Alter zu und ist bei farbigen Amerikanern höher als bei Kaukasiern. Das Risiko der Progression zu einem symptomatischen Myelom beträgt etwa 1 % pro Jahr. Bei 1384 Personen mit MGUS betrug im Zeitraum von 1960–1994 im Vergleich zu Personen ohne MGUS das relative Risiko (x-fache Zunahme) für die Progression /27/:

  • Zum multiplen Myeloms 25.
  • Zum IgM Myelom 2,4.
  • Zur primären Amyloidose 8,4.
  • Zum M. Waldenström 46.
  • Zum Plasmozytom des Knochens 8,5.
  • Zur chronisch lymphatischen Leukämie 0,9.

Diagnostische Kriterien: Siehe Tab. 22-9 – Diagnostische Kriterien für das multiple Myelom und weiterer proliferativer Plasmazell-Erkrankungen.

Abhängig von den Studien ist das Risiko der MGUS zur malignen Transformation in ein symptomatisch malignes Myelom abhängig von der Klasse des M-Proteins und der Höhe des M-Gradienten. So haben Personen:

  • Mit monoklonalem IgA oder IgM ein doppelt so hohes Progressionsrisiko als diejenigen mit IgG.
  • Mit einem M-Gradienten > 15 g/l ein 2 fach höheres Progressionsrisiko als diejenigen mit 5 g/l und Personen mit > 25 g/l ein 4,6-fach höheres Risiko.

In großen onkologischen Zentren haben über die Hälfte der Patienten mit M-Protein eine MGUS und 15–20 % haben ein symptomatisches multiples Myelom oder ein Smoldering multiple myeloma. Die Konzentration von M-Protein betrug in einer Studie /28/ bei 63,5 % < 10 g/l und ≥ 20 g/l bei nur 4,5 % der Untersuchten, 21,5 % hatten eine Ausscheidung von BJP im Urin. Der Isotyp des M-Proteins war IgG zu 68,9 %, IgM zu 17,2 %, IgA zu 10,8 % und biklonal zu 3 %. Die Ausscheidung der Leichtketten war zu 62 % vom κ-Typ und zu 39,9 % vom λ-Typ. Die Progression von der MGUS zum Smoldering multiple myeloma war nicht vom Alter der Person abhängig und nahm nicht mit der Dauer der MGUS zu /2728/. Das Progressionsrisiko der MGUS zum symptomatischen multiplen Myelom ist aufgeführt in Tab. 22-11 – Progressionsrisiko der MGUS zum symptomatischen multiplen Myelom innerhalb von 20 Jahren.

Liegt ein pathologisches Verhältnis der freien Leichtketten im Serum vor so weist dies auf eine Progression der MGUS hin /28/.

22.4.2 Smoldering multiple myeloma

Das smoldering multiple myeloma (SMM) ist ein intermediärer prämaligner Zustand zwischen der MGUS und dem symptomatischem multiplen Myelom. Beim SMM beträgt das Risiko der Progression in ein symptomatisches multiples Myelom oder eine andere Plasmazell proliferative Erkrankung etwa 10 % jährlich in den ersten 5 Jahren nach der Diagnose, nimmt auf 3 % in den weiteren 5 J. ab und beträgt dann nur noch 1 %. Das Häufigkeit des SMM beträgt etwa 14 % derjenigen des symptomatischen multiplen Myeloms.

Das SMM ist eine klinisch definierte aber biologisch heterogene Entität und schließt ein /23/:

  • Patienten mit einer niedrigen der MGUS vergleichbaren Progressionsrate
  • Patienten die innerhalb von 2 Jahren den Zustand eines symptomatischen malignen Myelom erreichen.

Die 15-Jahres Wahrscheinlichkeit der Progression beträgt 70 %. Wichtig ist Patienten zu erkennen die 2–3 J. nach Diagnose eines SMM in die Progression übergehen. Von Bedeutung ist ein kontinuierliches Monitoring.

Die diagnostischen Kriterien des SMM zeigt Tab. 22-9 – Diagnostische Kriterien für das multiple Myelom und weiterer proliferativer Plasmazell-Erkrankungen.

Das Risiko der Progressiom des SMM zum symptomatischen multiplen Myelom ist aufgeführt in Tab. 22-12 – Risiko der Progression vom SMM zum symptomatischen multiplen Myelom.

Der Verlauf des SMM ist dargestellt in Abb. 22-8 – Verlaufsformen monoklonaler Gammopathien.

Das SMM mit hohem Risiko ist in einer Studie wie folgt definiert /34/:

  • Anteil der Plasmazellen im Knochenmark mindestens 10 %.
  • Monoklonales Protein IgG ≥ 3 g/dl oder monoklonales IgA ≥ 2 g/dl oder eine Ausscheidung monoklonaler freier Leichtketten (Bence-Jones Protein) von mindestens 1 g /24 Std.
  • Eines der zuvor beschriebenen Kriterien und zusätzlich ein phänotypisch abnormer Anteil von Plasmazellen > 95 % in Kombination mit einer Abnahme der nicht involvierten Immunglobulinklassen um mehr als 25 % bezogen auf den oberen Referenzbereichswert.

22.4.3 Symptomatisches multiples Myelom

Das symptomatische multiple Myelom (MM) ist eine maligne Erkrankung und charakterisiert durch die Kriterien in Tab. 22-9 – Diagnostische Kriterien für das multiple Myelom und weiterer proliferativer Plasmazell-Erkrankungen.

Der neoplastische Clon von Plasmazellen proliferiert im Knochenmark und breitet sich in das Knochengewebe aus. Es kommt zur Destruktion von Knochengewebe, zu Knochenschmerz und Frakturen. Nach dem Schwedischen Myelom Register /30/ beträgt die Alters bezogene jährliche Inzidenz 6,8 MM-Fälle auf 100. 000 Einwohner. Von den initial syptomatischen Patienten haben 77 % osteolytische Herde und Kompressionsfrakturen, 49 % eine Anämie, 18 % eine verminderte Nierenfunktion und 13 % eine Hyperkalzämie. Beim aktiven Myelom beträgt der Median der Überlebenszeit bei Patienten bis 65 Jahre 7,7 Jahre und bei denjenigen darüber 3,4 Jahre.

Der Altersmedian beträgt in der Mehrzahl der Fälle bei der klinischen Präsentation 70 Jahre. Etwa 15 % treten schon im Alter< 60 J. auf und weniger als 2 % im Alter < 40 J. Das MM hat eine höhere Inzidenz bei afrikanisch-karibischer Ethnik als bei Kaukasiern. Die meisten Fälle des MM entstehen de novo, ein kleiner Teil entwickelt sich aus der MGUS.

Klinische Symptome

Die Symptome beim MM sind aufgeführt in Tab. 22-13 – Klinische Symptomatik und Befunde beim symptomatischen multiplen Myelom.

Die wesentlichen Kriterien der Organdysfunktion sind die CRAB-Kriterien (Tab. 22-10 – CRAB-Kriterien).

22.4.3.1 Diagnostische Untersuchungen

Besteht nach dem Nachweis eines monoklonalen Proteins der Verdacht auf ein MM, so werden Untersuchungen zu folgenden Zwecken gestartet:

  • Klinische Untersuchungen und Basis Labortests zur Beurteilung des gesamten Körperstatus.
  • Sicherstellung der Vermutungsdiagnose und Feststellung der Tumorlast (International Staging System).
  • Prognose und Risikostratifizierung
  • Beurteilung Myelom bedingter Organschäden.
22.4.3.1.1Untersuchungen zum Gesamtkörperstatus
  • Blutbild, Creatinin, Natrium, Kalium, Calcium, Albumin, Harnsäure, Blutsenkungsreaktion, Serumprotein-Elektrophorese, quantitative Bestimmung von IgG, IgA, IgM.
  • Erfassen symptomatischer Regionen des Skelettsystems durch bildgebende Verfahren.
22.4.3.1.2 Untersuchungen zur Diagnosesicherung und Ermittlung der Tumorlast

Labortests

Nachweis eines monoklonalen Proteins: Serum-Protein-Elektrophorese, Immunfixations-Elektrophorese des Serums, quantitative Bestimmung freier Leichtketten im Serum.

Untersuchung des Knochenmarkaspirats

Die Untersuchungen umfassen:

  • Die prozentualen Angabe von phänotypisch normalen und abnormalen Plasmazellen im Ausstrich /31/. Ein Plasmazellanteil ≥ 10 % und Plasmazellatypien weisen auf ein Myelom hin (Abb. 22-9 – Morphologisches Spektrum der Myelomzellen). Etwa 25 % der Patienten mit einem Myelom haben zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einen Anteil < 10 %. Bedingt durch die inhomogene Verteilung der Plasmazellen im Knochenmark ist ihr Anteil stark vom Ort der Punktion abhängig. Wichtig ist deshalb die Beurteilung der Morphologie der Plasmazellen. Unterschieden werden verschiedene Subtypen von Plasmazellen.
  • Die Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) zur Diagnostik von t(11;14). t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(14;20), Trisomien, und del(17p). Etwa 40 % der MM haben eine Trisomie der neoplastischen Plasmazellen, aber die meisten restlichen Patienten haben eine Translokation des Schwerketten-Locus betreffend (IgH) auf dem Chromosom 14q32. Ein kleiner Anteil der Patienten hat die Kombination von Trisomie und IgH-Translokation /24/.

Bildgebende Verfahren

Bildgebende Untersuchungen des Skeletts ergeben bei 45 % der Patienten mit MM osteolytische Herde und zu 10 % eine Osteoporose, die in 60 % mit anderen Abnormitäten des Skeletts vergesellschaftet ist.

Die Tumorlast wird beim MM durch Anwendung des International Staging Systems bestimmt /32/. Siehe Tab. 22-14 – Neues internationales Stagingsystem des multiplen Myeloms.

22.4.3.1.3 Beurteilung der Myelom bezogenen Gewebeschädigung

Laboruntersuchungen zur Beurteilung der Organschädigung bei MM sind aufgeführt in Tab. 22-15 – Untersuchungen zur Diagnostik und Differenzierung des multiplen Myeloms.

Blutbild

Die Hälfte der Patienten mit MM hat eine leichte bis moderate Anämie (Hb etwa 100 g/l), etwa 20 % haben Werte < 80 g/l. Die Leukozytenzahl ist in der Regel normal, 10–15 % haben eine Thrombozytopenie < 100 × 109/l /27/.

Blutsenkungsreaktion (BSR)

Zwei Drittel der Patienten mit MM haben eine BSR > 50 mm/Std., bedingt durch die Hypergammaglobulinämie, und auch ein Rouleaux-Phänomen. Etwa 10 % haben eine BSR < 20 mm/Std., insbesondere beim Leichtkettenmyelom /27/.

Serumcreatinin

Konzentrationen > 2 mg/dl (178 μmol/l) weisen auf eine durch FLC-bedingte renale Schädigung hin.

Serumcalcium

Werte > 2,75 mmol/l sind ein Hinweis auf Skelettbeteilung beim MM.

CRP

Die Untersuchungen zur prognostischen Aussagekraft zeigen differente Ergebnisse /27/.

LDH

Erhöhte Aktivitäten der LDH werden bei 5–11 % der Patienten mit MM gemessen. Die Prognose ist bei erhöhten Werten schlecht /27/.

Quantitative Bestimmung der Immunglobuline

Die Abnahme der Konzentration der nicht monoklonalen Ig ist ein Zeichen für die Einschränkung der humoralen Immunfunktion.

22.4.3.1.4 Prognose und Risikostratifizierung

Bezugnehmend des Überlebens besteht eine erhebliche Variation. Sie ist abhängig von der Konstitution des Patienten, der Tumorlast (Staging), der Tumorbiologie (zytogenetische Abnormitäten oder Erhöhung der LDH) und Antwort auf die Therapie, um einen einheitlichen prognostischen Index zu erstellen /26/. Siehe Tab. 22-16 – Prognostische Faktoren beim multiplen Myeloms.

22.5 Therapie neu diagnostizierter Myelome

Nach der International Myeloma Working Group /23/ sollten das symptomatische MM und das smoldering MM einer Behandlung zugeführt werden. Untersuchungen haben gezeigt das die Behandlung des MM mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit MM das symptomfreie Intervall verlängern /33/, nicht aber die Lebenszeit. Bei Patienten mit einem hochrisiko smoldering MM war beides verlängert /34/.

Patienten unter Behandlung sollten regelmäßig untersucht werden, um den Erfolg einer Therapie zu kontrollieren. Nach Beginn der Therapie erfolgt das monatlich und danach 2–3 monatlich.

22.5.1 Laboruntersuchungen zur Kontrolle der Therapie des multiplen Myeloms

Neben den klinische Untersuchungen sind folgende Labortests bedeutsam:

  • Blutbild
  • Im Serum Calcium, Albumin, LDH und die eGFR
  • Serumprotein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Elektrophorese. Die Quantifizierung des M-Proteins im Serum soll durch die SPE mit densitometrischer Auswertung erfolgen.
  • Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie: Mit diesen Verfahren soll ein Monitoring von M-Protein nur erfolgen, wenn eine Messung in der SPE nicht möglich ist, z.B. wenn beim IgA-Myelom die monoklonale Bande in der β-Globulinfraktion liegt. Die Messung von M-Protein mittels Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie muss auf dem Befund mitgeteilt werden.
  • Die κ/λ-Ratio im Serum und die Bestimmung von BJP im Urin. Zur Bestimmung von M-Protein und BJP mit der Urinprotein-Elektrophorese soll ausschließlich 24 h-Sammelurin verwendet werden.

Nach den Vorgaben der Myeloma Working Group /35/ besteht nach Therapie noch ein messbares MM, wenn mindestens eines der Kriterien vorliegt:

  • M-Protein im Serum ≥ 10 g/l.
  • M-Protein- oder BJP-Ausscheidung im Urin ≥ 200 mg/24 h.
  • Konzentration von FLC im Serum ≥ 100 mg/l unter Voraussetzung eines pathologischen FLC-Quotienten.

22.5.2 Response Kriterien

Die Response Kriterien der International Myeloma Working Group /35/ sind aufgeführt in Tab. 22-17 – International Myeloma Working Group response criteria.

Die Arbeitsgruppe hat für die Anwendung der FLC im Serum neue Response-Kriterien erarbeitet (Tab. 22-18 – Kriterien zur Beurteilung der Response vermittels der FLC bei monoklonalen Plasmazell-proliferativen Erkrankungen).

Die Beurteilung der Response beim MM basiert auf der elektrophoretisch oder immundiagnostisch bestimmten Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum und Urin. Der Rückgang und dessen Zeitraum steht in Beziehung mit der Verbesserung der Krankheit des Patienten /36/.

Das Überleben der Patienten mit MM wurde erheblich verbessert durch Anwendung der autologen Transplantation von Stammzellen in Kombination mit einer hochdosierten Melphalantherapie (HDM-ASCT) /37/ durch neue Substanzen wie Proteasomen Inhibitoren, immun modulatorischen Medikamenten und monoklonalen Antikörpern /38/.

