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Schilddrüsen­funktion

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  30 Schilddrüsenfunktion

Lothar Thomas

30.1 Physiologische Schilddrüsenfunktion

Schilddrüsenhormone sind trophisch für viele Gewebe. Besonders beeinflussen sie das Wachstum, die Differenzierung und den Unterhalt des Zentralnervensystems, des Skeletts, des kardiovaskulären und des gastrointestinalen Systems. Die basale metabolische Rate des Zellstoffwechsels wird direkt vom Schilddrüsenhormon reguliert. Auch intermediäre metabolische Vorgänge werden reguliert wie die Aktivität von Hormonen oder die Metabolisierung von Medikamenten. Über die Einstellung des basalen Stoffwechsels sind Schilddrüsenhormone auch wichtige Regulatoren der obligatorischen Wärmeproduktion der homöothermen Vertebraten und beeinflussen die Atmung. Schilddrüsenhormone wirken längerfristig auf zelluläre Funktionen über nukleäre Rezeptoren und zeitlich adäquat über extranukleäre Bindungsproteine /1/.

30.1.1 Hypothalamisch-hypophysäre- thyreoidale Achse

Die hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse kontrolliert die Sekretion der Schilddrüse /23/:

  • Das Thyreotropin-Releasing Hormon (TRH) auf hypothalamischer Ebene.
  • Das Thyreoidea stimulierende Hormon (TSH) auf hypophysärer Ebene.
  • Die Hormone Tetrajodthyronin (Thyroxin; T4), Trijodthyronin (T3) und reverse T3 (rT3) auf der peripheren Ebene.

Siehe Abb. 30.1-1 – Hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse.

Sekretorische Pulsationen von TRH, überlagert von nicht pulsatiler Sekretion, setzen aus der Hypophyse TSH frei, das die Schilddrüse zur Abgabe des Prohormons T4 in die Zirkulation stimuliert. Durch die periphere Konversion von T4 zu T3 und rT3 entstehen metabolisch aktive Hormone, von denen man annimmt, dass rT3 metabolisch inaktiv ist. T4 und T3 üben über eine negative Rückkopplung auf den Hypothalamus und die Hypophyse eine Kontrolle auf die Hormonsekretion der Schilddrüse aus.

Während alles im Blut messbare T4 direkt von der Schilddrüse stammt, werden nur 20 % von im Blut vorhandenen T3 von der Schilddrüse sezerniert, 80 % entstehen in der Peripherie durch Monodejodierung von T4 zu T3. Die überwiegenden Anteile von T4 und T3 im Blut sind an Plasmaproteine gebunden, und zwar an das Thyroxin bindende Globulin (TBG), das Thyroxin bindende Präalbumin (Transthyretin) und an Albumin. Nur 0,03 % des T4 liegen als freies Hormon (FT4) vor und 0,3 % des T3 sind ungebunden (FT3). Nur freies Hormon ist metabolisch aktiv.

Die Schilddrüsenhormone vermögen ihre Konzentration im Serum in einem engen Bereich konstant zu halten. Das geschieht über einen negativen Rückkopplungsmechanismus durch hypothalamisches TRH und hypophysäres TSH. Der Hypothalamus registriert peripheres Schilddrüsenhormon über die Zellen des paraventrikulären Nukleus; T4 wird dort durch Monodejodierung in T3 umgewandelt. Fällt das intrazelluläre T3 ab, wird TRH in das hypothalamisch hypophysäre Portalsystem abgegeben und TRH aktiviert die thyreotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens zur Abgabe von TSH. Es resultiert ein systemischer Anstieg von TSH, der in der Schilddrüse die Freisetzung von T4 und T3 bewirkt. Über einen Rückkopplungsmechanismus hemmt ein Anstieg von Schilddrüsenhormonen die Sekretion von TRH und TSH.

Der Rückkopplungsmechanismus ist von der Präsenz normaler Schilddrüsenhormon Rezeptoren abhängig, die an die Promotoren von Untereinheiten der TRH- und TSH-Gene binden und deren Expression regeln. In Gegenwart ihres Liganden T3 vermitteln die Rezeptoren eine Repression der Transkription dieser Gene. Demgegenüber erfolgt in Abwesenheit von T3 nicht nur eine Rückkehr der Transkription zum Basalwert, sondern Liganden unabhängig resultiert eine Überexpression. Die Folge ist ein überproportionaler Anstieg von TSH mit einer logarithmisch-linearen Beziehung zwischen der Konzentration von TSH und FT3 oder z.B. FT4 (Abb. 30.1-2 – Inverse log-lineare Beziehung zwischen FT4 und TSH).

In einem solchen System führen kleine linerare Abfälle der Konzentration von Schilddrüsenhormon zu einem exponentiellen Anstieg von TSH und kleine Anstiege von Schilddrüsenhormon zu einem starken TSH Abfall. Auf Grund dieses Verhaltens ist die Bestimmung von TSH weitaus sensitiver als die Messung der Schilddrüsenhormone zur Diagnostik von Störungen der Schilddrüsenfunktion. Durch eine frühzeitige Messung des TSH werden schon leichte Änderungen von T4 und T3 im Serum erkannt, die durch eine klinische Symptomatik noch nicht wahrnehmbar sind. So wird der Zustand mit normalem T4 und T3

  • Bei erhöhtem TSH als subklinische oder latente Hypothyreose bezeichnet,
  • Bei erniedrigtem TSH als subklinische oder latente Hyperthyreose.

Die hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse hat eine relativ langsame Antwortzeit. So dauert es 4–6 Wochen, bis ein hypothyreoter Patient, der eine L-Thyroxintherapie erhält, normale TSH-Werte erreicht. Auch dauert es mehrere Monate, bis die TSH-Konzentration eines Hyperthyreose-behandelten Patienten wieder im Referenzbereich ist. In diesen Situationen, aber auch extrathyreoidal bedingt (kritisch Kranke), bei Einnahme von Medikamenten, bei abnormer Proteinbindung von T4 und T3 oder einer Dysproteinämie, kann eine Diskordanz zwischen dem TSH-Wert und der Konzentration von FT3 und FT4 bestehen.

30.1.2 Schilddrüsen-Erkrankungen

Erkrankungen der Schilddrüse sind weltweit die häufigsten endokrinologischen Probleme nach dem Diabetes mellitus. So entwickeln 2 % der Frauen eine krankhafte Überfunktion (Hyperthyreose) und 1 % eine krankhafte Unterfunktion (Hypothyreose) der Schilddrüse. Die Prävalenz ist bei Männern 5–10 mal niedriger.

Hyper- und Hypothyreosen werden klassifiziert:

  • Primär, auf Grund einer Erkrankung der Schilddrüse. Auch kann ihre Funktion durch Autoantikörper beeinträchtigt werden.
  • Sekundär, durch eine Fehlfunktion der Hypophyse, oder einer Mitreaktion der Schilddrüse bei systemischen Erkrankungen.
  • Tertiär, durch eine Fehlfunktion des Hypothalamus.

Aufgrund der klinischen Symptomatik und/oder Laborbefunden geschieht folgende Einteilung /4/:

  • Subklinisch oder latent. Der Begriff beschreibt nur die Veränderung des Thyreoidea stimulierenden Hormons (TSH) als zentraler Indikator von Störungen der Schilddrüsenfunktion. Die peripheren Schilddrüsenhormone sind normal.
  • Manifest. Es besteht eine mit krankhafter Symptomatik einher gehende Funktionsstörung der Schilddrüse (Hyper- oder Hypothyreose) mit veränderter Sekretion von Schilddrüsenhormonen.

Die Vergrößerung der Schilddrüsen und Schilddrüsenknoten sind mit 20–36 % häufige Befunde in der Bevölkerung. Ihnen liegt in nahezu allen Fällen ein nutritiver und konsekutiv auch intrathyreoidaler Jodmangel zu Grunde. Bedingt durch eine kompensatorisch vermehrte Synthese parakriner und autokriner Wachstumsfaktoren, auf die TSH modulierend wirkt, resultiert eine Hypertrophie der Schilddrüse. In Deutschland weisen 10–20 % der Strumen eine funktionelle Autonomie auf und die Hälfte aller Hyperthyreosen entsteht auf diesem Boden /5/. Intrathyreoidale Knoten auf Grund klonaler Aberration sind eine weitere Gruppe von Schilddrüsenerkrankungen. Die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu und bei über 60 Jährigen sind sie mit Ultraschall in etwa 50 % der Fälle nachweisbar. Die meisten sind benigne. Bei Knoten über 1 cm Durchmesser müssen eine funktionelle Autonomie und ein medulläres Schilddrüsenkarzinom ausgeschlossen werden. Das geschieht durch die Bestimmung von TSH, Calcitonin und die Feinnadel-Aspirationsbiopsie.

Eine mütterliche Hypothyreose durch Jodmangel oder die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigende Substanzen können beim Neugeborenen, ohne rechtzeitige Behandlung, zum Kretinismus führen. Das Screening Neugeborener auf neonatale Hypothyreose durch Messung von TSH ist in vielen Ländern obligatorisch.

Adaptive physiologische Veränderungen der Schilddrüse erfolgen in der Kindheit, der Schwangerschaft und im Alter (Tab. 30.1-1 – Schilddrüsenfunktion bei physiologischen Zuständen).

Eine reaktive Funktionsstörung der Schilddrüse resultiert oft aus einer extrathyreoidalen systemischen Erkrankung oder einer Störung von Hypophyse oder des Hypothalamus (Tab. 30.1-2 – Adaptive Schilddrüsenfunktion bei extrathyreoidalen Erkrankungen).

Primäre klinische Erkrankungen der Schilddrüse (Hyper- oder Hypothyreose) sind weltweit häufig. Ihre Inzidenz ist von einer Anzahl an Faktoren abhängig, von denen die Jodversorgung der Wichtigste ist. Während hyperthyreote Funktionsstörungen in Länden mit unzureichender Jodversorgung die wesentliche Rolle spielen, sind es die hypothyreoten Funktionsstörungen, die sich in Ländern mit ausreichender Jodversorgung entwickeln. Die primären Hyper- und Hypothyreosen werden in nosologische Subtypen mit unterschiedlicher Ätiologie, klinischer Präsentation, Prognose und abhängig vom Therapieerfolg differenziert (Tab. 30.1-3 – Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose).

Die manifeste Funktionsstörung der Schilddrüse ist eine Erkrankung und durch klinische Symptome charakterisiert. Die subklinische oder latente Funktionsstörung ist labordiagnostisch definiert und geht ohne Symptomatik einher /67/.

Siehe Tab. 30.1.4 – Subklinische Funktionsstörung der Schilddrüse.

Referenzintervalle für TSH und Schilddüdenhormone Schwangerer sind in unterschiedlich den einzelnen Ländern und Regionen /8/.

Siehe:

Prinzipiell können Störungen der Schilddrüsenfunktion in Erscheinung treten in Form:

  • Der thyreogenen Überproduktion von T4 oder vermehrten Konversion von T4 zu T3 in den Geweben; im Serum ist FT4 und/oder FT3 erhöht (Hyperthyreose).
  • Der verminderten thyreogenen Bildung von T4. Die Konzentration von FT3 und/oder FT4 im Serum ist erniedrigt (Hypothyreose).
  • Einer ungenügenden Konversion von T4 zu T3 in den Geweben (low T3-Syndrom) bei extrathyreoidalen schweren Allgemeinkrankheiten. Im Serum ist FT4 normal und FT3 vermindert oder niedrig normal.

Ausnahmen, die beachtet werden müssen sind:

  • Bei Patienten, die neben einer Hyperthyreose auch noch eine systemische Erkrankung haben, kommt es trotz deutlicher FT4 Erhöhung durch ein low T3-Syndrom zu keinem adäquaten Anstieg von FT3.
  • Bei normaler oder verminderter thyreogener T4-Synthese kann die Konversion von T4 zu T3 gesteigert sein; im Serum ist FT4 erniedrigt oder niedrig normal und FT3 normal oder an der oberen Grenze des Referenzbereichs. Diese Situation kann temporär der Fall nach Hyperthyreose sein. Auf Grund einer persistierenden Aktivierung der T4-Dejodinase bleibt die zuvor vorhandene verstärkte Konversion von T4 zu T3 bestehen (Hyperkonversions-Hyperthyreose).

Struma

Die Struma ist eine abnormale Vergrößerung der Schilddrüse. Das Vorliegen einer Struma bedeutet nicht notwendigerweise, dass eine Funktionsstörung der Schilddrüse besteht. Sie bedeutet aber, dass eine Situation vorliegt, die zu einer Vergrößerung der Schilddrüse führt. Häufige Ursachen mit Anlass zur Vergrößerung der Schilddrüse sind:

  • Jodmangel: Ein Mangel von Jod in der Nahrung ist die wesentliche Ursache der Struma in vielen Teilen der Welt. Die Jodausscheidung im Urin ist ein Gradmesser der endemischen Struma (Tab. 30.1.6 – Schwere der Strumaendemie). Die Folgen des Jodmangels können noch verstärkt werden durch häufige Aufnahme von Hormon bindenden Gemüse wie Kohl, Blumenkohl und Broccoli.
  • Immunhyperthyreose (Morbus Basedow): Bei dieser autoimmunen Hyperthyreose sind Autoantikörper im Blut, die eine Produktion von Schilddrüsenhormon induzieren und deren Konzentration im Serum erhöhen.
  • Immunhypothyreose (Hashimoto Thyreoiditis): Es liegen Autoantikörper gegen Schilddrüsengewebe vor, die zum bindegewebiger Umbau des Organs mit verminderter Produktion von Schilddrüsenhormon führen.
  • Multinoduläre Schilddrüse: In beiden Lappen der Schilddüse liegen solide oder mit Flüssigkeit gefüllte Knoten vor.
  • Schwangerschaft: Hohe Konzentrationen von hCG bewirken ein leichte Vergrößerung der Schilddrüse.
  • Entzündung: Die Inflammation des Schilddrüsengewebes kann zur Über- oder Unterproduktion von Hormonen der Schilddrüse führen.

30.1.3 Effekte von Medikation auf die Schilddrüsenfunktion

Eine wachsende Zahl von Therapien beeinträchtigt die Funktion der Schilddrüse (Tab. 30.1-7 – Medikationen mit Beeinträchtigung der Funktion der Schilddrüse).

30.1.4 Diagnostik von Erkrankungen der Schilddrüse

Die Auswahl adäquater Untersuchungen zum Nachweis einer Erkrankung der Schilddrüse bei symptomatischen Patienten oder zur Beurteilung der Stoffwechselfunktion der Hormone der Schilddrüse bei extrathyreoidaler Erkrankung erlaubt bei der Mehrzahl der Patienten eine Diagnosestellung. Die Auswahl der Untersuchung ist von dem klinischen Befunf und der Fragestellung abhängig.

Unterschieden werden Untersuchungen /9/:

  • Zur Beurteilung des Schilddrüsenstatus
  • Der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse
  • Zur Abklärung der Schilddrüsenerkrankung.

Tests zur Beurteilung des Schilddrüsenstatus:

  • Thyroxin (T4); wird meist als freies T4 (FT4) bestimmt.
  • Trijodthyronin (T3); wird als totales oder meist als freies T3 (FT3) bestimmt.

Untersuchungen zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse:

  • Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH).
  • TSH-releasing hormone test (TRH-Test).

Empfehlungen zum diagnostische Vorgehen bei den verschiedenen klinischen Fragestellungen /10/ sind aufgeführt in:

Empfehlungen der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie sind angegeben in Tab. 30.1-8– Empfehlungen zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Schilddrüsenerkrankungen – obligate Erstuntersuchungen.

Die Begriffe Eu-, Hyper- und Hypothyreose beschreiben das Ausmaß der biologischen Wirkung der Schilddrüsenhormone in den peripheren Geweben, nicht immer aber den Funktionszustand der Schilddrüse.

Zur Diagnostik von Erkrankungen und Funktionsstörungen haben nationale und internationale Fachgesellschaften und Organisationen Empfehlungen ausgearbeitet, die beachtet werden müssen.

30.1.4.1 Diagnostisches Vorgehen durch Bestimmung von TSH und FT4

Bei ambulanten Patienten und Klinikpatienten ohne schwere Allgemeinerkrankung kann der Schilddrüsenstatus akkurat durch die Bestimmung des Thyreoidea stimulierenden Hormons (TSH) im Serum festgestellt werden. Zusätzliche Bestimmungen zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion wie FT4 sind nur erforderlich, wenn TSH abnormal ist.

In den meisten Fällen zeigen TSH und FT4 ein inverses Verhalten und die Befundinterpretation lautet /6711/:

  • Eine Erhöhung von TSH bei erniedrigtem FT4 weist auf eine manifeste Hypothyreose hin.
  • Eine Erhöhung von TSH bei FT4 im Referenzbereich weist auf eine latente (subklinische) Hypothyreose hin.
  • Die Verminderung von TSH auf < 0,1 mIU/l und FT4 und/oder FT3 höher als die oberen Referenzbereichswerte weist auf eine manifeste Hyperthyreose hin.
  • Die Verminderung von TSH auf 0,5 bis 0,1 mIU/l bei im Referenzbreich liegenden Werten von FT4 und FT3 weisen auf eine latente (subklinische) Hyperthyreose hin.
  • Ein normales oder subnormales TSH bei subnormalem FT4 lässt vermuten, dass eine Hypothyreose auf einer verminderten Sekretion von TSH beruht und die Folge eines Hypopituitarismus sein kann. In diesem Fall ist die Untersuchung der hypophysären-hypothalamischen-thyreoidalen Achse erforderlich.

30.1.4.2 Diskordante Werte von TSH und FT4

Eine auf TSH allein konzentrierte labordiagnostische Strategie kann bei Krankenhauspatienten irreführend sein, bedingt durch Non-thyroidal illness und durch Medikamente, die sowohl den Stoffwechsel von T4 und T3 als auch die Sekretion von TSH beeinflussen können. Es kann dann eine Diskordanz zwischen TSH und FT4 vorliegen.

Diskordanzen zwischen TSH und den Schilddrüsenhormonen können bestehen:

  • Bei Ergebnissen, die auf eine latente (subklinische) Schilddrüsenerkrankungen hinweisen: wenn also ein erhöhtes TSH, aber ein normales FT4 gemessen wird.
  • Wenn die Proteinbindung von Schilddrüsenhormon verändert ist. Es ist dann TSH normal, T4 fast immer und T3 weniger häufig außerhalb des Referenzbereichs, FT4 und FT3 sind methodenabhängig meist normal.
  • Bei hypothyreoten Patienten unter L-Thyroxintherapie in der Anfangsphase oder wenn die Dosierung geändert wird. Die Änderung von FT4 geht derjenigen von TSH um Wochen voraus, da die hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse 8 Wochen benötigt, um ein neues Gleichgewicht zu erreichen.
  • Nach Behandlung einer Hyperthyreose; FT4 normalisiert sehr viel schneller als TSH.
  • Bei Patienten mit instabiler Schilddrüsenerkrankung. Die Änderung von FT4 erfolgt rasch, die von TSH langsam.
  • Bei alten Menschen; sie haben im Vergleich zu den jungen Menschen häufiger erhöhte oder erniedrigte Werte von TSH bei normalem FT4.
  • Durch Störung der Konversion von T4 zu T3 aufgrund von Pharmaka wie Amiodaron, Propylthiouracil, Dexamethason, Jod-haltigen Röntgenkontrastmitteln und im geringen Ausmaß durch Propranolol.
  • Durch Heparinisierung eines Patienten. Es erfolgt die vermehrte Freisetzung nicht veresterter freier Fettsäuren, die eine Erhöhung der freien Hormone (FT4, FT3) bewirken.

30.1.4.3 Ursachenabklärung der Schilddrüsen-Erkrankung

Zur Ursachenabklärung von Schilddrüsenerkrankungen werden folgende Untersuchungen durchgeführt:

  • Thyreoglobulin-Antikörper (anti-TgAk), Thyroidea Peroxidase Antikörper (anti-TPOAk), TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAk).
  • Thyreoglobulin-Bestimmung.
  • Bestimmung der Ausscheidung von Jod im Urin.
  • Schilddrüsensonographie.
  • Schilddrüsenscan und Radiojodaufnahme.
  • Feinnadelbiopsie oder chirurgische Exploration.

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30.2 Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)

Unter der Voraussetzung der normalen Funktion von Hypothalamus und Adenohypophyse ist die Konzentration von TSH im Plasma ein Indikator der biochemischen Effekte der Schilddrüsenhormone in den Geweben. Die Konzentration von TSH korreliert invers und exponentiell mit der von FT4 und FT3. Kleine Änderungen der Konzentration dieser Hormone bewirken eine starke Änderung der TSH Sekretion (Abb. 30.1-2 – Inverse log-lineare Beziehung zwischen FT4 und TSH). Deshalb bewirken Veränderungen von FT4 innerhalb des Referenzbereichs Anstiege oder Erniedrigungen von TSH, die außerhalb des TSH Referenzbereichs liegen. TSH zirkuliert in verschiedenen Isoformen, die different vom hypophysären TSH sind /1/.

30.2.1 Indikation

  • Abgrenzung der Euthyreose von allen Formen der Hyperthyreose unter der Voraussetzung, dass die Bestimmung mit einem hoch sensitiven Immunoassay (praktische Empfindlichkeit von < 0,01 mIU/l) erfolgt /2/.
  • Screening auf manifeste Hyperthyreose.
  • Kontrolle der Therapie der Hyperthyreose, wenn eine Hypothyreose induziert wurde; in den ersten Monaten aber immer gemeinsam mit FT4.
  • Gemeinsam mit FT4 zur Erkennung einer latenten (subklinischen) Hyperthyreose oder Hypothyreose.
  • Gemeinsam mit FT4 zur Erkennung einer Resistenz von Schilddrüsenhormon.
  • Präkonzeptionell, Schwangerschaft, postpartal: Beurteilung der Schilddrüsenfunktion
  • Gemeinsam mit FT4 zur Beurteilung der Funktion der Schilddrüsen bei Non-thyroidal illness.

TRH-Test

  • Problemfälle im stationären Bereich, bei schweren nicht-thyreoidalen Erkrankungen und gleichzeitigem Verdacht auf Erkrankung der Schilddrüse.
  • In Einzelfällen bei Verdacht auf eine subklinische Hypo- oder Hyperthyreose.
  • Hypothalamische oder hypophysäre Erkrankungen.

30.2.2 Bestimmungsmethode

TSH-Bestimmung

Two-site (Sandwich) immunoassays oder immunometrisches Verfahren als Enzym-, Fluoreszenz- oder Lumineszenz-Assay /3/. Die Kalibratoren des verwendeten Assays sollten an der WHO Second IRP 80/558 abgeglichen sein. Auf Grund der Nachweisempfindlichkeit werden vier Generationen von TSH-Assays unterschieden (Tab. 30.2-1 – Generationsnomenklatur der TSH-Assays). In den meisten Laboratorien sind Assays der dritten Generation im Einsatz.

TSH-Screening bei Neugeborenen

Am postnatalen Tag 1–2 wird kapilläres Blut aus der Ferse gewonnen und auf eine Filterpapierkarte getropft. Nach einstündiger Eintrocknung wird die Karte an das Labor weitergegeben. Dort erfolgt die Bestimmung des TSH nach Elution aus 3–8 mm großen, ausgestanzten Papierscheibchen. Auch wenn kongenitale Hypothyreosen in der Regel ein TSH > 15–20 mIU/l aufweisen, sollte die Nachweisempfindlichkeit der Methode < 5 mIU/l sein.

TRH-Test

Intravenös: Verabreichung von 200 μg (400 μg) TRH bei Erwachsenen und 7 μg/kg Körpergewicht bei Kindern. Blutentnahme nach 30 Minuten zur Bestimmung der stimulierten Konzentration.

Nasal: Nasale Applikation von 2 mg TRH. Auf Grund einer Plateaubildung des TSH ist die Blutentnahme bis zu 2 h nach TRH Applikation möglich.

Oral: Einnahme von 40 mg TRH. Die Blutentnahme nach Stimulation erfolgt 3–4 h später.

Bei allen TRH Tests muss vor Verabreichung des TRH eine Blutentnahme zur Bestimmung des basalen TSH erfolgen. Die diagnostische Aussage des TRH-Tests ist dargestellt in Tab. 30.2-2 – Diagnostische Aussage des TRH-Tests.

30.2.3 Untersuchungsmaterial

  • Serum: 1 ml
  • 1 Bluttropfen (TSH-Screening bei Neugeborenen)

30.2.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 30.2-3 – Referenzbereiche für TSH.

30.2.5 Bewertung

Die klinische Bedeutung der Bestimmung von TSH im Serum besteht in der Fragestellung, ob eine Funktionsstörung der Schilddrüse vorliegt. Beachtet werden muss aber bei Bewertung des TSH Werts, dass dieser von vielen Variablen abhängt. In Regionen mit ausreichender Jodversorgung beträgt das Referenzintervall von TSH 0,4–4,0 mIU/l. Einflussfaktoren, die den Wert verändern können sind Alter, Geschlecht, Ethnie, Body mass index, reproduktiver Status, Jodaufnahme und Test spezifische Charakteristika. Aufgrund klinischer Erfahrungen wird eine TSH Konzentration ≥ 4 mIU/l generell als erhöht angesehen und ist das Zeichen einer latenten (subklinischen) oder manifesten Hypothyreose, ein Wert unter 0,40 mIU/l ist der Hinweis auf eine latente Hyperthyreose. Im 24 Std. Zyklus haben Frauen höhere TSH Werte als Männer. Die Differenz überschreitet aber nicht 0,10 mIU/l /4/.

30.2.5.1 Erniedrigtes TSH

Die Bestimmung von TSH ist eine empfindliche Untersuchung zur Beurteilung der biologischen Effekte von FT4 und FT3. Empfehlungen besagen, dass die Laboratorien einen Test mit einer funktionellen Sensitivität von unter 0,01 mIU/l verwenden sollen. Messwerte niedriger als diese Konzentration haben ein gute Richtigkeit und sind bedeutsam zur sicheren Beurteilung des TSH Grenzwertes von 0,10 mIU/l, der für den Kliniker hinweisend ist, weiterführend nach einer Hyperthyreose zu fahnden.

Bei im Referenzbereich liegender Konzentration von TSH kann bei ambulanten Patienten auf eine weitere Untersuchung verzichtet werden, wenn keine klinischen Zeichen einer Hyper- oder Hypothyreose vorliegen.

Werte im Bereich 0,01–0,39 mIU/l können der Ausdruck einer latenten (subklinischen) Hyperthyreose vielfältiger Funktionsstörungen sein /5/. In allen Fällen ist grundsätzlich weiterführend die Bestimmung von FT4 und FT3 erforderlich, denn niedrige TSH Werte können transitorisch auftreten, besonders im Bereich von 0,1 bis 0,4 mIU/l. Einige ältere Menschen können ein niedriges TSH haben, da sich altersabhängig die Sollwerte der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse geändert haben /1/.Werte im Bereich ≥ 4 mIU/l können hinweisend auf eine latente oder manifeste Hypothyeose sein /6/.

Das Verhalten von TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen ist aufgeführt in Tab. 30.2-4 – Ursachen eines niedrigen TSH-Wertes ohne Bezug zu nicht-thyreoidalen Erkrankungen.

Das Verhalten von TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen ist aufgeführt in Tab. 30.2-5 – Verhalten des TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen.

Die Beziehung zwischen TSH und T4 zeigt Abb. 30.2-1 – Beziehung zwischen T4 und TSH.

