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Mineralo­kortikoid-Hypertonie

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Mineralo­kortikoid-Hypertonie

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Mineralo­kortikoid-Hypertonie

  31 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Lothar Thomas

31.1 Hypertonie

Die European Society of Cardiology und die European Society of Hypertension bezeichnen Blutdruckwerte ≥ 140/90 mmHg als hohen Blutdruck (Hypertonie). Mindesten drei Messungen an verschiedenen Tagen sollen durchgeführt werden. Der Abstand der Messungen soll mindestens 1–2 Minuten betragen und vor der Messung soll der Patient 3–5 Minuten sitzend pausieren /1/. Ein erhöhter Blutdruck betrifft wahrscheinlich mehr als 1 Milliarde Menschen weltweit. In Deutschland haben annähernd 13 % der Frauen und 18 % der Männer eine erhöhten nicht kontrollierten Blutdruck /2/. Die Weltgesundheitsorganisation hat ermittelt, dass 54 % der Schlaganfälle und 47 % der ischämischen Herzerkrankungen auf einen erhöhten Blutdruck zurückzuführen sind /3/. Die suboptimale Kontrolle des Blutdrucks ist weltweit die häufigste Todesursache und eine rechtzeitige Behandlung kann deren Inzidenz senken und auch die Langzeitkonsequenzen der Hypertonie /4/.

Die meisten Patienten mit erhöhtem Blutdruck haben eine essentielle Hypertonie und es gibt keine Tests zur Untersuchung welche Vorgänge diese Hypertonie verursachen. Die sekundären Formen der Hypertonie wie der Hyperaldosteronismus die Low renin hypertension oder die Phäochromzytom induzierte Erhöhung der Katecholamine müssen differentialdiagnostisch berücksichtigt werden.

Viele nationale Leitlinien fordern einen arteriellen Blutdruck unter 140/90 mmHg und für Diabetiker und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurden Zielwerte von 130/80 mmHg empfohlen. Der National Health und Nutrition Examination Survey 1999–2000 hat gezeigt, dass nur 31 % der Hypertoniker einen kontrollierten Blutdruck unter 140/90 mmHg hatten /5/. Daten der NHANES III Studie zeigen, dass die Prävalenz der Hypertonie progressiv mit dem Body mass index (BMI) zunimmt, von etwa 15 % bei Personen ab einem BMI unter 25 kg/m2 auf etwa 40 % bei denjenigen mit einem BMI von 30 kg/m2 und mehr /6/.

Bis zu 30 % der Patienten mit Hypertonie haben ein niedriges Renin. Die Phänotypen mit Hypertonie und niedrigem Renin können auf einer genetische Ursache beruhen, haben erworbene somatische Mutationen oder Umweltfaktoren spielen eine Rolle. Die Aktivierung des Mineralokortikoid-Rezeptors ist bei allen Phänotypen die wesentliche Ursache der Hypertonie mit niedrigem Renin (Low renin hypertension) /7/.

Die Hypertonie-bedingten Endorganschäden und ihre Progression können, wenn frühzeitig erkannt, verhindert oder verlangsamt werden oder sich gar zurückbilden, wenn eine adäquate antihypertensive Therapie gewählt wird.

Literatur

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31.2 Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) spielt eine zentrale Rolle in der Regulation des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und dem Elektrolythaushalt.

Siehe:

31.2.1 Funktion von Renin

Die Expression des Gens Renin führt zu /12/:

  • Der Synthese von Prorenin in den afferenten Arteriolen des Glomerulums (iuxtaglomerulärer Apparat) der Niere.
  • Das zirkulierende Substrat, das Protein Angiotensinogen, wird in der Leber gebildet.
  • Das Angiotensinogen wird von Renin in das Decapeptid Angiotensin I überführt.
  • Angiotensin I wird in das Oktapeptid Angiotensin II durch das Enzym Angiotensin converting enzyme (ACE) transformiert.
  • Angiotensin II ist das prinzipielle Effektormolekül des RAAS, dessen wesentliche Aktionen die Stimulation des Angiotensin II Rezeptors Typ 1 (AT1) der Arterien und der Nebennierenrinde ist. Der aktivierte Rezeptor bewirkt eine Vasokonstriktion und die Stimulation der Sekretion von Aldosteron.
  • Der AT1 bewirkt ebenfalls die Freisetzung von Noradrenalin der sympathischen Nerven.