In einer multiinstitutionellen, internationalen retrospektiven Studie von HDM-ASCT berechtigten Patienten /37/ wurde die komplette Response (Kriterium: Überleben > 10 Jahre) anhand verschiedener Variablen untersucht (Tab. 22-19 – Variable mit negativer Assoziation für ein 10-Jahresüberleben). Die in der Tabelle aufgeführten Variablen sind negativ mit einem Überleben für 10 Jahre assoziiert. Die Daten zeigen, dass eine komplette Response wichtig ist zur Vorhersage des Überlebens von HDM-ASCT berechtigten Patienten.

Definition der Measurable Disease

Responsekriterien für alle Kategorien und Subkategorien, außer der kompletten Remission gelten nur für Patienten mit MM oder mit smoldering MM nach der Definition der International Myeloma Working Group Kriterien /23/.

Definition der kompletten Remission

Die Responsekriterien der kompletten Remission gelten für Patienten, die einen oder mehrere pathologische Befunde in einer der drei Untersuchungen haben (Tab. 22-17 – International Myeloma Working Group Responsekriterien für das multiple Myelom).Patienten, auf die keines der Kriterien zutrifft werden nur als stringent komplette Response beurteilt und können nicht einer anderen Responsekategorie zugeordnet werden /35/.

Light-chain escape from plateau phase (LEPP)

Unter extensiver Behandlung eines MM kann es zu einer Änderung des biologischen Verhaltens des Plasmazellklons kommen. Unter Therapie nimmt die Kapazität zur Bildung von intaktem Immunglobulin durch zunehmende maligne Transformation von Plasmazellen ab, so dass überwiegend FLC sezerniert werden und es innerhalb von z.B. 1–2 Monaten zu einem steilen Anstieg der FLC gegenüber der Plateauphase kommt. Während des Krankheitsverlaufs ist deshalb die Bestimmung der FLC im Serum ratsam /3940/.

Eine alternative Strategie zur Beurteilung des Verlaufs monoklonaler Proteine ist die Bestimmung von schweren und leichten Ketten (heavy-light chains) unter der Anwendung von Immunoassays zur separaten Bestimmung von Immunglobulinen des jeweiligen Leichtkettentyps und des Kappa/Lambda-Verhältnisses zur Feststellung der Klonalität. Eine Studie /36/ beschreibt eine gute Übereinstimmung zwischen den elektrophoretischen Tests und den heavy-light chain assays in der Verlaufsbeurteilung. Die Ausnahme war jedoch, dass die Hälfte der Patienten elektrophoretisch eine gute Teilresponse zeigte, aber die HLC-Bestimmung normale Werte. Diese Patienten hatten einen Anteil von Plasmazellen unter 5 % im Knochenmark (komplette Response), was dafür spricht, dass die Bestimmung der HLCs empfindlicher ist als die der konventionellen Methoden.

22.6 Myelomniere

Etwa 50 % der Patienten mit MM haben bei der Diagnose des MM eine Nierenerkrankung. Eine schwere akute Nierenerkrankung, die eine Hämodialyse erfordert, haben bis zu 10 %, davon haben 90 % eine Myelomniere. Die Mehrzahl der Patienten, bei denen eine Hämodialyse erforderlich ist, bleiben Dialyse-abhängig, ihre Prognose ist schlecht und die meisten sterben innerhalb von einem Jahr /16/.

Labordiagnostisch haben Patienten bei der Diagnosestellung eines MM zu 70 % eine Proteinurie, bei 50 % ist Creatinin im Serum erhöht und bei 20 % ist die Konzentration ≥ 2 mg/dl (177 μmol/l) /38/. Etwa 95 % der Patienten mit MM und intaktem monoklonalen Ig haben auch monoklonale FLC im Serum. Diejenigen mit einer FLC-Konzentration > 1.000 mg/l (10–15 % der Fälle mit IgG- bzw. IgA-Myelom) haben ein erhöhtes Risiko der Nierenschädigung.

Die Ursache der Nierenschädigung beim MM ist die zunehmende Konzentration an FLCs. Sie üben an den proximalen Tubuli eine toxische Wirkung aus und bewirken deren Schädigung, eine Zylinder-Nephropathie oder eine Kombination beider.

Die Myelomniere, auch als Zylinder Nephropathie (Cast nephropathy) bezeichnet, beruht auf der intratubulären Obstruktion durch Präzipitation von FLCs im Lumen des distalen Nephrons. Die Folge ist eine interstitielle Inflammation und Fibrose. Das charakteristische Merkmal der Myelomniere ist die Präsenz von dichten wachsartigen lamellierten Zylindern in den distalen Tubuli. Die Zylinder sind von vielkernigen synzytialen Riesenzellen umgeben, die durch den monoklonalen Antikörper HAM56 darstellbar sind. Die Zylinderbildung korreliert mit dem Ausmaß der Ausscheidung von FLC. Ist eine monoklonale FLC nephrotoxisch, verursacht sie eine Schädigung der Nieren schon sehr früh, und zwar bevor andere Manifestationen des MM evident werden. FLC treten auch in tropfiger Form in den Tubuluszellen auf und führen zu deren Atrophie.

Über zwei andere Formen der Nierenschädigung beim MM ist bisher wenig bekannt:

  • Die proximale Tubulopathie, eine akute tubuläre Nekrose.
  • Ein inflammatorischer tubulo-interstitieller Prozess ohne Zylinder, der morphologische Züge der akuten tubulo-interstitiellen Nephritis aufweist.

22.7 Monoklonale Gammopathien mit renaler Signifikanz

Die monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) umfasst alle Nierenerkrankungen, die verursacht wurden durch ein monoklonales Immunglobulin, das nicht von einem malgnen B-Zellklon sezerniert wurde. Per Definition teilen Patienten mit MRGS nicht die Kriterien des symptomatischen MM und der B-Zellproliferation und die hämatologische Erkrankung stimmt generell mit einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz überein /42/. Jedoch ist die Nierenschädigung mit einer hohen Morbidität verbunden aufgrund der Schwere der renanalen und machmal systemischen Schädigung durch monoklonales Immunglobulin. Siehe Tab. 22-20 – Monoklonale Gammopathien renaler Signifikanz.

Die renale Pathologie der MRGS umfasst Läsionen /42/:

  • Durch fibrilläre Ablagerungen.
  • Mit mikrotubulären Strukturen.
  • Mit der Ablagerung von Kristallen.
  • Mit granulären (nicht-organisierten) Ablagerungen.

MGRS Läsionen mit fibrillären Ablagerungen

IgG Amyloidose: Dieser Typ macht 80 % der Amyloidosen in den USA aus. Die Amyloidose beruht in der Mehrzahl der Fälle auf Fragmenten monoklonaler Leichtketten der Immunglobuline und seltener auf Fragmenten der Schwerketten. Die Ultrastruktur der Amyloidablagerungen ist strukturlos arrangiert und besteht aus nicht verzweigten Fibrillen. Diese liegen innerhalb des Mesangiums, in der glomerulären Basalmembran, den Gefäßen, im Interstitium und/oder der tubulären Basalmembran /42/.

Nicht-Amyloid fibrilläre Glomerulonephritis: Monotypische glomeruläre Ablagerungen vorwiegend aus IgG4 und IgG1 sind die Ursache dieser Glomerulonephritis. Typisch bei Betrachtung mit dem Lichtmikroskop ist eine mesangiale Hyperzellularität, eine Verdopplung der Basalmenbran und Kongorot angefärbte glomeruläre Ablagerungen.

MGRS Läsionen mit mikrotubulärer Struktur

Immunotactoid Glomerulopathie: Diese Erkrankung ist durch die glomeruläre Ablagerung von Mikrotubuli, die besondere Hohlräume haben, charakterisiert. Die Mikrotubuli sind herdförmig in paralleler Anordnung arrangiert und sind wie Immunglobuline darstellbar, ohne dass eine kryoglobulinämische Glomerulonephritis oder eine Lupus Nephritis vorliegt. Die zwei Muster der glomerulären Schädigung sind die membranöse Glomerulonephritis (Ablagerungen im subepithelialem Raum) und die membranoproliferative Glomerulonephritis (Ablagerungen bevorzugt in der subepithelialen Region).

Typ 1 kryoglobulinämische Glomerulonephritis: Dieser Typ der Glomerulonephritis stellt sich als membranoproliferative oder endokapilläre proliferative Glomerulonephritis mit intraluminalen Ablagerungen von Immunproteinen (hyaline Thromben) dar. Bei der Kristallglobulinämie sind die monoklonalen Ablagerungen der Immunglobuline als intra- oder extrazelluläre Kristalle gelegen in mesangialen Zellen und/oder in glomerulär subendothelialen Räumen oder innerhalb des Gefäßlumens. Siehe auch Beitrag 18.11 – Kryoglobuline und Kryofubrinogen.

Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS)Läsionen mit Kristallablagerung

Leichtketten proximale Tubulopathie: Diese Erkrankung wurde früher als Leichtketten Fanconi Syndrom bezeichnet. Die Erkrankung ist durch stabförmige oder rhomboide hypereosinophile PAS negative Kristalle charakterisiert. Sie liegen in den Zellen des proximalen Tubulus. Patienten mit einer proximalen Tubulopathie kristalliner Leichtketten können ein komplettes oder partielles Fanconi-Syndrom aufweisen /42/.

Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) Läsionen mit granulären (nicht organisierten) Ablagerungen

Monoklonale Immunglobulin Ablagerungen vom Randall Typ. Abhängig von der Zusammensetzung liegen Ablagerungen von Kappa oder Lambda Leichtketten oder Schwerketten vor. Charakteristische Merkmale sind Verdickungen der tubulären Basalmembran und eine mesangiale Sklerose in Assoziation mit tubulärer Atrophie im unterschiedlichen Ausmaß, interstitieller Fibrose und Inflammation /42/.

Proliferative Glomerulonephritis mit monoklonalen IgG Ablagerungen: Diese Erkrankung zeigt das Bild einer membranoproliferativen oder endokapillär proliferativen Glomerulonephritis mit oder ohne Membranmerkmale und weniger häufig eine mesangiale proliferative Glomerulonephritis. Im Gegensatz zum Randall Typ sind die Ablagerungen auf die Glomeruli begrenzt und enthalten intaktes monoklonales Immunglobulin.

C3 Glomerulopathie mit monoklonaler Gammopathie: Es gibt zwei pathologische Entitäten, die C3 Glomerulonephritis und die Dense deposit disease. Beide beruhen auf einer Fehlregulierung des alternativen Komplementwegs, die bedingt ist durch eine funktionelle Hemmung oder Mutation von Komplement regulierendem Protein. Die Glomerulopathie entspricht entweder einer mesangial proliferativen oder einer endokapillär proliferativen Glomerulonephritis.

22.7.1 Laboruntersuchungen bei monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MRGS)

Die Patienten mit MGRS haben eine Verminderung der eGFR oder eine isolierte Proteinurie. Die Durchführung der Immunfixations-Elektrophorese (IFE) und die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum wird empfohlen. Die IFE im Serum oder Urin detektiert kleine Mengen monoklonaler Immunglobuline oder verstümmelte monoklonale Schwerketten.

22.8 Myelom-assoziierte Polyneuropathie

Eine symptomatische Neuropathie wird bei 8–37 % der Patienten mit MM diagnostiziert. Während beim MM die Neuropathie als eigenes Krankheitsbild anerkannt ist, steht das bei der MGUS noch in der Diskussion. Die häufigsten neurologischen Komplikationen beim MM sind kompressive Radikulopathien und periphere Neuropathien /5/. Die Häufigkeit der kompressiven Radikulopathie beträgt etwa 5 %. Intrakranielle Myelome werden durch ein gleiches Muster monoklonaler Banden (Leiterphänomen) im Liquor cerebrospinalis und Serum bei Durchführung der Isoelektrofokussierung diagnostiziert.

22.9 Monoklonale IgM Gammopathie

Monoklonale IgM Gammopathien sind die Folge einer klonalen Proliferation von monoklonalem IgM (mIgM) bildenden B-Zellen, auf einer Reifungsstufe zur Plasmazelle Siehe Abb. 21.1-9 – Klassenswitch-Rekombination nach Kontakt der B2-Zelle mit einem Antigen. Die B-Zellen exprimieren die Pan-B-Zellmarker CD19, CD20, CD22, CD79 und FMC7, nicht aber CD10 und CD23; CD5 wird nur in 15–20 % der Fälle exprimiert. Das Knochenmark zeigt eine diffuse Proliferation kleiner oder plasmozytoider Zellen mit tiefblauem Zytoplasma und einem Lymphozyten ähnlichen Kern.

Charakteristika molekulare Eigenschaften der IgM sind:

  • IgM-Moleküle sind groß, asymmetrisch, bilden Aggregate, und 80 % des IgM sind intravaskulär. Eine erhöhte Konzentration von IgM führt zur Hyperviskosität. Diese tritt klinisch durch chronisches Nasenbluten, Gaumenbluten und gelegentlich durch gastrointestinale Blutungen in Erscheinung. Die meisten Patienten mit Hyperviskositätssyndrom haben einen M-Gradienten von > 40 g/l.
  • IgM-Moleküle haben einen hohen Kohlenhydratanteil und bilden Aggregate. Sie bewirken eine verstärkte Bindung von Wasser mit der Folge eines erhöhten osmotischen Drucks, eines erhöhten Widerstandes gegenüber dem Blutfluss und einer verminderten Mikrozirkulation.
  • IgM-Moleküle haben eine hohe Bindungsfähigkeit. So bindet IgM an Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren und verursacht eine verlängerte Blutungs- und Gerinnungszeit.
  • IgM-Antikörper können als Kryoglobuline, Kälteagglutinine und Autoantikörper wirken. Siehe Beitrag 18.11 – Kryoglobuline und Kryofibrinogen). Etwa 10 % der mIgM reagieren als Kälteagglutinine mit Antigenen auf Erythrozyten und verursachen eine milde extravaskuläre Hämolyse. Der Kälteagglutinin-Titer ist gewöhnlich > 1 : 1.000 und es handelt sich meist um IgM κ.

Die Differentialdiagnostik monoklonaler Gammopathien /43/ ist aufgezeigt in Tab. 22-21 – Differential Diagnostik der IgM monoklonalen Gammopathie.

Etwa 20 % der Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie und etwa 7 % mit Marginalzell Lymphom haben monoklonales IgM.

22.9.1 Makroglobulinämie Waldenström

Die Makroglobulinämie Waldenström (MW) ist eine Entität, die auf Patienten mit lymphoplasmozytoiden Lymphom, einer Infiltration des Knochenmarks und einer monoklonalen IgM-Synthese begrenzt werden sollte. Der Anteil der MW an den malignen hämatologischen Erkrankungen beträgt 1–2 %. Die MW ist nicht nur klinisch, sondern auch genetisch eine heterogene Erkrankung. Die meisten erworbenen Mutationen betreffen das Gen MYD88 bei mehr als 90 % der Patienten und das Gen CXCR4, das bei 30 % der Patienten bestimmt wird /43/.

Die folgenden Genotypen wurden beschrieben:

  • Genotyp 1: MYD88 mutiert/CXCR4 Wildtyp
  • Genotype 2: MYD88 mutiert/CXCR4 mutiert
  • Genotype 3: MYD88 Wildtyp/CXCR4 Wildtyp

Die Klassifizierung der Genotypmutationen kann klinische Auswirkungen haben.