Assays der dritten Generation mit einer funktionellen Sensitivität von unter 0,01 mIU/l sind erforderlich /7/:

  • Zur Abgrenzung der subklinischen Hyperthyreose (TSH ≥ 0,1 mIU/l) von der manifesten Hyperthyreose (TSH unter 0,01 mIU/l).
  • Zur empfindlichen Erkennung TSH sezernierender Hypophysentumoren (TSH über 0,01 mIU/l).
  • Für das Monitoring einer Suppressionstherapie (TSH unter 0,01 mIU/l).
  • Zur Abgrenzung der Non-thyreoidal illness (TSH ≥ 0,01 bis 0,39 mIU/l) von der manifesten Hyperthyreose (TSH unter 0,01 mIU/l).
  • Bei Therapie mit Glucokortikoiden, Amiodaron oder Dopaminagonisten (TSH über 0,01 mIU/l).

30.2.5.2 Erhöhtes TSH

Die latente (subklinische) Hypothyreose ist als ein TSH von über 4 mIU/l und einer normalen Konzentration von FT4 definiert /6/. Die Anwesenheit einer erhöhten Konzentration von anti-TPOAk und anti-TgAk kann auf eine Progression von der subklinischen Hypothyreose zur manifesten Hypothyreose hinweisen. Die subklinische Hypothyreose kann mit dem Risiko einer koronaren Herzerkrankung einher gehen, besonders wenn die TSH Konzentration über 10 mIU/l beträgt. Die manifeste Hypothyreose ist definiert als ein TSH Wert über 20 mIU/l und einer Verminderung von FT4. Die Hypothyreose geht mit einer Dyslipidämie, besonders einem erhöhten Gesamt- und/oder LDL-Cholesterin einher.

30.2.6 Hinweise und Störungen

Für die TSH Assays sind Qualitätskriterien gefordert. Die Wesentlichen sind aufgeführt in Tab. 30.2-6 – Qualitätskriterien für TSH-Assays.

Referenzreagenz

Unter Leitung der WHO wurde das rekombinante humane TSH-Referenzreagenz rTSH 94/674 hergestellt. Es enthält 6,70 mIU rTSH/Ampulle und wird zur Kalibration der TSH-Immunoassays empfohlen.

Viele Hersteller verwenden nicht das WHO Referenzreagenz zur Kalibration, da sich der bisher angegebene Referenzbereich zu stark ändern würde. Das IFCC Committee for Standardization of Thyroid Function Tests entwickelte einen Harmonisierungsansatz für kommerzielle TSH Immunoassays zur Annäherung der Referenzbereiche. Alle Hersteller kalibrierten ihre Assays auf einen zur Verfügung gestelltes standardisiertes Serum. Die Referenzintervalle der unterschiedlichen Assays zeigten eine bessere Vergleichbarkeit /8/.

Bestimmungsmethode

Bei den Two-site (Sandwich) immunoassays führen heterophile Antikörper (Ak), die mit anti-Maus-Ak reagieren, zu einer Störung durch Brückenbildung zwischen dem Capture-Ak und dem markierten Ak. Es resultiert eine falsch hohe TSH Konzentration. Die Störung durch heterophile Ak wird gewöhnlich eliminiert durch die Zugabe von Serum einer anderen Tierspezies. Stammen die Ak von der Maus, wird Serum vom Ochsen hinzugegeben, dessen Ak die heterophilen Ak binden und sie blockieren.

Eine andere Methode ist die Herstellung von chimären Antikörpern. Es handelt sich um einen humanen Ak, bei dem die variable Region (Fab) von der Maus stammt und das Fc-Stück humanen Ursprungs ist. Anti-Maus-Ak, die gegen das Fc-Stück gerichtet sind, können somit nicht binden. Diese Tests führen zu weniger falschen Resultaten von TSH.

Bei zweiseitigen immunometrischen Assays, die mit der Streptavidin-Biotin Technologie messen, wird unter hoher Biotin-Therapie das TSH zu niedrig bestimmt.

Erklärung: Bei den zweiseitigen immunometrischen Assays wird TSH zwischen zwei Antikörpern eingebettet; einer ist mit dem Messsignal markiert (biotinilierter Antikörper), der Andere ist der Fängerantikörper und ermöglicht die Bindung des Immunkomplexes (biotinilierter Antikörper gebunden an TSH) Streptavidin vermittelt an eine feste Phase. Je höher die TSH Konzentration der Probe, umso stärker ist das Signal an der festen Phase. Am Ende der Inkubationsphase wird Antikörper ungebundenes Reagenz aus dem Reaktionsmilieu entfernt. Biotin verhindert die Bindung des Immunkomplexes an Streptavidin, was bei dem nicht-kompetitiven Sandwich assay zu einer Verminderung des TSH-Resultates führt. Das ist bei Patienten der Fall, die täglich eine hohe Dosis an Biotin einnehmen (300 mg/Tag) und betrifft Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen wie der Propionsäure-Azidämie, dem Biotinase Mangel und auch Patienten unter parenteraler Ernährung /9/.

Einflussgrößen

TSH hat Maximalwerte im Zeitraum von 2–4 Uhr und einen Nadir im Zeitraum von 16–20 Uhr /10/. Die zirkadiane Variation besteht nicht bei Kindern unter 1 Monat und bei Patienten mit Sheehan Syndrom. Entzug von Schlaf und die kurzzeitige unbehandelte Hypothyreose verändern den nächtlichen TSH Anstieg. Der zirkadiane Rhythmus wird nicht beeinträchtigt bei hypothyreoten Patienten die mit Levothyroxin oder T3 behandelt werden /4/.

Stabilität

Im Serum bei 4 °C oder bei 18–22 °C 4 Tage, längerfristig tiefgefroren /11/.

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30.3 Schilddrüsenhormone

Zur Diagnostik von Störungen der Schilddrüsenfunktion ist die Bestimmung von TSH die primäre Untersuchung. Während der TSH Wert im Serum ein Indikator des biologischen Effekts von Trijodthyronin (T3) in den Geweben ist, sind die Konzentrationen von Thyroxin (T4) und T3 Marker der sekretorischen Schilddrüsenfunktion. Wird zu viel T4 und T3 sezerniert, liegt eine Hyperthyreose vor, bei der Hypothyreose besteht demgegenüber ein Mangel. Bei der subklinischen (latenten) Hyper- oder Hypothyreose ist TSH schon erniedrigt oder erhöht, während T4 und T3 sich noch innerhalb des Referenzbereichs bewegen.

Im Plasma zirkulieren T4 und T3 in freier, ungebundener Form und in Protein gebundener Form. Die drei Bindungsproteine sind das Thyroxin bindende Globulin (TBG), das Transthyretin, auch als Thyroxin bindendes Präalbumin bezeichnet und Albumin. Die Protein gebundenen und freien Formen werden als totales Hormon (TT4, TT3) bezeichnet, die ungebundenen als freies Hormon (FT4 und FT3). Die freie Form ist biologisch aktiv und korreliert am besten mit der Funktion der Schilddrüse.

Die Kinetik des T3-Metabolismus unterscheidet sich von der des T4 auf Grund einer 10–15 fach niedrigeren Affinität von T3 zum TBG. So liegen 0,02–0,03 % des T4 in freier Form vor und von T3 0,2–0,3 %. Etwa 75 % des T4 sind an TBG und jeweils 10–20 % an Transthyretin und Albumin gebunden. Beim T3 sind die Bindungsverhältnisse ähnlich, jedoch ist ein kleinerer Teil an Transthyretin gebunden. Ein Anteil von unter 5 % beider Hormone bindet an Lipoproteine. Ändert sich die Konzentration von TBG, verschiebt sich auch kurzfristig das Verhältnis von gebundenem zu freiem Hormon. Jedoch wird über die hypophysäre-hypothalamische-thyreoidale Achse, da ein fester Stellpunkt besteht, die Konzentration an freiem Hormon rasch wieder hergestellt. Bei Metabolisierung von freiem Hormon dissoziiert gebundenes Hormon sofort vom Protein, denn die Hormonbindung ist nicht kovalent. Eine Dissoziation erfolgt auch, wenn das Serum in vitro verdünnt wird, die Folge ist eine Abnahme der Konzentration des freien Hormons /1/.

T4 kann als ein Prohormon von T3 angesehen werden, denn die Wirksamkeit der Schilddrüsenhormone auf molekularer Ebene im Hypothalamus und den peripheren Geweben wird allein über T3-Rezeptoren des Zellkerns vermittelt. Während alles T4 von der Schilddrüse sezerniert wird, kommen nur 15–20 % des T3 von dort. Der Rest entsteht in der Leber, den Nieren und anderen peripheren Organen aus T4.

Die tägliche Produktionsrate von T3 ist etwa die Hälfte derjenigen von T4 und diejenige von FT3 ist 3–4 fach niedriger als die von FT4 (5 fmol/l im Vergleich zu 20 fmol/l). Katalysiert wird die Konversion von T4 zu T3 durch die Typ 1-Dejodase in den peripheren Geweben und die Typ 2-Dejodase im hypothalamisch-hypophysären System. Da die Michaeliskonstante der Typ 2-Dejodase um den Faktor 1.000 niedriger ist als die der Typ 1-Dejodase, ist anzunehmen, dass in der Hypophyse pro Zelle mehr T4 zu T3 konvertiert wird als in den peripheren Geweben. Die Halbwertszeit des zirkulierenden T4 ist 6,7 Tage, von T3 aber nur 0,75 Tage. Es besteht deshalb für T4 kein zirkadianer Rhythmus, wohl aber für T3 /2/.

Auf Grund der Kenntnis, dass die freie Hormonfraktion die biologisch aktive ist, wird vorwiegend die Bestimmung von FT4 und FT3 zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion herangezogen.

30.3.1 Freies T4 (FT4), Total T4 (TT4)

100 % des zirkulierenden Thyroxins (T4) werden von der Schilddrüse sezerniert.

30.3.1.1 Indikation

FT4

  • Weiterführende Untersuchung, wenn TSH außerhalb des Referenzbereichs liegt.
  • Bei kritisch Kranken gemeinsam mit TSH, wenn eine funktionelle Schilddrüsenstörung vermutet wird.
  • Verdacht auf latente (subklinische) Hypo- oder Hyperthyreose, wenn TSH erhöht oder vermindert ist.
  • Zustände, bei denen primär eine gestörte Regulation der hypothalamisch-hypohysären-thyreoidalen Achse vermutet wird.
  • Kontrolle der Hyperthyreose Therapie, da TSH in den ersten Monaten noch supprimiert sein kann.
  • Prüfung der Einstellung einer Therapie mit Levothyroxin.

TT4

  • Diskordanter Befund von TSH und FT4.

30.3.1.2 Bestimmungsmethode

Serum T4 und T3 reflektieren nicht nur die Produktion der Schilddrüsenhormone, sondern auch die Konzentration der Bindungsproteine. Ist deren Konzentration hoch ist auch TT4 und TT3 erhöht, obwohl FT4 und FT3 normal bleiben.

TT4

Prinzip: Kompetitiver Immunoassay, z.B. als Enzym-, Fluoreszenz- oder Lumineszenz-Assay. Beim Coated-tube Assay konkurrieren T4 der Probe und markiertes T4 als kompetitives Molekül um eine begrenzte Anzahl spezifischer dem Ansatz zugesetzter anti-T4-Antikörper. Die nativen T4- und die markierten T4-Antikörper-Komplexe werden von einem Capture- Antikörper an die Röhrchenwand gebunden. Die Menge des an die Röhrchenwand gebundenen markierten T4-Antikörperkomplexes ist umgekehrt proportional der T4-Konzentration der Patientenprobe. Für die Bestimmung von T3 gilt das gleiche Prinzip.

FT4

Prinzip: Einschritt-Analogtechnik. Bei diesem Verfahren wird anstatt des markierten T4, das beim T4-Assay als kompetitives Molekül der Antikörperbindung eingesetzt wird, ein modifiziertes T4-Analog angewendet. Dieses hat die Eigenschaft mit hoher Avidität an den T4-spezifischen Antikörper zu binden, aber mit geringerer Avidität als das native T4 an die Bindeproteine im Serum /5/. Für die Bestimmung von FT3 gilt das gleiche Prinzip.

Gleichgewichtsdialyse: Diese Methode ist die Zuverlässigste zur Bestimmung von FT4 im Serum (Referenzmethode).Die Methode trennt FT4 vom Protein gebundenen T4 vor der direkten Messung und verwendet unverdünntes Serum als Retentat.

30.3.1.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.3.1.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 30.3-1 – Referenzbereiche für T4 und FT4.

30.3.1.5 Bewertung

FT4 ist nach der Bewertung der von TSH ein Basisparameter zur Beurteilung der Sekretion von Schilddrüsenhormon, denn es reflektiert direkt die thyreoidale Hormonproduktion. Die Zustände und Erkrankungen mit Veränderung von FT4 und TT4 sind aufgeführt in Tab. 30.3-2 – Bewertung von FT4 und TT4.

Da FT4 nicht von der inter- und intraindividuell variablen Konzentration der Bindungsproteine abhängig ist, hat es eine höhere Aussagekraft als TT4. FT4 stellt die Stoffwechsel aktive Fraktion des T4 im Serum dar und repräsentiert aktuell die Hormonproduktion (thyreoidale Sekretion von T4 und extrathyreoidale Konversion von T4 zu T3) und die Elimination (extravasaler Transport, Metabolismus, renale Elimination).

In den Grenzzonen des Referenzbereichs hat das FT4 eine bessere Trennschärfe als das TT4, deshalb kann TT4 nur noch bei bestimmten Patienten, z.B. bei der Abgrenzung thyreoidaler von nicht thyreoidalen Erhöhungen erforderlich sein.

Die Diagnose einer manifesten Hyperthyreose darf bei erhöhten FT4 und/oder FT3 nur gestellt werden, wenn TSH supprimiert ist (< 0,01 mIU/l).

Die Diagnose einer Hypothyreose bei erniedrigtem FT4 sollte nur erhoben werden, wenn TSH eindeutig erhöht ist, oder eine überschießende TSH-Antwort im TRH-Test vorliegt.

Besteht eine Diskordanz zwischen FT4 und TSH und handelt es sich um einen Patienten mit Non-thyroidal illness (NTI) sollte zur Abklärung einer Schilddrüsenerkrankung zusätzlich TT4 bestimmt werden. Verhalten sich FT4 und TT4 gleichsinnig, ist eine Schilddrüsenerkrankung eher wahrscheinlich. Zeigen FT4 und TT4 diskordante Resultate, so ist die Diskordanz höchstwahrscheinlich durch eine NTI bedingt /6/.

Diagnostische Aussagen zur Interpretation von FT4- und TT4 sind aufgeführt in Tab. 30.3-3 – Zustände und Erkrankungen mit veränderter Konzentration von FT4 und/oder TT4.

30.3.1.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die Gleichgewichtsdialyse-Isotopenverdünnung-Massenspektrometrie (ED-ID-MS) ist die Candidate international conventional reference measurement procedure zur Bestimmung von FT4 und FT3. Bei der Untersuchung von 9 kommerziellen Tests war im Vergleich zur ED-ID-MS die Abweichung des Bias innerhalb 10 % nur bei 2 von 9 Tests, bei 7 Test aber bis zu 42 %. Wurden die Tests auf einen mit ED-ID-MS bestimmtes Material kalibriert, so zeigte die Mehrzahl der Tests eine gute Vergleichbarkeit /7/.

Die Verdünnung der Serumprobe führt bei den meisten Immunoassays zu einer Verminderung von FT4 im Vergleich zur Gleichgewichtsdialyse. Bei einem Verdünnungsfaktor von 10 wurden um 20–80 % zu niedrige Werte gemessen /8/.

Individuelle Variation

Die Konzentration des FT4 kann während eines Jahres um ± 25 % schwanken, die von TSH um ± 50 %. Ursache ist eine jahreszeitliche Veränderung des hypophysären Stellpunkts der TRH Ausschüttung /9/.

Autoantikörper gegen T4

Schilddrüsenhormon Autoantikörper richten sich gegen T4 und T3 und stören deren Bestimmung in einer Häufigkeit von 1,2 % /10/. Sie stören die Bestimmung von kompetitiven Festphasen-Immunoassays, denn bei diesen besteht eine inverse Beziehung zwischen der FT4-Konzentration der Probe und dem markiertem FT4 des Testsreagenzes.

Sind T4 spezifische Antikörper an eine feste Phase gebunden, konkurrieren T4 der Probe und markiertes T4 des Testreagenzes um die begrenzte Anzahl an Festphase-gebundenen Antikörpern. Bei Präsenz von Autoantikörpern gegen T4 in der Probe binden diese einen Teil von T4 und markiertem T4 und weniger T4 der Patientenprobe werden an die Festphase gebunden. Es resultiert ein zu niedriges Messignal, das eine erhöhte T4-Konzentration der Probe signalisiert.

Stabilität

Im Serum und Plasma bei Raumtemperatur (22 °C) 24–48 h, tiefgefroren über 1 Jahr.

30.3.2 Total-T3 (TT3), freies T3 (FT3)

Etwa 80 % des zirkulierenden T3 werden von den Geweben durch Konversion aus T4 gewonnen, 20 % werden von der Schilddrüse direkt sezerniert. Im Plasma ist T3 primär an TBG gebunden, weniger an Transthyretin. FT3 hat eine fünfmal so hohe Stoffwechselaktivität wie FT4, aber rT3 weniger als 5 % von FT4.

30.3.2.1 Indikation

  • Verdacht auf T3-Hyperthyreose bei supprimiertem TSH und normalem FT4
  • Weitere Abklärung von Patienten mit subklinischer (latenter) Hypothyreose.
  • Verdacht auf Non-thyroidal illness.
  • Prognostische Beurteilung der Behandlung der Immunhyperthyreose.
  • Abklärung der Schwere einer primären Hypothyreose
  • Monitoring einer T3-Therapie.

30.3.2.2 Bestimmungsmethode

Siehe T4/FT4.

30.3.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.3.2.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 30.3-4 – Referenzbereiche von TT3 und FT3.

30.3.2.5 Bewertung

Im Serum liegen 0,2–0,3 % des T3 in freier, Stoffwechsel aktiver Form (FT3) vor, 99,8 % in gebundener Form als TT3. Auf Grund der 10 fach geringeren Proteinbindung von T3 gegenüber T4 ist diagnostisch die Bestimmung von TT3 derjenigen von FT3 in etwa gleichwertig /11/.

Gegenüber dem T4 wird das T3 bedingt durch die 10 fach schwächere Proteinbindung jedoch wesentlich geringer durch Veränderungen der Proteinbindungskapazität beeinflusst. Demzufolge kommt dem FT3 gegenüber dem TT3 nicht die Bedeutung zu wie dem FT4 gegenüber dem TT4.

Die Bestimmung von FT3 bietet gegenüber derjenigen von TT3 nur geringe Vorteile, und die Sekretionsleistung der Schilddrüse wird sowohl durch TT3 als auch durch FT3 zuverlässig angezeigt.

Die -Konzentrationen von TT3 und FT3 reflektieren die Konversion von T4 zu T3 in den Geweben, weniger die thyreoidale Sekretion von T3, die beim Euthyreoten nur einen Anteil von 20 % hat. Das ist anders bei der Immunhyperthyreose. So werden beim M. Basedow, unabhängig davon, ob es sich um eine T4-, T3- oder T4-T3-Hyperthyreose handelt, 33 ± 6 % des T3 von der Schilddrüse sezerniert /12/.

Die Konversionsrate kann vermindert und somit die TT3- und FT3-Konzentration erniedrigt sein:

  • Bei schweren Allgemeinerkrankungen und Non-thyroidal illness sowie dem Low T3-Syndrom durch Hemmung der Dejodase.
  • Medikamenten bedingt durch Glucokortikoide, Propranolol und Amiodaron.
  • Bei alten Menschen, weshalb eine milde Hyperthyreose übersehen werden kann.

Beim Jodmangel kann die Konzentration von TT3 und FT3 kompensatorisch erhöht sein. Auch zur Diagnostik der Hypothyreose tragen TT3 und FT3 wenig bei, da beide durch verstärkte Sekretion von T4 und Konversion zu T3 lange im unteren Referenzbereich gehalten werden.

Die Bestimmung von TT3 oder FT3 ist von klinischer Relevanz:

  • Bei Patienten mit subklinischer (latenter) Hyperthyreose, die ein erniedrigtes TSH und ein normales FT4 haben, denn diese Patienten haben das erhöhte Risiko eine manifeste Hyperthyreose zu entwickeln.
  • Zur Erkennung der isolierten T3-Mehrausschüttung (T3-Hyperthyreose), die bis zu 10 % aller Hyperthyreosefälle ausmacht.
  • Bei kritisch Kranken mit Non-thyroidal illness ist TT3 und weniger häufig FT3 erniedrigt; haben diese Patienten jedoch eine Hyperthyreose so können TT3 und FT3 nur gering erniedrigt oder gar normal sein.
  • Im Frühstadium einer Überfunktion der Schilddrüse, insbesondere bei Autonomien.
  • Zur Diagnostik eines Rezidivs der Hyperthyreose, da die T3-Erhöhung ein Frühsymptom sein kann.
  • Um eine Hyperthyreosis factitia unter Therapie mit Levothyroxin auszuschließen.

Die progressive zentrale Fettakkumulation bei Personen mit einem BMI über 25 kg/m2 ist mit einem Anstieg von FT3 assoziiert. Auch zeigte die FT4/FT3-Ratio eine positive Korrelation mit dem Hüftumfang, dem Blutdruck, der Nüchternglucose dem Gesamt-Cholesterin und dem LDL-Cholesterin /13/.

Die Bewertung von T3 und FT3 zeigt Tab. 30.3-5 – Beurteilung von T3 und FT3.

30.3.2.5.1 Low T3-syndrome

Die Diagnostik der Schilddrüsenfunktion bei kritisch Kranken ist komplex, da Änderungen auf allen Ebenen der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse stattfinden. Während der Erkrankung ist die Konzentration von TT3 oder FT3 erniedrigt bei erhöhter Konzentration des inaktiven Stereoisomers reverse T3. Diese Konstellation wird auch als Euthyroid sick syndrome oder Non-thyroidal illness (NTI) bezeichnet /14/. Das low T3 Syndrom ist die häufigste Manifestation der NTI und beruht auf einer Hemmung des Enzyms 5`Deiodase, das die Umwandlung von T4 in T3 katalysiert. In einer Studie /15/ wurde gezeigt, dass das low T3 syndrome häufig bei der chronischen Nierenerkrankung auftritt. Auch waren die FT3 Werte abhängig von der Schwere der Erkrankung, auch bei normalem TSH.

Siehe Tab. 30.3-6 – Prävalenz des Low-T3-syndrome in Abhängigkeit von der Nierenfunktion.

30.3.2.5.2 T3 bzw. FT3 zur Therapiekontrolle

Unter Therapie mit Levothyroxin im Rahmen der Behandlung einer Struma und der Nachbehandlung nach Operationen kann die TSH Bestimmung bei Verdacht auf eine Überdosierung durch die Bestimmung von FT3 ergänzt werden.

Bei Therapie der Hypothyreose mit Levothyroxin ist während der Einstellung die Konzentration von FT3 im Vergleich zu FT4 im Mittel niedriger. Dem FT3 kommt eine Bedeutung zu, wenn unter Steigerung der Dosierung, zwecks Vermeidung einer Überdosierung, das TSH an die untere Nachweisbarkeitsgrenze abfällt. Der FT3 Wert soll im Referenzbereich bleiben.

Zu Beginn der thyreostatischen Therapie der Hyperthyreose ist die FT3-Konzentration in Folge kompensatorischer Mehrproduktion des gegenüber T4 an Jod ärmeren T3 erhöht. Die Blutentnahme sollte frühestens 12 h, besser 24 h nach der letzten Medikation erfolgen.

30.3.2.6 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

Ältere Menschen haben in Abhängigkeit der durchgeführten Studie FT3- und TT3-Werte, die 10–50 % niedriger liegen als bei jüngeren. Die niedrigeren Werte, die auf einer verminderten Konversion von T4 zu T3 beruhen sollen, werden bei Männern ab dem 60. Lj. gefunden, bei Frauen kommt es ab dem 70. Lj. zur kontinuierlichen Abnahme.

Bestimmungsmethode

Siehe TT4 und FT4 sowie Lit. /7/.

Zirkadianer Rhythmus

FT3 hat vergleichbar dem TSH einen zirkadianen Rhythmus. Die Gipfelwerte und der Nadir treten jedoch 0,5–2,5 h später auf als beim TSH /2/.

30.3.3 Reverse T3 (rT3)

Durch bedarfsgerechte Regulation der Biotransformation von T4 zu T3 ist der Organismus in der Lage, bei geringerem Bedarf an aktivem Schilddrüsenhormon die Monodejodierung von T4 zum inaktiven 3,3',5'-Trijodthyronin (rT3) zu lenken (Abb. 30.6-5 – Wege der Schilddrüsenhormon-Metabolisierung).

Die Konzentration von rT3 im Plasma reflektiert indirekt die Konversion von T4 zu T3 in den Geweben. Sie ist außerdem eine indirekte Größe des Metabolismus der Schilddrüsenhormone zu Dijodthyronin.

30.3.3.1 Indikation

Feststellung der Ursache einer nicht erklärbaren niedrigen FT4-, TT3- oder FT3-Konzentration.

30.3.3.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay

30.3.3.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.3.3.4 Referenzbereich

0,10–0,30 μg/l

0,15–0,50 nmol/l

Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: μg/l × 1,54 = nmol/l

30.3.3.5 Bewertung

Bei schwerer Non-thyroidal illness nimmt die Konzentration von TT3 und FT3 ab und die von rT3 steigt fast spiegelbildlich an. Das Low T3-Syndrom tritt in der Neugeborenenphase, im Erwachsenenalter bei Schwerkranken, während des Fastens mit Kohlenhydratentzug, bei Lebererkrankungen und unter dem Einfluss verschiedener Medikamente, wie Kortikosteroide, Antiarrhythmika, Beta-Rezeptorenblocker, auf. Erst bei schwersten extrathyreoidalen Erkrankungen kann auch das FT4 absinken, wobei wiederum das FT4 noch lange normal oder sogar erhöht ist. Das rT3 wird daher als Regulator für die T4-Dejodierung angesehen /16/. Siehe auch Tab. 30.1-2 – Adaptive Schilddrüsenfunktion bei extrathyreoidalen Erkrankungen.

Der Quotient T3/rT3 kann ein wertvoller Indikator zur Feststellung der Verschlechterung des Krankheitszustands bei schweren extrathyreoidalen Allgemeinerkrankungen sein und um den Krankheitsverlauf unter Therapiemaßnahmen hinsichtlich der Prognose zu verfolgen. In der allgemeinen Schilddrüsen-Routinediagnostik hat die Messung der rT3-Konzentration keine Bedeutung erlangt.

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30.4 Thyroxin-bindendes Globulin (TBG)

TBG ist das wichtigste Transportprotein für Hormone der Schilddrüse im Plasma. Es handelt sich um ein 54 kDa-Glykoprotein mit 395 Aminosäuren und vier Asparagin-gebundenen Oligosaccharidketten. Der Kohlenhydratanteil soll aber keinen Einfluss auf die Immunogenität und die T4-Bindung haben. Das Gen TBG ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms gelegen und besitzt fünf Exons.

Ausgenommen seiner Funktion, extrathyreoidal als Speicher und Transportprotein für T4 und T3 zu dienen und auch deren renale Elimination zu verhindern, ist wenig über die physiologische Bedeutung des TBG bekannt /1/.

30.4.1 Indikation

  • Nicht erklärbares diskordantes Verhalten von TSH mit TT4 und/oder FT4.
  • Nicht erklärbares diskordantes Verhalten zwischen TT4 und FT4.
  • Stark erhöhtes oder erniedrigtes TT4.
  • Verdacht auf kongenitalen -Mangel an TBG.