Angiotensin II vermittelt folgende Effekte /3/:

  • Vasokonstriktion durch Bindung an die beiden G-Protein gekoppelten Rezeptoren AT1 und AT2. Die klassische vasopressive Wirkung von Angiotensin II wird durch den Rezeptor AT1 vermittelt, wohingegen die Wirkung von Angiotensin II über den AT2-Rezeptor einen gegenteiligen Effekt hat.
  • Stimulation der Produktion von Aldosteron und somit Verstärkung der Salz- und Wasserretention. Die Antwort der Nebennieren auf Angiotensin II dauert nur Minuten, was auf eine schnelle Konversion von Vorläuferprodukten des Aldosterons hinweist.

Die Aktivität von Renin ist der limitierende Schritt im RAAS, denn alle anderen Komponenten dieser Kaskade sind unter regulären Bedingungen im Überschuss vorhanden.

Die Synthese und Freisetzung von Renin durch den iuxtaglomerulären Apparat ist abhängig von:

  • Dem Perfusionsdruck der afferenten Arteriolen und somit dem Blutdruck.
  • Der distalen Konzentration von Na+ auf Höhe der Macula densa und somit der Kochsalzzufuhr.
  • Dem sympathischen Nervensystem und somit der Sympathikusaktivierung.
  • Der negativen Rückkopplung von Angiotensin II.

Angiotension II übt eine negative Rückkopplungskontrolle auf die Reninsekretion aus. So führt eine Blockade der Reaktionskaskade durch ACE-Inhibitoren oder AT1-Rezeptoren zu einer verminderten Produktion von Angiotensin II und einer verstärkten Produktion von Renin.

Eine nicht angepasste Aktivierung oder die Überaktivierung des RAAS, sei es systemisch oder lokal, kann durch die verstärkte Bildung von Angiotensin II zur Salz- und Volumenretention, zum Anstieg des Blutdrucks und durch Aktivierung des Transgrowth factor-β zur inflammatorischen Gefäßhypertrophie und Organfibrosen führen. So kann eine vermehrte Produktion von Angiotensin II auch genetisch bedingt sein durch Mutationen in den Genen für Renin (REN), Angiotensinogen (AGT), Angiotensin-I-converting enzyme (ACE), Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1) und der Aldosteronsynthase (CYP11B2).

31.2.2 Funktion von Aldosteron

Aldosteron wir in der Zona glomerulosa der Rinde der Nebennieren gebildet und reguliert über seine mineralokortikoide Wirkung den Haushalt der Elektrolyte und des Volumens des Organismus /4/. Regulatoren sind das vom RAAS gebildete Angiotensin II und die extrazelluläre Konzentration von K+. Ist diese erhöht kommt es zur verstärkten Sekretion von Aldosteron und die K+-Homöostase wird durch eine erhöhte renale K+-Ausscheidung wieder hergestellt. Die Wirkung der extrazellulären K+-Konzentration und von Angiotensin II sind synergistisch, wobei das Ausmaß der Angiotensin-II-stimulierten Aldosteronbildung von der K+-Konzentration bestimmt wird. Auch ACTH und weitere Faktoren wie atriale natriuretische Peptide, Serotonin und Adrenomodulin beeinflussen die Aldosteronsekretion. ACTH stimuliert den renalen Blutfluss und trägt moderat zur Synthese von Aldosteron bei, durch die direkte Interaktion mit G-Protein gekoppelten Rezeptoren in der adrenalen Zona glomerulosa.

Aldosteron wird aus Cholesterin synthetisiert über eine Serie von Hydroxylierungen und Oxidationen. Die letzten Schritte auf diesem Wege, die Konversion von 11-Desoxycorticosteron zu Aldosteron erfordern die Umsetzung über die Intermediate Corticosteron und 18-OH-Corticosteron. Die Enzyme, die in die Synthese von Aldosteron involviert sind, sind meist Mitglieder der Cytochrom P450-Superfamilie.

Siehe Abb. 31.3-1 – Synthese von Aldosteron.

Die Wirkung von Aldosteron auf Epithelzellen wird durch den im Zytoplasma lokalisierten Mineralokortikoid Rezeptor (MR) vermittelt. Er gehört zur Proteinfamilie der Kernrezeptor-Superfamilie und besteht aus einer N-terminalen Domäne, einer DNA-Bindungsdomäne und einer C-terminalen Bindungsdomäne für Liganden. Die Bindung von Aldosteron an diese Domäne führt zur Konformationsänderung des MR, es kommt zur Ablösung des MR von Heat shock Proteinen, der MR dimerisiert und translociert in den Zellkern. Dort bindet er an das Hormon-responsive Element von Aldosteron verantwortlichen Genen und aktiviert die Gentranskription.