Die klinischen Symptome und die Labobefunde bei der MW sind variabel /44/ und abhängig von der Eigenschaft des monoklonalen IgM (Tab. 22-22 – Klinische Symptomatik und labordiagnostische Befunde bei der M. Waldenström).

Symptomatische MW

Die meisten Patienten mit MW haben ein erhöhtes IgM, die klinischen Symptome des monoklonalen IgM oder der Tumorinfiltration und werden somit als symptomatische MW eingeteilt.

IgM-MGUS

Es handelt sich um asymptomatische Patienten mit Laborbefunden der MW, aber ohne Zeichen der Infiltration des Knochenmarks. Dies ist die häufigste Konstellation bei Patienten mit dem Nachweis eines monoklonalen IgM. In diese Kategorie sollten auch Patienten eingeordnet werden, die flowzytometrisch im Knochenmark vermehrt detektierbare B-Zellen haben, aber morphologisch keine Infiltration zeigen. Das relative Risiko der Entwicklung einer MW bei IgM-MGUS ist doppelt so hoch wie das relative Risiko einer IgG-MGUS oder IgA-MGUS zur Entwicklung einer MW /45/.

IgM-bezogene Erkrankung

Die Klinik und Labordiagnostik ist wie bei einer MW, aber eine Infiltration des Knochenmarks mit lymphoplasmozytoiden Zellen besteht nicht. Solche Patienten haben häufig eine Kälteagglutininkrankheit, Kryoglobuline, eine Amyloidose oder eine periphere Neuropathie.

Die klinischen und labordiagnostischen Befunde der MW sind variabel und davon abhängig, welche Eigenschaft des IgM dominiert (Tab. 22-23 – Variable bei der M. Waldenström und monoklonalen IgM Gammopathien).

22.9.2 IgM assoziierte Polyneuropathie

Etwa zwei Drittel der Patienten mit distal demyelisierender symmetrischer Neuropathie haben ein IgM monolonale Gammopathie. Die peripheren Neuropathien werden mit einer Häufigkeit von 1–13 % angegeben /38/. Zwei Drittel der Patienten mit distaler demyelinisierender symmetrischer Neuropathie haben eine monoklonale Gammopathie IgM. Das monoklonale IgM hat oft anti-MAG-Reaktivität und bindet mit dem Myelin-assoziierten Glykoprotein (MAG). Hohe Titer von anti-MAG sind immer mit einer chronischen, langsam progressiven, vorwiegend sensorischen demyelinisierenden Neuropathie verknüpft. Bezugnehmend der Lebenserwartung weist die Präsenz von anti-MAG häufig eine günstige Prognose auf.

Bei 6–8 % der Patienten mit monoklonaler Gammopathie haben die monoklonalen IgM eine anti-Sulfatidantikörper-Reaktivität. Diese Antikörper sind vorwiegend mit einer sensorischen axonalen Neuropathie, aber auch manchmal mit einer sensimotorischen demyelinisierenden Neuropathie assoziiert.

Das POEMS-Syndrom (Akronym: Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie M-Protein, Erscheinungen der Haut) tritt beim osteosklerotischen Myelom auf. Es liegt eine chronisch-progressive Neuropathie vor (Tab. 22-24 – Befunde bei monoklonalen Plasmazell-proliferativen Erkrankungen).

22.10 Schwerketten-Krankheiten

Bei den Schweketten (H-Ketten)-Krankheiten handelt es sich um seltene monoklonale Plasmazell-proliferative Erkrankungen mit reifer plasmazellulärer oder lymphoplasmazellulärer Infiltration bestimmter Organe. Schwerketten-Krankheiten umfassen alle drei Immunglobulinklassen. Die α-H-Ketten-Krankheit ist die häufigste und hat klinisch die einheitlichste Ausprägung, die γ-H-Kettenkrankheit und die μ-H-Kettenkrankheit zeigen histologisch und klinisch eine variable Ausprägung.

Bei den Schwerketten-Krankheiten ist die konstante Domäne 1 der Schwerketten verstümmelt und bindet somit keine Leichtketten. Daraus resultiert die Bildung abnormer Schwerketten ohne korrespondierende Leichtketten /46/.

Ist eine abnorme monoklonale Bande in der SPE oder IFE in der α2- oder β-Globulinfraktion-Fraktion gelegen so weist dies auf eine Schwerketten-Erkrankung hin.

Die Krankheiten der H-Ketten sind als verschiedene Typen von Non-Hodgkin-Lymphomen vorstellbar /47/:

  • Die α-H-Ketten-Krankheit ist ein extranodales Lymphom der Randzonen und Mukosa assoziiert.
  • Die γ-H-Ketten-Krankheit ist ein lymphoplasmozytoides Non-Hodgkin-Lymphom.
  • Die μ-H-Ketten-Krankheit ist ein Non-Hodgkin-Lymphom kleinzelliger Lymphozyten oder eine chronisch lymphatische Leukämie.

α-Kettenprotein

Das MG der basalen Einheit ist 29–34 kDa. Die Länge des Polypeptides beträgt etwa die Hälfte bis zwei Drittel der normalen α-Kette. Das α-Schwerkettenprotein gehört der α1-Subklasse an, neben der Leichtkette fehlt die V-Region und am aminoterminalen Ende ist die Aminosäuresequenz verändert. Die α-Kettenkrankheit beeinträchtigt typisch das Gastrointestinum. Siehe auch Abb. 18.9-1 – T-Form des IgG-Moleküls in freier Lösung und V-Form bei Antigenbindung.

γ-Kettenprotein

Das MG der basalen Einheit ist 27–49 kDa. Die Länge des Polypeptides variiert und beträgt etwa die Hälfte bis zwei Drittel der normalen γ-Kette. Das γ-Schwerkettenprotein beginnt mit einer normalen V-Region, die aber verkürzt oder unterbrochen ist. Es fehlt die CH1-Region und das Polypeptid beginnt bei der Hinge- oder CH2-Region (Abb. 18.9-1 – T-Form des IgG-Moleküls in freier Lösung und V-Form bei Antigenbindung). Die γ-Kettenkrankheit zeigt ein heterogenes klinisches Bild, das von einem asyptomatischen Status bis zu einem aggressiven lymphoproliferativen Geschehen reichen kann.

μ-Kettenprotein

Das MG der basalen Einheit ist 26–158 kD. Es resultiert aus einer Polymerisation der Fragmente von μ-Ketten. Bei den Fragmenten fehlt ein großer Teil der V-Region, während die konstanten Regionen oft normal sind. Die μ-Kettenkrankheit ähnelt der chronisch lymphatischen Leukämie und dem kleinzelligen Lymphom. Siehe auch Abb. 18.9-1 – T-Form des IgG-Moleküls in freier Lösung und V-Form bei Antigenbindung).

22.11 Befunde bei Plasmazell-proliferativen Erkrankungen

Siehe Tab. 22-24 – Befunde bei monoklonalen Plasmazell-proliferativen Erkrankungen.

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Tabelle 22-1 Multples Myelom und verwandte Plasmazell proliferative Erkrankungen /23/

  • Nicht-IgM monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)
  • Smoldering multples Myelom
  • Multiples Myelom
  • IgM monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (IgM MGUS)
  • Leichtketten MGUS
  • Solitäres Plasmozytom
  • Solitäres Plasmozytom mit geringer Knochenmarkbeteiligung

Tabelle 22-2 Screening Untersuchung auf monoklonale Plasmazell-proliferative Erkrankung /8/

Erkrankung

SPE

IFES

FLCS

UPE/IFEU

Multiples Myelom

Ja

Ja

M. Waldenström

Ja

Ja

Smoldering Myelom

Ja

Ja

MGUS

Ja

Ja

Solitäres Plasmozytom

Ja

Ja

Ja

Ja

POEMS

Ja

Ja

Ja

Ja

Amyloidose

Ja

Ja

Ja

Ja

LCDD

Ja

Ja

Ja

Ja

SPE, Serumprotein-Elektrophorese; IFES, Immunfixations-Elektrophorese im Serum, FLCS, freie Leichtketten im Serum; UPE, Urinprotein-Elektrophorese, IFEU, Immunfixations-Elektrophorese im Urin; MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz; POEMS, Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie, Skin changes; LCCD, Light chain deposition disease

Tabelle 22-3 Untersuchungen zum Nachweis einer monoklonalen Gammopathien

Untersuchung

Diagnostische Bedeutung

Serumprotein-Elektrophorese (SPE)

  • Screeninguntersuchung zum Nachweis einer monoklonalen Gammopathie.
  • Quantifizierung und Verlaufskontrolle des M-Proteins.
  • Screeningmethode bei Verdacht auf Antikörpermangel beim Leichtketten-Myelom.

Freie Leichtketten im Serum (FL)

  • Screeninguntersuchung in Kombination mit der SPE.
  • Leichtkettenmyelom, Amyloidose, nicht-sekretorisches Myelom.
  • Therapiemonitoring.
  • Rezidivdiagnostik nach Knochenmarktransplantation.

Immunfixations-Elektrophorese (IFE) im Serum

  • Klassifizierung und Typisierung eines M-Proteins (Goldstandard), auch zum Screening auf monoklonale Gammopathie.
  • Bestätigung der Monoklonalität eines M-Gradienten (Klassifizierung und Typisierung) bei positiver SPE.
  • Erforderlich bei Verdacht auf Leichtketten-, IgD-, IgE-Myelom.
  • Rezidivdiagnostik nach Knochenmarktransplantation.
  • Differentialdiagnose mono-, bi- und oligoklonaler Gammopathien.

Immun-subtraktion und KZE*

  • Indikation wie IFE im Serum.

Immunglobulin κ/λ-Ratios**

  • Abklärung fraglicher M-Gradienten in der SPE.
  • Verlaufs- und Therapiebeurteilung monoklonaler Plasmazell-proliferativer Erkrankungen.

Quantitative Bestimmung der Ig-Klassen

  • Quantifizierung eines Antikörpermangels.

Urinprotein-Elektrophorese

  • Quantifizierung von Bence-Jones-Protein (BJP) im konzentrierten Urin.

IFE des Urins

  • Nachweis der Ausscheidung von BJP und M-Protein.

* KZE, Kapillarzonen-Elektrophorese; ** Kaum noch von Bedeutung seit die Bestimmung freier Leichtketten verfügbar ist.

Tabelle 22-4 Richtigkeit (%) von Tests zur Diagnostik monoklonaler Gammopathien /8/

Diagnose

n

SPE, FLC, UPE, IFES, IFEU

SPE, IFES, IFEU

SPE, IFES, FLC

SPE, FLC

IFES

SPE

FLCS

Alle Patienten

1.877

98,6

97,0

97,4

94,3

87,0

79,0

74,3

Multiples Myelom

467

100

89,7

100

100

94,4

87,6

96,8

M. Waldenström

26

100

100

100

100

100

100

73,1

Smoldering Myelom

191

100

100

100

99,5

98,4

94,2

81,2

MGUS

524

100

100

97,1

88,7

92,8

81,9

42,4

Plasmozytom (Pl)

29

89,7

89,7

89,7

86,2

72,4

72,4

55,2

POEMS

31

96,8

96,8

96,8

74,2

96,8

74,2

9,7

Extramedulläres Pl

10

20,0

20,0

10,0

10,0

10,0

10,0

10,0

Primäre Amyloidose

581

98,1

94,2

97,1

96,2

73,8

65,9

88,3

LCDD

18

83,3

77,8

77,8

77,8

55,6

55,6

77,8

SPE, Serumprotein-Elektrophorese; IFES, Immunfixations-Elektrophorese im Serum, IFEU, Immunfixations-Elektrophorese im Urin, FLCS, freie Leichtketten im Serum; UPE, Urinprotein-Elektrophorese; MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz; POEMS, Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie; LCDD, Light chain deposition disease

Tabelle 22-5 Pseudo M-Gradienten, die in der Serumprotein-Elektrophorese einen monoklonalen Gradienten vortäuschen können /10/

Pseudo M-Gradient

Ursache

α2-Fraktion

α2-Hypermakroglobulinämie beim nephrotischen Syndrom, ausgeprägte Akute-Phase Reaktion, Hyperlipoproteinämie, z.B. Typ III und IV nach Fredrickson

α2-β-Zwischenbereich

Haptoglobin-Hämoglobinkomplexe

β-Globulinbande

Hohes Transferrin, hohes C3, freies Hämoglobin

β-γ-Zwischenbereich

Fibrinogen (Elektrophorese von Plasma), bakterielle Kontamination der Probe

γ-Fraktion

Rheumafaktoren, urämisches Serum, hohe Lysozymkonzentration

Tabelle 22-6 Antiseren zur Darstellung von M-Protein mit der Immunfixations-Elektrophorese

Antiserum

Darstellbare Immunglobuline

Anti-Humanserum

IgG, IgA, IgM, als strukturell intakte Ig, von IgD, IgE selten

Leichtketten Typ κ und λ

Freie γ-, α-, μ-Schwerketten

Anti-Human-IgG, -IgA, -IgM trivalent

Wie Anti-Humanserum, nicht IgD und IgE

Schwerketten spezifisches monovalentes Antiserum, IgG/γ-Kette, IgA/α-Kette, IgM/μ-Kette

Klassifizierung von M-Protein und freier Schwerkette, Antiserum ist gegen Fc-Stück des Ig gerichtet, leichte Ketten werden nicht erkannt

Leichtketten spezifisches monovalentes Antiserum, L-Kette Typ κ, L-Kette, Typ λ

Typisierung des M-Proteins und von Leichtketten. Antiserum ist gegen die äußeren antigenen Determinanten der leichten Ketten gerichtet.

Leichtketten spezifisches monovalentes Antiserum, freie L-Kette, Typ κ und freie L-Kette, Typ λ

Typisierung freier Leichtketten, das Antiserum ist gegen die inneren antigenen Determinanten der leichten Ketten gerichtet, die im intakten Ig-Molekül nicht zugänglich sind.

* Spezielle Antiseren sind nicht aufgeführt. Für die Immunfixations-Elektrophorese müssen Antiseren in hoch gereinigter Form vorliegen.

Tabelle 22-7 Indikation zur Bestimmung von freien Leichtketten (FLC) im Serum /17/

Screening in Kombination mit Immunfixations-Elektrophorese

Basiswerte zur Prognose

  • Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz
  • Smoldering myeloma
  • Symptomatisches Myelom
  • Plasmozytom
  • AL(primäre)-Amyloidose

Beurteilung der hämatologischen Response

  • AL-Amyloidose
  • Nicht sekretorisches Myelom
  • Stringente komplette Response bei multiplen Myelom
  • Light chain deposition disease

Tabelle 22-8 Referenzbereich freier Leichtketten (FLC) im Serum

Untersuchung

Bereich

κ-FLC (Binding site) /19/

3,3–19,4 mg/l

κ-FLC (Siemens)

6,7–22,4 mg/l

λ-FLC (Binding site) /16/

5,7–26,3 mg/l

λ-FLC (Siemens)

8,3–27,0 mg/l

κ/λ-Ratio (Binding site) /16/

0,26–1,65

κ/λ-Ratio (Siemens)

0,26–1,65

κ/λ-Ratio bei CKD (Binding site) /20/ 

0,37–3,1

κ/λ-Ratio bei CKD (Siemens)

0,37–3,1

Tabelle 22-9 Diagnostische Kriterien des Multplen Myeloms und weiterer Plasmazell proliferativer Erkrankungen /2223/

Erkrankung

Krankheitsdefinition

Non-IgM MGUS

Alle 3 Kriterien müssen vorliegen:

  • Monoklonales Protein im Serum (nicht vom IgM Typ) < 3 g/dL
  • Klonale Plasmazellen im Knochenmark < 10 %
  • Keine Organschäden wie CRAB resultierend aus einer Plasmazell proliferativen Erkrankung.