30.4.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, z.B. Radio- oder Enzymimmunoassay.

30.4.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.4.4 Referenzbereich

13– 30 mg/l

220–510 nmol/l

Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/l × 17 = nmol/l

30.4.5 Bewertung

Zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion kann bei diskordanten Werten zwischen TSH und TT4 bzw. FT4 die Bestimmung des TBG erforderlich sein.

Beurteilungskriterium ist dann der Quotient TT4/TBG (Tab. 30.4-1 – Diagnostische Bewertung der Schilddrüsenfunktion anhand des T4/TBG-Quotienten).

TBG wird in der Schwangerschaft und bei Einnahme Östrogen haltiger oraler Kontrazeptiva vermehrt von der Leber synthetisiert.

Angeborene Störungen von TBG können als partialer oder kompletter Mangel oder als TBG-Vermehrung auftreten. Der komplette Mangel wurde bei mehreren japanischen Familien beschrieben. Es handelt sich um eine Nukleotiddeletion am Codon 352. Es wird ein verstümmeltes Molekül gebildet, das im endoplasmatischen Retikulum verbleibt. Die Genfrequenz des TBG-Mangels wird für Japan mit 0,09 % angegeben /2/.

Literatur

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30.5 Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse

Autoimmune endokrine Erkrankungen sind Störungen, bei denen endokrine Drüsen wie die Schilddrüse, die Nebennierenrinde, die Inselzellen des Pankreas und die Ovarien das Zielorgan sind. Die häufigsten endokrinen Autoimmunerkrankungen sind der Diabetes Typ 1 (DT1) und die autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen (Autoimmune thyroid diseases, AITD). Beide sind durch eine T-Zellinfiltration ihrer Organe und die Bildung von Autoantikörpern charakterisiert. Diese führen zur Dysfunktion und Zerstörung des Organs. Häufig treten mehrere autoimmune Organerkrankungen bei einer Person auf, in diesem Fall liegt ein polyglanduläres Syndrom vor. Die häufigsten Assoziationen bestehen zwischen DT1 und den AITD. So haben bis zu 20 % der DT1-Patienten Autoantikörper gegen Schilddrüsengewebe und die Hälfte von diesen entwickelt eine Progression zur AITD. Umgekehrt haben Kinder mit AITD in 2,3 % der Fälle Inselzell-Autoantikörper. DT1 und AITD sind mit der HLA-KLasse-II-Region assoziiert und diese ist ein Locus für das gemeinsame Auftreten beider Autoimmunerkrankungen /1/.

Der DT1 und autoimmune Schilddrüsenerkrankungen haben gemeinsame HLA-Assoziationen:

  • Eine positive Assoziation der Immunhyperthyreose mit DR3 und eine negative mit DR5.
  • Eine positive Assoziation der Immunhyperthyreose mit DQA1*0501 im Kopplungsungleichgewicht mit DQB1*0201 bei DR3 Haplotypen.
  • Eine positive Assoziation der Hashimoto Thyreoiditis mit HLADQB1*301.

AutoimmuneErkrankungen der Schilddrüse wie die Immunhyperthyreose und die Hashimoto-Thyreoiditis sind archetypische Organ spezifische autoimmune Erkrankungen. Die Immunhyperthyreose ist die häufigste Ursache der manifesten Hyperthyreose und durch die Präsenz von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor charakterisiert. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist die häufigste Ursache der Hypothyreose und ist charakterisiert durch die Präsenz von Antikörpern gegen Thyreoglobulin und Thyreoperoxidase. Die Über- oder Unterfunktion sind die Folge von erblichen Faktoren, inadäquater Jodaufnahme, Schwangerschaft, Radiotherapie, Virusinfektion, von operativen Eingriffen, invasiven Erkrankungen und von Autoimmunität. Unter der AITD werden die autoimmune Hyperthyreose (M. Basedow) und die autoimmune Hypothyreose (Hashimoto-Thyreoiditis) verstanden.

Die Inzidenzen der AITD pro 100.000 Personen und Jahr betragen nach einem systematischen Review /2/:

  • Für die Hypothyreose bei Männern 2,2 und bei Frauen 498,4.
  • Für die Hyperthyreose bei schwarzen Männern 0,7 und 99 bei kaukasischen Frauen.

Die Prävalenzen der AITD, bezogen auf 1.000 Personen betragen nach einem systematischen Review /2/:

  • Für die Hypothyreose bei Männern 0–7,8 und bei Frauen 0–20,5.
  • Für die Hyperthyreose bei Frauen 2–19,4.

Im Wesentlichen sind drei thyreoidale Antigene in die Autoimmunreaktionen involviert:

  • Thyreoglobulin (Tg), gegen das die Thyreoglobulin Antikörper (anti-TgAk) gebildet werden.
  • Die Thyroidea-Peroxidase (TPO) und die korrespondierenden Thyroidea-Peroxidase Antikörper (anti-TPOAk).
  • Der TSH-Rezeptor (TR), gegen den TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAk) gebildet werden.

Schilddrüsen Autoantikörper informieren den Arzt zur Ätiologie der Schilddrüsenerkrankung, aber ihr Nachweis ersetzt nicht die sorgfältige Anamnese, die körperliche Untersuchung und die Bestimmung von TSH, FT4 und FT3. Anti-TPOAk und anti-TgAk sind zwar häufig bei der Hashimoto-Thyreoiditis und der Immunhyperthyreose positiv, aber nicht diagnostisch für die Immunhyperthyreose. Wenn bei einer hyperthyreoiden Stoffwechsellage der Verdacht auf eine Immunhyperthyreose besteht ist weiterführend die Bestimmung von TRAk wichtig /3/.

Die Angaben zur Prävalenz der Autoantikörper in der gesunden Bevölkerung und bei autoimmunen Erkrankungen der Schilddrüse variieren in geographisch differenten Populationen erheblich. Ein Teil dieser Schwankungen beruht auf einer unterschiedlichen Nachweisempfindlichkeit und Grenzwertsetzung (30–100 kIU/l) der Methoden für anti-TgAk und anti-TPOAk. So betrug nach einer klinischen Studie /4/ die Prävalenz der AITD bei Männern 0,2 % und bei Frauen 2 % aber die Prävalenz der subklinischen AITD beurteilt anhand von anti-TgAk und anti-TPOAk war 10-fach höher.

Andere Untersucher zeigten, dass zwar 98 % der anti-TgAk positiven Seren auch anti-TPOAk positiv waren, aber nur 65 % der anti-TPOAk positiven Seren hatten auch eine erhöhte Konzentration an anti-TgAk /5/. Deshalb wird empfohlen, die Untersuchung auf anti-TgAk nur dann durchzuführen, wenn anti-Tg bestimmt wird. Siehe auch Beitrag 28-22 – Thyreoglobulin.

Auch bei Gesunden werden in geringer Konzentration anti-TgAk und anti-TPOAk gemessen. Bei Gesunden gehören diese Autoantikörper aber zur Gruppe der natürlichen Antikörper, die sich mit niedriger Affinität gegen ein breites Spektrum von Antigenen richten.

Diagnostische Algorithmen sind gezeigt in:

30.5.1 Thyreoglobulin-Antikörper (anti-TgAk)

Thyreoglobulin (Tg) ist ein wasserlösliches Glykoprotein, bestehend aus zwei Unterheiten mit einem MG von 300 kDa. Siehe Beitrag 28.22 – Thyreoglobulin. Es handelt sich um den wesentlichen Vorläufer in der Biosynthese von Schilddrüsenhormon. Von den 134 Tyrosinresten im Tg-Molekül werden weniger als ein Fünftel jodiert. Nach seiner Synthese wird Tg in den Follikeln der Schilddrüse gespeichert. TSH stimuliert die Abgabe von Tg in den Blutkreislauf. Mit einer Halbwertszeit von 3–65 Std. wird Tg dann eliminiert /4/.

Jede Untereinheit hat nur zwei autoantigene Epitope. Die gebildeten Antikörper sind vorwiegend der Klasse IgG zugehörig. Bei der Hashimoto-Thyreoiditis ist der vorherrschende Autoantikörper vom Typ IgG2, bei der Immunhyperthreose, dem Schilddrüsenkarzinom und der nicht-hyperthyreoten Struma ist er vom Typ IgG4.

30.5.1.1 Indikation

  • In Seren von Patienten mit differenziertem Karzinom der Schilddrüse, bei denen eine Bestimmung des Tg erfolgt.
  • Monitoring des differenziertem Schilddrüsenkarzinoms nach Therapie.
  • Bei negativen anti-TPOAk und Verdacht auf eine Autoimmunthyreoiditis.

30.5.1.2 Bestimmungsmethode

Immunoassay

Enzyme linked Immunoassay (EIA), Immunochemilumineszenz-Assay (ICMA), immunometrischer Assay (IMA). Kalibration gegen die MRC (Medical Research Council)-Referenzpräparation 65/93 mit 1.000 MRC Units pro Ampulle.

30.5.1.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.5.1.4 Referenzbereich

Bis 60 kIU/l /5/ bzw. 100 kIU/l /6/, abhängig vom Hersteller.

30.5.1.5 Bewertung

Die Prävalenz der anti-TgAk beträgt nach einer Studie /5/ in der dänischen Bevölkerung bei einem Grenzwert von 60 kIU/l bei Männern im Alter von 60–65 J. 7,7 % und nimmt bei Frauen von 9,1 % im Alter von 18–22 J. auf 20 % im Alter von 60–65 Jahren zu. In Regionen mit ausreichender Jodversorgung haben Personen mit normalen anti-TPOAk, aber erhöhtem anti-TgAk selten eine Störung der Schilddrüsenfunktion, es sei denn, es liegt ein Schilddrüsenkarzinom vor.

30.5.1.5.1 Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Anti-TgAb sind ein prognostischer Marker bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom. Werden nach Therapie keine Antikörper nachgewiesen, ist das Risiko eines Rezidivs gering, während konstant präsente oder ansteigende Werte auf ein Rezidiv hinweisen. Auch soll der Nachweis von anti-TgAk das Auftreten eines Schilddrüsenkarzinoms bei der Präsenz von Schilddrüsenknoten vorhersagen /7/. Ein erhöhter Wert von anti-TgAk ist bei diesen Patienten das Zeichen einer residualen metastatischen Erkrankung und ein Hinweis auf noch funktionierendes oder metastatisches Tg-bildendes Gewebe.

Die Verlaufsbeurteilung des differenzierten Karzinoms der Schilddrüse erfolgt durch das Monitoring des Tg /5/. Bei diesen Patienten werden jedoch in 15–30 % der Fälle erhöhte anti-TgAk oder auf Grund mangelnder analytischer Empfindlichkeit des Immunoassays keine anti-TgAk gemessen. Anti-TgAk stören das Monitoring der Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms vermittels der Thyreoglobulin (Tg) Bestimmung im immunometrischen Assay, da die Anwesenheit von anti-TgAk, auch wenn diese nicht nachweisber sind, zur Messung falscher niedriger Tg-Konzentrationen führen (siehe auch Beitrag 28.22 – Thyreoglobulin).

30.5.1.5.2 Autoimmune Thyreoiditis

Erhöhte anti-TgAk werden bei 12–30 % der Patienten mit Immunhyperthyreose und zu 60–80 % bei den Autoimmunthyreoitiden gemessen (Tab. 30.5-1 – Prävalenz von Thyreoglobulin-Antikörpern bei verschiedenen Erkrankungen und Zuständen/9/.

Auf Grund der niedrigen Inzidenz im Vergleich zu den anti-TPOAk besitzen die anti-TgAk für die Diagnose und Verlaufsbeurteilung der Autoimmunthyreoiditis nur eine untergeordnete Bedeutung. Da die Prävalenz der isolierten Positivität von anti-TgAk bei den Autoimmunthyreoitiden etwa 6 % betragen soll, empfehlen manche Untersucher, nicht auf die Bestimmung von anti-TgAk zu verzichten /10/.

30.5.1.6 Hinweise und Störungen

Nach den Richtlien sollen anti-TgAb und Thyreoglobulin (Tg) immer gemeinsam aus einem Serum bestimmt werden, wenn nach Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ein Monitoring durch Tg erfolgt. Damit soll das Labor auf die Möglichkeit einer Interferenz aufmerksam werden /11/.

Bestimmungsmethode

Die Übereinstimmung der Immunoassays zu Bestimmung von anti-TgAb ist schlecht, obwohl zur Kalibration ein internationaler Standard zur Verfügung steht. Eine Übereinstimmung bestand nur zu 78 % /12/.

30.5.2 Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (anti-TPOAk)

Die Thyroidea-Peroxidase (TPO) ist ein Membran gebundenes Hämoprotein mit einem MG von etwa 100 kDa, das die Synthese von Schilddrüsenhormon an der apikalen Membran follikulärer Zellen katalysiert. Dort ist TPO in Form eines durch Disulfidbrücken verbundenen Dimers lokalisiert. Bei der Biosynthese der Schilddrüsenhormone ist die TPO in die Jodination der Tyrosinreste und die oxidative Kopplung von zwei Tyrosinresten am Thyreoglobulin involviert. TPO benötigt Jodid und H2O2 um mit der Hormonsynthese zu starten. Die Funktion von TPO ist detailliert in Lit. /13/ beschrieben. TPO kann nach Trypsinbehandlung von Schilddrüsenmikrosomen gereinigt werden. Für den Nachweis von anti-TPOAk wurden früher Mikrosomen als Antigen verwendet, deshalb auch die Bezeichnung mikrosomale Antikörper in der älteren Literatur.

30.5.2.1 Indikation

Empfohlene Indikationen sind /13/:

  • Anstieg von TSH aus unbekannter Ursache.
  • Struma, Hypothyreose unbekannter Ätiologie.
  • Polyglanduläre Autoimmunerkrankung.
  • Familiäre autoimmune Schilddrüsenerkrankung.
  • Risikobeurteilung der Entwicklung einer Hypothyreose unter Therapie mit Medikamenten, die auch die Schilddrüse beeinträchtigen können, z.B. Lithiumsalze, Amiodaron, Interferon-α und Interleukin-2.
  • Risikobeurteilung der Entwicklung einer Hypothyreose bei Down-Syndrom.
  • Risikobeurteilung der Entwicklung einer Störung der Schilddrüsenfunktion in der Schwangerschaft und einer postpartalen Thyreoiditis.
  • Vor einer in-vitro Fertilisation zur Untersuchung auf subklinische Hypothyreose.
  • Vor Behandlung einer subklinischen Hypothyreose.

30.5.2.2 Bestimmungsmethode

Immunoassay

Enzyme linked Immunoassay (EIA), Immunochemilumineszenz-Assay (ICMA), immunometrischer Assay (IMA). Kalibration gegen die MRC (Medical Research Council)-Referenzpräparation 65/93 mit 1.000 MRC Units pro Ampulle.

30.5.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.5.2.4 Referenzbereich

Bis 60 kIU/l /5/, 100 kIU/l /6/, Hersteller abhängig.

30.5.2.5 Bewertung

Die Prävalenz der anti-TPOAk in der dänischen Bevölkerung beträgt bei einem Grenzwert von 60 kIU/l bei Männern im Alter von 60–65 J. 11,3 % und nimmt bei Frauen von 12,3 % im Alter von 18–22 J. auf 29,7 % im Alter von 60–65 J. zu /5/. Bei euthyreoten Blutspendern beträgt die Prävalenz 5,8 %, bei Autoimmunthyreoiditis über 98 % /5/. Die TPO ist ein wesentliches Antigen in der Initiierung eines Immungeschehens in der Schilddrüse. Patienten mit erhöhten anti-TPOAk haben ein mehrfach erhöhtes Risiko der Ausbildung einer latenten oder manifesten Hypothyreose.

Hohe Konzentrationen von anti-TPOAk (> 2.000 kIU/l) werden bei HLA-DR3- und -DR5-positiven Patienten bestimmt, also denjenigen Haplotypen, die auch mit autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen assoziiert sind /14/.

Siehe Tab. 30.5-2 – Prävalenz von anti-TPOAk bei Schilddrüsenerkrankungen.

30.5.2.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Zwischen den verschiedenen kommerziellen Assays zur Bestimmung von anti-TPOAk besteht eine gute Übereinstimmung. Beim Vergleich von acht Assays verschiedener Hersteller lag die Übereinstimmung bei 88,3–98,8 % /15/.

Anti-TPOAk bei AITD reagieren vorwiegend mit den zwei immundominanten Regionen A und B (IDR-A und IDR-B) des TPO. Es gibt aber auch Ak, die an antigene Determinanten außerhalb dieser Regionen binden. Etwa die Hälfte der anti-TPOAk bindet an IDR-B, während der andere Teil mit der IDR-A oder Antigenen außerhalb der IDR reagiert. Bei Gesunden ist die Verteilung nicht bekannt. Es wird angenommen, dass es sich bei IDR-A und IDR-B um Forbidden detrimental reactivities handelt, während die Nicht-A/Nicht-B-Regionen Teil des natürlichen Antigenreservoirs sind.

30.5.3 TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAk)

Es gibt zwei Typen von TRAk, Schilddrüsen stimulierende Antikörper (TSAb) und die TSH Stimulation blockierenden Antikörper (TSBAb) /26/. TSAb stimulieren die Schilddrüse und verusachen die Immunhyperthreose (M. Basedow). TSBAb blockieren die TSH Stimulation der Schilddrüse und bewirken eine Hypothyreose. Beide Antikörper verhindern die Bindung von TSH an die korrespodierenden Rezeptoren der Schilddrüsenzellen als TSH-Rezeptor Antikörper (TRAk). Der Antikörper wurde gemessen als die TSH-Bindung inhibierendes Immunglobulin (TBII). TRAk wurden in der Vergangenheit mit unterschiedlichen Methoden gemessen und diesen auch verschiedene Namen gegeben. So wurden TSAb und TBII gemessen und als TRAb zur Diagnose der Immunhyperthreose angewendet. TBII wird als Rezeptor Assay gemessen, TSAb als stimulatorischer Assay und TSBAb als ein die TSH Stimulation blockierender Assay. Beim ersteren ist der TRAk ist ein stimulierender Antikörper (TSAb) beim Letzteren ein blockierender Antikörper.

Generell wurde angenommen, dass Patienten mit Immunhyperthreose Schilddrüsen stimulierende Antikörper (TSAb) haben aber keine die Stimulation blockierenden Antikörper (TSBAb), und dass Patienten mit Hypothyreose und blockierenden Antikörpern (TSBAb) keine TSAb haben. Aber TSBAb positive Patienten mit Hypothyreose und TSAb positive Patienten mit Hyperthyreose können TSAb und TSBAb haben /26/.

30.5.3.1 Indikation

Die Bestimmung von TRAk, gemessen als TSAb oder als TBII ist wichtig bei folgenden Fragestellungen /3/:

  • Diagnose des Immunhyperthyreose bei folgenden klinischen Fällen: Diffuse Struma, Ophthalmopathie (Exophthalmus), Hauterscheinung (prätibiales Myxödem)
  • Abgrenzung der Immunhyperthyreose von anderen Formen der Hyperthyreose
  • Verlaufsbeurteilung der Immunhyperthyreose
  • In der Frühschwangerschaft zur Unterscheidung der Gestations bedingten Hyperthyreose von der Immunhyperthyreose
  • Unterscheidung der transienten postpartalen Hyperthyreose von der Immunhyperthyreose
  • Wenn die Ursache der Hyperthyreose unklar ist.

30.5.3.2 Bestimmungsmethode

Zwei verschiedene Methoden werden zur Bestimmung von Autoantiköpern gegen den TSH Rezeptor (TSHR) angewendet:

  • Klassischer Rezeptor Assay, z.B. der TSHR binding inhibitory immunoglobulin (TBII) assay. Autoantikörper kompetieren mit markiertem TSH oder dem markierten Antikörper M22 um die Bindungsstellen des TSHR.
  • Bioassays, z.B. der TSHR stimulating immunoglobulin (TSI) bioassay. Diese Methode basiert auf dem Prinzip, dass ein Teil der Schilddrüsenautoantikörper, vergleichbar dem TSH, den second messenger cAMP in Zelllinien aktiviert.

Klassischer Rezeptorassay zur Bestimmung von TRAk

Prinzip: Die kompetitiven Immunoassays messen die Hemmung der Bindung von markiertem TSH durch Antikörper im Patientenserum. Die Methoden wenden gereinigte TSH Rezeptoren (TSHR) vom Schwein oder rekombinante TSHR an. Die Tests können nicht zwischen stimulierenden und hemmenden Antikörpern unterscheiden. Die Kalibration der Assays basiert auf dem NIBSC-Standard MRC 90/672. Ein neuer NIBSC-Standard (08/204) wurde evaluiert /27/. Anwendung finden Zweitgenerations-Assays /28/, die rekombinanten humanen TSHR einsetzen und Drittgenerations-Assays, die den monoklonalen TSHR stimulierenden Antikörper M22 anwenden.

Der Ablauf eines automatisierten Drittgenerations-Assays ist wie folgt /29/: Die Reagenzien sind: TSHR vom Schwein, ein monoklonaler Fängerantikörper von der Maus und ein Ruthenium-markierter monoklonaler Signalantikörper (M22), der gegen TSH gerichtet ist. Im Bestimmungsansatz bindet der Fängerantikörper an das C-terminale Ende des TSHR. Nach Zugabe von Streptavidin überzogenen Mikropartikeln und Ruthenium markiertem M22 werden die TRAk der Patientenprobe detektiert anhand ihres Vermögens die Bindung von M22 zu hemmen. Der gesamte Komplex wird an die feste Phase des Mikropartikels durch die Interaktion von Biotin mit Streptavidin gebunden.

TSH Rezeptor stimulating immunoglobulin (TSI) bioassay zur Bestimmung von TRAk

Der Bioassay basiert auf dem Prinzip, dass ein Teil der Schilddrüsen-Autoantikörper, vergleichbar dem TSH, den second messenger cAMP in Zelllinien aktiviert. Die Bioassays können differenzieren zwischen stimulierenden (TSAb) und hemmenden (TSBAk) Autoantikörpern aufgrund ihrer biologische Aktivität die Bildung von cAMP in Zelllien zu stimulieren oder zu blockieren.

30.5.3.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.5.3.4 Referenzbereich

Im klassischen Rezeptorassay, abhängig vom Hersteller betragen die Grenzwerte: 1,50; 1,75; 1,80 und 2,0 IU/l.

30.5.3.5 Bewertung

TRAk sind Autoantikörper gegen Membranrezeptoren und bei Patienten mit Immunhyperthyreose häufiger positiv als andere Schilddrüsen-Autoantikörper wie anti-TPOAk und anti-TgAk. Sie haben außerdem eine stimulatorische Funktion auf die Schilddrüse, aber ansonsten keine weitere Funktion. Die Präsenz von TRAk informiert den Arzt über die Ätiologie der Hyperthyreose und hilft die autoimmune Hyperthyreose (M. Basedow) abzugrenzen von anderen Formen der Hyperthyreose, obwohl die Immunhyperthyreose leicht zu diagnostizieren ist in Fällen mit niedrigem TSH, erhöhtem FT4 und bei den klinischen Symptomen einer diffusen Struma, Exophthalmus und Hautsymptomatik. Im frühen Stadium der Immunhyperthyreose ist, falls FT4 normal sein sollte, die Bestimmung von FT3 zu empfehlen /31/.

Die Befunde der Bestimmung von TRAk sind wichtig bei komplexen klinischen Fragestellungen, z.B. /3/:

  • Unterscheidung der Immunhyperthyreose von nicht autoimmuner Schilddrüsenerkrankung wie der hyperthyreoten multinodulären Struma.
  • Vorhersage des Rezidivs einer Immunhyperthyreose nach der Behandlung mit anti-thyreoidalen Medikamenten.
  • In der Schwangerschaft und postpartalen Periode zur Beurteilung der Dysfunktion der neonatalen Schilddrüsenfunktion /24/.

Siehe auch Tab. 30.5-3 – Thyreoglobulinrezeptor-Antikörper bei Schilddrüsenerkrankungen.

Bei Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankung, entweder der Hashimoto Thyreoiditis oder einer Immunhyperthyreose ist, bezugnehmend auf die Robustheit der Tests, zuerst die Bestimmung von anti-TPOAk oder anti-TgAk zu empfehlen, auch unter dem Aspekt der Kosten /3/.

Bei Patienten mit transienter Hyperthyreose (TSH unter 0,1 mIU/L und ohne klinische Symptome) kann der Wert von TRAb, gemessen als Thyroidea stimulierendes Immunglobulin (TSI), zweifach gegenüber dem oberen Referenzbereichswert erhöht sein. Nach im Mittel 5,5 Wochen kommt es zu einem spontanen Verschwinden der Autoantikörper /35/.

30.5.3.6 Hinweise und Störungen

Assays der dritten Generation zur Bestimmung von TRAk haben keine Vorteile gegenüber Assays der zweiten Generation zur Diagnose oder Verlaufsbeurteilung der Immunhyperthyreose. Zwischen beiden Verfahren besteht eine erhebliche intermethodische Variabilität, die zu Fehlinterpretationen führen kann, was besonders wichtig ist in der Verlaufsbeurteilung Schwangerer mit kürzlich diagnostizierter Immunhyperthyreose. Für dieses Kollektiv wird der Zweitgenerations-Assay empfohlen bis sich herausstellt, ob die Kalibration auf den Standard NIBSC eine Verbesserung bringt /27/.

30.5.4 T4- und T3-Antikörper

An T4- oder T3-Autoantikörper sollte gedacht werden, wenn zwischen der TSH-Konzentration und der Konzentration von FT4 und FT3 eine Diskordanz besteht und das klinische Bild nicht zur Konzentration der Schilddrüsenhormone passt. Die Häufigkeit des Nachweises ist abhängig vom Immunoassay und beträgt 0,05 % der untersuchten Proben /36/.

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30.6 Biochemie der Schilddrüsenfunktion

30.6.1 Synthese von Schilddrüsenhormon

Die Schilddrüse bildet T4 und T3 und verwendet dazu Jodid, das aus der Nahrung oder dem Metabolismus von Schilddrüsenhormonen stammt /1/. Mindestens 100 μg Jodid (J) werden täglich benötigt. Dies wird im Blut in Form von Jodidionen zur Schilddrüse transportiert. Dort erfolgt die Synthese der Schilddrüsenhormone in folgenden Schritten:

  • Aktive Aufnahme von J in die Thyreozyten über den Natrium-Jodid-Symporter durch die basolaterale Zellmembran. Das J wird dadurch im Zytoplasma um den Faktor 30–40 konzentriert. J wird dann über einen in der apikalen Zellmembran liegenden Ionentransporter in den Kolloidraum der Schilddrüsenfollikel abgegeben.
  • Oxidation von J zu J2 und Jodierung von Tyrosinresten des unreifen Thyreoglobulins, das 134 Tyrosinreste enthält (Jodisation). Das geschieht extrazellulär unter Beteiligung eines H2O2-generierenden Systems und Katalyse durch die TPO. Das J2 unterläuft dann eine Folge biochemischer Reaktionen und es entstehen die Intermediärprodukte 3-Monojodtyrosin (MJT) und Dijodtyrosin (DJT).
  • T4 wird im Thyreoglobulin durch Kopplung von zwei DJT-Molekülen gebildet. T3 entsteht durch Kopplung eines MJT-Moleküls mit einem DJT-Molekül oder durch die 5'-Monodejodierung von T4, katalysiert von der 5'-Dejodase vom Typ 1. Das Enzym ist in der Schilddrüse, der Hypophyse, der Leber und in den Nieren lokalisiert. In der Schilddrüse gebildetes T4 und T3 verbleiben am reifen Thyreoglobulin. Die Thyreoglobulinmoleküle werden in Vesikel verpackt und in den kolloidalen Raum der Schilddrüsenfollikel transportiert. Dort wird Schilddrüsenhormon für mindestens 2 Wochen bevorratet. T3 und T4 werden im Follikel als sterisch links drehende, stoffwechselaktive Formen (LT3, LT4) gespeichert.