Die Funktion von Aldosteron an den Epithelien ist die Regulation der Reabsorption von Liganden, wobei dadurch auch der Transport von Wasser, K+ und H+ durch die Zellmembran beeinflusst wird. Die Passage der Na+ vom Lumen in die Epithelzelle erfolgt über den epithelialen Na+ Kanal (ENaC). Aus dem Zytoplasma werden Na+ aktiv, vermittelt durch die Na+-K+-ATPase, durch die basolaterale Zellmembran in die Zirkulation transportiert. Simultan werden K+ in das Lumen ausgeschieden und Wasser folgt passiv den Na+ /5/.

Siehe auch Abb. 8.8-2 – Reabsorption von Elektrolyten in den Sammelrohrzellen.

Die Wirkung von Aldosteron im epithelialen Na+-Transport besteht in der Modulation der Aktivität der Na+-K+-ATPase und in der Erhöhung der Anzahl an ENaC. So induziert Aldosteron die vermehrte Bildung der α-, β-, und γ-Untereinheiten der ENaC.

31.2.3 Mineralokortikoidexzess

Da das RAAS in der Regulation von Blutvolumen, Blutdruck und der Na+- und K+-Homöostase eine wichtige Rolle spielt, führen Störungen zu einer Imbalance im Elektrolyt- und Wasserhaushalt. Unterschieden werden Erkrankungen mit einem Exzess von denjenigen mit einem Mangel an Mineralokortikoiden. Erstere gehen in der Regel mit einem Hyper-, letztere mit einem Hypoaldosteronismus einher.

Siehe Tab. 31.2-1 – Störungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

Differenziert werden beim Mineralokortikoidexzess:

  • Primäre Erkrankungen (primärer Hyperaldosteronismus), bedingt durch ein Adenom oder eine Hyperplasie der Nebennierenrinde mit autonomer Aldosteronproduktion.
  • Sekundäre Störungen des RAAS (sekundärer Hyperaldosteronismus) durch Reninbildende Tumoren oder systemische Erkrankungen wie die Stenose einer Nierenarterie, die Arteriosklerose beider Nierenarterien oder renale und kardiale Erkrankungen.

31.2.4 Mineralokortikoidmangel

Der Mineralokortikoidmangel ist die Folge einer mangelnden Synthese oder Wirkung von Aldosteron. Während normalerweise 99,5 % der glomerulär filtrierten Na+ unter Mitwirkung von Mineralokortikoiden renal reabsorbiert werden, sind das bei fehlender Aldosteronwirkung nur 98,5 %. Das bedingt den täglichen Verlust von etwa 1 Mol Na+, entsprechend etwa 28 g Kochsalz. Die Folge eines chronischen Na+-Verlusts ist die Abnahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und eine Hyponatriämie. Die Osmolalität im Plasma nimmt ab, der Wassergehalt der Zellen nimmt zu und es besteht im Extrazellulärraum der Zustand der hypotonen Dehydratation. Da der Aldosteron abhängige Na+-Transport mit dem Austausch von K+ gekoppelt ist, wird K+ vermindert renal ausgeschieden und es resultiert eine Hyperkaliämie. Da mit den K+ auch H+ nur ungenügend ausgeschieden werden, bildet sich eine hyperkaliämische Azidose aus. Mg++ verhalten sich wie bei anderen Verschiebungen der Elektrolyte analog dem K+.

Der Mangel an Mineralokortikoiden kann primär sein und beruht auf der verminderten Aldosteronsynthese bei:

Häufiger ist ein sekundärer Mangel an Mineralokortikoiden, der auf einem verminderten Ansprechen der Zielorgane auf Aldosteron beruht. Das ist z. B. der Fall beim Pseudohypoaldosteronismus.

Eine verminderte Wirkung der Mineralokortikoide kann beruhen auf:

  • Der Störung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems.
  • Einem isolierten Hypoaldosteronismus.
  • Einem verminderten Ansprechen der Zielorgane auf Aldosteron, wie das beim Pseudohypoaldosteronismus der Fall ist.

31.2.5 Untersuchungen bei Störungen des RAAS

Häufig gemessene Parameter zur Diagnose und Differenzierung von Störungen des RAAS sind Na+ und K+, Renin, Aldosteron, die Aldosteron/Renin-Ratio, 18-Hydroxycorticosteron und 18-Hydroxycortisol.