Smoldering multiples Myelom

Beide Kriterienmüssen vorhanden sein:

  • Monoklonales Protein im Serum (IgG oder IgA ) ≥ 3 g/dL oder monoklonales Protein im Urin≥ 500 mg/24 h
  • Keine Kriterien des multiplen Myeloms oder der Amyloidose

Multiples Myelom

Beide Kriterien müssen vorliegen:

  • Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10 % oder im Knochen nachgewiesenes extra medulläres Plasmozytom
  • Jedes oder mehr folgender Kriterien des multiplen Myeloms

a) Organschäden, die den CRAB Kriterien zuordenbar sind resultierend aus einer Plasmazell proliferativen Erkrankung.

b) Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60 %

c) Verhältnis der involvierten/nicht in volvierten freien Leichtketten (FLC) ≥ 100 bei einer Serumkonzentration der FLC ≥ 100 mg/l

d) > 1 fokaler Herd bei der MRI Untersuchung, mindestenst 5 mm im Durchmesser

IgM MGUS

Alle 3 Kriterien müssen vorliegen:

  • Monoklonales Protein im Serum< 3 g/dL
  • Im Knochenmark lymphoplasmozytoide Infiltration < 10 %
  • Kein Hinweis für Anämie, konstitutionelle Symptome, Hyperviskosität, Lymphknotenschwellung, oder Hepatosplenomegalie, die auf eine vorliegende lymphoproliferative Erkrankung bezogen werden können.

Leichtketten MGUS

Alle Kriterien müssen vorliegen:

  • Abnormes Verhältnis freier Leichtketten (< 0,26 oder > 1,65)
  • Erhöhte Konzentration der betroffenen Leichtkette (erhöhte Kappa FLC bei Patienten mit der Ratio > 1,65 und erhöhte Lambda FLC bei Patienten mit der Ratio < 0,26)
  • Keine Schwerkette in der Immunfixations-Elektrophorese darstellbar.
  • Keine Organschäden wie CRAB resultierend aus einer Plasmazell proliferativen Erkrankung
  • Plamazellen im Knochenmark < 10 %
  • Monoklonales Protein im Urin < 500 mg/24 h

Solitäres Plasmozytom

Alle 4 Kriterien müssen vorliegen:

  • Biopsie bestätigter Herd im Knochen oder den Weichteilgeweben bei einer Plasmazell proliferativen Erkrankung
  • Normales Knochenmark ohne Hinweis klonaler Plasmazellen
  • Normale Skelettübersicht bei Untersuchung mit MRI (oder CT) auch von Wirbelsäule und Becken (ausgenommen des primären solitären Herdes)
  • Keine Organschäden wie CRAB resultierend aus einer Plasmazell proliferativen Erkrankung.

Solitäres Plasmozytom mit minimaler Knochenmark-Beteiligung

Alle 3 Kriterien müssen vorliegen:

  • Mittels Biopsie nachgewiesener primärer Herd im Knochen oder den Weichteilen und dem Nachweis klonaler Plasmazellen
  • Klonale Plasmazellen im Knochenmark < 10 %
  • Normale Skelettübersicht bei Untersuchung mit MRI (or CT) auch von Wirbelsäule und Becken (ausgenommen des primären solitären Herdes)
  • Keine Organschäden wie CRAB resultierend aus einer Plasmazell proliferativen Erkrankung

Tabelle 22-10 CRAB-Kriterien /21/

  • Serumcalcium > 1 mg/dl (0,25) mmol/l höher als der obere Referenzbereichswert oder > 11mg/dl (2,75 mmol/l)
  • Serumcreatinin > 2,0 mg/dl (178 μmol/l)
  • Hämoglobin > 20 g/l unterhalb des unteren Referenzbereichswerts oder < 100 g/l
  • Knochenläsionen, Osteoporose oder Frakturen

Tabelle 22-11 Progressionsrisiko von der MGUS zum symptomatischen multiplen Myelom innerhalb von 20 Jahren /27/

Risikogruppe (Risikofaktorzahl)

Relatives Risiko (%)

Absolutes Risiko (%)

Absolutes Risiko (%)*

Niedrig (0)

1

5

2

Niedrig bis mittel (1)

5,4

21

10

Mittel bis hoch (2)

10,1

37

18

Hoch (3)

20,8

58

27

Risikogruppe 0: Serum M-Protein < 15 g/l, normale FLC-Ratio (0,26–1,65) und ein monoklonales IgG.

Risikogruppe 1: Eines der folgenden Kriterien; M-Protein ≥ 15 g/l oder FLC-Ratio < 0,26 bzw. > 1,65 (Test Binding Site) oder ein monoklonales IgG oder IgA.

Risikogruppe 2: Zwei der Kriterien von 1 sind präsent.

Risikogruppe 3: Alle Kriterien von 1 sind präsent.

* Berücksichtigung der durchschnittlichen Lebenserwartung

Tabelle 22-12 Risiko der Progression vom Smoldering multiplen myeloma (SMM) zum symptomatischen multiplen Myelom (SMM) /24/

Kriterien

Hohes Risiko

Pasmazellen im Knochenmark

Plasmazellen im Knochenmark und einer jeder folgenden Befunde

M-Protein im Serum und monoklonale Plasmazellen im Knochenmark /25/

Serum M -Protein ≥ 30 g/l (MPZ, mittlerer Plasmazellanteil; PZ, Progressionszeit)

  • M-Protein ≥ 30 g/l und MPZ ≥ 10 %; PZ im Median 2 Jahre
  • M-Protein ≤ 30 g/l und MPZ ≥ 10 %; PZ im Median 8 Jahre
  • M-Protein ≥ 30 g/l und MPZ ≤ 10 %; PZ im Median 19 Jahre

Monoklonales IgA

IgA SMM Progression zu IgA MM

Immunparese

Reduktion von zwei nicht betroffenen Immunglobulin (Ig)-Klassen.

Eine Studie zeigte folgende Resultate /28/:

1) 95 % und mehr phänotypisch abnormale Plasmazellen.

2) Abnahme von einer oder zwei nicht involvierten Ig-Klassen um ≥ 25 %.

Bewertung: Sind 1 und 2 präsent, dann mediane Progressionszeit 23 Monate, ist nur 1 oder 2 präsent, dann mediane Progressionszeit 73 Monate, 1 und 2 nicht präsent, dann länger.

Freie Leichtketten (FLC)-Ratio

Verhältnis der monoklonalen zu den nicht monoklonalen Leichtketten ≥ 8 aber unter 100 beim SMM.

Eine Studie /29/ zeigte folgende Ergebnisse: Bei einem Referenzbereich der κ/λ-Ratio von 0,26–1,65 wurde die Ratio involved/uninvolved gebildet. Kappa war die involved FLC, wenn die κ/λ-Ratio > 1,65 war, Lambda die involved FLC bei einer κ/λ-Ratio < 0,26. War eine κ/λ-Ratio ≥ 100 das Kriterium eines Hochrisiko-SMM, so betrug die mediane Progressionszeit in der Gruppe mit einer κ/λ-Ratio ≥ 100 15 Monate und 55 Monate in der Gruppe mit einer κ/λ-Ratio < 100. Das Risiko der Progression vom SMM zum MM innerhalb von 2 Jahren in der Gruppe κ/λ-Ratio ≥ 100 war 72 % und in der Progression zur Amyloidose 79 %.

Plasmazellinfiltration des Knochenmarks

Plasmazellen im Knochenmark 50–60 %.

Ein sehr hohes Risiko innerhalb von 2 Jahren der Progression vom SMM zum MM hatten 3,2 % der Patienten mit Plasmazellinfiltration des Knochenmarks von > 60 % /27/.

Zunahme des monoklonalen Proteins

Zunahme des monoklonalen Proteins um 25 % bei zwei sukzessiven Messungen innerhalb von 6 Monaten

Abnormer Phänotyp der Plasmazellen

Ein abnormer Plasmazell-Phänotyp (95 % der Plasmazellen im Knochenmark sind klonal beim high risk SMM) und Verminderung der Ig einer Klasse.

Zytogenetische Abnormitäten

Erwerb von t(4;14) oder del 17 p oder 1 q

In einer Studie /31/ mit 351 SMM-Patienten hatten 43,9 % Trisomien, 36,2 % IgH-Translokationen, 4 % Trisomie und IgH-Translokation und 15,1 % hatten keine Abnormitäten. Die Progressionszeit vom SMM zum MM betrug bei Patienten mit t(4;14) im Mittel 28 Monate (hohes Risiko) im Vergleich zu 34 Monaten mit alleiniger Trisomie (mittleres Risiko) und zu 55 Monaten bei t(11;14), MAF-Translokation oder IgH-Translokationen (normales Risiko).

Zirkulierende Plasmazellen

Anzahl ≥ 5 %

MRI

Diffuse Veränderung oder ein Herd

PET-CT

Ein fokaler Herd und erhöhte Aufnahme ohne Vorliegen einer osteolytischen Knochenschädigung.

Tabelle 22-13 Klinische Symptomatik und Befunde beim symptomatischen multiplen Myelom

Klinische Symptome

Prävalenz (%)

Knochenschmerz

55

Osteolyse

45

Leistungsminderung

40

Schwäche, Müdigkeit

40

Infektneigung

22

Appetitlosigkeit

20

Gastrointestinale Störungen

19

Gewichtsverlust

17

Hauterscheinungen

10

Neurologische Störungen

10

Fieber

10

Hämorrhagische Diathese

10

Pathologische Befunde

Prävalenz (%)

BSR > 30 mm/1 h

70

BSR > 90 mm/1 h

32

FLC im Serum

90

Erythrozyten < 4 × 1012/l

50

Hb-Wert < 120 g/l

46

Totalprotein > 80 g/l

40

Creatinin > 1,5 mg/dl (133 μmol/l)

30

Thrombozyten < 50 × 109/l

8

Spontanfrakturen

18

Leukozyten

  • < 4 × 109/l

18

  • > 10 × 109/l

12

Calcium i.S.

  • < 2,25 mmol/l

17

  • > 2,75 mmol/l

20

Tabelle 22-14 Neues internationales Staging System des multiplen Myeloms /32/

Stadium 1, alle nachfolgenden Kriterien

  • Serum Albumin ≥ 3,5 g/dl
  • Serum Beta-2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l
  • Keine Hochrisiko-Zytogenetik
  • Normale Serum Lactatdehydrogenase

Stadium 2, weder 1 noch 3

Stadium 3, beide nachfolgenden Kriterien

  • Serum Beta-2-Mikroglobulin > 5,5 mg/l
  • Hochrisiko Zytogenetik: t(4;14), t(14;16) oder del (17p) oder erhöhte Serum Lactatdehydogenase

Tabelle 22-15 Untersuchungen von Plasmazellen im Knochenmark zur Diagnose, Differenzierung und Prognose monoklonaler Plasmazell proliferativer Erkrankungen /23/

Marker

Progression

Plasmazellen im Knochenmark

Multiples Myelom (MM): Klonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60 %, unabhängig von der Präsenz oder Abwesenheit von CRAB Kriterien. Die Patienten benötigen eine Therapie. Nur 3–5 % der Patienten mit MM haben einen Anteil an monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark von weniger als 10%. Bei diesen Patienten ist zur Diagnosestellung eine Wiederholung der Biopsie des Knochenmarks erforderlich um festzustellen, ob der Anteil an Plasmazellen 10% oder mehr beträgt. Auch kann durch eine mittels Bildgebung (CT or MRI) geführte Punktion eines extramedullären Herds (Plasmozytom) durchgeführt werden.

Smoldering multiple myeloma (SMM): Die klonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark beträgt 10–60 %. Nur 3 % der Patienten mit SMM hatten einen klonalen Plasmazellanteil von 60 % oder mehr, und 95 % von diesen zeigte innerhalb von 2 Jahren eine Progression zum MM /48/. Eine extreme Plasmozytose ist beim SMM unbekannt.

MGUS: Die Vermehrung von klonalenPlasmazellen im Knochenmark ist unter 60 %.

Andere Plasmazell proliferative Erkrankungen: Patienten mit Leichtketten-Amyloidose, POEMS Syndrom, monoklonaler Gammopathie oder Gammopathie assoziierter proliferativer Glomerulonephritis können CRAB ähnliche Beschwerden haben, obwohl der Anteil monoklonaler Plasmazellen weniger als 10 % beträgt.

Freie Leichtketten (FLC) im Serum

Eine pathologische FLC Ratio und der Bereich bis zum pathologischen Wert, sind ein Indikator der Progression beim MGUS, dem SMM, dem MM, der AL und dem solitären Plasmozytom.

Multiples Myelom: Etwa 90 % der Patienten haben eine pathologische FLC Ratio.

Smoldering multiple myeloma: Eine Änderung der FLC Ratio von mindestens 100 (monoklonale/nicht monoklonale FLC) sagt eine drohende Progression voraus. Um einen mögliche Fehler zu reduzieren soll die Konzentration Myelom-assoziierten (monoklonaler) FLC mindestens 100 mg/l betragen. Das Risiko der Progression zum MM beträgt 60–95 % im Zeitraum von 2-3 Jahren.

MGUS: Etwa ein Drittel der Patienten hat eine abnormale FLC Ratio.

Magnet-Resonanz Spektroskopie

MGUS: Der Nachweis von mehr als einer herdförmigen Schädigung ist mit einem Risiko der Progression assoziiert.

CRAB Kriterien

Die CRAB Kriterien sind mit Symptomen assoziiert und der Terminus symptomatisch wird benutzt zur Beschreibung von Patienten mit Beschwerden. Die CRAB Beschwerden zur Zuordnung zur Diagnose MM müssen auf Basis einer Plasmazell proliferativen Störung beruhen.

Knochenerkrankung beim MM: Nachweis von einem oder mehreren Herden einer osteolytischen Zerstörung des Knochens (Größe ≥ 5 mm) festgestellt im CT oder PET-CT.

Nierenschädigung beim MM: Eine estimated GFR unter 40 [mL × min–1 × (1,73 m2)–1], festgestellt mittels MDRD oder CKD-EPI Gleichung. Nur wenige Nierenschäden, verursacht durch Zylinder aus freien Leichtketten (basierend auf typischen biologischen Änderungen oder einer Vermutungsdiagnose basierend auf einer hohen Konzentration von FLC, typischerweise höher als 1500 mg/L), werden als Myelom bezogene Ursache erachtet. Bei Patienten mit vermuteter Nephropathie durch Zylinder wird eine Nierenbiopsie empfohlen, auch wenn die Konzentration an FLC im Serum unter 500 mg/L beträgt.

Hyperkalzämie: Bei eindeutiger Abwesenheit eines MM müssen andere Ursachen wie der primäre Hyperparathyreoidismus ausgeschlossen werden.