Siehe Abb. 30.6-1 – Intrathyreoidale Hormonjodsynthese.

Die Abgabe von T4 und T3 in die Zirkulation, auch von etwas Thyreoglobulin, erfolgt durch Pinozytose in Kapillaren an der Basis des Thyreozyten. Etwa 10 μg T3 und 100 μg T4 werden täglich in das Blut abgegeben. Die biologische Halbwertszeit von T3 ist 19 Std., von T4 190 Std. Etwa 25 μg T3 entstehen täglich durch Konversion von T4 zu T3. Bei der Umwandlung des Stoffwechsel aktiven LT4 in LT3 in den peripheren Geweben entsteht auch Stoffwechsel inaktives reverse T3 (rT3).

Im peripheren Blut sind 99,5 % der Schilddrüsenhormone an Transportproteine gebunden. Die Bindung von T3 und T4 hat folgende Vorteile:

  • Nur geringer renaler Verlust von Schilddrüsenhormon.
  • Präsenz eines großen Schilddrüsenhormon-Pools mit Aufrechterhaltung einer konstanten Hormonkonzentration.
  • Gleichmäßige Versorgung aller Gewebe.

Medikamente und der Einfluss anderer Hormone verändern die Synthese und Bindungsaffinität für Schilddrüsenhormone. Es kann so zu Veränderungen der Konzentration Schilddrüsenhormon im Blut, besondere von T4 kommen, ohne dass eine Störung der Schilddrüsenfunktion vorliegt. Etwa 0,3 % des T3 liegen als FT3 vor, 0,03 % des T4 als FT4.

30.6.2 Schilddrüsenhormon-Funktion in den Geweben

Der erste Schritt der Wirkung von Schilddrüsenhormon in den Geweben ist die Bindung an zelluläre Rezeptoren /2/. Diese sind auf der Plasmamembran, in den Mitochondrien und dem Nukleus gelegen und in Form von Bindeproteinen im Zytoplasma (ZBP). In der Leberzelle sind 15 % des T3 an die Plasmamembran gebunden, 10–15 % an die Mitochondrien und 50 % an ZBP. Es wird angenommen, dass die ZBP eine Rückhaltefunktion für T4 und T3 ausüben und deren Verfügbarkeit für den Nukleus und die Mitochondrien kontrollieren.

Siehe Abb. 30.6-2 – Zelluläre Bindungsstellen von T3 und T4.

T4 muss in T3 umgewandelt werden, damit die Schilddrüsenhormone ihre biologische Funktion an den nukleären Rezeptoren ausüben können. Die Umwandlung von T4 in T3 erfolgt /3/:

  • In den peripheren Geweben durch eine 5'-Dejodase vom Typ 1 (D1). Bei der Immunhyperthyreose wird durch die Stimulierung des TSH-Rezeptors oder durch Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin der Anteil von T3 gegenüber T4 erhöht. Das beruht zum einen auf einer Begünstigung der Jodtyrosin-Kopplungsreaktion für T3, zum anderen auf einer Aktivierung der D1 in der Schilddrüse, woraus eine verstärkte intrathyreoidale Konversion von T4 zu T3 erfolgt. Bei der Non-thyroidal illness ist die Aktivität der D1 vermindert, es resultiert eine niedrige T3-Konzentration (low T3 syndrome).
  • Im Gehirn durch eine 5'-Dejodase vom Typ 2 (D2). Die Aufgabe der D2 ist es, die Konzentration von T3 in speziellen Geweben wie dem Zentralnervensystem aufrecht zu erhalten, auch wenn ein Jodmangel oder eine Hypothyreose vorliegen.
  • In der Haut und der Plazenta durch eine 5'-Dejodase vom Typ 3 (D3). Diese Dejodase transformiert T4 in das inaktive reverse T3 (rT3). In der Schwangerschaft ist der Schilddrüsenhormon-Metabolismus verändert durch eine verstärkte Degradation von T4 zu rT3.

Zur Vermittlung der Wirkung von Schilddrüsenhormon auf eine Zielzelle werden T4 und T3 in das Zytoplasma transportiert und T4 dort in T3, katalysiert durch die 5'-Dejodase, umgewandelt. T3 gelangt in den Zellkern und bindet an den Thyroid hormone receptor (TR). Die TR sind Proteine, die als Nuclear transcription factors (TF) funktionieren. Nach Bindung von T3 regulieren die TR die Gentranskription im Zellkern und vermitteln so die Wirkung von T3. Diese besteht z.B. in der Synthese mitochondrialer Enzyme.

Siehe Abb. 30.6-3 – Regulation der mitochondrialen Enzyminduktion von T3 über den nukleären Rezeptor.

Die TR besitzen eine zentrale DNA-Bindungsdomäne und eine Bindungsstelle für T3 und binden an Thyroid response elements (TRE) von Zielgenen /4/. Die TRE sind Bestandteil der regulatorische Genregion und kontrollieren die Transkription von Genen, die von T3 reguliert werden. Ein klinischer Marker des T3-Effekts, der die transkriptionale Regulation reflektiert, ist der Anstieg der alkalischen Phosphatase bei der Immunhyperthyreose: Er ist das Ergebnis einer Wirkung von T3 auf die Leber und den Knochen.

Siehe Abb. 30.6-4 – Wirkung von T3 auf die Gentranskription.

Der TR wird von zwei Genen, TR-α und TR-β, die auf den Chromosomen 3 und 17 gelegen sind, reguliert. Mehr als 30 Mutanten von TR-β sind bekannt. Bei der Schilddrüsenhormon-Resistenz liegt eine solche Mutation vor und das T3 wird vom TR nicht mehr effektiv gebunden. Es resultiert eine reduzierte Transkription von Genen, die physiologisch vom T3 aktiviert werden.

30.6.3 Schilddrüsenhormon-Metabolismus

T4 ist quantitativ das Hauptsyntheseprodukt der follikulären Zellen der Schilddrüse und T3 die stoffwechselaktive Form in den peripheren Geweben /3/. Die wichtigsten Reaktionen, sowohl zur Stoffwechselaktivierung als auch zur Inaktivierung, sind Ringdejodierungen. So entsteht das stoffwechselaktive T3 größtenteils durch Außenringdejodierung von T4 im peripheren Gewebe. Inaktiviert werden T3 und T4 durch Innenringdejodierungen.

Siehe Abb. 30.6-5 – Wege der Schilddrüsenhormon-Metabolisierung.

Durch folgende Reaktionen wird Schilddrüsenhormon inaktiviert:

  • Innenringdejodierung, z.B. von T3 zu 3,3'-Dijodthyronin vermittels verschiedener Dejodasen. Es handelt sich um integrale Membranproteine, die Thiole als Kofaktoren benötigen. Die Dejodasen enthalten Selenocysteinreste.
  • Esterifizierung der phenolischen OH-Gruppe mit Sulfat durch Sulfotransferasen.
  • Ätherifizierung der phenolischen OH-Gruppe mit Glucuronsäure durch UDP-Glucuronyltransferasen.

Die Sulfatierung beschleunigt die Dejodierung verschiedener Jodthyronine durch Dejodasen und bewirkt eine irreversible Hormoninaktivierung. Glucuronide werden über die Galle in den Darm ausgeschieden, unterliegen als Zwischenprodukt dem enterohepatischen Kreislauf oder werden mit dem Stuhl ausgeschieden.

30.6.4 Hypothalamisch-hypophysäre thyreoidale Achse

Der Hypothalamus und der Hypophysenvorderlappen (HVL) kontrollieren die Konzentration von FT4 und FT3 im Blutkreislauf /6/. In den Nucleus paraventricularis gelangendes FT3 oder FT4, letzteres wird, katalysiert durch die 5'-Dejodase Typ 2 in FT3 umgewandelt, erhöhen die intrazelluläre T3-Konzentration, wodurch weniger TRH in das hypothalamisch-hypophysäre Portalsystem abgegeben wird. TRH ist ein Tripeptid, bestehend aus Glutamin, Histidin und Prolin (pGlu-His-ProNH2), das die Synthese und Freisetzung von biologisch aktivem TSH bewirkt.

Hypophysiotrope TRH Neurone sezernieren TRH in den perikapillären Raum der externen Zone der medianen Eminenz zur Bereitstellung für die anterioren thyreotropen Zellen der Hypophyse. Unter basalen Bedingungen wird die Aktivität der hypophysiotropen TRH Neurone durch den negativen Rückkopplungsmechanismus von TSH geregelt um konstante TSH Konzentrationen bereit zu stellen. Jedoch wird der Fixpunkt für die negative Rückkopplung auf die Ausschüttung von TSH durch weitere hormonale und neuronale Wirkungen auf die hypophysiotropen TRH Neurone beeinflusst /5/.

Die Freisetzung von TSH aus den thyreotropen Zellen des HVL erfolgt nach Bindung von TRH an seine korrespondierenden Rezeptoren. Es kommt zu einem Ca2+-Influx in die Zellen, wodurch die Calciumphosphatidyl-Kaskade aktiviert wird. Es resultiert die Synthese und Glykosylierung der α- und β-Untereinheiten des TSH und dessen Sekretion. Die Glykosylierung ist für die biologische Aktivität des TSH sehr wichtig.

In die Zirkulation freigesetztes TSH bindet an Rezeptoren der Schilddrüsenfollikel. Die Wirkung des TSH über seinen Rezeptor auf die Schilddrüsenfollikel wird durch eine TSH-Rezeptor (TSHR)-G-Protein gekoppelte Synthese von intrazellulärem cyclischen Adenosinmonophosphat vermittelt.

Siehe Abb. 6.2-4 – Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon-sensitiven Rezeptors.

Nach Bindung von TSH an den Rezeptor werden in Gang gesetzt:

  • Die cAMP-regulatorische Kaskade. Diese hat eine positive Wirkung auf das Wachstum der Thyreozyten und die Schilddrüsenhormon-Sekretion.
  • Die Phospholipase C-Diacylglycerol-regulatorische Kaskade, sie erfordert eine 5–10 fach höhere TSH-Konzentration, um aktiviert zu werden. Dieser Weg, der die intrazellulären Signale Myoinositol-1,4,5 triphosphat (1,4,5 PIP3) und Diacylglycerol generiert, ist für die Jodination und die Hormonsynthese wichtig.

30.6.5 Biochemie von TSH

TSH hat ein MG von 28 kDa, aber die zirkulierenden Formen sind heterogen. Bedingt durch die posttranslationale Glykosilierung und Sialinisierung der α- und β-Ketten haben diese ein höheres MG und die Halbwertszeit und die biologische Aktivität sind verschieden. Die Sialinisierung der α-Kette erhöht die biologische TSH-Aktivität, die Sialisierung der β-Kette führt zu einer Verminderung /7/. Die niedrigsten TSH-Werte werden am späten Nachmittag gemessen, während des Abends erfolgt ein Anstieg und das Maximum wird am späten Abend erreicht. Nach Beginn des Schlafens nimmt die Konzentration von TSH wieder ab /8/. Die TSH Sekretion ist teils basal (nicht pulsatil) und teils pulsatil. Bezogen auf den Verteilungsraum ist die tägliche basale Sekretion 12,5 ± 1,1 mU/l und die pulsatile 18,1 ± 1,7 mU/l.

Latente (subklinische) Hypothyreose

Die subklinische Hypothyreose jüngerer Personen wird als ein kardiovaskuläres Risiko angesehen vergleichbar dem einer erhöhten Konzentration von LDL-Cholesterin oder Bluthochdruck. Bei Personen über 65 Jahre, bei denen TSH oberhalb des Referenzbereichs liegt und die keine anderen Symptome einer Erkrankung aufweisen, erhebt sich die Frage, ob bei diesen erhöhte TSH-Werte die gleichen klinischen und metabolischen Auswirkungen haben wie bei jüngeren Menschen. Eine Möglichkeit, dass dem nicht so ist könnte sein, dass eine Verminderung in der Aktivität der Typ 2-Dejodase zu einer erhöhten Konzentration von TSH führt unabhängig von der Konzentration von FT4. Denn es ist die Typ 2-Dejodase, die eine Umwandlung von T4 in T3 bewirkt und dessen Anstieg im Serum bewirkt. Das würde auch einen Alters-bezogenen Anstieg von TSH und Abfall von FT3 erklären.

30.6.6 Biochemie des TSH-Rezeptors

Der TSH-Rezeptor ist eine wichtige Schaltstelle für das Wachstum der Schilddrüse und die Regulation der Hormonsynthese. Mutationen im Gen des TSH-Rezeptors können die Aktivität des Rezeptors erhöhen oder vermindern /7/. Eine Verminderung der Funktion tritt auf bei der P162A-Mutation und der 167N-Mutation, der Rezeptor bleibt ausgeschaltet. Eine erhöhte Funktion liegt demgegenüber vor, wenn durch Mutationen der Rezeptor angeschaltet bleibt. Das ist der Fall bei Gain-of-function mutations des TSH-Rezeptors, die den Phänotyp des toxischen Adenoms oder der multinodulären Struma bewirken. Germline loss-of-function mutations des TSH-Rezeptors sind mit Hypothyreose und TSH-Resistenz assoziiert.

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Tabelle 30.1-1 Schilddrüsenfunktion bei physiologischen Zuständen

Zustand

Schilddrüsenfunktion

Neugeborene

Beim Feten sind TSH, T4 und T3 ab der 12. SSW nachweisbar. Mit dem Gestationsalter nimmt die Konzentration von T4 und T3 kontinuierlich zu und somit auch FT4 und FT3. Eine dem Erwachsenen vergleichbare Antwort auf exogenes TSH ist in der SSW 26–28 vorhanden. Auf Grund einer sehr niedrigen Aktivität der T4-Dejodase ist die Konversion von T4 zu T3 gering und T3 ist im Nabelschnurblut extrem niedrig. Ab der 30. Fetalwoche bis zum ersten Lebensmonat steigt die Aktivität der Dejodase um den Faktor 10 an /12/. T4 hat einen Maximalwert 24 h nach der Geburt.

Bei reif Geborenen kommt es innerhalb von 24 h nach der Geburt zu einem abrupten Anstieg des TSH bis > 40 mIU/l und dann zu einem kontinuierlicher Abfall. Am 3. Tag haben nur noch 10 % der Neugeborenen Werte > 5 mIU/l. Die Inzidenz von TSH-Werten > 40 mIU/l am 3. Tag beträgt bei reif Geborenen 0,027 %, bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht 0,10 % und 0,38 % bei denjenigen mit einem Geburtsgewicht < 1.500 g /12/. Für eine gute Jodversorgung des Neugeborenen spricht nach der WHO ein TSH-Wert < 5 mIU/l und eine Jodausscheidung im Urin ≥ 100 μg/l /13/.

Nicht reif geborene Kinder erreichen erst den Schilddrüsenhormonstatus reif geborener nach 4–8 Wochen. Bei ihnen tritt eine transiente T4-Erniedrigung in bis zu 85 % der Fälle auf. Die transiente Hypothyroxinämie (≤ 10 %-Perzentile des T4-Nabelschnurblutwerts gleichaltriger Neugeborener) ist die häufigste Schilddrüsenfunktionsstörung von Frühgeburten und durch TSH-Werte über 8 aber unter 20 mIU/l charakterisiert /14/. Unterhalb der 30. SSW ist die Hypothyreose mit neuronalen Entwicklungsstörungen, einem späteren niedrigen Intelligenzquotienten und der erhöhten Inzidenz von Krämpfen assoziiert. Häufig tritt die Hypothyroxinämie bei Bakteriämie, endotrachealem Bakterienwachstum, persistierendem Ductus arteriosus, mangelnder Sauerstoffversorgung und Anwendung von Aminophyllin, Dexamethason, Coffein, Diamorphin und Dopamin auf /15/. Die T4-Konzentration reifer Neugeborener ist etwa doppelt so hoch wie die Erwachsener. Sie ist abhängig vom Geburtsgewicht und beim Frühgeburten nahezu halb so hoch wie beim reif Geborenen /12/.

Kinder

Der Umsatz von T4 ist in der frühen Kindheit mit 5–6 μg/kg Körpergewicht ist wesentlich höher als in der späten. Bei Erwachsenen beträgt der T4-Umsatz 1,5 μg/kg. Die Thyreoglobulin-Konzentration im Serum erreicht im 6. Lebensmonat Erwachsenenwerte. Das Schilddrüsengewicht nimmt jährlich um 1 g zu und hat mit 15 J. das Erwachsenengewicht von 15–20 g erreicht. Die FT3-Konzentration nimmt mit zunehmendem Alter kontinuierlich ab, von im Mittel 6,3 ng/l (8,3 pmol/l) bei Geburt auf 5,3 ng/l (6,3 pmol/l) im Alter von 20 J., also um etwa 0,1 pmol/l jährlich /16/.

Sportler

Die Konzentration von TSH, FT4 und FT3 kann sich bei Sport ändern, insbesondere bei längeren und Kräfte raubenden Sportarten. Das Verhalten der Schilddrüsenwerte ist im Wesentlichen abhängig von einer zunehmenden metabolischen Anforderung. So führen sportliche Anstrengungen wie länger dauerndes Schlittschuhlaufen zu einem Anstieg des TSH-Werts um etwa 60 % sowie von FT4 und FT3 um 10–20 % gegenüber dem Basalwert /17/.

Ältere Menschen

Personen > 65 J. haben häufiger Schilddrüsenfunktionsstörungen als die Jüngeren /18/. In den USA haben 11 % dieser Personen eine Hypothyreose und 2,5 % eine Hyperthyreose. Auf dem europäischen Festland sind die Hyperthyreosen bei alten Menschen häufiger als die Hypothyreosen. Ursache ist die Jodversorgung; so kommen in Jodmangelgebieten mehr Hyperthyreosen mit erniedrigtem TSH vor, während bei guter Jodversorgung die Hypothyreosen und erhöhtes TSH häufiger sind. Ursachen der Schilddrüsenfunktionsstörungen im Alter sollen sein /19/:

  • Eine veränderte Neuroregulation, die zu einer verminderten Freisetzung von TRH führt.
  • Somit sind die TSH-Werte oft niedrig-normal, auch die Bioaktivität von TSH soll vermindert sein.
  • Der negative Rückkopplungsmechanismus reagiert empfindlicher auf zirkulierendes T4 und T3.

Insgesamt oft Befund: Niedrig-normales TSH und FT3, normales FT4 und erhöhtes rT3.

Schwangerschaft (SS) /820/

Eines der frühen Ereignisse in der SS ist mit Erhöhung der GFR die Zunahme der Jodid-Clearance und somit eine erhöhte Anforderung an Jod. Ist die Verfügbarkeit von Jod nicht gegeben, führt der relative Jodmangel zu einer erhöhten Sekretion von TSH, einer erhöhten Thyreoglobulinkonzentration, einer erhöhten T3/T4-Ratio und schließlich zu einer Struma bei Mutter und Kind.

Das Glykoprotein hCG besitzt eine dem TSH identische α-Untereinheit. Im ersten Trimester nimmt hCG kontinuierlich zu. HCG, insbesondere die desialisierten Formen und deglykolisiertes hCG, besitzen eine schwache TSH-Aktivität und sind Agonisten der Schilddrüsenfollikel. Während der Gipfelsekretion von hCG (etwa SSW 10) nimmt TSH ab und T4 zu. Die erhöhte Östrogenkonzentration bewirkt einen Anstieg des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG) auf das Doppelte in der SSW 16–20. Aus der TBG-Erhöhung resultiert der Anstieg von T4, weniger von T3 und eine Abnahme von FT4. Die Verminderung von FT4 führt nicht zu einem Anstieg des TSH, sondern wird, hCG bedingt, von einem Abfall begleitet. Transiente Hyperthyreosen im ersten Drittel der SS beruhen meist auf einer unangemessen hohen hCG-Sekretion. Im Trimenon 2 und 3 nehmen FT4 und FT3 kontinuierlich ab, FT3 um etwa 20 % und FT4 um 40 %. Die Werte sind, wenn auch oft grenzwertig niedrig, meist noch im Referenzbereich.

Die Kontrolle der Schilddrüsenfunktion in der SS sollte durch eine Interpretation des TSH gemeinsam mit dem FT4 erfolgen. Da der TSH-Wert im Mittel um 1–1,5 mIU/l abfällt, ist FT4 oft hilfreich, wenn eine mangelnde Hypophysenfunktion vermutet wird. Änderungen der Konzentration von biochemischen Markern der Schilddrüse:

  • Zigarettenrauchen in der SS führt zu folgenden Veränderungen /21/: Verminderung der medianen TSH-Werte im ersten Trimenon von 1,17 auf 1,02 mIU/l und im dritten Trimenon von 1,90 auf 1,72 mIU/l, Anstieg des FT3 von im ersten Trimenon von 4,9 auf 5,3 pmol/l und im dritten Trimenon von 4,1 auf 4,4 pmol/l. Bei FT4 treten keine signifikanten Veränderungen auf.
  • Bei Frauen mit subklinischer Hypothyreose oder mit Autoantikörpern gegen die Schilddrüse kommt es vermehrt zu Frühgeburten /22/.
  • Die Konzentrationen der Schilddrüsenhormone und von TSH aus einer Schweizer Studie /23/ und einer U.S.-Studie /24/ sind angegeben in Tab. 30.1-5 – Referenzbereiche von TSH und Schilddrüsenhormonen in der Schwangerschaft.

Die Daten eines Review sind publiziert in Lit. /25/.

Die Diagnostik und Bewertung von Störungen der Funktion der Schilddrüse in der SS und postpartal sind ausführlich in den American Thyroid Association Guidelines /826/ abgehandelt.

Tabelle 30.1-2 Adaptive Schilddrüsenfunktion bei extrathyreoidalen Erkrankungen /27/

Erkrankung

Schilddrüsenfunktion

Non-thyroidal illness (NTI), Low-T3 syndrome /2223/

Akute und insbesonders schwere Erkrankungen stören die Hypothalamus-Hypophysen-Thyreoidale-Achse. Die häufigste Veränderung ist ein Abfall von T3 und ein Anstieg von reverse T3. Bei der schweren Form der Non-thyroidal illness (NTI) können T4 und FT4 ebenfalls erniedrigt sein. Die Persistenz eines normalen oder auch erniedrigten TSH in Gegenwart erniedrigter Werte der Schilddrüsenhormone ist der Hinweis auf eine Änderung der Sollwertregulation der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse. Da Änderungen der Schilddrüsenhormone auch ohne Vorliegen einer Schilddrüsenerkrankung erfolgen und wieder mit Besserung der Krankheit verschwinden wurden das Symptom als NTI oder low-T3 Syndrom bezeichnet /27/.

Laborbefunde: Bei kritisch Kranken ist ein Absinken von T4 auf Werte < 40 μg/l (51 nmol/l) mit einem Mortalitätsrisiko bis zu 50 % behaftet und bei Werten < 20 μg/l (26 nmol/l) ist die Prognose sehr schlecht. TSH fällt in der Regel nicht < 0,05 mIU/l. Trotzdem ist der Wert inadäquat niedrig in Relation zum T3 und T4 /29/. Mit einem TSH Test der dritten Generation ist die Abgrenzung zur Hyperthyreose möglich, die mit Werten < 0,01 mIU/l einhergeht. Ist TSH erhöht oder hoch normal, befindet sich der Patient wahrscheinlich in der Rekonvaleszenz der NTI. Ein hohes T3/T4 Verhältnis, ein vermindertes Hormonbindungsverhältnis und eine niedrige Konzentration von reverse T3 weisen eher auf eine Hypothyreose als auf eine NTI hin /28/.

Lebererkrankung /30/

Akute Hepatitis: Die Konzentrationen von T4, FT4 und TBG sind erhöht. Zu Beginn der Erkrankung sind T3 und FT3 erniedrigt, rT3 ist erhöht.

Leberzirrhose: Bei kompensierter Leberzirrhose ist TBG erhöht und fällt bei Dekompensation ab. Mit zunehmender Dekompensation nimmt die TBG-Synthese weiter ab und T4 und T3 sind erniedrigt. Das FT4 ist gewöhnlich normal, FT3 aber erniedrigt.

Niereninsuffizienz /31/

Hypothyreose vermindert die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), reduziert die Ausscheidung von freiem Wasser und verursacht einen Abfall der Na+-Konzentration im Serum. Die erhöhte Konzentration von Schilddrüsenhormon steigert den renalen Plasmafluss und die GFR.

Akute Niereninsuffizienz: Die Befunde der Schilddrüsenhormone sind vergleichbar denen bei NTI, aber das rT3 steigt nicht mit dem Abfall des T3 an.

Chronische Niereninsuffizienz (CKD): Die Patienten haben im Vergleich zu Gesunden ein größeres Schilddrüsenvolumen und häufiger eine Struma. TSH ist normal oder leicht erhöht, aber die TSH-Antwort auf TRH ist abgeschwächt. Die Verminderung von FT3 ist die häufigste Störung und beruht auf einer peripheren Reduktion der Konversion von T4 zu T3, möglicherweise bedingt durch eine chronische metabolische Azidose. Bei Patienten mit Hämodialyse kann FT4 erhöht sein, resultierend aus einer Heparin-bedingten Hemmung der Bindung von T4 an sein Bindungsprotein. Nicht selten haben die Patienten mit CKD eine subklinische Hypothyreose. So betrug bei Patienten mit einer GFR > 90 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] die Prävalenz einer Hypothyreose 7 %, bei denjenigen mit einer GFR < 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] aber 17,9 % /32/. Die Prävalenz der Hypothyreose ist bei Frauen höher als bei Männern und insbesondere bei denjenigen mit einem erhöhten Titer an Schilddrüsenantikörpern. Die Prävalenz der Hyperthyreose bei chronischer Niereninsuffizienz entspricht derjenigen der Normalbevölkerung.

Diabetes mellitus

TSH, FT3 und FT4 sind bei gut eingestellten Diabetikern normal. Diabetiker mit schwerer Ketoazidose entwickeln ein Low-T3 syndrome.

Akromegalie /27/

TSH normal, aber Antwort im TRH-Test vermindert. T4 normal, T3 leicht erhöht. Das reverse T3 ist vermindert auf Grund von Wachstumshormon induzierter erhöhter D2-Dejodaseaktivität der Leber.

M. Cushing /27/

Hyperkortisolismus führt in Abhängigkeit von der Cortisolkonzentration zu einem TSH-Abfall. T3 und T4 sind erniedrigt, aber FT4 noch relativ normal. Ursachen sind eine Hemmung der Konversion von T4 zu T3 durch Glucokortikoide und eine Erhöhung der TSH-Aktivität durch eine veränderte posttranslationale Prozessierung der TSH-Oligosaccharidketten.

M. Addison /27/

TSH ist erhöht. Aussetzen der Hydrokortison-Substitution führt nach 2 Tagen zum TSH-Anstieg.

Sheehan’s syndrome /27/

FT4 vermindert, TSH erhöht. Die paradoxe Erhöhung von TSH beruht auf einer verminderten TSH-Aktivität auf Grund einer erhöhten Sialinisierung des Moleküls.

Psychiatrische Krankheiten /27/

Bei endogener Depression ist TSH leicht erhöht /33/, bei nicht-spezifizierten psychiatrischen Patienten kann bei stationärer Aufnahme T4 erhöht sein. Bei posttraumatischem Stress können T3 und FT3 erhöht sein, bedingt durch eine Änderung des Metabolismus von T4.