Die wesentlichen Indikationen sind:

  • Hypertonie und Verdacht auf einen primären Hyperaldosteronismus (PHA). Beim PHA ist Aldosteron hoch und Renin niedrig.
  • Hypertonie und Verdacht auf einen sekundären Hyperaldosteronismus, z.B. durch Nierenarterienstenose. Renin und Aldosteron sind hoch, die Aldosteron/Renin-Ratio ist normal.
  • Ein niedriges effektives arterielles Blutvolumen oder die chronische Niereninsuffizienz; Renin und Aldosteron sind erhöht.

Zur Abklärung eines PHA bedarf eine positive Aldosteron/Renin-Ratio der Bestätigung durch Funktionstests und der weiteren Differenzierung. Die Bestimmungen von 18-Hydroxycorticosteron (18-OHB) und von 18-Hydroxycortisol (18-OHF) können differentialdiagnostisch bedeutsam sein.

31.2.6 Biochemie und Pathophysiologie des RAAS

Zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks, der Wasser-, Na+- und K+-Balance spielt das RAAS eine bedeutende Rolle (Abb. 31.2-3 – RAAS in der Aufrechterhaltung des Blutdruckes und der Na+-Balance in der Situation einer verminderten Kochsalzaufnahme). Die Reninfreisetzung aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere wird durch eine Verminderung von Blutvolumen, Blutdruck und Nierendurchblutung stimuliert. Renin transformiert von der Leber gebildetes Angiotensinogen zu Angiotensin I. Das Angiotensin converting enzyme (ACE) aus der Lunge spaltet Angiotensin I zum Angiotensin II, wodurch einerseits der Blutdruck über eine Vasokonstriktion ansteigt und andererseits die Nebennierenrinde zur Produktion von Aldosteron angeregt wird. Der Aldosteronanstieg bewirkt eine Na+-Retention und Wasser-Retention mit der physiologisch gewünschten Volumenvermehrung im Extrazellulärraum, wodurch der Reiz für die übermäßige Reninsekretion wegfällt, es kommt wieder zur normalen Reninskretion; negative Rückkopplung.

Die Aldosteronsekretion kann ebenfalls durch eine verminderte Na+- oder erhöhte K+-Konzentration im Plasma sowie durch ACTH stimuliert werden.

Aldosteron unterliegt einem raschen Metabolismus. Seine biologische Halbwertszeit beträgt 31 Minuten Der Metabolismus erfolgt in der Leber zum Tetrahydroaldosteron (ca. 40 %) und sekundär in der Niere zum Aldosteron-18-Glucuronid (ca. 10 %). Etwa 0,2–0,5 % werden als freies Aldosteron im Harn ausgeschieden.

Aldosteron bindet an den Mineralokortikoid-Rezeptor (MR). Beim MR handelt es sich um einen Liganden-spezifischen Transkriptionsfaktor, der zur Steroidrezeptor-Superfamilie gehört. Der MR wird in den Geweben gemeinsam mit dem Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 (11β-HSD2) exprimiert, das Cortisol zu Cortison metabolisiert. Neben Aldosteron ist Cortisol ein potentieller Ligand des MR, hat in etwa die gleiche Rezeptoraffinität, und kompetiert mit diesem um den Rezeptor. Da die Konzentration von Cortisol im Gewebe mindestens 10 fach und im Plasma 100 fach höher ist als die von Aldosteron, besetzt Cortisol primär den Rezeptor. Somit wird der MR vor Aldosteron geschützt. Wird aber Cortisol durch die 11β-HSD2 in das inaktive Cortison metabolisiert, ist der Rezeptor frei für Aldosteron. Bei einer Mutation von 11β-HSD2 wird diese inaktiviert und es resultiert das Syndrome of Apparent mineralocorticoid excess.

Der Vorläufer von Renin, das Prorenin ist im Plasma in 10 fach höherer Konzentration als Renin vorhanden. Während Prorenin von verschiedenen Geweben gebildet werden kann, ist das Vermögen Prorenin in Speichervesikeln bedarfsgerecht freizusetzen auf den iuxtaglomerulären Apparat der Nieren beschränkt. Prorenin und Renin binden mit hoher Affinität an den gleichen Rezeptor, der Prorenin-Rezeptor genannt wird. Die Bindung von Renin an den Rezeptor führt zur Steigerung seiner Aktivität um den Faktor 5. Freies Prorenin weist keine Aktivität auf, wird aber durch Bindung an den Rezeptor aktiviert und entspricht dann der des freien Renins.