Anämie: Auch bei der Präsenz eines MM müssen andere Ursachen wie Inflammation, Infektion und chronische Lebererkrankung ausgeschlossen werden.

Verlaufs-Beurteilung

Viel versprechende Marker zur Untersuchung sind weiterführend aufgezeigt.

  • Monoklonale

Proteine

Multiples Myelom: Ansteigende Konzentrationen von monklonalem Immunprotein sind ein unsicherer Indikator für die Prognose eines MM.

Smoldering multiples Myelom: Ein Anstieg von monokonalem Immunprotein im Serum von mindestens 10% innerhalb eines halben Jahres ist mit einer Wahrscheinlichkeit von 65 % mit einer Progression assoziiert /49/.

  • Flowzyto-metrie /50/

Die Immunphänotypisierung wird angewendet zur Differenzierung des MM von der MGUS. Die Expression von Antigenen wird flowzytometrisch durchgeführt unter Anwendung monoklonaler Antikörper. Die Immunphänotypisierung von Plasmazellen ist nützlicher zur Differenzierung als zur Prognose.

Normale Plasmazellen exprimieren CD138, CD19 und CD38, nicht aber CD56.

Atypische Plasmazellen können von normalen unterschieden werden durch den Nachweis von Änderungen der Expression von mehr als zwei Oberflächenantigenen (CD19, CD27–/lo, CD28+, CD38+/lo, CD45, CD56+, CD81–/lo, CD117+) und/oder monotypischer Expression von Leichtketten. Beim Zweifel über die Präsenz einer monoklonalen Population von Plasmazellen (z.B., bei der eines nicht sezernierenden oder wenig sezernierenden Myeloms) wird die zytoplasmatische Expression von Leichtketten untersucht. Die Klonalität von Plasmazellen des Knochenmarks wird festgestellt durch den Nachweis von Plasmazellen, die nur Leichtketten des Typs Kappa oder Lambda bilden. Das Vorliegen monoklonaler Plasmazellen besteht bei einer Kappa/Lambda Ratio über 4 oder unter 1.

Multiples Myelom: Mehr als 95 % der Plasmazellen im Knochenmark sind klonal.

Smoldering multiples Myelom: Patienten mit einem immunphänotypischen Muster vergleichbar dem MM haben ein höheres Risiko der Progression.

MGUS: Es besteht noch ein deutlicher Anteil polyklonaler Plasmazellen.

  • Spezifische genetische Veränderungen

Smoldering multiples Myelom: Es liegen spezifische zytogenetische Abnormitäten vor. Besonders eine Verstärkung von t(4;14), 1q, und eine Deletion vom 17p, sind mit dem hohen Risiko einer Progression assoziiert.

  • Zytogenetische Abnormalitäten

Die Präsenz von del(13q14), von Ig heavy chain (IgH) Translokationen des Chromosoms 14q32-t(14q32) und numerischer Zunahme der Zahl an Chromosomen (z. B.Trisomie der Chromosomen 3, 5, 7 und 9) sind frühe zytogene Ereignisse bei Erkrankungen mit monoklonaler Plasmazell proliferativer Erkrankung . Andere molekulare Änderungen wie die MYC Dysregulation und RAS Mutation sind charakteristisch für eine maligne Transformation und fortgeschrittene Stadien der Erkrankung /51/. In einer Studie /52/ von 351 Patienten mit dem Smoldering multiplen Myelom hatten 43,9 % Trisomien, 36,2 % eineTranslokation der Schwerketten (IgH), 4 % hatten beides, und 15,1 % hatten keine Abnormitäten. Die mittlere Übergangszeit zum symptomatischen multiplen Myelom war 28 Monate bei Patienten mit t(4;14) (hohes Risiko), vergleichend zu 34 Monaten bei Patienten mit isolierter Trisomie (intermediäres Risiko) und 55 Monaten bei Patienten mit t(11;14), MAF Translokationen oder anderen IgH Translokationen (Standard Risiko).

Tabelle 22-16 Prognostische Faktoren beim multiplen Myelom /26/

Prognostisch wichtig

Standard Riskiko

Hohes Riskiko

Therapie erforderlich

  • Faktoren des Patienten
  • KPS > 70 %
  • Normale Nierenfunktion
  • Normale Organfunktion
  • Keine Verminderung in GA
  • FCI 0, CCl 0
  • KPS > 70 %
  • Niereninsuffizienz (eGFR < 30)
  • Organfunktion vermindert
  • GA vermindert
  • Fortgeschrittenes Alter
  • HR Patienten erfordern eine Verminderung der Intensität der Behandlung
  • Tumorlast
  • Durie and Salmon

Stadium I und II

  • Durie and Salmon

Stadium III

  • Begrenzt; einige Patienten im Stadium I erfordern keine Therapie (SMM) und andere bedürfen nur der Radiotherapie (nur eine solitäre Knochenläsion)
  • Tumorbiologie (Aggressivität der Erkrankung)
  • Hyperdiploidie, t(11;14), t(6;14),
  • ISS I+II
  • t(4;14), t(14;16), t(14;20), 17p-,1q/dellp,
  • LDH hoch
  • ISSIII
  • High Proliferationsrate der Plasmazellen
  • Presentation als Plasmazellleukämie
  • Extramedulläre Erkrankung
  • Hohe Wahrscheinlichkeit von GEP
  • Die Behandlung von Hochrisiko-Patienten ist unbefriedigend,aber Bortezomib* scheint diese, die Gesundheit betreffenden Störungen zu überkommen

KPS, Karnovsky performance status; GA, geriatic assessment (Zustand), FCI, Freiburg comorbidity index; CCl, Charlson comorbidity index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; PC, Plasmazelle; PCL, Plasmazell Leukämie; GEP, Gene expression profiling; ISS, International staging system;* Some health related (HR) features such as t(4;14) or del 17p, or renal impairment are overcome by bortezomib

Tabelle 22-17 Responsekriterien der Myeloma Working Group für das multiple Myelom /35/

Responsekategorie

Responsekriterien (2 Kriterien müssen vorhanden sein)

Stringent complete response

  • Normale Ratio der FLC im Serum und
  • Abwesenheit klonaler Plasmazellen im Knochenmark im immunhistochemischen Nachweis oder vermittels immunfluorometrischer Tests.

Komplette Response

  • Negative Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin und
  • Kein Nachweis eines Weichteilmyeloms und
  • Unter 5 % Plasmazellen im Knochenmark.

Sehr gute Teilresponse

  • M-Protein im Serum und/oder Urin nachweisbar mit der Immunfixations-Elektrophorese, nicht mit der SPE oder aber
  • Eine mehr als 90 %ige Reduktion des M-Proteins im Serum und eine Ausscheidung von BJP im Urin unter 100 mg/24 h.

Partielle Response

  • Eine mehr als 50 %ige Reduktion von M-Protein im Serum und eine Reduzierung der Ausscheidung von M-Protein oder BJP im Urin ≥ 90 % oder auf unter 200 mg/24 h.

Ist im Serum und Urin kein M-Protein messbar, so ist ein Abfall der monoklonalen FLC um ≥ 50 % erforderlich zur Erfüllung der partiellen Response.

Ist weder M-Protein noch eine pathologische FLC im Serum messbar noch im Urin BJP, so ist eine ≥ 50 %ige Reduktion der Plasmazellen im Knochenmark erforderlich zur Erfüllung der partiellen Response (Voraussetzung, der Plasmazellanteil war vor Therapiebeginn ≥ 30 %).

Bei Vorliegen eines Weichteilplasmozytoms ist eine ≥ 50 %ige Reduktion des Plasmozytoms für eine partielle Response erforderlich.

Stabile Erkrankung

Keines der oben genannten Kriterien wird erfüllt.

Tabelle 22-18 Kriterien zur Beurteilung der Response vermittels der FLC bei monoklonalen Plasmazell-proliferativen Erkrankungen nach der Myeloma Working Group /53/

Erkrankung

Minimal messbar

Partielle Response (PR)

Komplette Response (CR)

Stabile komplette Response (sCR)

Progression

MM ohne messbares M-Protein im Serum oder Urin

iFLC ≥ 100 mg/l und FLC-Ratio abnormal

50 % Reduktion der dFLC

Nicht definiert

Normale FLC-Ratio und komplette Response (CR) in IFE und Knochenmark

50 % Zunahme der dFLC

MM und M-Protein im Serum oder Urin messbar

FLC-Bestimmung nicht empfohlen

FLC-Bestimmung nicht empfohlen

FLC-Bestimmung nicht empfohlen

Normale FLC-Ratio und CR in IFE und Knochenmark

FLC-Bestimmung nicht empfohlen

Amyloidose ohne messbares M-Protein im Serum oder Urin

iFLC ≥ 100 mg/l

50 % Reduktion der iFLC

Normale FLC-Ratio und CR in IFE und Knochenmark

Nicht definiert

50 % Zunahme der iFLC

Amyloidose mit messbarem M-Protein im Serum oder Urin

Nicht definiert

Nicht definiert

Nicht definiert

Nicht definiert

Nicht definiert

M-Protein: Im Serum > 10 g/l und im Urin > 200 mg/l beim Myelom und > 100 mg/24 h bei der primären Amyloidose (AL). iFLC, in die Erkrankung involvierte FLC (κ bei κ-Typ-bezogener und λ bei λ-Typ-bezogener Plasmazell-proliferativer Erkrankung); dFLC, Differenz zwischen iFLC und polyklonalen FLC.

Tabelle 22-19 Variable, die negativ mit einem 10- Jahresüberleben assoziiert sind /37/

Variable

Odds ratio

Alter über 65 Jahre

1,87

IgA Klasse

1,53

Serum Albumin < 35 g/L

1,86

Serum Creatinin ≥ 2 mg/dl (177 μmol/l)

1,77

Hemoglobin < 100 g/L

1,55

Thrombozytenzahl < 150 × 109/L

2,26

Tabelle 22-20 Monoklonale Gammopathien renaler Signifikanz (MGRS) /54/

Amyloidose (A): Die A ist eine systemische Erkrankungen und beruht auf der fehlerhaften Faltung eines Vorläuferproteins. Das Protein ist instabil und generiert Autoaggregate unter Bildung von Amyloidfibrillen. Die Fibrillen werden in Organen wie Leber, Herz, Nieren, Gastrointestinaltrakt und dem autonomen Nervensystem abgelagert. Die systemische Leichtketten-Amyloidose (AL) ist die häufigste Form. Die zweithäufigste A beruht auf der Fehlfaltung von Transthyretin (TTR). Die TTRA kann auf TTR-Mutationen oder auf einer Wildtyp-Ablagerung von TTR bei alten Menschen beruhen. Mutationen von Schwerketten (Amyloidose AH), Schwer- und Leichtketten (Amyloidose ALH), Fibrinogen, der Apolipoproteine A1 und A2 und von Lysozym können ebenfalls eine A bewirken.

– AL (AH und ALH) Amyloidose: Die AL, AH und ALH sind in der Regel mit einem kleinen Plasmazellklon assoziiert. Dieser bildet monolonale λ-FLC , monoklonale H-Ketten oder intakte Ig. Bei der AL werden die λ-FLC von einem reifen Plasmazellklon oder bei einer B-Zell lymphoproliferativen Erkrankung gebildet. Die Inzidenz der AL beträgt 10 auf 1 Mio. Einwohner und Jahr.

Klinik: Etwa 60 % der Patienten sind Männer, gewöhnlich > 60 J. und nur 1 % unter 40 J. Müdigkeit und Gewichtsverlust sind wesentliche Befunde, etwa 15 % haben Hautblutungen oberhalb der Brustlinie und 25 % eine Hepatomegalie, aber keine Hepatosplenomegalie. Untersuchungen auf Amyloid erfolgen im subkutan gewonnenen Fettaspirat oder der Knochenmarkbiopsie. Der Nachweis von A ist im Fettaspirat in 70–80 % der Fälle und im Knochenmark und Fettaspirat zu 90 % positiv.

Die kardiale Beteiligung ist wesentlich für das Überleben und wird nach folgenden Kriterien eingeteilt /55/: Konzentrationsdifferenz der λ-FLC und κ-FLC von ≥ 180 mg/l, cTnT ≥ 0,025 μg/l, NT-proBNP ≥ 1.800 ng/l. Die Bewertung erfolgt nach einem Score, bei dem jedes Kriterium einen Punkt erhält. Patienten mit einem Score von:

  • 0 sind im Stadium I, die mittlere Überlebenszeit ist 94,1 Monate.
  • 1 sind im Stadium II, die mittlere Überlebenszeit ist 40,3 Monate.
  • 2 sind im Stadium III, die mittlere Überlebenszeit ist 14 Monate.
  • 3 sind im Stadium IV, die mittlere Überlebenszeit ist 5,8 Monate.

Labordiagnostik: Die meisten Patienten haben eine nephrotische Proteinurie und ein Teil erhöhte Creatininwerte. β2-Mikroglobulin ist ein prognostischer Marker. Bei zwei Drittel der Patienten ist eine monoklonale Gammopathie im Serum mit der SPE und IFE nachweisbar. Die IFE im Urin zeigt in 83 % der Fälle positive Resultate, eine pathologische FLC-Ratio im Serum zu 91 %, und die Kombination von FLC und IFE im Serum ist zu 99 % positiv /53/. Die Verteilung monoklonaler Immunproteine im Serum ist wie folgt: Freie λ-Ketten 34 %, IgG λ 16 %, IgA λ 8 %, IgG κ 4 %, freies κ 3 %, IgM 2 % und kein M-Protein 33 % /56/. Nur 12 % der Patienten haben einen M-Gradienten > 15 g/l. Generell ist der Anteil von Plasmazellen im Knochenmark niedrig. Zum kardialen Biomarker Staging bei AL Amyloidose siehe Lit. /57/.

Nach Stammzelltransplantation haben Patienten mit der höheren FLC-Ratio eine schlechtere Überlebensrate als diejenigen mit weniger erhöhten Werten. AL-Patienten mit einer FLC-Konzentration im Serum > 100 mg/l haben eine Response, wenn der Anteil an FLC um 50 % abfällt und eine Progression bei einem Anstieg um 50 % /53/.

Monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD): Bei der MIDD beruht die monoklonale Gammopathie gelegentlich auf einem MM. Oft sezerniert das MM mehr Leichtketten des Typs κ. Die häufigste Form der MIDD ist die Light chain deposition disease (LCDD). Die Niederschläge von Leichtketten sind per definitionem nicht amyloidotisch und an der Basalmembran des Glomerulums gelegen. Die LCDD ist in 65 % der Fälle mit einem MM assoziiert. Bei 96 % der Patienten sind die Nieren involviert. Die Diagnose der LCDD erfolgt histologisch.

Labordiagnostik: Bei 19 Patienten mit LCDD hatten mittels der IFE nur 12 ein positives Resultat, bei Bestimmung der FLC mittels Immunnephelometrie aber 15 /19/.