Neurologische Erkrankungen /27/

Bei der Narkolepsie ist TSH vermindert, aber noch im Referenzbereich, T3 und T4 sind normal. Bei der Chorea Huntington sind TSH, T3 und T4 erhöht aber noch im Referenzbereich und bei der Parkinson Erkrankung sind die Werte normal.

Manifeste Hypothyreose /34/

Die zentrale Hypothyreose umfasst die sekundäre und tertiäre Hypothyreose. Bei ersterer ist die Hypothalamisch-hypophysäre-thyreogene Achse auf der Ebene der Hypophyse betroffen, bei letzterer der Hypothalamus. Ursachen sind Traumen, Tumoren und deren Bestrahlung, infiltrative Prozesse, Sarkoidose, Amyloidose und Entzündung der Hypophyse. Über 50 % der Fälle sind Tumor-bedingt. Außerdem kommen als Ursachen in Betracht:

  • Inaktivierende Mutationen im Gen des TRH-Rezeptors oder eine Mutation im Gen, das TSH kodiert.
  • Hemmung der TSH-Sekretion durch Medikamente wie Bexaroten bei der Lymphomtherapie.

Labordiagnostik: FT4 erniedrigt, TSH variiert von subnormal bis leicht erhöht. In einer Studie /33/ waren 35 % der TSH-Werte erniedrigt, 41 % normal und 25 % erhöht. Die Erklärung für ein normales oder leicht erhöhtes TSH ist dessen verminderte biologischer Aktivität auf Grund einer erhöhten Sialisierung der β-Kette. Im Immunoassay zeigt das veränderte TSH eine normale Immunreaktivität. Eine leichte zentrale Hypothyreose kann nur am Fehlen des nächtlichen TSH-Abfalls erkannt werden. Die Unterscheidung der zentralen von der primären Hypothyreose, letztere ist meist autoimmun bedingt, ist durch Bestimmung von Antikörpern gegen die thyreoidale Peroxidase (TPO-Ak) möglich, die bei autoimmuner Hypothyreose positiv sind, sowie durch den TRH-Test, bei dem es zu keiner ausreichenden TSH-Ausschüttung beim Hypopituitarismus kommt. Siehe Tab. 30.1-3 – Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose.

Adenome der Hypophyse (Thyreotropinome)

Von diesen produzieren 72 % TSH allein, 16 % zusätzlich hGH und 11 % zusätzlich Prolactin. Etwa 90 % sind Makroprolaktinome und 71 % haben eine supraselläre Ausdehnung oder Penetration in das umgebende Gewebe /35/. Patienten mit vorangegangener Radiojodtherapie oder Thyreoidektomie haben eine erhöhte Prävalenz für Makroadenome und eine Tumorinvasion.

Klinik: Diese hängt vom sekretorischen Profil, der sekretorischen Potenz und der Größe des Adenoms ab. Wird nur TSH überschüssig sezerniert, steht die Hyperthyreose im Vordergrund und die Patienten haben eine diffuse Struma. Wird zusätzlich hGH gebildet, dominiert eher die Akromegalie und bei zusätzlicher Sekretion von Prolactin sind bei Frauen die Amenorrhoe und bei Männern sexuelles Unvermögen die wesentlichen Beschwerden. Für die Entwicklung der Struma soll die Bildung von TSH-Molekülen mit erhöhter biologischer Wirksamkeit verantwortlich sein.

Labordiagnostik: FT4 und FT3 sind erhöht bei erhöhtem basalen TSH. Im TRH-Test kein entsprechender Anstieg der TSH-Konzentration. Ausgeschlossen werden müssen T4-Autoantikörper, die abhängig vom verwendeten Immunoassay eine Erhöhung von T4 vortäuschen können, sowie heterophile Antikörper und Anti-Maus-Antikörper, die ebenfalls in Abhängigkeit vom verwendeten Immunoassay die TSH-Bestimmung stören können.

Schilddrüsenhormon-Resistenz (RTH) /36/

Die Resistance to thyroid hormone (RTH) umfasst alle klinischen Formen, die zu einer verminderten intrazellulären Effektivität von T3 führen. Die häufigste Ursache ist eine von 122 bekannten Mutationen im Gen des TRHβ (TRH-Rezeptors-β)n. Die Inzidenz ist 1 auf 40.000 Lebendgeburten. Die Mutationen sind in der funktionell relevanten Domäne der T3-Bindungsstelle lokalisiert. Deshalb bleibt der suppressive Effekt von T3 auf die TSH-Sekretion und die metabolische Wirkung auf die peripheren Gewebe aus. Der Phänotyp dieses autosomal rezessiven Defektes variiert innerhalb und zwischen den Familien. Unterschieden wird die generalisierte RTH (GRTH) von der partiellen Resistenz (PRTH), wobei die PRTH keine eigene Entität ist. Bei der GRTH sind alle Thyreoidea-abhängigen Gewebe betroffen, bei der PRTH liegt vorwiegend eine Resistenz der Hypophyse und eine partielle Resistenz peripherer Gewebe für T3 vor. Die klinische Symptomatik umfasst das Nervensystem (Hyperaktivität, mangelnde Aufmerksamkeit), eine Struma, Tachykardie und verzögerte Knochenreife. Auch Mutationen im TRHα (TRH-Rezeptor-α) sind beschrieben.

FT3 und FT4 werden aktiv durch Zellmembranen vermittels der Monocarboxylat-Transporter (MCT) transportiert. Mutationen, speziell im Gen MCT8 (SLC16A2) führen bei Knaben zu einem Syndrom des cognitiven Unvermögens und der Unfähigkeit zu sprechen.

Labordiagnostik: Bei RTH sind FT4 und FT3 erhöht bei normalem oder leicht erhöhtem TSH (gewöhnlich < 10 mIU/l), im TRH-Test starker TSH-Anstieg. Bei Mutationen im Gen MCT8 ist TSH normal oder leicht erhöht, FT4 subnormal, FT3 deutlich erhöht und reverse T3 erniedrigt.

Heparintherapie

T4 wird unter Heparintherapie von Bindeproteinen abgelöst. Deshalb kann FT4 bei Patienten mit schweren nichtthyreoidalen Erkrankungen und unter Heparintherapie erhöht sein und spiegelt somit die Stoffwechsellage nicht richtig wider. In diesem Falle sollten unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik weitere Untersuchungen erfolgen, wie T4, TSH, TRH-Test oder die TBG-Bestimmung. Zwischen letzter Heparingabe und der Blutentnahme zur Bestimmung der Schilddrüsenhormone sollte ein Intervall von 24 h liegen.

Tabelle 30.1-3 Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose

Primäre Hyperthyreose /37/: Die Hyperthyreose kann nosologisch in 12 Subtypen mit unterschiedlicher Ätiologie, klinischer Präsentation, Prognose und therapeutischem Erfolg eingeteilt werden. Nach einer Dänischen Studie beträgt die Inzidenz 81,6 auf 100.000 Personen und Jahr. Bei den nachfolgend aufgeführten Hyperthyreosen ist der prozentuale Anteil des Subtyps an allen Hyperthyreosen in der Dänischen Bevölkerung angegeben /38/.

Die Hyperthyreose ist ein hypermetaboler Zustand, der auf einer Vermehrung von Schilddrüsenhormon resultiert. Die Hyperthyreose kann resultieren aus:

  • Einer Aktivierung der Synthese von T4 und T3 durch das Organ mit autonomer Freisetzung.
  • Die Abgabe exzessiver Mengen von T4 und T3 aus den Speichern, beruhend auf einer autoimmunen, infektiösen, mechanischen oder chemischen Schädigung des Organs.
  • Der extrathyreoidalen Bildung von T4 und T3 (Struma ovarii, metastasiertes differenziertes Schilddrüsenkarzinom) oder durch Beibringung von Schilddrüsenhormon (Factitious thyrotoxicosis).

Die wichtigsten Hyperthyreosen sind die Immunhyperthyreose, die toxische multinoduläre Struma und die subklinische Hyperthyreose. Insgesamt ist die Prävalenz der Hyperthyreose häufiger in Jodmangelgebieten als in Regionen mit genügendem Jodangebot.

Das Spektrum variiert von asymptomatisch über die subklinische bis zur klinischen Hyperthyreose:

  • Subklinische Hyperthyreose: Die Patienten sind asymptomatisch, TSH ist erniedrigt, FT4 und FT3 sind im Referenzbereich.
  • Klinische Hyperthyreose: Die Patienten zeigen die typische hyperthyreote Symptomatik, TSH ist erniedrigt, FT4 oder FT3 oder beide sind erhöht.
  • Thyreotoxische Krise: Ausgeprägte hyperthyreote Symptomatik, TSH ist erniedrigt, FT4 oder FT3 oder beide sind deutlich bis stark erhöht.

Labordiagnostik: TSH ist der empfindlichste Test, in Abwesenheit eines Hypophysenadenoms spricht ein im Referenzbereich liegender TSH-Wert gegen eine Hyperthyreose. Bei einer klinischen Hyperthyreose sind in der Regel FT4 und FT3 erhöht und TSH unter 0,01 mIU/l oder nicht messbar. Bei milder Hyperthyreose ist TSH unter 0,01 mIU/l, FT4 normal und nur FT3 erhöht.

Immunhyperthyreose: Es handelt sich um eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion unklarer Genese mit der Bildung von Autoantikörpern, die sich gegen den TSH-Rezeptor (TR) richten. Es werden den TSH-Rezeptor stimulierende Antikörper gebildet. Die Folge ist eine ungebremste Stimulation der Thyreozyten mit vermehrter Sekretion von Schilddrüsenhormon und eine Vergrößerung des Organs. Genetische Faktoren sollen zu 79 % und Umweltfaktoren zu 21 % für die Prädisposition einer autoimmunen Hyperthyreose verantwortlich sein. Häufige HLA-Haplotypen sind A1, B8 und DR3 /39/. Daneben spielen Geschlecht, Alter, Zigarettenrauchen, die Jodaufnahme und Medikamente eine Rolle. Eine Immunhyperthyreose, bei der zusätzlich eine endokrine Orbitopathie vorliegt, wird als M. Basedow (engl. Sprachgebrauch Grave’s disease) bezeichnet. Siehe weiterführend Beitrag 30.5.3 – TSH-Rezeptor-Antikörper.

Die Inzidenz der Immunhyperthyreose beträgt, abhängig von der Region, 15–100 pro 100.000 Einwohner und ist beim weiblichen Geschlecht 5–10 mal häufiger als beim männlichen /36/. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, ist bei Kindern niedrig und zeigt einen Gipfel in der Adoleszenz. Bei Erwachsenen tritt der M. Basedow gehäuft im Alter von 20–50 Jahren auf. Der Anteil der Immunhyperthyreose an allen Hyperthyreosen beträgt 37,6 %.

Klinik: Die Schwere der klinischen Symptomatik wird vom Hormonüberschuss und dem damit verbundenen metabolischen Status bestimmt. Zwei weitere, die klinische Symptomatik bestimmende Faktoren, sind das Alter des Patienten und die Gruppe gleichzeitig eingesetzter Medikamente. Beim alten Menschen wirkt sich der hypermetabole Status bei weitem nicht so gravierend aus wie beim jungen. α-adrenerge Medikamente und Tranquilizer können die hypermetabole Symptomatik überdecken. Typische Symptome sind Tachykardie, Schweißneigung, Nervosität, Diarrhoe, diffuse Vergrößerung der Schilddrüse, Gewichtsverlust, Oligomenorrhoe und Anovulation, Myopathie, Ophthalmopathie und episotische Angstphasen.

Labordiagnostik: TSH unter 0,01 mIU/l, FT4 und/oder FT3 erhöht, TR-Ak zu > 95 % oberhalb des Referenzbereichs, Anti-Tg und Anti-TPO bei der Mehrzahl der Patienten erhöht.

Multinoduläre toxische Struma (MNTS) /40/: Die MNTS ist die häufigste Ursache der Hyperthyreose. Sie beruht auf einer diffusen Freisetzung von Schilddrüsenhormon aus multiplen autonom funktionierenden thyreogenen Knoten. Die Prävalenz der MNTS ist häufiger in Jodmangelgebieten und in der älteren Bevölkerung. Sie entwickelt sich über Jahre und hat typischerweise eine mildere Symptomatik als die Immunhyperthyreose. Der Anteil der MNTS an allen Hyperthyreosen beträgt 44,1 %.

Entwicklung MNTS: Ursache der MNTS ist zu > 90 % der Jodmangel. Über 15 % der Weltbevölkerung leben in Jodmangelgebieten und 4–5 % haben eine Jodmangel-bedingte Struma /41/. Der Schweregrad der Strumaendemie wird auf Grund der Jodausscheidung in drei Grade eingeteilt (Tab. 30.1-6 – Schweregrade der Strumaendemie). Unter Jodmangel und dem Einfluss strumigener Substanzen kommt es zu einer Sollwertverstellung mit Stimulation des Wachstums der Schilddrüse. Die Zunahme des Organs beruht vorwiegend auf einer Vergrößerung der Schilddrüsenzellen, weniger auf deren Vermehrung. Die MNTS stellt das Endstadium in der Entwicklung der Struma dar. Im angelsächsischen Sprachgebrauch wird diese Erkrankung auch als Plummer’s disease bezeichnet. Toxische Knoten beruhen auf monoklonaler Vermehrung von Thyreozyten. Die Thyreozyten der Knoten haben eine vermehrte Kapazität der Jodidaufnahme und der Hormonbildung, unabhängig vom TSH. Die autonome Hormonproduktion wird von somatisch aktivierten, die follikulären Zellaktivitäten regulierenden Genmutationen, verursacht. Verantwortlich ist z.B. eine Mutation der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. So lässt z.B. die Mutation im Gen des Gs alpha-Proteins dieses chronisch in der An-Position. Siehe Abb. 6.2-4 – Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon-sensitiven Rezeptors oder des Calcium-sensitiven Rezeptors), woraus eine kontinuierliche Aktivierung des cAMP-Wegs und ein TSH-unabhängiges Follikelwachstum mit Überfunktion resultieren. Die Schilddrüsenhormonbildung kann sich progredient über viele Jahre von der subklinischen bis zur klinischen Hyperthyreose entwickeln.

Mixed-type hyperthyreosis: Die gemischte Hyperthyreose ist eine Kombination aus szintigraphisch festgestellter MNTS und erhöhter Konzentration von TSH-Rezeptor Antikörpern (TRAk). Der Anteil des gemischten Typs an allen Hyperthyreosen beträgt 5,4 %.

Solitäres toxisches Adenom (STA): Es handelt sich um einen toxische Knoten, der vermehrt TcO4 anreichert, in Kombination mit der verminderten oder fehlenden Anreicherung der Umgebung. Etwa 5 % der solitären Knoten zeigen szintigraphisch eine Überfunktion und werden dann als autonomes toxisches Adenom bezeichnet. Von diesen Patienten sind 25 % hyperthyreot, wobei junge Patienten und solche mit einem Knoten unter 2,5 cm Durchmesser nahezu immer euthyreot sind. Der Knoten bildet Schilddrüsenhormon in der Abwesenheit von TSH und TR-Ak. Aktivierende Mutationen in den Genen die den TRH-Rezeptor, die α-Untereinheit des stimulierenden G-Proteins (Gsα) oder beide kodieren, bewirken eine unkontrollierte Signalgebung über den cyclischen AMP-Weg. Das führt zu einer Proliferation und einem Wachstumsvorteil der stimulierten Zellen und zur vermehrten Bildung von Schilddrüsenhormon. Der Anteil des STA an allen Hyperthyreosen beträgt 5,7 %.

Subakute Thyreoiditis (SAT): Die SAT, auch als Thyreoiditis de Quervain bezeichnet, ist die häufigste Ursache einer schmerzhaften Schilddrüse. Sie tritt gehäuft im Alter von 40–50 J. auf und ist bei Frauen viermal häufiger als bei Männern. Es besteht eine weiche Struma, etwa die Hälfte der Patienten hat eine transiente Hyperthyreose, durch vermehrten Austritt von Schilddrüsenhormon aus geschädigten Follikeln. Anamnestisch besteht kein Hinweis der exzessiven Jodaufnahme (Amiodaron, Kontrastmittel) oder einer Medikation (Amiodaron, Lithium, Zytokine). Es handelt sich um einen viralen oder postviralen Prozess, vielfach verursacht durch Coxsackieviren. Oft ist der Erkrankung ein viraler Infekt des oberen Respirationstrakts vorausgegangen. Die Patienten haben Schmerzen, die in einer Region der Schilddrüse beginnen und sich dann in den nächsten Tagen auf das gesamte Organ ausdehnen. Histologisch liegt eine Infiltration mit vielkernigen Riesenzellen, Granulozyten und auch Lymphozyten vor. Die Symptome der Hyperthyreose sind nur transient. Mindestens zwei der drei SAT-Kriterien müssen erfüllt sein: Geringe oder keine TcO4-Aufnahme, keine Schilddrüsenknoten, erhöhte Blutsenkungsreaktion (BSR) oder Nackenschmerz. Der Anteil der SAT an allen Hyperthyreosen beträgt 2,3 %.

Labordiagnostik: Erhöhung der BSR über 50, oft sogar über 100 mm/h, leichte Leukozytose und Anämie, Assoziation mit HLA-B35, FT4 nicht höher als das Doppelte des oberen Referenzbereichswerts, TSH vermindert. Leicht erhöhte Konzentration von anti-TPOAk und anti-TgAk möglich.

Postpartale Hyperthyreose /8/: Klinisch vorliegende Hyperthyreose innerhalb eines Jahres nach der Entbindung. Sind die TR-Ak negativ oder wurden nicht gemessen, handelt es sich per definitionem um eine postpartale Hyperthyreose. Sind die TR-Ak positiv oder waren es auch vor der Schwangerschaft, so liegt eine Immunhyperthyreose vor. Der Anteil der postpartalen Hyperthyreosen an allen Hyperthyreosen beträgt 2,2 %. Siehe auch die Abschnitte Hyperthyreose in der Schwangerschaft und postpartale Thyreoiditis.

Amiodaron-assoziierte Hyperthyreose: Die Amiodaron assoziierte Hyperthyreose tritt innerhalb eines Jahres nach Beginn der Therapie auf. Der Anteil dieser Hyperthyreosen an allen Hyperthyreosen beträgt 0,8 %.

Radiojod-assoziierte Hyperthyreose: Transiente Hyperthyreose, die sich innerhalb eines Monats nach Radiojodtherapie einer euthyreoten Struma ausbildet. Der Anteil dieser Hyperthyreosen an allen Hyperthyreosen beträgt 0,7 %.

Lithium-assoziierte Hyperthyreose: Klinische Hyperthyreose, die sich kürzlich oder innerhalb von 12 Monaten nach Therapiebeginn der Hyperthyreose entwickelt. Der Anteil an allen Hyperthyreosen beträgt 0,7 %.

Manipulations-Thyreoiditis: Transiente Hyperthyreose, die kurz nach Manipulation (Operation an Schilddrüse oder Nebenschilddrüsen) vorkommt. Der Anteil an allen Hyperthyreosen beträgt 0,7 %.

Thyreotoxische Krise /42/: Von der schweren Hyperthyreose zur thyreotoxischen Krise ist der Übergang fließend. Sie entwickelt sich aus einer Immunhyperthyreose, einer MNTS oder einem toxischen Adenom. In etwa einem Drittel der Fälle besteht eine nachweisbare Jodkontamination. Klinische Symptome sind Tachykardie, Hyperthermie und Wärmeintoleranz, Unruhe, Tremor und Gewichtsabnahme.

Labordiagnostik: TSH unter 0,01 mIU/l, ein normales TSH schließt die thyreotoxische Krise aus, nicht aber ein normales FT4 oder FT3. Weiterhin bestehen: Leichte Leukozytose, CRP-Erhöhung, leichte Hyperglykämie; die Aminotransferasen, CK und AP sind in über 50 % der Fälle erhöht.

Subklinische Hyperthyreose (SH) /31/: Die SH ist ein Zustand mit isolierter Erniedrigung der TSH-Konzentration bei im Referenzbereich liegenden Konzentrationen von FT4 und FT3. Ätiologisch, in Kombination mit anderen Ursachen, kommen solitäre autonome Knoten, leichte Formen der Immunhyperthyreose, eine Thyreoiditis in Frage. Es ist wichtig zu dokumentieren, dass es sich um ein persistierendes Problem handelt, deshalb ist die Bestimmung des TSH nach 3–6 Monaten zu wiederholen. Denn insbesondere die Patienten mit subnormalen TSH-Werten (über 0,05 mIU/l) neigen zur spontanen Remission. Das ist besonders der Fall bei Patienten mit M. Basedow, weniger bei denjenigen mit autonomen Knoten. Da es sich bei der SH um eine milde Form der Hyperthyreose handelt, sind schädliche Wirkungen auf das kardiovaskuläre System (2,8-fach höhere Häufigkeit des Vorhofflimmerns bei über 60 jährigen) und das Skelettsystem zu erwarten. Es wird empfohlen /31/ Personen ≥ 65 J. mit TSH-Werten unterhalb des Referenzbereichs so zu behandeln wie jüngere SH-Patienten mit Risikofaktoren (kardiovaskuläre Morbidität, Osteoporose) und/oder hyperthyreoten Symptomen.

Schilddrüsenerkrankungen in der Schwangerschaft (SS) /8363744/: In den USA wurde bei 4 % der Frauen die zur Schwangerschaftsvorsorge kamen eine latente oder manifeste Hypothyreose diagnostiziert, bei 0,4 % eine manifeste Hyperthyreose und bei 0,6 % eine latente Hyperthyreose /43/.

Hypothyreose : Bei Schwangeren sind TSH-Werte im ersten Trimenon > 2,5 mIU/l und > 3,0 mIU/l im zweiten Trimenon pathologisch. FT4 sollte bestimmt werden bei einem TSH-Wert > 2,5 mIU/l um den Status der Patientin als subklinische oder manifeste Hypothyreose zu klassifizieren. Autoantikörper gegen Schilddrüsengewebe wurden bei 50 % der Schwangeren mit latenter und bei 80 % mit manifester Hypothyreose nachgewiesen. Die unbehandelte Hypothyreose in der Schwangerschaft ist assoziiert mit Präeklampsie, vorzeitiger Entbindung und Fehlgeburt. Eine Beobachtungsstudie fand bei Kindern im Alter von 8 Jahren von Müttern, die in der Schwangerschaft eine Hypothyreose und autoimmune Thyreoiditis hatten, einen um 7 Punkte niedrigeren IQ, die Rate der Kinder mit einem IQ unter 85 war 4 fach höher als bei Kindern von Müttern die in der Schwangerschaft keine Schilddrüsenerkrankung hatten /44/.

Transiente Hyperthyreose : Die häufigste Ursache der Hyperthyreose in der Schwangerschaft ist die transiente Hyperthyreose. Abhängig von der geographischen Region kommt die transiente Hyperthyreose bei 1–3 % der Frauen vor die schwanger werden und beruht auf einer hohen Konzentration von hCG. Die transiente Hyperthyreose ist auf das erste Drittel der Schwangerschaft begrenzt und kann mit einer Hyperemesis gravidarum, die bei 0,5–10 auf 1.000 dieser Schwangere auftritt, assoziiert sein. Labordiagnostisch ist TSH niedrig und FT4 erhöht.

Immunhyperthyreose: Die Immunhyperthyreose tritt erstmalig bei 0,1–1 % der Schwangerschaften auf. Am häufigsten handelt es sich um das Rezidiv einer Hyperthyreose. Unabhängig davon, ob es sich um ein Rezidiv handelt und der M. Basedow operativ, radiologisch oder medikamentös behandelt wurde oder ob er erstmalig auftritt, immer sind TSH-Rezeptorantikörper (TR-Ak) nachweisbar. Diese passieren die Plazenta und der Fetus läuft die Gefahr eine transiente Hyperthyreose zu erleiden, die noch in die ersten 6 Lebensmonate reichen kann, bis die mütterlichen Antikörper eliminiert sind. Erst wenn ab der SSW 10–12 die fetale Schilddrüse beginnt Hormon zu bilden, haben die TR-Ak eine Bedeutung. Die Schilddrüse beginnt durch die Stimulation graduell zu wachsen und der Fetus wird ab einem bestimmten Zeitpunkt hyperthyreot. Sind bei der Schwangeren im letzten Trimenon eine hohe Konzentration an TR-Ak nachweisbar, ist das der Hinweis auf eine neonatale Hyperthyreose. Beim Neugeborenen ist die TSH-Sekretion supprimiert und mit zunehmender Elimination der TR-Ak geht die neonatale Hyperthyreose in eine sekundäre Hypothyreose über, bis eine reguläre TSH-Sekretion wieder hergestellt ist.

Nicht autoimmune Ursachen einer Hyperthyreose: Toxische multinoduläre Struma, toxisches Adenom und faktische Thyreotoxikose

Labordiagnostik: Bei einem TSH-Wert unter 0,1 mIU/l im ersten Trimester sind die Ananese und der klinische Befund wichtig. Die Bestimmung von FT4 und evtl. FT3 unter Anwendung der Trimenon-spezifischen Referenzwerte sollte erfolgen (Tab. 30.1-5 – Referenzbereiche von TSH und Schilddrüsenhormonen in der Schwangerschaft). Die TR-Ak sind wichtig zur Diagnose der Immunhyperthyreose. Bei Vorliegen einer multinodulären Struma ist die Bestimmung von FT3 hilfreich zur Beurteilung ob ein T3 toxisches Syndrom vorliegt.

Manifeste Hypothyreose: Etwa 99 % der Hypothyreosen sind primär bedingt und kommen mit und ohne Struma vor. Hypothyreosen haben vorwiegend eine autoimmune oder iatrogener Genese, sind kongenital bedingt oder beruhen auf einem Jodmangel. Eine Verminderung des aktiven Schilddrüsengewebes kann entzündlicher Natur sein oder aus einer operativen Behandlung, Strahlentherapie oder Behandlung mit strumigenen Substanzen resultieren. Weltweit ist der Jodmangel und in Nicht-Jodmangelgebieten die autoimmune Thyreoiditis die Ursache der Hypothyreose. Die Hypothyreose tritt gehäuft im Alter auf, so haben etwa 1 % der Personen über 60 J. in Deutschland eine Hypothyreose.

Kongenitale Hypothyreose /44/: Die neonatale Hypothyreose hat eine Inzidenz von 1 auf 4.000 Neugeborene. Das Verhältnis weiblich/männlich ist 2 : 1. Die unbehandelte neonatale Hypothyreose führt zur mentalen Retardierung und zum retardierten Wachstum. Da eine sofortige Behandlung des Neugeborenen mit Schilddrüsenhormon erforderlich ist, erfolgt die Diagnosestellung in den ersten Lebenstagen. Ursache ist zu 85 % eine Dysgenese der Schilddrüse und zu 15 % ist diese zentral bedingt (hypophysär-hypothalamisch). Bei den Dysgenesefällen ist zu 45–60 % die Schilddrüse ektop gelagert und zu 15–35 % besteht eine Athyreose. Zweck des neonatalen Hypothyreose-Screening ist die frühzeitige Diagnose milder, moderater und schwerer Formen der kongenitalen Hypothyreose. Die Bestimmung von TSH ist die sensitivste Untersuchung. Untersucht werden sollen Frühgeburten, Kinder mit zu niedrigem Geburtsgewicht, kranke Neugeborene, auf eine Intensiveinheit verlegte Neugeborene und Zwillinge. Siehe weiterführend Tab. 30.2-5 – Verhalten des TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen.

Eine normale Entwicklung zeigen 90 % der Kinder, die im neonatalen Screening als auffällig diagnostiziert werden. Es besteht kein Entwicklungsunterschied zwischen moderaten und schweren Fällen, wenn die Behandlung innerhalb der ersten beiden Lebenswochen durch Substitution mit einer L-Thyroxindosis von 19–15 μg/kg/Tag begonnen wird. Ursachen für eine negative Entwicklung trotz Behandlung sind ein zu später Therapiebeginn, eine unzureichende Anfangsdosierung, eine schlechte therapeutische Compliance und ein ungünstiges sozioökonomisches Milieu.

Thyreoiditis /44, 45/: Die Thyreoiditis ist eine Inflammation der Schilddrüse unterschiedlicher Ätiologie. Sie kann mit einer normalen, verminderten oder erhöhten Schilddrüsenfunktion einhergehen. Die Differenzierung erfolgt anhand des klinischen Bildes, der Geschwindigkeit des Auftretens klinischer Symptome, der Familienanamnese und den Prodromi. Die klinische Einteilung der Thyreoiditis basiert auf dem Beginn und der Dauer der Erkrankung. Unterschieden werden die akute, subakute, chronische und die post partum Thyreoiditis.

Suppurative Thyreoiditis: Eine akute, meist bakteriell bedingte seltene Thyreoiditis, die bei jungen Menschen vom Sinus piriformis, einem Überrest der vierten Schlundtasche, die den Oropharynx mit der Schilddrüse verbindet, ausgeht. Die Erreger sind häufig Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken. Auch kann die Infektion aus der Umgebung über den Blutweg oder die Lymphwege kommen. Betroffen sind bevorzugt Patienten mit prä-existenter Schilddrüsenerkrankung und immunkompromittierte Patienten. Meist präsentieren sich die Patienten mit akutem unilateralen vorderem Nackenschmerz, mit Fieber, Dysphagie und Dysphonie.

Labordiagnostik: Erhöhte Blutsenkungsreaktion, Leukozytose mit Linksverschiebung. Die Entzündungsreaktion kann eine Hyperthyreose verursachen durch Freisetzung von gespeichertem Schilddrüsenhormon in die Zirkulation.

Subakute lymphozytäre Thyreoiditis: Diese Thyreoiditisform gehört zum Spektrum der autoimmunen Thyreoiditiden und hat einen Anteil von 1–25 % an den Hyperthyreosen. Die lymphozytäre Thyreoiditis ähnelt in ihrer Pathologie der Hashimoto-Thyreoiditis, hat aber im Vergleich zu dieser viel weniger lymphozytäre Keimzentren und keine oder nur eine geringe Fibrose. Zu 50–60 % haben die Patienten eine leichte Struma und ein Teil eine milde Hyperthyreose, die oft nur mehrere Monate dauert.

Labordiagnostik: Leichte Erhöhung von FT4 oder FT3, 60 % der Patienten haben anti-TPOAk und anti-TgAk in niedriger Konzentration, es besteht eine Assoziation mit HLA-DR3 und HLA-DR5.

Autoimmune Thyreoiditis (AIT) /42/: Die AIT vom Hashimoto-Typ, der Prototyp der chronisch lymphatischen Thyreoiditis, ist eine inflammatorische Erkrankung mit Struma, lymphozellulärer Infiltration der Schilddrüse und unterschiedlichen Stadien der Funktionseinschränkung. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine Autoimmunerkrankung mit zellulärer und humoraler Immunantwort mit Antikörpern gerichtet gegen Thyreoglobulin (anti-TgAk) und Schilddrüsenperoxidase (anti-TPOAk).

Der klassische Hashimoto-Thyreoiditis Phänotyp ist eine feste gummiartige Schilddrüse und mit einem hohen Titer an anti-TPOAk und anti-TgAk. Es existieren viele Varianten des Phänotyps:

  • Der strumöse Typ ist die hypertrophe Form und wird häufig bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert. Dieser Typ ist nicht nur durch die lymphozytäre Infiltration charakterisiert, sondern auch das erneute Wachstum von Follikeln, die durch zytotoxische T-Zellen zerstört wurden.
  • Nicht selten geht die hypertrophe AIT in die atrophische Verlaufsform über. Dabei kommt es zum bindegewebigen Umbau der Schilddrüse mit gummiharter Struma und hohen Konzentrationen von anti-TPOAk und anti-TgAk.
  • Jedoch gibt es abweichend von diesem Prototyp viele Variationen mit Subtypen, bei denen die Antikörper an den TSH-Rezeptor binden und dessen Funktion hemmen. Es kommt zu keiner Gewebedestruktion, aber zu einer deutlichen Hypothyreose. Bei anderen Subtypen bleibt die Funktion erhalten, aber es liegt eine deutliche Struma vor.

Gewöhnlich beginnt die Erkrankung in der frühen Phase mit einer leichten lymphozytären Infiltration der Schilddrüse, die häufig nicht erkannt wird. Die Patienten sind euthyreot. Es folgt dann, häufig bei Frauen ab dem Alter von 40 J., eine dichte lymphoide Infiltration mit zunehmender destruktiver Thyreoiditis. Danach folgt als letzte Phase die Fibrosierung und plasmazelluläre Infiltration. Klinisch bestimmt die Hypothyreose im fortgeschrittenen Stadium das Bild.

Labordiagnostik: TSH, FT4- und FT3-Konzentration sind vom Stadium abhängig. Bei klinischen Symptomen ist TSH meist erhöht, FT4 und FT3 sind am unteren Referenzbereichswert oder leicht erniedrigt, anti-TPOAk und anti-TgAk haben eine hohe Konzentration. Es besteht eine Assoziation mit HLA-DR3. Siehe auch Tab. 30.5-2 – TPO-Antikörper bei Erkrankung der Schilddrüse.

Postpartale Thyreoiditis /8, 44/: Bei der postpartalen Thyreoiditis (PPT) handelt es sich um eine postpartale Dysfunktion der Schilddrüse bei Frauen, die vor der Schwangerschaft euthyreot waren. Ätiologisch besteht eine autoimmune Erkrankung mit einer erhöhten Konzentration von anti-TPOAk und anti-TGAk, lymphozytären Abnormitäten, Komplementaktivierung, erhöhter Konzentration von IgG1, erhöhter Aktivität von Natural killer cells und eine Assoziation zu den HLA Haplotypen DR 3, DR 4, DR 5 /44/. Die Prävalenz der PPT beträgt etwa 5 % und bei denjenigen mit anti-TPOAk oder anti-TgAk im ersten Schwangershaftsdrittel sogar 33–50 %. Auch bei Frauen mit einer anderen Autoimmunerkrankung ist die Prävalenz der PPT erhöht und beträgt 25 % bei der chronisch viralen Hepatitis, 14 % bei Lupus erythematodes, 44 % bei denjenigen mit vorherigem Gestationsdiabetes und ist viermal höher beim Diabetes Typ 1. Bei Frauen, die nach einer PPT wieder genesen, besteht die Wahrscheinlichkeit nach einer neuen Schwangerschaft wieder an einer PPT zu erkranken 70 %. Die klassische Form der PPT beginnt mit einer transienten Hyperthyreose gefolgt von einer transienten Hypothyreose und kehrt etwa 1 Jahr postpartum in eine euthyreote Stoffwechsellage zurück. Der klinische Verlauf variiert, etwa ein Viertel der Patienten haben den genannten klassischen Verlauf, ein Viertel hat eine Hyperthyreose und die Hälfte eine Hypothyreose.

Die hyperthyreote Phase läuft typischerweise in den Monaten 2–6 postpartum ab, kann aber auch bis zu einem Jahr andauern. Alle Phasen der Hyperthyreose enden spontan.

Die hypothyreote Phase verläuft typischerweise in den Monaten 3–12 und etwa 10–20 % der Fälle gehen in eine permanente Hypothyreose über. Berücksichtigt werden sollte aber, dass auch noch ein Jahr postpartum 50 % der Frauen hypothyreot sind /8/.

Klinisch sind die meisten Patientinnen asymptomatisch. In der hypothyreoten Phase klagen sie über Symptome wie Kälteintoleranz, Nervosität, Palpitationen und etwa 10 % haben eine postpartale Depressionen.

Labordiagnostik: Die effektivste Untersuchung ist die Bestimmung von TSH. Bei einem pathologischen Wert sollte FT4 bestimmt werden um das Ausmaß der Hypo- oder Hyperthyreose festzustellen. Bei Patienten mit vermindertemTSH sollten TRAK bestimmt werden um eine Immun- Hyperthreose auszuschließen /47/. Bei Patientinnen mit Depression sollte bestimmt werden TSH, FT4, anti-TPOAk und anti-TgAK /44/. Siehe auch Abb. 30.1-3 – Typischer Verlauf von T4 und T3 und TSH bei postpartaler Thyreoiditis.

Schilddrüsenkarzinom: Das Schilddrüsenkarzinom hat einen Anteil von 1,6 % an neu diagnostizierten Karzinomen und bei Personen unter 20 J. von 3,6 %. Das Verhältnis Frauen zu Männer ist 3 : 1. Siehe auch Beitrag 28.22 – Thyreoglobulin.

Die Einteilung erfolgt nach dem zellulären Ursprung des Karzinoms:

  • Differenzierte Karzinome (papillär und follikulär). Die Zellen dieser Karzinome nehmen Jod auf, sezernieren Thyreoglobulin (Tg) und sind TSH responsiv /48/. Tg-Werte ab 75 μg/l sind ein spezifischer Marker für diese Karzinome. 20–30 % der Patienten mit papillärem Karzinom zeigen eine Rekurrenz und diejenigen mit einer BRAFV600E-Mutation haben einen mehr aggressiven Phänotyp.
  • Nichtdifferenzierte Karzinome wie das medulläre und das anaplastische Karzinom /49/. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (Medullary thyroid carcinoma, MTC) auch C-Zellkarzinom genannt, macht 3–10 % aller malignen Schilddrüsentumoren aus. Das MTC tritt zu 75 % sporadisch auf und zu 25 % familiär im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ A (MEN 2A; MTC, Hyperparathyreoidismus, Phäochromozytom), einer MEN 2B (MTC, Phäochromozytom, Schleimhautneurinome, Ganglioneuromatose, marfanoider Habitus) und als familiäres MTC ohne Beteiligung weiterer Organe. Die C-Zellen des MTC produzieren Calcitonin, und der Übergang der C-Zellhyperplasie in ein Mikrokarzinom kann durch einen Anstieg des Serumcalcitonins im Pentagastrin-Test in einem Teil der Fälle erkannt werden. Siehe auch Beitrag 28.12 – Calcitonin.

Tabelle 30.1-4 Subklinische Funktionsstörungen (Erkrankungen) der Schildddrüse

Latente (subklinische) Hyperthyreose /6/: Bei der subklinischen Hyperthyreose ist der TSH Wert subnormal (≤ 0,4 mIU/l) und die Konzentration der Schilddrüsenhormone (FT4, FT3) liegt im mittleren bis oberen Referenzbereich. 65–75 % der Personen mit subklinischer Hyperthyreose haben TSH-Werte im Bereich von 0,1 bis 0,4 mIU/l (milde oder subklinische Hyperthyreose). Eine Progression zur manifesten Hyperthyreose kann erfolgen, besonders wenn der TSH-Wert unter 0,1 mIU/l beträgt /45/. Einige ältere Menschen haben einen solchen Wert ohne Vorliegen einer Schilddrüsenerkrankung. Wahrscheinlich besteht in diesen Fällen eine Verschiebung der Stellwerte der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse.

Mit einer Progression von der latenten zur manifesten Hyperthyreose kann die subklinische Hyperthyreose mit klinischen Symptomen einhergehen. Ältere Menschen mit subklinischer Hyperthyreose sind gewöhnlich asymptomatisch, aber jüngere Personen können eine leichte adrenerge Symptomatik aufweisen. Besteht keine klinische Symptomatik sollten wiederholt Untersuchungen von TSH durchgeführt werden, denn der TSH-Wert ist bei bis zu 50 % der Personen transient. Die subklinische Hyperthyreose bei Patienten mit autonomen Schilddrüsenknoten und die multinoduläre Struma persistieren oder schreiten fort, aber bei der Immunhyperthyreose besteht eher die Tendenz, dass die TSH-Werte in Richtung normal gehen.

Die Symptomatik der subklinischen Hyperthyreose kann mit derjenigen der manifesten Hyperthyreose vergleichbar sein. So können auch kardiovaskuläre Beschwerden (z.B. Vorhofflimmern, Herzversagen, koronare Herzerkrankung), Knochenschwund, kognitive Schwäche oder Demenz bei Personen über 65 Jahren mit schwerer subklinischer Hyperthyreose auftreten/46/.

Latente (subklinische) Hypothyreose /4, 47/: Die subklinische Hypothyreose ist ein labordiagnostischer Status mit einem erhöhten TSH Wert bei einer Konzentration der Schilddrüsenhormone FT4 und FT3 im Referenzbereich. Die Prävalenz beträgt 3 bis 10 %, ist häufiger bei Frauen und nimmt im Alter generell zu. Die subklinische Hypothyreose ist häufiger in Regionen mit ausreichender Jodversorgung und in der weißen kaukasischen Bevölkerung. In der Bevölkerung Nordamerikas werden erhöhte TSH Konzentrationen bei bis zu 15 % bei Menschen im Alter von 70 Jahren gefunden. Oft geht die subklinische Hypothyreose bei Erwachsenen mit einer leichten Struma einher, aber die Assoziation ist bei Kindern deutlich stärker.

Aufgrund des TSH Werts wird die subklinische Hypothyreose in zwei Kategorien eingeteilt:

  • Leicht erhöhte TSH Werte (4,0–10,0 mIU/l); diese kommen bei etwa 90 % der Personen mit subklinischer Hypothyreose vor
  • Stärker erhöhte TSH Werte (> 10,0 mIU/L).

Die Bestimmung von FT4 ist erforderlich zum Ausschluss eine manifesten Hypothyreose.

Zur Gewährleistung einer sicheren Diagnose sind wiederholte Messungen im 2–3 monatigen Abstand erforderlich, um verschiedene Einflüsse und Störfaktoren zu eliminieren:

  • Die zirkadiane Variation; diese ist niedriger bei der subklinischen Hypothyreose als bei Euthyreose.
  • TSH kann erhöht sein bei Patienten mit irregulärem Schlafverhalten, nach schwerer körperlicher Arbeit, bei Depression und bei Nachtschichtarbeitern (der nächtliche TSH-Gipfel tritt später auf).
  • TSH kann erhöht sein bei schmerzhafter Thyreoiditis, nach Absetzen von L-Thyroxin, in der Rekonvaleszenz einer schweren Allgemeinerkrankung und unter Behandlung mit Medikamenten wie Lithium und Amiodaron.

Ätiologisch beruht eine persistente subklinische Hypothyreose meist auf einer Autoimmunthyreoditis oder zu einem geringen Anteil auf Loss of function mutations der Gene des TSH Rezeptors. Da die chronische Autoimmunthyreoiditis eine der häufigsten Ursachen der subklinische Hypothyreose ist, kann die Bestimmung von anti-TPOAk und anti-TgAk zu einer Abklärung führen.

Patienten mit subklinischer Hypothyreose und TSH-Werten ≥ 10 mIU/L haben ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse /48/. Die Bestimmung von Schilddrüsen-Autoantikörpern hilft die Progression zur manifesten Hypothyreose bei der autoimmunen Form abzuschätzen, aber es ist fraglich, ob diese Form unabhängig für ein kardiovaskuläres Ereignis verantwortlich ist /49/. Auch wenn keine Symptome vorliegen wird bei der subklinischen Hypothyreose bei Patienten (< 65–70 Jahre) mit TSH > 10 mIU/L eine L-Thyroxintherapie empfohlen. Bei symptomatischen Patienten (< 65–70 Jahre) und TSH < 10 mIU/L, die auf eine Hypothyreose hinweisen, kann eine Therapie mit L-Thyroxin in Betracht gezogen werden. Der TSH Wert sollte bei denjenigen mit L-Thyroxintherapie alle 2 Monate kontrolliert werden und die Dosis so angepasst werden, dass TSH im Bereich unter 2,5 mIU/l liegt /47/. Alte Menschen(> 80–85 Jahre) mit TSH-Werten ≤ 10 mIU/L sollten nach einer wait-and-care Strategie behandelt werden, aber nicht mit L-Thyroxin.

Tabelle 30.1-5 Referenzbereiche von TSH (mIU/l) und Schilddrüsenhormonen in der Schwangerschaft nach einer Schweizer-Studie /18/ und einer U.S.-Studie /19/. Angabe von FT4 und FT3 in ng/l (pmol/l).

Parameter

1. Trimenon

2. Trimenon

3. Trimenon

TSH (mIU/l) /18/

0,088–2,83

0,200–2,79

0,307–2,90

FT4 /18/

8,18–14,20 (10,53–14,20)

7,40–12,18 (9,53–15,68)

6,70–10,57 (8,63–13,61)

FT3 /18/

2,29–4,04 (3,52–6,22)

2,21–3,75 (3,41–5,78)

2,16–3,63 (3,33–5,59)

TSH (mIU/l) /19/

0,13–4,15

0,36–3,77

FT4 /19/

7,9–13,8 (10,16–17,76)

7,1–12,6 (9,13–16,21)

Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5 bei Lit. /18/ und der Perzentilen 5 und 98 bei Lit. /19/. Eine weltweite Übersicht gibt Lit. /8/

Tabelle 30.1-6 Schweregrade der Strumaendemie /50/

Grad

Endemische Strumapopulation

I

Jodausscheidung > 44,6 nmol/mmol Creatinin/24 h; normale psychische und mentale Entwicklung

II

Jodausscheidung 44,6–22,3 nmol/mmol Creatinin/24 h; Hypothyreoserisiko, aber kein Kretinismus-Risiko

III

Jodausscheidung < 22,3 nmol/mmol Creatinin/24 h; erhebliches endemisches Kretinismus-Risiko

Tabelle 30.1-7 Effekte von Medikamenten auf Funktion der Schilddrüse. Mit freundlicher Erlaubnis nach Lit. /11/

Medikation

Klinik und Laborbefunde

Wirkung auf die hypothalamisch-hypophysäre Kontrolle der Schilddrüse

  • Das synthetische Retinoid Hexaroten induziert eine rasche Suppression der Sekretion von TSH.
  • Checkpoint Inhibitoren wie CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozytenantigen 4) bewirken eine Hypophysitis, und der anti-CTLA Antikörper Ipilimumab verursacht in unterschiedlichem Ausmaß eine destruktive Hypophysitis mit zentraler Hypothyreose, einer Insuffizienz der Nebennierenrinde und einen Hypogonadismus, der bei 3-10% der Patienten unter Behandlung eines Melanoms auftritt. PD-1 (Inhibitor des programmierten Zelltodes) verursacht eine primäre Dysfunktion der Schilddrüse.
  • Glucokortikoide, Dopaminagonisten, Somatostatinanaloga und Metformin üben eine hemmende Wirkung auf die Freisetzung von TSH aus, ohne dass es zu einer Verminderung von T4 im Serum kommt.

Wirkung auf die Freisetzung von Schilddrüsenhormon

  • Lithium verursacht eine Struma und Hypothyreose. Es hemmt die Pinozytose der Kolloid haltigen Schilddrüsenfollikel.
  • Die Medikation von Substanzen mit einem hohen Gehalt an Jod wie Kontrastmittel zur Verwendung in der Komputertomographie oder zur röntgenologischen Darstellung der Gallengänge oder Pharmaka wie Amiodaron werden teilweise dejodiert und führen zur Ausbildung einer Hypothyreose. Ein Überschuss von thyreoidalem Jod hemmt die Synthese von Schilddrüsenhormon, was auf dem Wolff-Chaikoff Effekt beruht. Der besagt, dass die Aufnahme von großen Mengen an Jod zu einer Hypothyreose führt.

Autoimmune Wirkung auf die Schilddrüse

  • Die Therapie mit unspezifischen Immun stimulierenden Cytokinen wie IL-2 oder Interferon alpha bei Patienten mit Karzinom resultiert bei 15-50 % der Patienten zu einer Dysfunktion der Schilddrüse.
  • Der monoklonale Antikörper Atemzutumab, der gegen CD52 gerichtet ist, führt zur Autoimmunität der Schilddrüse aufgrund der Verminderung von zirkulierenden T-Zellen und B-Zellen.

Direkte Schädigung der Schilddrüse

  • Amiodaron hat einen direkten toxischen Effekt auf Thyreozyten und verursacht eine destruktive Thyreoiditis.
  • Eine zielgerichtete Krebstherapie mit Inhibitoren der Tyrosinkinase kann mit dem erhöhten Risiko einer Thyreoiditis assoziiert sein.

Veränderung der Proteinbindung von Schilddrüsenhormon

  • Orale Östrogene führen zu einer Zunahme des Thyroxin bindenden Globulins.
  • Selektive Modulatoren des Östrogenrezeptors (Methadon, Heroin, Mitotan, Fluouracil) führen zu einer Zunahme des Thyroxin bindenden Globulins.

Aktivierung von Stoffwechsel und Ausscheidung

  • Die Konversion von T4 zu T3 wird durch Medikamente gehemmt, z.B. Amiodaron, Propranolol, Dexamethason und andere Glucokortikoide.

Absorption von Schilddrüsenhormon Präparaten

  • Eine Hemmung der gastrointestinalen Aufnahme oraler Schilddrüsenpräparate wie Levothyroxin wird gehemmt durch Eisensulfat, Kalziumkarbonat, Aluminiumhydroxid, Sucralfat, Gallensäure-Maskierungsmittel und Raloxifen. Levothyroxin sollte 4 Stunden vor Therapie mit diesen Pharmaka eingenommen werden oder kurz vor dem zu Bett gehen.

Tabelle 30.1-8 Empfehlungen zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Schilddrüsenerkrankungen – obligate Erstuntersuchungen; nach Lit. /51/

Erkrankung

Empfehlung

Struma mit euthyreoter Stoffwechsellage

  • Schilddrüsensonographie.
  • Bestätigung einer euthyreoten Stoffwechsellage durch die Bestimmung von TSH, eventuell ergänzt durch FT4 und TT3 (FT3).

Schilddrüsenautonomie

  • Bestimmung von TSH, eventuell ergänzt durch FT4 und TT3 (FT3) zur Prüfung der Schilddrüsenstoffwechsellage.
  • Bei TSH-Konzentrationen ≤ 0,4 mIU/l ist in jedem Fall die Bestimmung von FT4 und TT3 (FT3) erforderlich, um eine manifeste Hyperthyreose nachzuweisen oder auszuschließen.
  • Schilddrüsensonographie, Schilddrüsenszintigraphie mit TcO4.

Immun-Hyperthyreose

  • Bestimmung von FT4 und TT3 (FT3) zur Bestätigung einer hyperthyreoten Stoffwechsellage.
  • Schilddrüsensonographie.

Die GGT und ALT sowie ein Blutbild sollten vor Beginn einer antithyreoidalen Therapie bestimmt werden.

Hypothyreose und Autoimmunthyreoiditis

  • Bestimmung von TSH, evtl. ergänzt durch FT4.
  • Bei einer TSH-Konzentration > 4 mIU/l muss FT4 bestimmt werden, damit eine manifeste Hypothyreose nachgewiesen oder ausgeschlossen werden kann.
  • Schilddrüsensonographie.

Tabelle 30.2-1 Nomenklatur der Generation des TSH-Tests

Generation

Funktionelle Sensitivität (mIU/l)

I

< 0,5

II

< 0,1

III

< 0,01

IV

< 0,001

Tab. 30.2-2 Diagnostische Bewertung des TRH-Tests

TSH Antwort

Diagnostische Bewertung

Anstieg unter 2 mIU/l

Fehlende TSH-Antwort in Kombination mit:

  • Normaler FT4 und FT3 Konzentration bei klinischer Euthyreose und einem peripher balanzierten metabolischen Status weist auf eine Anzahl von Funktionsstörungen hin, z.B. eine Störung der Schilddrüsen-Hypophysen Rückkopplung, bedingt durch den Beginn einer autonomen Hormonbildung der Schilddrüse, eine frühe Form des M. Basedow oder eine Therapie mit Schilddrüsenhormon.
  • Erhöhten FT4 und FT3 Werten kann auf eine manifeste Hyperthyreose oder eine adäquate Therapie mit L-Thyroxin bedingt sein.
  • Erniedrigter FT4 und FT3 Konzentrationen kann auf eine sekundäre Hypothyreose hinweisen.

Anstieg um 2–25 mIU/l (bis zu 30 mIU/l nach oralem TRH)

Angemessener TSH Anstieg. Sind FT4 und FT3 im Referenzbereich, kann eine Funktionsstörung der Schilddrüsen-Hypophysen Rückkopplung ausgeschlossen werden.

Anstieg mehr als 25 mIU/l (bis mehr als 30 mIU/l nach oralem TRH)

Eine überschießende TSH Antwort in Kombination mit:

  • Normalem FT4 und FT3 ist hinweisend auf eine latente (subklinische)Hypothyreose, eine abnorme Verwertung von Jod, einen extremen nutritiven Jodmangel oder das frühe Stadium einer chronischen Thyreoiditis.
  • Vermindertem FT4 (und FT3) ist hinweisend auf eine manifeste Hypothyreose.

Tabelle 30.2-3 Referenzbereiche für TSH

Feten

  • SSW 19–27: 4,1 ± 1,4 mIU/l
  • SSW 28–38: 6,9 ± 2,4 mIU/l
  • SSW 36–42: 4,2 ± 1,5 mIU/l

Angabe von Mittelwert ± 1 s

Kinder /12/

  • 1–3 Tage

5,2–14,6

  • 1–4 Wochen

0,4–16,1

  • 2–12 Monate

0,6–8,1

  • 2–6 Jahre

0,5–4,5

  • 7–11 Jahre

0,7–4,1

  • 12–19 Jahre

0,5–3,6

Angaben in mIU/l und der Perzentilen 2,5 und 97,5.

Erwachsene

  • 0,40–4,2 mIU/l /13/
  • 0,30–3,6 mIU/l /14/

Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5.

Tab. 30.2-4 Ursachen niedriger TSH Werte, nicht bedingt durch eine latente (subklinische) Hypothyreose /1/

  • Am Ende des ersten Trimesters der Schwangerschaft.
  • Bei der Non-thyroidal illness Schwerkranker, unter der Therapie mit hohen Dosen von Glucokortikoiden. oder mit Dopaminagonisten.
  • Bei einem Teil der älteren Menschen ohne scheinbare Schilddrüsenerkrankung.
  • Bei einigen Schwarzen als Folge der Verteilung der TSH Werte in der Gesamtbevölkerung.
  • Bei einem Teil der Raucher.
  • TSH ist zwar unterhalb des Referenzbereichs, aber normal für die Person, da der untere Wert des Referenzbereichs nur die 5. oder 2,5. Perzentile der Gesamtbevölkerung repräsentiert.

Tabelle 30.2-5 Verhalten des TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen

Hyperthyreose: TSH Konzentrationen unter 0,01 mIU/l sind der Indikator einer Hyperthyreose, bedingt durch eine Immunhyperthyreose, toxische multinoduläre Struma, toxisches Adenom oder postpartale Thyreoiditis.