Typ-I-Kryoglobulinämie (siehe auch Beitrag 18.11 – Kryoglobuline und Kryofibrinogen)

Die Typ-I-Kryoglobulinämie beruht auf einem monoklonalen Ig (mIg), das unter Kälteexposition präzipitiert. Die Typ-I-Kryoglobulinämie kann bei allen Erkrankungen, die ein intaktes mIg bilden, auftreten (MM, M. Waldenström, MGUS, B-Zell lymphoproliferative Erkrankung). Die renalen Manifestationen sind häufig bei mIgG und selten bei mIgM. Die Kryoglobulinämie manifestiert sich als chronische glomeruläre Erkrankung mit plötzlichem Auftreten eines nephritischen Syndroms, einer akuten Niereninsuffizienz oder einer schweren Hypertonie. Histologische Befunde sind eine membranoproliferative Glomerulonephritis mit Thromben und Ablagerungen von monoklonalem Kryoglobulin.

Typ-II-Kryoglobulinämie (siehe auch Beitrag 18.11): Die Typ-II-Kryoglobulinämie ist die gemischte Form eines mIg, in der Regel IgM Typ κ mit Rheumafaktoraktivität, in Assoziation mit einem polyklonalen Ig. Die renalen Manifestationen gleichen der Typ-I-Kryoglobulinämie, aber die glomerulären Ablagerungen enthalten mono- und polyklonales Ig und Komplementkomponenten.

Immunotactoid Nephropathie (ITG): Es handelt sich um eine Glomerulonephritis mit organisierten tubulären Ablagerungen von mIg und Komplement. Extrarenale Manifestationen sind selten. In der Hälfte der Fälle ist eine chronisch lymphatische Leukämie oder ein kleines B-Zell lymphozytisches Lymphom die Ursache. Klinik: Chronische Nierenerkrankung und Hypertonie.

Labordiagnostik: Proteinurie, häufig nephrotisch, Hämaturie.

Proliferative Glomerulomephritis mit monoklonalen Immunglobulin Ablagerungen (PGNMID): Es handelt sich um eine auf die Nieren beschränkte chronische Erkrankung mit glomerulären Symptomen. Es liegen glomeruläre, nicht organisierte Ablagerungen von mIg vor, meist IgG3 Typ κ, aber nicht an der glomerulären Basalmembran. Global ähnelt die PGNMID der Immunkomplex-Glomerulonephritis.

Labordiagnostik: Nachweis von FLC im Serum und Urin in einem Drittel der Fälle, Häufigkeit monoklonaler Plasmazellproliferation im Knochenmark unter 10 %.

Erworbenes Fanconi-Syndrom (FS): Das erworbene FS beruht auf einer Akkumulation von FLC des Typs κ in Form kristalliner Einschlüsse in den Endolysosomen der proximalen Tubuluszellen der Nieren. Ähnliche Einschlüsse befinden sich auch im Zytoplasma der monoklonalen Plasmazellen. Das FS kompliziert die MGUS und kleine MM des Typs κ. Das FS verursacht eine proximal-tubuläre Dysfunktion und häufig Osteomalazie mit Knochenschmerz.

Labordiagnostik: Moderater Creatininanstieg, Hypophosphatämie und Hypourikämie.

Tabelle 22-21 Differentialdiagnose monoklonaler IgM Gammopathien /43/

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)

Waldenström’s Makroglobulinämie

Andere indolente Lymphome (CLL, follikuläres Lymphom, Marginalzonen Lymphom, Mantelzell Lymphom)

IgM multiples Myelom

IgM Amyloidose

IgM bezogene Erkrankungen: IgM Neuropathie, Kryoglobulinämie Type I und Type II, Kälteagglutinin Erkrankung, POEMS Syndrom, Schnitzler Syndrom, Pyoderma gangraenosum, Skleromyxödem, Monoklonale Gammopathie mit renaler Signifikanz

Tabelle 22-22 Klinische Symptomatik und labordiagnostische Befunde bei M. Waldenström

Klinische Symptome

Pathologische Befunde

Anfangsbeschwerden:

Müdigkeit, Gewichtsverlust; Infektionsanfälligkeit (30 %)

In Folge:

  • Hepatomegalie (70 %)
  • Hepato-Splenomegalie (20–50 %)
  • Lymphadenopathie (30–50 %)
  • Hämorrhagische Diathese (40–60 %)
  • Polyneuropathie (25 %)
  • Ödembildung in abhängigen Körperpartien (17 %)
  • Periphere Durchblutungsstörungen (40 %)
  • Augenhintergrundveränderungen
  • Hautinfiltrate (17 %)
  • Mikulicz-Syndrom
  • Gastrointestinale Beschwerden, wie Durchfälle und Malabsorption (20 %)
  • SPE: M-Gradient häufig > 10 g/l
  • IFE im Serum: Monoklonale Gammopathie IgM, κ-Typ häufiger als Typ λ (4/1).
  • FLC zu 70 % im Serum nachweisbar
  • BSR: Extrem beschleunigt
  • Totalprotein: Oft erhöht
  • Kälteagglutinin-Test: Häufig positiv
  • Kryoglobuline: Oft nachweisbar
  • Blutungs- und Gerinnungszeit: Verlängert
  • Blutbild: Anämie, Pseudothrombozytopenie
  • Viskosität des Plasmas: Erhöht
  • Skelett-Röntgen: Keine Osteolysen
  • Knochenmarkzytologie, -histologie: Diffuse, teils herdförmige Durchsetzung mit kleinen, meist nacktkernigen und größeren lymphoiden Zellen. Die Kerne enthalten ein bis mehrere Nukleolen.
  • Vermehrung von Gewebemastzellen und teilweise Plasmazellen.

Tabelle 22-23 Variable bei M. Waldenström und IgM bezogener Erkrankungen /44/

Erkrankung

mIgM(1

KM-

Infiltration(2

mIgM-

Symptome

Symptome der Tumorinfiltration(3

MW, symptomatisch

+

+

+

+

MW, asymptomatisch

+

+

IgM related disorders(4

+

– (b)

+

MGUS

+

– (b)

1) Bei MGUS überschreitet mIgM selten die Konzentration von 30 g/l. 2) Patienten mit eindeutiger KM-Infiltration haben eine MW, diejenigen ohne KM-Infiltration eine MGUS. Einige Patienten haben morphologisch eine nicht eindeutige KM-Infiltration, hier sind weiterführende Untersuchungen wie die Immunphänotypisierung oder molekularbiologische Untersuchungen, z.B. mittels PCR, erforderlich. 3) Symptome sind Zytopenie(n) oder Organomegalien (Lymphknoten, Leber, Milz). 4) Solche Erkrankungen sind symptomatische Kryoglobulinämie, primäre Amyloidose und Autoimmunphänomene wie Kälteagglutininkrankheit und periphere Neuropathie. (b), weiterführende Untersuchungen erforderlich.

Tabelle 22-24 Befunde bei monoklonalen Plasmazell proliferativen Erkrankungen (PPE)

Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS): Die MGUS ist eine potentiell maligne monoklonale Gammopathie die der Kontrolle bedarf.

Die Verlaufsbeurteilung von 241 MGUS Patienten der Mayo Klinik über den Zeitraum von 24–38 J. ergab /4/: Die mediane Konzentration des M-Gradienten betrug 17 g/l (3–32 g/l), 73 % waren IgG, 14 % IgM, 11 % IgA, 2 % biklonal, 62 % vom κ- und 38 % vom λ-Typ. Etwa 6 % der Patienten hatten eine Ausscheidung von Bence-Jones Protein (BJP), aber nur einer mit > 1 g/24 h. Eine Verminderung der polyklonalen Ig-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert zeigten nur 2 %, der mittlere monoklonale Anteil an Plasmazellen im Knochenmark betrug 3 %.

Ein Drittel der MGUS-Patienten hat eine pathologische FLC-Ratio im Serum. Diese ist ein unabhängiger Risikofaktor der Progression einer MGUS. Das Risiko wird noch verstärkt, wenn ein Nicht-IgG M-Gradient vorliegt und wenn ein M-Gradient > 15 g/l beträgt. In einer Studie wurden folgende Risikowerte der Progression für den Zeitraum über 20 Jahre ermittelt /45/:

  • FLC unter 0,25 oder über 4 /53/, M-Gradient ≥ 15 g/l, M-Gradient enthält kein mIgG.

Liegen alle drei Kriterien vor, beträgt das Progressionsrisiko 58 % (High-risk MGUS), bei zwei Kriterien beträgt das Risiko 37 % (High-intermediate risk), liegt nur eines vor, so beträgt das Risiko 21 % (Low-intermediate risk) liegt keines vor, dann 2 % (normales Risiko).

Verlaufsbeurteilung /4/: Zu empfehlen ist, abhängig von den Ausgangsbefunden, folgender Ablauf:

  • Bei einem Intermediate risk jährlich einmal die SPE und FLC-Bestimmung im Serum durchführen.
  • Bei High risk MGUS sollte eine radiologische Übersicht des Skeletts durchgeführt werden zur Suche nach Knochenherden. Handelt es sich um ein mIgM, ist eine Computertomographie des Abdomens zur Untersuchung auf eine M. Waldenström oder eine lymphoproliferative Erkrankung zu empfehlen. Sind alle Untersuchungen zufriedenstellend, sind die SPE und FLC-Bestimmung alle 3 Monate durchzuführen und bei stabilem Befund alle 6 Monate.

Die MGUS ist häufig ein singuläres Ereignis, kann aber auch mit Krankheiten gemeinsam auftreten, die eine Häufung bei älteren Menschen zeigen. So haben Patienten mit /58/:

  • Non-Hodgkin Lymphom oder chronisch-lymphatischer Leukämie eine monoklonale Gammopathie in 7 % der Fälle.
  • Haarzellleukämie zu 16 % eine monoklonale Gammopathie.
  • Monoklonalem IgM zu 56 % eine MGUS. In der Verlaufsbeurteilung von 7 J. entwickelten von den MGUS-Patienten 17 % eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems und 9 % eine M. Waldenström.
  • Sensimotorischer peripherer Neuropathie zu 10 % eine MGUS. In der Hälfte der Fälle handelt es sich um mIgM, das sich an Myelin-assoziiertes Glykoprotein bindet.
  • AIDS zu 3 % eine monoklonale Gammopathie.
  • Transplantiertem Organ eine nachweisbare monoklonale Gammopathie, und zwar nach Leber- oder Nierentransplantation zu 13–30 % und Knochenmarktransplantation zu 10–20 %.
  • Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, wie rheumatoider Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Myasthenia gravis nicht selten eine monoklonale Gammopathie.
  • Chronischer Lebererkrankung eine monoklonale Gammopathie. Das war der Fall bei 11 % von 231 Patienten mit nachweisbarem HC-Virus, aber nur bei einem der HCV-negativen.

Smoldering myeloma (SM): Das SM ist asymptomatisch, aber es besteht ein hohes Risiko der Progression. Risikokriterien der Progression siehe Tab. 22-12 – Progressionsrisiko vom Smoldering multiplen Myelom zum symptomatischen multiplen Myelom und Lit. /2325/.

Multiples Myelom (MM): Das MM ist eine maligne Plasmazellerkrankung und geht mit der Bildung von M-Protein einher.

– IgG-Myelom, IgA-Myelom /25/: Bei Vorliegen eines MM ist im Mittel in 80 % der Fälle in der SPE ein M-Gradient nachweisbar. Die kombinierte Bestimmung von IFE und FLC im Serum erfasst 100 % der MM /53/. Über 95 % der Patienten mit MM haben eine pathologische FLC-Ratio im Serum. Dabei ist in 15–20 % der MM-Fälle nur die FLC-Ratio pathologisch, es handelt sich also um Leichtkettenmyelome.

Ein M-Gradient ≥ 30 g/l ist in der Regel der Indikator eines MM. Einschränkend zu den diagnostischen Kriterien des MM ist jedoch anzumerken, dass nach einer großen Studie /59/ nur 57 % einen M-Gradienten ≥ 30 g/l, nur 28 % eine Hyperkalziämie mit > 10,2 mg/dl (2,55 mmol/l), nur 72 % einen Hb-Wert < 120 g/l zum Zeitpunkt der Diagnosestellung hatten. Eine Verminderung der polyklonalen Ig-Klassen, was auch der Fall bei MGUS sein kann, lag nur bei 30 % der Patienten vor /59/. Die Bestimmung von IgA Heavy/light chains ist vorteilhaft zur Diagnose und dem Monitoring des IgA-Myeloms, insbesondere, wenn das monoklonale IgA in der β-Globulinfraktion wandert /60/.

Die basale FLC-Konzentration ist bei neu diagnostizierten MM ein prognostisches Kriterium. In einer Studie /60/ bei 94 MM-Patienten betrug bei den κ-Typ-MM der Median der κ/λ-Ratio 3,57 und bei λ-Typ-MM die λ/κ 45,09. Die 5-Jahresüberlebensrate war jeweils 82 % wenn die FLC-Ratio kleiner als der Median war und 30 % bei FLC-Ratios größer als der Median. Auch korrelierten die FLC-Ratios mit der Höhe des Creatinins und der LDH im Serum sowie mit dem Ausmaß der plasmazellulären Knochenmarkinfiltration. Die höchsten FLC-Konzentrationen sind assoziiert mit dem Leichtketten-Myelom,

mit Creatininwerten > 2 mg/dl (177 μmol/l), mit erhöhten LDH-Werten und einer Konzentration von β2-Mikroglobulin > 3,5 mg/dl.

– IgD-Myelom /61/: IgD-Myelome haben einen Anteil von etwa 3 % an den MM. Die klinische Symptomatik ist nicht verschieden von den IgG- und IgA-Myelomen, aber meistens bei Vorstellung der Patienten schon deutlich ausgeprägt. Etwa 10–20 % der Patienten haben eine Amyloidose.

Labordiagnostik: Bei der klinischen Präsentation haben 96 % der Patienten eine BJ-Proteinurie Typ λ /62/. Die Seltenheit von IgD-Molekülen des Typs κ wird mit einem Block in der Zusammensetzung des Moleküls im endoplasmatischen Retikulum sowie einem verstärkten intrazellulären Katabolismus vor der Sekretion erklärt. In der SPE und der IFE gleicht das elektrophoretische Muster vielfach dem des Leichtketten-Myeloms. Der M-Gradient in der SPE ist, wenn überhaupt vorhanden, diskret und überschreitet sehr selten 20 g/l. Das M-Protein ist häufiger vom Typ λ, das κ/λ-Verhältnis beträgt 0,6. Alle Patienten mit klinischen Beschwerden haben eine λ-Leichtketten-Ausscheidung mit in 50 % der Fälle > 1 g/24 h. Bei allen Fällen mit λ-Leichtketten-Ausscheidung und fehlendem Nachweis einer Präzipitation mit Antiserum gegen eine Schwerkette sollte vor der Diagnosestellung Leichtketten-Myelom eine quantitative Bestimmung von IgD durchgeführt werden.

Ursachen, warum entweder kein M-Protein detektiert wird oder nur eine schmale Bande oder eine Hypogammaglobulinämie vorhanden ist, sind /63/:

  • Eine niedrige Konzentration des mIgD, die dem Nachweis entgeht.
  • Die postsynthetische Degradation des mIgD. Bedingt durch die lange Hinge-Region zwischen dem Fc-Teil und dem Fab-Teil unterliegt das Molekül leicht der post synthetischen Degradation, wodurch das mIgD elektrophoretisch als diffuse Bande erscheint.