Noduläre Schilddrüsenerkrankung: Eine wesentliche Ursache der TSH Suppression bei normalem FT4 und FT3 sind noduläre Veränderungen der Schilddrüse. Diese nehmen mit dem Alter zu und betragen in Abhängigkeit von der Region 10–50 %, wenn mit Ultraschall untersucht wird. Etwa 10 % der Patienten haben heiße und etwa 10 % warme Knoten, die also beide hyperfunktionell sind. Nach einer Studie /15/ haben die meisten Patienten mit noch messbarem TSH (> 0,01 bis 0,39 mIU/l) und normalen FT4- und FT3-Werten eine noduläre Schilddrüsenerkrankung mit heißen Knoten. Die TSH Konzentration ist ein Prädiktor der Malignität bei Patienten mit Schilddrüsenknoten. So ist das Risiko eines Schilddrüsenkarzinoms bei TSH Werten unter 0,4 mIU/l gering, nimmt ab 0,9 mIU/l zu und ist am höchsten bei Konzentrationen über 5,5 mIU/l /16/. Die Wahrscheinlichkeit für Malignität betrug 16 % bei TSH-Werten unter 0,06 mIU/l, 25 % für den Bereich 0,40–1,39 mIU/l, 35 % für Konzentrationen im Bereich 1,40–4,99 mIU/l und 52 % bei denjenigen mit Werten ≥ 5,0 mIU/l /17/.

Hypothyreose: TSH Konzentrationen über 20 mIU/l weisen sicher auf eine Hypothyreose hin, auch wenn dafür klinisch keine Anzeichen vorliegen. Der nächste Schritt bei unklarer TSH Erhöhung ist die Bestimmung von FT4. Ist der Wert grenzwertig oder leicht erniedrigt, ist die Bestimmung von anti-TPOAk und anti-TgAk und der Lipide wichtig, da sie häufig bei autoimmuner Hypothyreose erhöht sind.

Subklinische Hypothyreose /6/: Bei der latenten oder subklinischen Hypothyreose liegt TSH oberhalb des Referenzbereichs und FT4 im Referenzbereich (Tab. 30.1-4 –Latente Hypothyreose).

Kongenitale Hypothyreose /18/: Biochemische Kriterien, die den Beginn einer Therapie erfordern, sind TSH-Werte ≥ 40 mIU/l im Kapillarblut beim neonatalen Screening. Der Wert wird kontrolliert durch eine venöse Blutentnahme. Ist der Wert im neonatalen Screening < 40 mIU/l soll mit einer Therapie gewartet werden, bis der TSH-Wert der venösen Blutentnahme vorliegt. Der Beginn einer Therapie mit Levothyroxin erfolgt wenn:

  • Eine FT4 Konzentration unterhalb des Alters-entsprechenden Wert des Referenzbereichs liegt.
  • Der TSH Wert > 20 mIU/l beträgt, auch wenn FT4 im Referenzbereich ist.

Ist im venösen Blut der TSH Wert ≥ 6–20 mIU/l nach dem Lebenstag 21, geht es dem Baby gut und liegt die FT4-Konzentration im Referenzbereich, so wird folgendes Vorgehen empfohlen:

  • Eine Untersuchung (Bildgebung) gewählt, die eine definitive Diagnose ermöglicht.
  • Abwarten, Gespräch mit der Familie ob Therapie, eventuell nochmalige Untersuchung.

Das erste therapeutische Monitoring 1–2 Wochen nach Therapiebeginn umfasst die Bestimmung von FT4 oder TT4 und TSH 4 h nach der letzten Verabreichung von levothyroxin. Die Konzentration von TSH soll im Alters entsprechenden Referenzbereich liegen, die von FT4 oder TT4 in der oberen Hälfte des Referenzbereichs. Eine Reduktion der LT4-Dosierung sollte nicht auf Grund des Anstiegs eines einzelnen FT4-Werts erfolgen.

Folgeuntersuchungen: Diese sollten erfolgen alle 2 Wochen bis das TSH normal ist, dann alle 1–3 Monate bis zum Alter von 12 Monaten und bis zum Ende des Wachstumsalters alle 2–4 Monate.

Hypophysenadenom: TSH sezernierende Adenome haben eine Anteil von 1,1 % an den Hypophysenadenomen. Hohe oder normale TSH Konzentrationen mit erhöhten Werten von FT4 und FT3 sind wichtige diagnostische Kriterien, die aber relativ spät auftreten. Wenn diese Befunde evident werden liegt meist schon ein Makroadenom vor /19/.

Schwangerschaft /20/: Die normale Schwangerschaft geht einher: Mit einer erhöhten Ausscheidung von Jod, der Erhöhung von Thyroxin bindenden Globulin (TBG) im Serum, einer verstärkten Bildung von Schilddrüsenhormon und der Schilddrüsen stimulierenden Wirkung von hCG. Alle diese Änderungen haben einen Einfluss auf die Untersuchungen zur Schilddrüsenfunktion der Schwangeren. Nach der Empfängnis erhöht sich die Konzentration des TBG und die des totalen T4 (TT4) nimmt ab der 7. Schwangerschaftswoche (SSW) zu und erreicht einen Gipfelwert in der Nähe der SSW 16. Die Konzentrationen von TT4 und TBG bleiben bis zum Ende der Schwangerschaft hoch. Im ersten Trimester stimuliert hCG direkt den TSH Rezeptor, erhöht die Synthese der Schilddrüsenhormone und bewirkt eine Senkung von TSH. Deshalb haben Schwangere eine niedrigeres TSH als vor der Schwangerschaft und der untere TSH Grenzwert, der bei Nicht-Schwangeren 0,40 mIU/l beträgt, ist bei 15 % der Schwangeren im ersten Trimenon niedriger.

Empfehlungen bei Verdacht auf Hypothyreose /20/:

  • Die Bestimmung von TSH wird bei allen Frauen empfohlen die schwanger werden wollen Das geschieht, um einer Infertilität vorzubeugen.
  • Bei mit Levothyroxin behandelten hypothyreoten Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte TSH präkonzeptionell bestimmt werden. Die Dosierung von Levothyroxin sollte so gewählt werden, dass TSH im Bereich zwischen unterem Grenzwert (0,4 mIU/l) und 2,5 mIU/l liegt.
  • Frauen mit latenter (subklinischer) Hypothyreose, die sich einer IVF oder intra zytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) unterziehen, sollten mit Levothyroxin behandelt werden. Die Zielsetzung der Behandlung ist ein TSH Wert unter 2,5 mIU/L.
  • In der Schwangerschaft ist die maternale Hypothyreose definiert als ein TSH Wert der oberhalb des Grenzwertes Schwangerer liegt. Ein oberer Grenzwert von etwa 4,0 mIU/l kann angenommen werden. Für die meisten kommerziellen TSH Tests, bedeutet dieser obere Grenzwert, dass der Grenzwert der Nicht-Schwangeren um etwa 0,5 mIU/L niedriger liegt.
  • Schwangere mit einer latenten oder manifesten Hypothyreose (behandelt oder unbehandelt) oder diejenigen mit dem Risiko einer Hypothyreose (z.B., Patienten die euthyreot sind aber anti-TPOAk und anti-TgAk positiv, diejenigen nach Entfernung eines Teils der Schilddrüse oder diejenigen nach einer Radiojodtherapie) sollten ein TSH Monitoring erfahren, etwa alle 4 Wochen bis zur Schwangerschaftsmitte und ab der SSW 30 mindestens einmal.

Der TSH Wert im Serum fällt im ersten Trimester der normalen Schwangerschaft als physiologische Reaktion der stimulierenden Wirkung von hCG auf den TSH Rezeptor ab. Typischerweise erfolgt der hCG Gipfelwert zwischen der SSW 7 und 16. Bei etwa 5 % der Schwangeren kann dadurch der TSH Wert unter 0,5 mIU/L in dieser Zeit abfallen. Die häufigste Ursache der Hyperthyreose von Frauen im gebärfähigen Alter ist die autoimmune Hyperthyreose, die vor der Schwangerschaft eine Prävalenz von 0,4–1,0 % hat und in der Schwangerschaft von 0,2 %.

Empfehlungen bei Verdacht auf Hyperthyreose /20/:

  • Frauen mit einer autoimmunen Hyperthyreose sollten vor einer Schwangerschaft stabil euthyreot eingestellt werden.
  • Wird ein supprimiertes TSH in der Schwangerschaft festgestellt müssen durchgeführt werden: Klinische Untersuchung, FT4 und TT4. Die Bestimmungen von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor und von TT3 können zur Abklärung der Ätiologie hilfreich sein.
  • Zur Behandlung der Hyperthyreose bei Schwangeren siehe Lit. /20/.
  • Eine Überwachung des Feten sollte bei Schwangeren mit unkontrollierter Hyperthyreose erfolgen, und zwar in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft. Bei Frauen mit erhöhten TSH-Rezeptor
  • Antikörpern (über 3-fach dem oberen Referenzbereichswert) sollte die Überwachung zu jeder Zeit in der Schwangerschaft erfolgen.

Siehe auch Tab. 30.5-2 –Anti-TPOAk bei Schilddrüsenerkrankungen.

Krankhafte Adipositas: In den Industrienationen nimmt die Fettsucht epidemische Ausmaße an. So hatten in 2005 in den USA 23,9 % der Bevölkerung einen BMI ≥ 30 kg/m2 und von diesen 5 % eine krankhafte Fettsucht (BMI ≥ 40 kg/m2). Ein erheblicher Anteil der Personen mit krankhafter Fettsucht hat eine subklinische Hypothyreose. Im Vergleich zu normgewichtigen Kontrollen mit TSH-Werten von 1,2 ± 0,46 mIU/l und FT3-Werten von 3,41 ± 0,54 ng/l hatten krankhaft Fettsüchtige TSH-Werte von 1,8 ± 0,83 mIU/l und FT3-Werte von 3,08 ± 0,47 ng/l /21/.

TSH unter therapeutischen Bedingungen: Die Normalisierung von TSH unter Radiojodtherapie nach 6 Monaten ist das Zeichen einer erfolgreichen Therapie /22/. Nach Operation einer benignen Schilddrüsenkrankheit (ohne euthyreote Struma endemica) sollten unter Therapie mit Levothyroxin, wenn uni- und multifokale Autonomien vorlagen, TSH-Werte von 0,5–2,0 mIU/l angestrebt werden, beim M. Basedow und nach Thyreoiditis Werte im Referenzbereich /23/.

Unter Therapie der Hypothyreose mit Levothyroxin wird eine TSH-Konzentation von 0,5–2,0 mIU/l als das optimale therapeutische Ziel von der National Academy of Clinical Biochemistry angesehen /24/. Unter der Einnahme von Östrogenen unter Therapie hypothyreoter Frauen mit Levothyroxin steigt die Konzentration des TSH von im Mittel 0,9 ± 1,1 auf 3,2 ± 3,1 mIU/l an, auf Grund einer Zunahme von TBG, wodurch die Konzentration von FT4 abfällt /25/.

Schwangere mit manifester oder subklinischer Hypothyreose sollten eine solche Dosierung von Levothyroxin erhalten, dass TSH im Bereich von 0,5 –2,5 mIU/l liegt.

Lithiumtherapie übt einen thyreostatischen Einfluss aus. Das führt zu einem Anstieg von TSH und einer Strumaprävalenz von 40–50 % bei diesen Patienten /26/.

Über- und Unterdosierung der substitution mit Schilddrüsenhormon: Die Prävalenz der Unter- oder Überdosierung von Schilddrüsenhormon ist beachtlich bei Patienten ≥ 65 J. Wird ein TSH-Wert < 0,45 mIU/l als Überdosierung bewertet und eine Konzentration über 4,5 mIU/l als Unterdosierung so waren von 339 Patienten 43 % im euthyreoten Bereich, 41 % hatten ein zu niedriges TSH und 16 % ein zu hohes TSH /27/. Wesentliche Ursache der Überdosierung war ein zu niedriges Körpergewicht. Mit jeder Gewichtsminderung um 10 kg nahm die Odds-Ratio einer Überdosierung um den Faktor 1,65 zu. Patienten mit Niereninsuffizienz hatten weniger häufig niedrige TSH-Werte. Der Diabetes mellitus war mit zu niedrigen oder zu hoher TSH Konzentration assoziiert.

In einer Untersuchung bei Schwangeren im ersten Trimenon mit subklinischer oder manifester Hypothyreose und Bewertung einer Überdosierung bei TSH-Werten unter 0,40 mIU/l und einer Unterdosierung bei Werten über 4,0 mIU/l lagen 51 % im euthyreoten Bereich, 30 % hatten ein zu niedriges und 19 % ein zu hohes TSH /28/.

Statintherapie: Statine werden zur Senkung des LDL-Cholesterins eingesetzt können aber auch den TSH-Wert bei Personen mit normaler Schilddrüsenfunktion und -morphologie senken. Die Odds-Ratio einer Pseudohypothyreose bei Patienten die Statine einnehmen beträgt 3,6 /29/.

Makro-TSH /30/: Bei 0,6 % der Proben mit TSH > 10 mIU/l ist TSH an IgG gebunden, FT4 aber im Referenzbereich.

Tabelle 30.2-6 Qualitätskriterien für TSH-Assays, modifiziert nach Lit. /3/

  • Funktionelle Sensitivität (kleinste Konzentration, die mit einem Variationskoeffizienten von ≤ 20 % gemessen wird) von ≤ 0,01 mIU/l.
  • Kreuzreaktivität von < 0,01 % möglichst < 0,001 % mit Glykoproteinen wie hCG, FSH, LH.
  • Parallelität der Verdünnungskurven von Patientenseren zur Standardkurve (± 10 %).
  • Präzise Messung von Standardmaterial, das zum Patientenserum hinzugegeben wurde (± 10 %).
  • Messung von WHO- oder MRC-Standards mit ± 5 % des erwarteten Werts.
  • Kein High dose hook effect bis zu einer Konzentration von 300 mIU/l.
  • Keine Interferenz durch heterophile Antikörper.

Tabelle 30.3-1 Referenzbereiche für TT4 und FT4

Erwachsene /1/

  • TT4

56–123 μg/l (72–158 nmol/l)

  • FT4

9,9–16,2 ng/l (12,7–20,8 pmol/l)

* Angaben für Perzentilenbereich 2,5–97,5 %

Kinder

Alter

TT4* /3/

FT4** /4/

(μg/l)

(nmol/l)

(ng/l)

(pmol/l)

Nabelschnurblut

60–131

77–167

6,6–27

8,5–35

1 + 2 Tg.

107–258

138–332

8,3–31

10,7–40

3–30 Tg.

78–197

100–254

4,8–23

6,2–30

2–12 Mon.

54–138

69–178

8,5–18

10,9–23

2–6 J.

53–123

68–158

9–17

11,6–22

7–11 J.

60–111

77–143

9–17

11,6–22

12–19 J.

49–107

63–138

9–16

11,6–21

* Perzentilenbereich 5–95 %
** Perzentilenbereich 2,5–97,5.

Umrechnung in Stoffmengenkonzentration:
– ng/l × 1,287 = pmol/l
– μg/l × 1,287 = nmol/l

Tabelle 30.3-2 Beurteilung von FT4 und T4

FT4 bzw. TT4

Diagnostische Aussage

Referenzbereich

  • Gesunde Schilddrüse.
  • Endemische Jodmangelstruma bei peripherer Euthyreose.
  • Unter thyreosuppressiver Behandlung (oberer Referenzbereich).
  • Unter thyreosubstitutiver Behandlung.
  • Subklinische Hyperthyreose, z.B. das Frühstadium fokaler oder disseminierter Autonomien, gelegentlich Immunhyperthyreose.
  • Isolierte T3-Hyperthyreose, z.B. Frühform einer thyreoidalen Autonomie bei Immunhyperthyreose.
  • Subklinische Hypothyreose.

Erhöht

Hyperthyreose

  • Autonomes Adenom, multinoduläre toxische Struma.
  • Immunhyperthyreose.
  • Evtl. Frühstadium einer subakuten Thyreoiditis oder einer Hashimoto-Thyreoiditis.
  • Hyperthyreosis factitia.
  • Unter thyreosuppressiver Therapie (letzte Einnahme von Levothyroxin weniger als 24 h vor der Blutentnahme).
  • Evtl. Jodprämedikation, z.B. mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln oder jodhaltigen Medikamenten.
  • Als Rarität bei einem Hypophysentumor.

Erniedrigt

Hypothyreose

  • Primäre (thyreogene) Hypothyreose, z.B. bei chronischer Thyreoiditis, iatrogen nach Strumaresektion oder nach Radiojodtherapie.
  • Unter thyreostatischer Behandlung.
  • Angeborene Formen.
  • Extremer Jodmangel.
  • Sekundäre (zentrale) Hypothyreose.

Tabelle 30.3-3 Zustände und Erkrankungen mit veränderter Konzentration von FT4 und/oder TT4

Einnahme oraler Kontrazeptiva /18/: Frauen mit normaler Morphologie der Schilddrüse haben im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Kontrazeptiva höhere Konzentrationen von TT4 und TT3, bei normalen Konzentrationen von FT4 und TSH, aber niedrigere FT3-Werte. Als Ursache wird eine gesteigerte hepatogene Synthese von TBG angenommen.

Östrogen-Therapie in der Postmenopause /19/: Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion stieg innerhalb von 12 Wochen nach Beginn einer Östrogentherapie die TT4-Konzentration von 80 ± 9 μg/l (103 ± 12 nmol/l) auf 104 ± 15 μg/l (134 ± 19 nmol/l) an. Die TBG-Konzentration nahm in dieser Zeit von 20,3 ± 3,5 mg/l auf 31,3 ± 3,2 mg/l zu /19/. Frauen mit Hypothyreose unter Östrogentherapie zeigten ähnliche Anstiege von TT4 und Tg, was zeigt, dass sie einen höheren Bedarf an Thyroxin haben und somit unter Östrogentherapie einer höheren Dosierung von Levothyroxin bedürfen, wenn sie hypothyreot sind.

Schwangerschaft /20/: Die Konzentration von FT4 nimmt mit zunehmender Schwangerschaftsdauer ab. Bei Bestimmung mit Isotopenverdünnung LC/MS/MS waren x ± s bei Nichtschwangeren 9,3 ± 2,5 ng/l, im ersten Trimenon 11,3 ± 2,3 ng/l, im zweiten Trimenon 9,2 ± 3,0 ng/l und im dritten Trimenon 8,6 ± 2,1 ng/l. Mit einem Immunoassay betrugen die Werte in den selben Proben im ersten Trimenon 10,5 ± 2,2 ng/l, im zweiten Trimenon 8,8 ± 1,7 ng/l und im dritten Trimenon 8,9 ± 1,7 ng/l.

Transiente Hypothyroxinämie Frühgeborener /21/: Eine transiente Hypothyroxinämie ist häufig bei den Frühgeborenen. Die Inzidenz einer TT4-Konzentration unter 65 μg/l (84 nmol/l) beträgt nahezu 50 % bei allen vor der 30. SSW Geborenen und 25 % bei allen anderen Frühgeborenen. Es liegen ebenfalls erniedrigte FT4-Konzentrationen vor. Diese sind aber nicht so stark erniedrigt wie diejenigen von TT4. Die FT4-Werte sind etwa denjenigen gesunder Erwachsener vergleichbar und deutlich höher als bei kongenitaler Hypothyreose. Trotzdem ist aber die FT4-Konzentration Frühgeborener im Mittel nur halb so hoch wie diejenige von termingerecht geborenen Kindern. Die Hypothyroxinämie korrigiert sich spontan nach 4–8 Wochen.

Transiente Hypothyreose Frühgeborener /21/: Es handelt sich um einen temporären Jodmangel Frühgeborener, der durch ein niedriges FT4 und ein erhöhtes TSH charakterisiert ist. Während die Inzidenz in Belgien etwa 20 % bei den Frühgeborenen ist, beträgt sie in den USA und Japan etwa 1 auf 50.000. Die Nabelschnurwerte waren bei diesen Kindern normal. Die Hypothyreose entwickelt sich in den ersten beiden Lebenswochen, die TSH-Konzentration ist hoch. Die Jodausscheidung im Harn ist vermindert, ebenso die Jodspeicherung der Schilddrüse. Die Hypothyreose kann durch Jodgabe korrigiert werden und normalisiert gewöhnlich nach 2–3 Monaten. In Jodmangelgebieten kann es auch bei reif geborenen Kindern zu einer transienten Hypothyreose kommen, wenn massiv Jod verabreicht wird.

Kontrolle bei Levothyroxin-Substitution: Unter Therapie mit Levothyroxin ist die FT4-Konzentration im Serum höher als nach dem TSH-Wert zu erwarten wäre. Eine mangelnde T3-Sekretion der Schilddrüse soll verantwortlich sein.

Der Zeitraum zwischen Tabletteneinnahme und Blutentnahme ist wesentlich für die TT4- und FT4-Konzentration. Bei athyreoten Patienten, die 150–200 mg Levothyroxin täglich einnehmen, kommt es zu einem Anstieg von TT4- und FT4 um 20 % nach 1–4 Std., nach 9 Std. wird wieder der Ausgangswert erreicht. TSH und FT3 zeigen keine Veränderungen der Serumkonzentration /6/. Die Blutentnahmen sollten 12 h, besser 24 h nach der letzten Medikation erfolgen. Patienten mit multinodulärer Struma unter Substitutionstherapie hatten FT4 Werte von etwa 15 ng/l (19,3 pmol/l). Patienten, die zusätzlich eine Helicobacter pylori Gastritis hatten, benötigten zur Erzielung der gleichen FT4 Konzentration eine 20–30 % höhere tägliche Dosierung /22/.

Akute Hepatitis: Es kann ein FT4 Anstieg resultieren auf Grund einer verminderten Konversion von T4 zu T3.

Medikamenteneinfluss: Heparin, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin führen zu einem Anstieg von FT4 durch Verdrängung des T4 von den Bindungsproteinen.

Ketoazidose: Bei diabetischer Ketoazidose und Hungerzuständen ist FT4 erhöht, da Ketonkörper T4 aus seiner Bindung verdrängen.

Amiodaron: Amiodaron ist ein antiarrhythmisches Medikament, das 370 g Jod pro kg enthält. Zu Therapiebeginn resultiert ein Abfall von FT4 mit einem transienten TSH-Anstieg. Es handelt sich um die Folge der inhibierenden Jodwirkung auf die Schilddrüse. Im Verlauf der Behandlung ist FT4 erhöht, FT3 erniedrigt, reverse T3 erhöht und ebenfalls TSH auf bis zu 20 mIU/l. Ursache ist die hemmende Wirkung von Amiodaron auf die Deiodaseaktivität und den TSH-Rezeptor der Schilddrüse. Unter Langzeittherapie normalisiert TSH oder ist leicht supprimiert. Häufige Laborbefunde sind dann: TSH normal oder leicht supprimiert, FT4 20–30 % oberhalb des oberen Referenzbereichswerts, FT3 leicht erniedrigt oder im unteren Teil des Referenzbereichs /23/.

FT4-Erhöhung bei fehlender TSH-Suppression: Diese Konstellation kann vorkommen: Bei kritisch Kranken, TSH-sezernierenden Tumoren, Schilddrüsenhormonresistenz und Störung des Immunoassays, wenn Antikörpern gegen T4 vorliegen.

Familiäre dysalbuminämische Hyperthyroxinämie (FDH): Es handelt sich um eine autosomal dominante Erkrankung auf Grund einer erhöhten T4-Affinität von Albumin. Albumin ist ein niedrigaffiner hochkapazitiver Träger für T4. Bei der FDH sind 30–40 % des T4 an Albumin gebunden. Erhöht sind TT4 und FT4, wenn mit einem Einschritt-Immunoassay gemessen wird, bei den Zweischritt-Immunoassays ist FT4 normal, auch FT3 /24/.

Tabelle 30.3-4 Referenzbereiche von TT3 und FT3

Erwachsene /17/

  • TT3

0,78–1,82 μg/l (1,2–2,8 nmol/l)*

  • FT3

2,5–4,4 ng/l (3,9–6,7 pmol/l)*

* Angaben für den Perzentilenbereich 2,5–97,5, die Werte wurden mit dem Testkit eines Herstellers ermittelt.

Kinder /4/

Alter

TT3

FT3

(μg/l)

(nmol/l)

(ng/l)

(pmol/l)

0–3 Tg.

1,0–2,9

1,5–4,5

1,9–7,9

3,0–12,1

4–30 Tg.

0,6–2,4

0,9–3,7

1,9–5,3

3,0–8,1

2–12 Mon.

0,8–2,8

1,2–4,3

1,6–6,4

2,4–9,8

2–6 J.

0,8–2,5

1,3–3,9

1,9–5,9

3,0–9,1

7–11 J.

0,9–2,2

1,4–3,4

2,7–5,1

4,1–7,9

12–19 J.

0,8–2,1

1,3–3,3

2,3–5,6

3,5–5,0

* Perzentilenbereich 2,5–97,5, die Werte wurden mit dem Testkit eines Herstellers ermittelt.

Umrechnung in Stoffmengenkonzentration:
– ng/l × 1,54 = pmol/l
– μg/l × 1,54 = nmol/l

Tabelle 30.3-5 Bewertung von TT3 und FT3 /14/

TT3 bzw. FT3

Diagnostische Aussage

Im Referenz­bereich

  • Euthyreose.
  • Subklinische Hyperthyreose.
  • Hypothyreose, da kompensatorisch intra- und extrathyreoidal mehr T4 in T3 umgewandelt wird.
  • Bei guter Compliance unter L-T3-Suppressionstherapie.
  • Bei Jodmangel ist FT4 am unteren Referenzbereich oder erniedrigt und FT3 bzw. TT3 am oberen Referenzbereich oder erhöht.

Erhöht

  • Hyperthyreose (häufig) überproportionaler Anstieg von FT3 bzw. TT3 in Relation zum TT4.
  • Bei 5–10 % der Hyperthyreosen ist ausschließlich das TT3 und FT3 erhöht.
  • Gestörte Hormonbindungskapazität (nur TT3 erhöht, FT3 normal).
  • Gabe von T3-haltigen Hormonpräparaten.
  • Ein erhöhtes oder ansteigendes FT3 oder TT3 können das frühe Zeichen eines Hyperthyreoserezidivs sein.
  • Die Abnahme der FT3-Konzentration bzw. TT3-Konzentration ist ein frühes Zeichen der Behandlung einer Hyperthyreose.
  • Bei Verdacht auf Non-thyroidal illness weist ein erhöhtes FT3 bzw. TT3 bei supprimiertem TSH eher auf eine Hyperthyreose hin.
  • Unter Amiodarontherapie weist ein erhöhtes oder inadäquat hohes FT3 bzw. TT3 auf eine induzierte Hyperthyreose hin.
  • Bei kongenitaler Struma kann ein erhöhtes FT3 bzw. TT3 vorliegen, bedingt durch eine defekte Thyreoglobulinsynthese.
  • Ein erhöhtes FT3 bzw. TT3 wird häufiger bei TSH-sezernierenden Hypophysentumoren gemessen.
  • Bei lange bestehender multinodulärer Struma und Jod-induzierter Hyperthyreose geht dieser nicht selten eine FT3 bzw. TT3-Erhöhung voraus.
  • Bei der Schilddrüsenhormonresistenz ohne klinische Hyperthyreosezeichen wird öfters eine FT3 bzw. TT3-Erhöhung gesehen.
  • Während einer Schilddrüsen-Suppressionstherapie kann FT4 erniedrigt sein, aber trotzdem ein T3-Überschuss bestehen.

Erniedrigt

  • Ausgeprägte Hypothyreose. Bei latenter Hypothyreose kompensatorischer FT3- bzw. TT3-Anstieg.
  • Bei Langzeittherapie mit Thyreostatika.
  • Chronisch Schwerkranke und ältere Menschen mit verminderter Konversion von T4 zu T3, sogenanntes Low-T3-Syndrom oder Non-thyroidal illness. Dabei meist Anstieg des reverse-T3.