Werden in der IFE Antiseren gegen FLC verwendet, zeigen diese auf Grund ihres niedrigen Antikörpertiters keine oder nur eine schwache Präzipitation. Immer wenn FLC im Serum oder eine BJ-Proteinurie ohne Präsenz eines mIg nachgewiesen wird, sollte eine IFE mit Antiseren gegen IgD und IgE erfolgen, bevor ein Leichtketten-Myelom interpretiert wird. IgD kann elektrophoretisch Probleme bereiten, da es schneller zur Anode wandert als IgG und sich in der β-Globulinfraktion unter der Transferrin-Bande oder der C3-Bande verbirgt. Auf Grund der starken Nierenschädigung beim IgD-Myelom wird mIgD auch mit dem Urin ausgeschieden und die Detektionsrate von IgD soll im Urin deutlich höher sein als im Serum. Deshalb sollen Serum und Urin bei Verdacht auf ein IgD-Myelom untersucht werden. Geachtet werden muss auf ein Antigen Überschussphänomen.

Bei Diagnosestellung haben 50 % der Patienten ein Serumcreatinin > 2 mg/dl (177 μmol/l), über ein Drittel eine Hyperkalziämie und > 40 % einen Hb-Wert < 100 g/l.

– IgE-Myelom /64/: Die Häufigkeit beträgt 0,1 % der MM.

Klinik: Hinsichtlich dem Alter des Patienten und der Klinik unterscheidet sich das IgE-Myelom kaum von den übrigen Myelomen, die Häufigkeit der Plasmazell-Leukämie ist bei den IgE-Myelomen deutlich höher (beim IgE-Myelom 18 %; bei den anderen Myelomen aber ≤ 2 %). Die Prognose ist schlechter als bei den übrigen Myelomen, da bei Diagnosestellung der monoklonalen Gammopathie viele Fälle schon weit fortgeschritten sind. Es sind jedoch auch MGUS-Fälle von IgE-Gammopathien beschrieben.

Labordiagnostik: Bei Fällen mit einen M-Gradienten, liegt dieser zu 71 % im γ-Bereich. In 83 % der Fälle besteht ein Antikörpermangel-Syndrom. Der Nachweis erfolgt mit der IFE im Serum unter Einsatz von monospezifischem Anti-IgE-Serum. Verhältnis Typ κ/λ 5 :2. Die FLC im Serum und Nachweis von BJP im Urin sind in etwa 70 % der Fälle positiv.

– IgM-Myelom: Das IgM-Myelom ist sehr selten. Die Unterscheidung des IgM-Myeloms von der M. Waldenström (MW) beruht auf der reinen Plasmazellmorphologie des MM, der Immunphänotypisierung der Zellen und den lytischen Knochenherden. Lytische Knochenherde werden nur zu 5 % bei der MW diagnostiziert, eine Niereninsuffizienz ist beim IgM-Myelom häufig, bei der MW aber nicht und wenn, dann glomerulär bedingt /65/.

– Leichtketten-Myelom: Monoklonale freie Leichtketten (FLC) des Typs κ oder λ im Urin werden als Bence-Jones Proteinurie (BJPU) bezeichnet. MM, die nur FLC bilden, werden auch als BJ-Myelome bezeichnet und haben eine dem MM vergleichbare klinische Symptomatik und Befunde. 10–20 % aller Patienten mit MM bilden nur monoklonale FLC.

Labordiagnostik: Bildet ein großer Plasmazellklon genügend FLC, so dass diese in der SPE oder der IFE im Serum anhand ihrer reduzierten anodischen Wanderungsgeschwindigkeit als M-Protein erkannt werden können, so ist die Wahrscheinlichkeit eines Leichtketten-Myeloms groß. Das ist auch der Fall, wenn bei Patienten mit einer Hypogammaglobulinämie eine BJP-Ausscheidung im Urin nachweisbar ist. In einer Studie /60/ hatten von 1.027 Myelompatienten 9 % nur κ-FLC und 7 % nur λ-FLC als monoklonale Komponente. Bei 42 % der Patienten waren monoklonale FLC im Serum nachweisbar und 38 % hatten eine BJP-Ausscheidung > 2 g/24 h. Eine Verminderung der polyklonalen Ig-Synthese wurde bei 87 % gemessen und bei 35 % war das Serumcreatinin > 2 mg/dl (177 μmol/l).

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Myeloms hatten alle Patienten eine deutlich erhöhte Konzentration von FLC und eine pathologische κ/λ-Ratio im Serum. Die Korrelation von FLC im Serum mit der BJP-Auscheidung ist nur mäßig. Elektrophoretisch erfolgt bei 38 % der Patienten mit Leichtketten-Myelom der Nachweis von FLC im Serum anhand eines M-Gradienten, 50 % haben eine Hypogammaglobulinämie (< 7 g/l), die polyklonale Immunglobulinsynthese einer oder mehrerer Ig-Klassen ist in 87 % der Fälle vermindert, und 93 % der Patienten haben eine BJP-Ausscheidung im Urin. Etwa 65 % der Patienten haben eine Verminderung der glomerulären Filtrationsrate. In einer Studie /66/ zeigten unter Chemotherapie 99 % der Patienten eine Verminderung der FLC im Serum und 95 % eine Reduktion der BJP-Ausscheidung. Unter der Behandlung erreichten nur 11 % eine komplette Remission, wenn die Normalisierung der FLC im Serum als Kriterium diente, aber 32 % wenn die BJP-Ausscheidung der Maßstab war.

Solitäres Plasmozytom des Knochens /67/: Etwa 3–5 % der Patienten mit einem Myelom der Plasmazellen haben nur einen singulären, durch monoklonale Plasmazellinfiltration bedingten Knochenherd. In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um Männer, die im Mittel 10 Jahre jünger sind als die Patienten mit einem MM.

Klinik: Der häufigste Befund sind Knochenschmerzen an der Lokalisation des Herds, meist handelt es sich dabei um Wirbelkörper. In abnehmender Häufigkeit sind befallen: Brust-, Lumbal-, Sakral- und Halswirbel. Auch die langen Röhrenknochen können befallen sein. Patienten mit einem solitären Myelom der Wirbel können auch Symptome der Nervenwurzel Kompression haben. Die Patienten haben keine Plasmozytom-bezogene Anämie, Hyperkalzämie oder Niereninsuffizienz.

Labordiagnostik: In der SPE und der IFE des Serums zeigen 70 % der Patienten einen kleinen M-Gradienten bzw. eine monoklonale Bande. Etwa die Hälfte der Patienten hat bei Bestimmung der FLC im Serum eine pathologische FLC-Ratio. Im Knochenmarkpunktat liegt keine klonale Plasmozytose vor. Das Bestehen einer abnormen FLC-Ratio ist mit einer höheren Rate der Progression zu einem MM assoziiert. So beträgt die Rate der Progression innerhalb von 5 J. 26 %, wenn keine pathologische FLC-Ratio vorliegt, aber 44 % wenn sie bei der Diagnose des Plasmozytoms festgestellt wird /53/.

Extramedulläres Myelom (EM) /67/: Etwa 3 % aller malignen Plasmazellerkrankungen sind durch ein EM bedingt. Das mittlere Alter der Patienten ist 60 Jahre, in etwa 75 % der Fälle handelt es sich um Männer.

Klinik: Diese Tumoren können an jeder Körperstelle auftreten, aber 90 % sind im Bereich von Kopf und Nacken und speziell dem oberen Respirationstrakt (Nasenhöhle, Nasennebenhöhle, Pharynx, Larynx) gelegen. Die Tumoren sind submucosal lokalisiert und werden durch Symptome wie Schnupfen, Nasenbluten, nasale Obstruktion, Mundsoor und Heiserkeit auffällig. Die Diagnose erfolgt anhand folgender Kriterien:

  • Vorliegen eines extramedullären Plasmazelltumors.
  • Normaler Plasmazellanteil im Knochenmark bei unauffälliger Morphologie der Plasmazellen.
  • Kein Nachweis von Osteolysen mit bildgebenden Verfahren.

Labordiagnostik: Ein kleiner M-Gradient in der SPE und eine monoklonale Bande in der IFE werden bei etwa 10 % der Patienten diagnostiziert, ebenso FLC im Serum. Bei der Kombination mehrerer labordiagnostischer Verfahren zu etwa 20 % Nachweis eines M-Proteins.

Nicht sekretorisches Myelom /68/: Es handelt sich um Myelome, bei denen kein M-Protein im Serum oder Urin nachweisbar ist. Ursachen sollen sein: Unvermögen der Plasmazelle, Ig zu sezernieren, eine geringe Synthesekapazität, verstärkte intra- oder extrazelluläre Degradation des Ig. Der Anteil der nicht sekretorischen Myelome am MM soll 1–5 % betragen. Mit immunhistochemischen Techniken kann in 85 % der Fälle monoklonales Ig intrazellulär nachgewiesen werden. Bei den restlichen ist das nicht der Fall, es handelt sich hier um wahre Nonproducer.

Labordiagnostik: In einem großen Teil der Fälle werden mit der IFE im Serum kleine Mengen von monoklonalem Immunprotein nachgewiesen. So wurden mit der IFE nur bei 6 von 28 Patienten monoklonale Banden detektiert. Sie waren schwach und diffus und enthielten FLCs. Neun der 28 Patienten bildeten keine Immunpräzipitation, obwohl die FLC-Konzentration im Serum > 200 mg/l betrug. Bei 70 % der Patienten wurde eine erhöhte Konzentration von FLC im Serum und eine pathologische κ/λ-Ratio vermittels der Immunnephelometrie nachgewiesen. Als Ursache der geringen diagnostischen Sensitivität der IFE wird die variable Tendenz der FLC zur Polymerisation angesehen. Diese bewirkt ein Schmieren oder die Nichtsichtbarkeit eines Präzipitates in der elektrophoretischen Trennung.

Labordiagnostik: Die größte diagnostische Zuverlässigkeit hat die Bestimmung von FLC im Serum. Bei 75 % der Patienten ist das M-Protein vom Typ λ. Die polyklonal gebildeten Ig sind stärker reduziert als beim MM. Gewöhnlich haben die Patienten auf Grund einer geringen Tumormasse nur eine moderate Anämie, keine Störung der Nierenfunktion und keine Hyperkalziämie.

Plasmazellleukämie (PCL) /69/: Die PCL ist eine aggressive maligne Erkrankung und hat einen Anteil von 1–2 % an den multiplen Myelomen (MM). Charakteristische Befunde sind ein Anteil von ≥ 20 % an den peripheren weißen Blutzellen und/oder eine Zellzahl von mehr als 2 × 109/l. Diese Definition betrifft die primäre PCL, die neu in Abwesenheit eines MM auftritt, und auch die sekundäre PCL, die als Tranformation beim MM vorkommen kann. Primärer Natur sind 60 % der PCL, etwa 40 % sind sekundärer Natur /68/. Die gängige Definition der PCL is zu restriktiv. Nach einer Studie /69/ ist das Ergebnis bei Patienten mit ≥ 5 % zirkulierenden Plasmazellen deutlich schlechter als bei Myelompatienten die keine zirkulierenden Plasmazellen bei Diagnostellung des MM haben. Deshalb schlagen die Autoren vor, die Definition der PCL zu ändern, und zwar auf eine Zahl von ≥ 5 % zirkulierender Plasmazellen im Blutausstrich bei Patienten, die anhand anderer Befunde die Kriterien eines MM erfüllen.

Klinik: Die PCL bietet ein aggressiveres klinisches Bild als das MM. Extramedulläre Bildungsorte von Plasmazellen in Leber, Milz und Lymphknoten sind in das Geschehen mit einbezogen. Im Vergleich zur sekundären PCL sind bei der primären PCL jüngere Menschen betroffen. Sie haben eine höhere Tendenz zur Hepato-Splenomegalie und Lymphadenopathie, eine höhere Thrombozytenzahl, weniger lytische Knochenherde und eine längere Überlebenszeit.

Labordiagnostik: In der SPE kleinerer M-Gradient bei der primären PCL im Vergleich zur sekundären PCL, Nachweis einer pathologischen FLC-Ratio im Serum. Über die Hälfte der Patienten hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einen Hb-Wert < 100 g/l, eine Thrombozytopenie < 100 × 109/l, ein Serumcalcium > 11 mg/dl (2,75 mmol/l) und einen Creatininwert > 2 mg/dl (177 μmol/l) /68/.

POEMS-Syndrom /70/: Das POEMS-Syndrom ist durch Polyneuropathie, Organomegalie, Präsenz von mIg und Haut(skin)-Veränderungen charakterisiert. Die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CDIP) zeigt die Symptome des Guillain-Barré-Syndroms , ist aber progressiv. Wesentlich zur Diagnose sind osteosklerotische Herde des Skelettsystems mit monoklonaler Plasmazellpopulation. Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie. Die endokrinen Veränderungen können in Gynäkomastie, testikulärer Atrophie, Hypertrichosis und Hyperpigmentierung bestehen.

Labordiagnostik: Monoklonales Ig, meist der Klasse IgA. Es liegt nur in niedriger Konzentration vor, zu 90 % vom Leichtkettentyp λ. Im Knochenmark ist keine Vermehrung monoklonaler Plasmazellen nachweisbar. Keine labordiagnostischen Symptome des MM. Die Konzentration von vascular endothelial growth factor )(VEGF) ist erhöht und beträgt 1.500–2.500 ng/l.

Schwerkettenkrankheiten /71/: Die Schwerkettenkrankheiten (Heavy chain diseases, HCD), sind lymphoproliferative Erkrankungen, bei denen ein maligner B-Zellklon nur Schwerketten bildet. Drei Ig-Klassen können betroffen sein, dem zu Folge gibt es die α-HCD, γ-HCD und μ-HCD. Bei den meisten HCD besteht das gebildete Protein aus dem Fc-Stück der H-Kette mit einem normalen carboxyterminalen Ende. Teile der variablen Region, der Hinge-Region und der C1-Region fehlen. Siehe auch Abb. 18.9-1 – T-Form des IgG-Moleküls in freier Lösung und V-Form bei Antigenbindung. Die α- und μ-HCD sind Monomere und haben MG von 29–35 kDa bzw. 55 kDa, die γ-HCD sind multiple Polymere.

Labordiagnostik: Der Befund einer HCD beruht auf dem immunologischen Nachweis eines Moleküls mit H-Antigenität ohne die Präsenz von gebundenen Leichtketten. Untersuchungsmethode ist die IFE. Mit der SPE werden ein Drittel der Fälle mit γ-HCD, die Hälfte der Fälle von α-HCD und zwei Drittel der Fälle von μ-HCD nicht erkannt. Auch zeigt die SPE keinen M-Gradienten, sondern eine relativ breite Bande, die z.B. bei der α-HCD von der α2- in die β-Region reicht, was auf der starken Tendenz des α-HCD-Proteins zur Polymerisation beruht. Besonderheiten:

  • Das γ-HCD-Protein kann als Monomer auf Grund ihres niedrigen MG im Urin auftreten.
  • Bei Nachweis eines μ-HCD-Proteins werden in zwei Drittel der Fälle auch κ-FLC nachgewiesen.
  • In einigen Fällen von HCD wird auch mIgG oder mIgM nachgewiesen.
  • Die polyklonal gebildeten Ig können vermindert, in vereinzelten Fällen aber auch vermehrt sein.