Tabelle 30.3-6 Prävalenz des Low T3-Syndroms in Abhängigkeit von der Nierenfunktion /15/

eGFR [ml × min–1 × (1,73 m2)–1]

Prävalenz (%)

≥ 90

8,2

≥ 60 aber unter 90

10,9

Unter 60 aber ≥ 30

20,8

Unter 30 aber ≥ 15

60,6

Unter 15

78,6

Tabelle 30.4-1 Diagnostische Bewertung der Schilddrüsenfunktion anhand des TT4/TBG-Quotienten /2/

TT4/TBG-Quotient

Funktionslage

4,3 ± 1,2

Euthyreose

1,1 ± 0,9

Hypothyreose

11,2 ± 3,6

Hyperthyreose

Angabe von x ± 1 s

Tabelle 30.5-1 Prävalenz von Thyreoglobulin-Antikörpern bei verschiedenen Erkrankungen und Zuständen*, nach Lit. /9/

Erkrankung

Prozent

Hashimoto-Thyreoiditis

60–80

Immunhyperthyreose

30

Subakute Thyreoiditis

10–20

Endemische Struma

7–14

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

2–45

Idiopathischer M. Addison

87

Diabetes mellitus Typ 1 (Kaukasier)

50

Pulmonale Sarkoidose

27

Vitiligo

1,5

Frauen mit wiederholten Aborten

23

Ältere Frauen

32

* Bestimmung erfolgte mit RIA bzw. ELISA

Tabelle 30.5-2 Verhalten von anti-TPOAk bei Schilddrüsenerkrankungen

Immunhyperthyreose (M. Basedow): In Abhängigkeit von der Literatur haben 45–80 % der Patienten bei der Erstuntersuchung eine erhöhte Konzentration von anti-TPOAk.

Latente (subklinische Hypothyreose): Die Prävalenz der subklinischen Hypothyreose beträgt 4–10 % in der erwachsenen Bevölkerung. Nach der NHANES-III-Studie betrug die subklinische Hypothyreose 4,3 % in der Bevölkerung der USA bei einem TSH-Referenzbereich von 0,39–4,9 mIU/l. In der Gesamtpopulation waren 18,5 % der Frauen und 8,6 % der Männer positiv für anti-TPOAk. Die Häufigkeit der anti-TPOAk Erhöhung war signifikant mit der reduzierten Schilddrüsenfunktion assoziiert, nahm mit dem Alter zu, war bei Frauen höher als bei Männern und bei Weißen höher als bei Schwarzen. Die Prävalenz der anti-TPOAk Erhöhungen ist größer als diejenige erhöhter TSH-Werte /16/.

Mit dem Alter kommt es in der Schilddrüse zu anatomischen Veränderungen. Das Gewicht nimmt ab, ebenso die Größe der Follikel und ihr Kolloidgehalt. Auch nimmt die Fibrose, begleitet von einer lymphozytären Infiltration zu. Diese Veränderungen führen nicht zu einer Verminderung der Konzentration von T4, aber dessen Halbwertszeit ist von 6,7 auf 9,3 Tage verlängert in der 7. Lebensdekade. Auch nimmt zwar die Prävalenz der anti-TPOAk mit dem Alter zu, aber nur eine Minorität älterer Patienten mit anti-TPOAk hat auch erhöhte TSH Werte. Demgegenüber haben 40–70 % der älteren Menschen mit TSH-Erhöhung eine erhöhte Konzentration der anti-TPOAk. Die Zunahme der Prävalenz von anti-TPOAk mit dem Alter soll eher Krankheits- als Alters-bedingt sein. Bei Menschen über 80 J. nimmt die Häufigkeit der anti-TPOAk-Positivität wieder ab.

Patienten mit Niereninsuffizienz haben häufiger eine subklinische Hypothyreose und eine Erhöhung der anti-TPOAk als Nierengesunde. So betrug bei einer GFR unter 60 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] die Konzentration der anti-TPOAk 510 ± 2.741 kIU/l bei einer GFR über 90 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] aber nur 96 ± 402 kIU/l /17/.

Manifeste Hypothyreose: Die Hypothyreose ist relativ häufig und hat bei Frauen über 18 J. eine Prävalenz von 3–10 %. Risikofaktoren für die Ausbildung einer Hypothyreose sind weibliches Geschlecht, die Präsenz von anti-TPOAk und eine chronische Hepatitis C-Infektion, denn die Prävalenz der Hypothyreose bei einer Therapie mit Interferon-α beträgt 7–39 % /16/.

Die autoimmune Thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) ist häufiger bei Frauen als bei Männern (9 : 1), tritt gewöhnlich in der 4–5. Lebensdekade auf und hat eine genetische Assoziation zu HLA-DR3, HLA-DR4 und HLA-DR5. TSH ist erhöht, FT4 und FT3 sind im Referenzbereich. Anti-TPOAk sind in über 70 % der Fälle positiv und anti-TgAk zu 40–70 %. Generell gilt für die autoimmune Thyreoiditis: Je höher die initiale TPOAk-Konzentration und je höher der TSH-Wert, um so schneller die Progression. Patienten mit autoimmuner hypothyreoter Thyreoiditis haben zu über 90 % eine erhöhte anti-TPOAk Konzentration. Empfohlen wird folgendes Vorgehen bei Verdacht auf eine autoimmune Thyreoiditis /9/:

  • Patienten mit euthyreoter Struma sollten auf anti-TPOAk untersucht werden. Eine hohe Konzentration (≥ 2.000 kIU/l) spricht für eine chronische autoimmune Thyreoiditis.
  • Patienten mit subklinischer Thyreoiditis sollten auf anti-TPOAk untersucht werden, um Personen zu erkennen, bei denen eine Progression zu einer Hypothyreose mit FT4-Erniedrigung zu erwarten ist. Ein Anstieg der anti-TPOAk bei jährlicher Kontrolle weist darauf hin.
  • Liegt eine Erniedrigung von FT4 vor, sollte eine Ursachenabklärung der Struma erfolgen. Das kann zum einen der Jodmangel sein. Kommt der Patient aber nicht aus einer Jodmangelregion, ist eine primäre Hypothyreose in Erwägung zu ziehen oder inaktivierende TSH-Rezeptormutationen, die erst im Erwachsenenalter auftreten können. In diesen Fällen sind die anti-TPOAk normal.

Bei Kindern und Jugendlichen ist die Hashimoto-Thyreoiditis die wesentliche Schilddrüsenerkrankung und oft mit einem polyglandulären Syndrom oder der Coeliakie assoziiert. So entwickelten in einer Studie 10,5 % der Kinder mit Coeliakie in Sardinien ab einem Alter von 10 J. eine autoimmune Thyreoiditis. Bei Kindern, die bei Diagnose der Coeliakie schon eine autoimmune Thyreoiditis hatten, waren die anti-TPOAk hoch. Trotz Gluten-freier Diät persistierten die anti-TPOAk noch 2–9 Jahre /18/.

Anti-TPOAk sinken bei den meisten Hashimoto-Patienten unter Therapie ab. So war bei Patienten mit einem Mittelwert von 4.779 ± 4.099 kIU/l vor Therapie nach 3 Monaten ein Abfall um 8 % zu verzeichnen, nach einem Jahr um 45 % und nach 5 Jahren um 70 %. Aber nur 20 % der Patienten hatten nach 5 Jahren Normalwerte (unter 100 kIU/l) /19/.

Schwangerschaft: Bei 12.000 Schwangeren in der 17. SSW im Staate Maine/USA wurde die Schilddrüsenfunktion untersucht. 2,3 % hatten TSH-Werte über 6 mIU/l /19/. 70 % derjenigen mit erhöhten TSH-Werten hatten auch eine erhöhte Konzentration von anti-TPOAk im Vergleich zu 11 % der Kontrollen. In einem Review von 14 Beiträgen, in denen 14.148 Schwangere untersucht wurden, betrug die Prävalenz erhöhter anti-TPOAk oder anti-TgAk 10,8 %. Schwangere mit Diabetes Typ 1 hatten eine Prävalenz erhöhter anti-TPOAk von 32 % /20/. Zwischen anti-TPOAk, anti-TgAk und der femininen und maskulinen Fertilität besteht eine komplexe Beziehung, die bisher noch ungeklärt ist. Siehe auch Tab. 30.2-5 –TSH bei Schilddrüsenerkrankung und Non-thyroidal illness.

Subklinische Hypothyreose in der Schwangerschaft: Die subklinische Hypothyreose erhöht das Schwangerschaftsrisiko bei anti-TPOAk positiven Schwangeren. So wird bei Schwangeren mit anti-TPOAk und TSH-Konzentrationen von 2,5–5,0 mIU/l eine Fehlgeburtenrate von 6,1 % angegeben im Vergleich zu 3,6 % bei Schwangeren mit TSH-Werten unter 2,5 mIU/l. Die Behandlung mit Levothyroxin in der Frühschwangerschaft soll die Rate der Fehl- und Frühgeburten senken /21/.

Spontanabort und Schilddrüsen-Autoantikörper: Der spontane Schwangerschaftsverlust oder Fehlgeburten haben einen Anteil von 17–31 % aller Schwangerschaften. Prospektive Studien haben gezeigt, dass bei Schwangeren die positiv für anti-TPOAk oder anti-TgAK sind, die Gefahr des Verlusts der Schwangerschaft 2 fach (17 % vs. 8,4 %) bzw. 4 fach (13,3 % vs. 3,3 %) erhöht ist /21/.

Frühgeburt und Schilddrüsen-Autoantikörper: Prospektive Studien haben gezeigt, dass bei Schwangeren die positiv für anti-TPOAk oder anti-TgAK sind die Gefahr einer Frühgeburt 2 fach (16 % vs. 8 %) bzw. 3 fach (26,8 % vs. 8,0 %) erhöht ist /21/.

Risiko einer erstmaligen postpartalen Depression: Frauen mit einem erhöhten anti-TPOAk in der Frühschwangerschaft haben das erhöhte Risiko einer postpartalen Depression (Depression selbst berichtet). Das longitudinale Muster der postpartalen Depression entsprach in einer Studie demjenigen des postpartalen anti-TPOAk Verlaufs. Das lässt eine Überlappung der Ätiologie der postpartalen Depression mit einer autoimmunen Dysfunktion der Schilddrüse vermuten /22/.

Postpartale Thyreoiditis: Die postpartale Thyreoiditis kommt etwa bei 10 % der Schwangerschaften vor /212324/. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung, die bei prädisponierten Frauen nach der Schwangerschaft offensichtlich wird. Zur Diagnostik und Kontrolle sollten TSH, FT4 und anti-TPOAk bestimmt werden. Die Patientinnen sind anti-TPOAk und anti-TgAk positiv, haben lymphozytäre Abnormalitäten, eine Komplementaktivierung, eine erhöhte IgG1-Konzentration, eine erhöhte NK-Zellaktivität und spezielle HLA-Haplotypen. Schwangere, die im ersten Trimenon anti-TPOAk positiv sind, haben eine 27 fach höhere Wahrscheinlichkeit für eine postpartale Thyreoiditis als anti-TPOAk negative Schwangere.

Bei anti-TPOAk positiven Schwangeren und postpartaler Thyreoiditis muss die Immunhyperthyreose abgegrenzt werden. Eine Struma, eine Ophthalmopathie und eine erhöhte Konzentration von TRAk sprechen eher für eine Immunhyperthyreose.

Amiodaron therapie: Amiodarontherapie kann in 14–18 % der Fälle eine Hypo- oder Hyperthyreose bei Patienten mit scheinbar normaler Schilddrüsenfunktion oder mit präexistierender Schilddrüsenerkrankung verursachen. Generell weist eine erhöhte Konzentration von anti-TPOAk vor Beginn der Behandlung auf eine mögliche Störung der Schilddrüsenfunktion unter Amiodaron hin /25/.

Tabelle 30.5-3 Thyreoglobulinrezeptor Antikörper (TRAk) bei Schilddrüsenerkrankungen

Immunhyperthyreose: Die Immunhyperthyreose ist durch die Präsenz von Autoantikörpern gegen Schilddrüsen assoziierte Antigene wie den TSH Rezeptor (TSHR) charakterisiert. Die Immunhyperthyreose resultiert aus der Präsenz von die Schilddrüse stimulierenden Antikörpern auch als Schilddrüsen stimulierende Immunglobuline (TSI) bezeichnet. Diese aktivieren den TSHR, der auf der Membran der follikulären Schilddrüsenzellen gelegen ist. Einige TRAb sind funktionelle Antikörper und imitieren TSH in der Stimulation der cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) abhängigen Signaltransduktion. Andere TRAb sind Antagonisten des TSHR entweder durch Blockierung der TSH Bindung (TSBAb) oder durch Interaktion mit Epitopen des TSHR, die eine cAMP Produktion hemmen /31/.

Ist die Diagnose einer Immunhyperthyreose bei einem Patienten mit Hyperthyreose fraglich, ist die Bestimmung von TRAk Ausschlag gebend /3/.

Die Unterscheidung der Immunhyperthyreose von anderen Formen der Hyperthyreose wie der multinodulären Struma ist wichtig für das Management des Patienten. Auch ist die Abgrenzung wichtig gegenüber anderen Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse wie der Hashimoto-Thyreoditis oder Autoimmunerkrankungen wie dem autoimmunen polyglandulären Syndrom Typ 1 /3/.

Das Monitoring der Therapie mit antithyroidalen Drugs (ATD) über 12 Wochen zeigte bei Respondern einen Abfall der TRAk kurz nach Beginn der Therapie im Vergleich zu den Non-Respondern /31/. TRAk Werte fallen unter ATD Therapie ab. Konzentrationen der TRAk über 12 IU/l bei Diagnostik der Immunhyperthyreose sind mit einem Risiko des Rückfalls von 60 % innerhalb von 2 Jahren und von 84 % innerhalb von 4 Jahren behaftet. Die Vorhersage des Risikos eines Rückfalls erhöht sich auf über 90 % bei TRAk Werten über 7,5 IU/l nach 12 Monaten oder bei über 3,85 IU/L kurz nach Beendigung der Therapie /34/.

Bei der TRAk positiven Orbitopathie sind die Autoantikörper unabhängige Risikofaktoren der Schwere und helfen, den Verlauf vorauszusagen. So wurden in einer Studie /32/ bei Patienten mit M. Basedow unter Behandlung über 12–24 Monate alle drei Monate die TRAk bestimmt. Betrugen zu den konsekutiven Zeitpunkten die TRAk-Werte 5,7; 2,6; 1,5; 1,5; 1,5 und 1,5 IU/l hatten die Patienten die 2,6–15,6 fache Wahrscheinlichkeit eines milden Verlaufs. Bei konsekutiven Werten von 8,8; 5,1; 4,8; 2,8 und 2,8 IU/l hatten die Patienten die 8,7–31,1-fache Wahrscheinlichkeit eines schweren Verlaufs.

Toxische multinoduläre Struma: Die klassische toxische multinoduläre Struma ist eine Komplikation der multinodulären Struma und die Hypersekretion von Schilddrüsenhormon resultiert aus vielen autonomen Knoten. In der Regel sind die TRAk bei der multinodulären toxischen Struma negativ. In einem Teil der Fälle entwickeln diese Patienten zusätzlich eine Immunhyperthyreose (mixed hyperthyreosis), die an dem Nachweis von TRAk erkennbar ist. In einer Studie /33/ waren bei 17 % der-Patienten mit multinodulärer toxischer Struma TRAk nachweisbar.

Schwangerschaft: Etwa 0,1 % der Schwangeren haben eine Immunhyperthyreose oder waren deswegen in Behandlung, und 2–10 % dieser Schwangeren haben TRAk, die beim diaplazentaren Übertritt eine fetale oder neonatale Hyperthyreose bewirken können. Sind TRAk bei Schwangeren nachweisbar, ist das auch der Fall bei den Feten und Neugeborenen /21/.

Bei allen Schwangeren, die kürzlich mit Radiojod oder chirurgisch wegen einer Immunhyperthyreose behandelt wurden, sollten TRAk in der SSW 24–28 gemessen werden. Ein Wert über dem dreifachen des oberen Grenzwertes erfordert die engmaschige Kontrolle des Feten und eine optimale Zusammenarbeit mit dem Perinatologen. Zeichen einer potentiellen Hyperthyreose sind Tachykardien über 170/min für länger als 10 Minuten, eine intrauterine Wachstumsretardierung, fetale Struma, beschleunigte Knochenreifung, Stauungsinsuffizienz des Herzens und fetaler Hydrops.

Die Therapie mit ATDs in der Frühschwangerschaft ist mit dem erhöhten Risiko kongenitaler Anomalien verbunden; eine frühe ablative Therapie (Radiojod/Chirurgie) sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter mit dem Risiko eines Rückfalls der Immunhyperthyreose in Betracht gezogen werden. TRAk mit Werten ≥ 5 IU/l bei Frauen mit aktueller oder kürzlich behandelter Immunhyperthyreose gehen mit dem erhöhten Risiko einer fetalen oder neonatalen Hyperthyreose einher und benötigen deshalb ein Monitoring in kürzeren Intervallen (alle 4 Wochen) /34/.

Zu weiteren Empfehlungen Schilddrüse und Schwangerschaft betreffend siehe Lit. /24/.

Gewebe Gehirn Hypothalamus Hypophyse Schilddrüse L eber Niere Biologische F aktoren Hemmung NT TRH TSH T3, T4 T4 T4 T3 rT3 T4 T3

Abbildung 30.1-1 Hypothalamisch-hypophysäre thyreoidale Achse. Das im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus gebildete TRH stimuliert die Hypophyse zur Bildung und Sekretion von TSH. Die TSH-Ausschüttung wird durch biologische Faktoren wie Dopamin, Dopaminantagonisten, α-adrenerge Substanzen, Glukokortikoide, Östrogene, Wachstumshormon, Neurotensin beeinflusst. Zirkulierendes Schilddrüsenhormon übt eine Rückkopplungshemmung aus. NT, Neurotransmitter.

5001005010510,50,10,050,010,005 TSH (mIU/l) 0 50 100 150 200 250 300 500 FT4 (nmol/l) 650 < Nachweisgrenze

Abbildung 30.1-2 Inverse log-lineare Beziehung zwischen FT4 und TSH. Die 2,5- und 97,5-Perzentilen sind aufgezeigt. Die FT4-Werte bei einer Konzentration < 0,005 mIU/l sind im waagerechten Balken enthalten. Modifiziert nach Lit. /52/.

Referenz-bereich HyperthyreotePhase1–6 Monate HypothyreotePhase2–8 Monate Erholung

Abbildung 30.1-3 Typischer Verlauf von TT4 und TT3 (unterbrochene Linien) und TSH (solide Linie) bei postpartaler Thyreoiditis. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /51/; modifiziert.

Hyperthyreose-Symptome TSH Normal FT4 Normal Hoch Niedrig FT4 Hoch Normal FT3 Euthyreose TSH-sez. Tumor,T3-, T4-Resistenz,Medikamente,Auto-AK gegen T4 Hoch FT4 Hoch Normal/niedrig Destruktive Thyreoiditis,Hashimoto-Thyreoiditis,Hyperthyreosis factitia Euthyreose Primäre Hyperthyreose Einnahme von T4? Abb. 30-5 Ätiologieabklärung Hoch Normal

Abbildung 30.1-4 Teststrategie bei Verdacht auf Hyperthyreose. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /53/.

Ätiologieabklärung der Hyperthyreose Kürzliche Schwangerschaft? Nein Niedrig Hoch Hyperthyreosisfactitia DestruktiveThyreoiditis,ektope Schilddrüse Schmerzhafte Struma? Art der Struma Nodulär Diffus Keine Nein Ja PostpartumThyreoiditis TPO-Ak, Tg-Ak, Kontrolle FT4, T3 oder FT3 Einzeln M. Basedow TPO-Ak, Tg-Ak Multi ToxischesAdenom Keine klinischenZeichen MultinoduläreHyperthyreose NiedrigeJ-Aufnahme Hohe J-Aufnahme und diffuse Struma Thyreoglobulin Immunhyperthyreose(nicht-palpableStruma; Männer) Positiv Negativ Immunhyperthyreose Bestätigung durch Schilddrüsen-Scan Radioaktive JodspeicherungSchilddrüsen-Scan Ja SubakuteThyreoiditis

Abbildung 30.1-5 Ätiologieabklärung bei primärer Hyperthyreose. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /53/.

Hypothyreose-Symptome TSH Normal Euthyreose Normal Niedrig FT4 HypopituitarismusHypothalamische ErkrankungPhenytoin-BehandlungNicht veresterte Fettsäuren,z.B. Heparinbehandlung Niedrig Hoch FT4 Niedrig Normal Erhöht Normal Hoch Gering PrimäreHypothyreose SubklinischeHypothyreose Risiko für Schilddrüseninsuffizienz AbklärungAbb. 30-7 TPO-AkTg-Ak

Abbildung 30.1-6 Teststrategie bei Verdacht auf Hypothyreose. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /53/.

Ätiologieabklärung der Hypothyreose Kürzliche Behandlung einer Hyperthyreose? Ja Nein Nein PostpartumThyreoiditis SchmerzhafteStruma Nein Ja TPO-Ak,Tg-Ak SubakuteThyreoiditis Ja Nein Hashimoto-Thyreoiditis Primäres Myxödem Ja Nein Medikamenten-bedingte Hypothyreose Antikörper-negative Autoimmunthyreoiditis Erhöht Normal Struma? Medikamenteneinnahme? Ja Kürzliche Schwangerschaft? Behandlungs-bedingte Hypothyreose

Abbildung 30.1-7 Ätiologieabklärung bei primärer Hypothyreose. Mit freundlicher Genehmigung nach Lit. /53/.

4,00,40,01 Serum-TSH (mIU/l) Zentrale Hypothyreose Non-thyroidal illness (NTI) Serum-T4 (μg/l) SubklinischeHyperthyreose PrimäreHyper-thyreose 110

Abbildung 30.2-1 Beziehung zwischen TT4 und TSH bei Gesunden (Kreis), Patienten mit klinischer und subklinischer (latenter) Hyperthyreose, zentraler Hyperthyreose und Non-thyroidal illness (NTI). Auf Grund der Überlappungen ist weder mit T4 noch mit TSH allein oder einer Kombination eine klare Differenzierung möglich. Nur die primäre Hyperthyreose ist gut abzugrenzen. Mit freundlicher Genehmigung und modifiziert nach Lit. /31/.

Klinik: Euthyreose oder Hypothyreose Sonographie: Meist Struma, diffuse Echoarmut TPO-Ak ~70–90% positiv TSH erhöht (>4,5 mIU/l)(ggf. Bestimmung von T3 und fT4) Autoimmunthyreoiditis(Typ Hashimoto oder ggf. atrophische Verlaufsform)

Abbildung 30.5-1 Diagnostik der autoimmunen Thyreoiditis, mit freundl. Genehmigung nach Lit. /4/. Der obere Referenzbereichswert des TSH kann, abhängig vom Labor, zwischen 3,6 und 4,5 mIU/l schwanken.

Klinik: Hyperthyreose (ggf. endokrine Orbitopathie*) Sonographie: Meist Struma, diffuse Echoarmut,verstärkte Durchblutung Ak gegen humanen TSH-Rezeptor(TR-Ak in nahezu 100 % positiv) TSH erniedrigt (< 0,01 mIU/l)(ggf. Bestimmung von T3 und fT4) Immunhyperthyreose (Morbus Basedow)

Abbildung 30.5-2 Diagnostik der Immunhyperthyreose, mit freundl. Genehmigung nach Lit. /5/. * Hinweis auf eine Immunhyperthyreose.

Jodination OH CO OH CH 2 2 J J 2 CH NH 2 + JJ J OH CO OH CH 2 CH NH 2 OH CO OH CH 2 CH NH 2 Arterie DJT J JJ JJ JJ OH OH CH 2 CH 2 CO OH NH 2 O O CH NH 2 CH T3 T4 Anorg. Jod-Pool Peripherie Nahrung Ausscheidung Dejodierung 150–200 μgJodid/Tag Vene T yrosin MJT Jodisation 100–200 μgT3 + T4/Tag CO OH

Abbildung 30.6-1 Intrathyreoidale Hormonjodsynthese. J wird zu J2 oxydiert und an Tyrosin gebunden. Es entstehen 3-Monojodtyrosin (MJT) und 3,5-Dijodtyrosin (DJT). Aus beiden Hormonvorläufern werden 3,5,3’-Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (3,5,3’, 5’-Tetrajodthyronin; T4) gebildet.

T3 T3 T3 T4 T4 T4 Zelle Blutgefäß TR DNA Nukleus mRNA Protein ZBP Mito

Abbildung 30.6-2 Zelluläre Bindungsstellen von T3 und T4 an der Plasmamembran, den Mitochondrien (Mito), auf zytoplasmatischem Bindeprotein (ZBP) und dem nukleären Rezeptor (TR); mit freundlicher Genehmigung und modifiziert nach Lit. /8/.

T3-Rezeptor Proteine m-RNA m-RNA nDNA mt DNA Nukleus (n) Mitochondrium (mt) MRP-RNA Atmungs-enzyme,ATP-Synthase Stimulation dermt DNAReplikation Regulation der Transkrip-tion oder Translation

Abbildung 30.6-3 Regulation der mitochondrialen Enzyminduktion von T3 über den nukleären Rezeptor, modifiziert nach Lit. /8/. Die Bindung von T3 an den nukleären Rezeptor führt:

– Direkt über mRNA zur Synthese von Proteinen.

– Indirekt über eine Regulation von Transkription oder Translation zur Proteinsynthese.

– Zur Stimulation der mitochondrialen (mt) DNA durch die MRP-RNA, einer RNA mit bindungsspezifischer Endoribonuklease-Aktivität.

Co-Repressor Basaler Status ohne T3 TR TRAP BTM GehemmteTranskription TRE TATA T3 BTM Co-Aktivator StimulierteTranskription TRE TATA Co-Repressor T3 TRAP BTM TRE TATA T3 BTM TRE TATA

Abbildung 30.6-4 Wirkung von T3 auf die Gentranskription, mit freundlicher Genehmigung und modifiziert nach Lit. /6/. Schilddrüsenhormon-Rezeptoren (TR) bilden mit Hilfs (auxiliary)-Proteinen (TRAP) Heterodimere. Normalerweise ist das Heterodimer TR-TRAP in Abwesenheit von T3 an das Thyroid responsive element (TRE) gebunden. Dann ist auch die Gentranskription inaktiviert, da ein Co-Repressor an die TR–TRAP und die basale Transkriptionsmaschinerie (BTM) gebunden ist. Die BTM ist ebenfalls an die TATA-Box gebunden. Es handelt sich um denjenigen Ort, an den die RNA-Polymerase bindet und die Transkription beginnt (linkes oberes Bild). Nach Bindung von T3 an TRE verlässt der Co-Repressor das TR–TRAP-Heterodimer (linkes unteres Bild) und ein Co-Aktivator tritt an dessen Stelle (rechtes oberes Bild). Der Co-Activator reagiert mit der BTM und aktiviert die Gentranskription.

Ätherbindungs-Spaltung(DIT) Glucuronidierung(T4G) Oxidative Deaminierung(TA4) Sulfatierung(T4S) Dejodinierung(T3) Dejodinierung(rT3) II O HO CH 2 – CH – COOH NH 2 I I

Abbildung 30.6-5 Wege der Metabolisierung von Schilddrüsenhormong; nach Lit. /3/. G, Glucuronid; S, Sulfat; TA4, Essigsäuremetabolit von T4; DIT, Dijodthyronin; rT3, reverse T3.

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