– α-HCD /71/: Die Erkrankung betrifft Personen aus den Mittelmeerländern, Zentral- und Südafrika sowie Zentral- und Südamerika. Die meisten Patienten sind 20–30 J. alt. Am häufigsten betroffen ist das IgA-sekretorische System des Dünndarms, es kann auch nur der proximale Teil betroffen sein. Im Stadium A liegt eine lymphoplasmazelluläre Infiltration der Lamina propria vor, die teilweise eine Atrophie der Zotten verursacht. Im Stadium C bestehen ulzerative lymphoblastische Tumoren des Dünndarms, Stadium B ist ein Zwischenstadium. Klinisch bestehen chronische Diarrhoe, Abdominalschmerz, Gewichtsverlust, Malabsorption und eine Proteinverlust-Enteropathie. Die isolierte respiratorische Form der α-HCD ist sehr selten.

Labordiagnostik: Leichte Anämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesämie, Hypoalbuminämie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase durch Zunahme der intestinalen Isoform. Ein Teil der Patienten hat parasitäre Infektionen. Nur zu etwa 50 % ist die SPE auffällig.

– γ-HCD: Die γ-HCD betrifft Patienten im 6. Lebensjahrzehnt, kommt in seltenen Fällen auch bei Kindern vor. Etwa 20 % der Patienten haben Fieber. Die γ-HCD wird in folgende Kategorien eingeteilt:

  • Disseminierte lymphoproliferative Erkrankung, die bei 57–66 % der γ-HCD-Erkrankten vorkommt. Befunde sind Lymphadenopathie (56–62 %), Splenomegalie (38–52 %) und Hepatomegalie (8–37 %). Lokalisierte proliferative Erkrankung (25 %), die Patienten stellen sich mit einem extramedullären Plasmozytom der Schilddrüse, der Mandeln oder des Oropharynx vor.
  • Nicht-proliferative Erkrankung (9–17 %). Die Patienten haben eine Autoimmunerkrankung wie z.B. rheumatoide Arthritis, autoimmune hämolytische Anämie, Vaskulitis, Lupus erythematodes.

Labordiagnostik: Normozytäre, normochrome Anämie. In der SPE ist zu 60–86 % ein M-Gradient, meist in der β1–β2-Region, nachweisbar. Bei den bisher bekannten Patienten betrug der M-Gradient 4–39 g/l. Etwa 15 % der Patienten haben eine biklonale Gammopathie. Bei 65 % der Patienten gehört die γ-HCD der Klasse IgG1 an.

– μ-HCD: Es handelt sich um eine seltene Erkrankung mit etwa 50 dokumentierten Fällen. Das mediane Alter der Patienten beträgt 58 J. (Bereich 15–80 J.). Es besteht eine lymphoproliferative Erkrankung mit lymphoplasmozytoiden Zellen und dem klinischen Bild einer chronisch-lymphatischen Leukämie, Lymphom, MW oder Myelom. Splenomegalie und Hepatomegalie sind häufige Befunde, lytische Knochenherde und Osteoporose sind in etwa 10 % der Fälle nachweisbar.

Labordiagnostik: Ein M-Gradient wird mit der SPE in einem Drittel der Fälle nachgewiesen, 10 % der Patienten haben eine biklonale Gammopathie und 40 % eine Hypogammaglobulinämie. Über die Hälfte der Patienten hat eine Ausscheidung von BJP im Urin. Eine Ausscheidung von μ-Ketten im Urin wird in weniger als 10 % der Fälle nachgewiesen.

Makroglobulinämie Waldenström (MW) /72/: Die MW ist als eine B-Zellproliferation mit Bildung von monoklonalem IgM (mIgM) charakterisiert. Diese weite Definition umfasst Personen mit MGUS des M-Typs, Lymphomen, der primären Amyloidose, der chronisch-lymphatischen Leukämie und der MW /44/. Liegt die klinische Symptomatik der MW vor, aber keine Knochenmarkinfiltration, so sollte von IgM related disorders gesprochen werden (Tab. 22-21 – Differentialdiagnostik der monoklonalen IgM Gammopathien).

Die MW ist eine seltene Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz von 2,5/1 Mio. bei weißen Frauen, 6,1/1 Mio. bei weißen Männern. Die Inzidenz ist Alters abhängig mit 0,1/1 Mio. im Alter < 45 J. und 36,3/1 Mio. im Alter > 75 J. /73/.

Klinik: Die klinische Symptomatik ist die Folge von Eigenschaften des monoklonalen IgM und der Knochenmarkinfiltration. Die malignen B-Zellen zirkulieren durch das gesamte lymphatische System und beziehen dies deshalb in das Krankheitsgeschehen mit ein /7374/. Die klinischen Befunde resultieren aus (Tab. 22-22 – Klinische Symptome und Laborbefunde beim M. Waldenström):

  • Dem Hyperviskositäts Syndrom. Bedingt durch sein hohes MG ist mIgM überwiegend intravaskulär. Das führt zur Erhöhung des osmotisches Drucks und des intravaskulären Volumens und zur Verlangsamung des Blutstroms. Das Hyperviskositäts Syndrom beginnt ab einer mIgM-Konzentration > 30 g/l, ist aber auf eine Interaktion des IgM mit Zellen wie den Thrombozyten und Plasmaproteinen zurückzuführen. Die Patienten haben chronisches Nasenbluten und seltener gastrointestinale Blutungen. Geklagt wird über Kopfschmerz, Tinitus, Schwindel, Ataxie, Seh- und Hörstörung.
  • Neurologischen Störungen wie periphere Neuropathien, da monoklonales IgM als Autoantikörper mit Glykoproteinen und Glykolipiden der Nerven reagiert und eine Demyelinisierung bewirkt.
  • Einer Urtikaria ähnlichen Hautsymptomatik durch Infiltration der Haut mit malignen Plasmazellen in Form maculopapulöser Herde (Schnitzler-Syndrom).
  • Selten aus lytischen Knochenläsionen. Diese kommen nur in 5 % der Fälle vor, auch die Nierenbeteiligung ist nicht so häufig wie beim MM.

Variable der M. Waldenström sind aufgeführt in Tab. 22-23 – Variable beim M. Waldenström und bei IgM monoklonalen Gammopathien.

Labordiagnostik: In der SPE und IFE wandert mIgM immer in der γ-Globulinfraktion. Da bei einigen Patienten das mIgM als Kryoglobulin vorliegt, sollte das Blut nach der Entnahme bei 37 °C gehalten und das Serum separiert werden. Ein Serumpräzipitat muss vor der Elektrophorese wieder aufgelöst werden. Mit der SPE und der IFE im Serum wird in allen Fällen von MW ein mIgM detektiert. Monoklonale FLC im Serum sind zu > 70 % nachweisbar. Viele Patienten haben eine BJ-Proteinurie, aber nur selten > 1 g/24 h. Die polyklonale Ig-Synthese kann vermindert sein, gewöhnlich aber nicht so stark wie beim MM. Die Mehrzahl der Patienten hat eine leichte bis moderate Anämie.

Bei Patienten mit asymptomatischer MW ist eine Kontrolle der IgM-Konzentration alle 3–6 Monate anzuraten, beim IgM-MGUS alle 3 Monate und, wenn stabil, dann jährlich /71/.

Die Therapie symptomatischer Patienten erfolgt durch alkylierende Agentien, Purinanaloga, dem anti-CD20 monoklonalen Antikörper Rituximab oder autologer und allogener Stammzelltransplantation. Zur optimalen Therapie wird ein prognostisches Scoring System für MW-Patienten empfohlen. Fünf ungünstige Kriterien wurden identifiziert /72/: Alter > 65 J., Hb ≤ 115 g/l, Thrombozyten ≤ 100 × 109/l, β2-Mikroglobulin > 3 mg/l, M-Protein > 70 g/l. Bewertung: Es haben Patienten:

  • Mit 1 Kriterium und einem Alter ≤ 65 J. zu 87 % eine Überlebenszeit von > 5 J. (gute Prognose).
  • Mit 2 Kriterien oder ein Alter > 65 J. zu 68 % eine Überlebenszeit von > 5 J.(mittlere Prognose).
  • Mit mehr als 2 Kriterien nur zu 36 % eine Überlebenszeit von > 5 J. (weniger gute Prognose).

IgM-Amyloidose: Bei der IgM-Amyloidose wird das Amyloidprotein von lymphoplasmozytoiden Zellen in großer Menge gebildet /73/. Monoklonales IgM, von lymphoplasmozytoiden Zellen gebildet, wird wie andere Proteine im Organismus abgebaut und recycelt. Fehlgefaltetes IgM, das von lymphoplasmozytoiden Zellen gebildet wird, ist für den Recycling-Vorgang ungeeignet und wird über das Gefäßsystem an die Organe abgegeben und dort als Amyloid deponiert. Amyloid wird tyischerweise deponiert in:

  • Dem Herz und bewirkt eine Funktionsstörung und Insuffizienz.
  • Den Nieren und führt dort zu einer nephrotischen Proteinurie mit der Folge einer Hypoalbuminämie und Hypercholesterinämie.
  • Den Lungen und verursacht eine Ateminsuffizienz.
  • Im Nervensystem und bewirkt die Symptome einer IgM assoziierten Neuropathie mit Taubheit, Kribbeln, Brennen und Schwäche der unteren Extremitäten.
  • Der Leber unter Ausbildung einer Hepatomegalie.

Die Prävelenz der IgM-Amyloidose beträgt 8 Fälle auf 1 Million Einwohner jährlich und die meisten der Betroffenen sind über 60 Jahre alt und überwiegend Männer. Die Symptome der IgM-Amyloidose sind Schwellung, Schwäche, Gewichtsverlust, Atemnot, Durchfälle, Blutung des Gesichts oder der Augenlider, Vergrößerung der Zunge und Müdigkeit beim Stehen. Die Diagnose der IgM-Amyloidose basiert auf den klinischen Symptomen und Biopsien des Knochenmarks, der Haut oder dem Fettgewebe.

Die IgM-Amyloidose muss von der monoklonalen IgM bezogenen Leichketten-Amyloidose (IgM related light chain (AL) amyloidosis) differenziert werden die 5–7 % der Leichtketten-Amyloidosen ausmacht /74/.

Somatische Hypermutation KeimzentrumLymphknoten Knochenmark VDJ-Rekombination Prä-B-Zelle Plasmazelle Isotypischer Klassenswitch B-Zelle Smouldering WM WM IgM-MGUS

Abbildung 22-1 Normale Schritte der B-Zellreifung. Beim multiplen Myelom entwickelt sich der maligne Zellklon aus B-Zellen, die das Keimzentrum der Lymphknoten passiert, eine somatische Hypermutation und einen isotypischen Klassenswitch zur Plasmazelle vollzogen haben. Bei der Makroglobulinämie Waldenström (MW) liegen lymphoplasmozytoide Zellen vor, die eine somatische Hypermutation, aber keinen isotypischen Klassenswitch erfahren haben. Modifiziert nach Lit. /53/. MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz.

Knochen- läsionen Stromalzelle Zell-wachs- tum Myelomzelle Adhäsions- moleküle IL-1β OAF IL-6 – Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen– Induktion von lytischen Herden– Parakrine IL-6-Stimulation VLA-4 LFA-1

Abbildung 22-2 Eine maligne Plasmazelle, z.B. Myelomzelle, bindet über Adhäsionsmoleküle an eine Stromazelle des Knochenmarks. Von der Stromazelle gebildetes IL-6 stimuliert das Wachstum des Myeloms. Myelomzellen bilden IL-1β, das eine Osteoklasten-aktivierende (OAF) Wirkung und weitere Effekte hat. Mit freundlicher Genehmigung modifiziert nach Lit. /8/. Adhäsionsmoleküle: VLA, Very late appearing antigen; LFA, Lymphocyte function associated antigen; VCAM, Vascular cell adhesion molecule; ICAM, Intercellular adhesion molecule.

Normale Serumprotein- Elektrophoresea Polyklonale Gammopathieb Oligoklonale Gammopathiec Monoklonale Gammopathied IgG 11,4 g/lIgA 2,0 g/lIgM 0,9 g/l α 1 α 2 β γ IgG 25,4 g/lIgA 4,5 g/lIgM 2,7 g/l IgG 13,4 g/lIgA 1,5 g/lIgM 2,1 g/l IgG 35,3 g/lIgA 0,6 g/lIgM 0,1 g/l

Abbildung 22-3 Densitometrische Darstellung der Serumproteinfraktionen nach elektrophoretischer Auftrennung auf Zelluloseazetatfolie. a) Serumprotein-Elektrophorese einer gesunden Kontrollperson; b) Breitbasige Vermehrung der γ-Globulinfraktion bei polyklonaler Gammopathie; c) Unregelmäßiger Verlauf der γ-Globulinfraktion bei oligoklonaler Gammopathie; d) Schmaler Peak als Ausdruck einer monoklonalen Immunproteinvermehrung /9/.

a b * IgG IgA IgM κ λ

Abbildung 22-4 Immunfixations-Elektrophorese bei polyklonaler (a) und monoklonaler (b) Gammopathie. Bei einer polyklonalen Gammopathie ist eine diffuse Verstärkung der Präzipitatzonen nachweisbar. Bei der monoklonalen Gammopathie IgG Typ κ (b) liegt im Präzipitat der IgG-Schwerkette sowie im Präzipitat der κ-Leichtkette je eine dichte, schmale Bande vor. * Auftragestelle

VerborgeneAntigene ExponierteAntigene Leichtkette Zuvor verborgene Antigene, dem Antikörper jetzt zugänglich Schwerkette Freie Leichtkette Antikörpermolekül Antigenbindungsstellen

Abbildung 22-5 Immunglobulinmolekül (rechts) mit zwei schweren Ketten und an diese gebundene Leichtketten. Links ist eine freie Leichtkette dargestellt. Bei Nachweis der gebundenen Leichtkette richtet sich ein Antikörper gegen die äußeren antigenen Determinanten (), bei Nachweis der freien Leichtkette gegen die inneren antigenen Determinanten ().

Andere 3 % Makro 2 % Solitäres Myelom 1 % Lymphoproliferative Erkrankung 3 % Amyloidose 10 % Multiples Myelom 14 % N = 1.149 SMM 4 % MGUS 63 %

Abbildung 22-6 Häufigkeitsverteilung monoklonaler Gammopathien an der Mayo-Klinik in Rochester. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /31/. MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz; Lymphoproliferative Erkrankungen (z.B. die chronisch-lymphatische Leukämie); SMM, smoldering Myelom; Makro, Waldenströmsche Makroglobulinämie.

Negativ 7 % Nur freies λ 7 % Nur freies κ 9 % Biclonal 2 % IgD λ 1 % IgD κ 1 % IgM λ 0,2 % IgM κ 0,3 % IgA λ 8 % IgA κ 13 % IgG λ 18 % IgG κ 34 %

Abbildung 22-7 Typen monoklonaler Immunglobuline bei 1.027 Patienten mit multiplem Myelom, nach Lit. /31/.

g/l smoldering Myelom Multiples Myelom MGUS M-Protein 80604020 2 4 6 8 10 12Jahre

Abbildung 22-8 Verlaufsformen monoklonaler Gammopathien. MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz

Niedrig Intermediär Hoch