Mutationen in den Proteinen des RAAS spielen eine zunehmende Rolle in der Ursachenfindung des primären Aldosteronismus. So werden in etwa bei einem Drittel der Patienten mit primärem Aldosteronismus Mutationen im Gen KCNJ5, das den Zell-spezifischen K+-Kanal in Aldosteron produzierenden Adenomen kodiert nachgewiesen. Auch kommen Mutationen in Genen der ATPase vor, die die α-Untereinheit der Na+-K+-ATPase in Aldosteron produzierenden Adenomen kodieren /6/.

Eine Übersicht der genetischen Determinanten des RAAS ist gezeigt in Tab. 31.2-2 – Genetische Determinanten des RAAS und durch sie bedingte Erkrankungen.

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31.3 Renin

Renin und Natrium sind die beiden wesentlichen Faktoren zur Kontrolle des Blutdrucks und Renin verhält sich invers zur Konzentration von Na+ im Plasma. Renin hält den Blutdruck durch Vasokonstriktion aufrecht, wenn genügend Na+ zur Verfügung stehen das Blutvolumen normal zu halten. Die Kontrolle des Blutdrucks erfordert eine Kombination von Natriurese und die Blockierung eines Anstiegs der Reninaktivität /1/.

31.3.1 Indikation

Bei Patienten mit Hypertonie und Verdacht auf Low-renin hypertension.

31.3.2 Bestimmungsmethode

Renin wird als inaktives Zymogen, das Prorenin, synthetisiert. Prorenin enthält ein Prosegment, das die Substratbindungsstelle für Angiotensinogen maskiert, so dass freies Prorenin kein Substrat umsetzen kann. Die Konzentration von Prorenin im Plasma ist etwa 10 fach höher als die von Renin. Prorenin kommt in zwei verschiedenen Konformationen vor. Mit 98 % überwiegt die Konformation, bei der die Bindungsstelle für Angiotensinogen maskiert ist, das Molekül demzufolge keine enzymatische Aktivität besitzt. Bei 2 % des Prorenins ist die Substratbindungsstelle nicht durch das Prosegment maskiert, das Molekül liegt in offener Form vor und hat enzymatische Aktivität (aktives Prorenin) /2/.

Zwei unterschiedliche Verfahren werden zur Bestimmung von Renin angewendet:

  • Reninaktivität; bestimmt wird die Kapazität der Patientenprobe zur Bildung von Angiotensinogen I.
  • Reninmasse; bestimmt wird die Konzentration von Renin (mit oder ohne Prorenin) im Plasma.

Beide Methoden liefern eine unterschiedliche Information. Zum einen wird die enzymatische Aktivität von Renin gemessen, zum Anderen im Immunoassay die Masse von Renin. Die Messung von Renin erfolgt abhängig vom Test in An- oder Abwesenheit von Prorenin. Zur Bestimmung der verschiedenen Formen von Renin werden unterschiedliche Verfahren angewendet (Abb. 31.3-2 – Konformationen von Renin und Prorenin).

Bestimmung der Reninaktivität

Prinzip: Die Bestimmung läuft in zwei Schritten ab. Zuerst erfolgt die Bildung von Angiotensin I aus endogenem Angiotensinogen durch Renin bei 37 °C. Inhibitoren von Angiotensinase und Angiotensin converting enzyme (ACE) sind dem Ansatz beigefügt um die Degradation von Angiotensin I und seine Umsetzung zu Angiotensin II zu verhindern. Die Konzentration von Angiotensin I wird mittels eines Radioimmunoassays bestimmt /2/. Die Bestimmung von Angiotensin I kann auch mit der Liquid chromatography tandem mass spectrometry unter Anwendung einer online Solid phase extraction erfolgen (XLS-MS/MS) /3/.

Die Angabe der Enzymaktivität erfolgt als ng (μg) Angiotensin I, die pro ml (Liter) Plasma in 1 h gebildet wird. Auch die Angabe pmol bzw. nmol pro Liter Plasma und 1 h ist gebräuchlich. Präanalytische Faktoren, die das Ergebnis der Reninaktivität beeinflussen, sind aufgeführt in Tab. 31.3-1 –Einflussgrößen der Aktivierung von Prorenin und Empfehlungen zur Probenbehandlung.

Bestimmung der Reninkonzentration

Verschiedene Immunoassays sind kommerziell verfügbar /4/:

  • Assays die Renin und aktives Prorenin (offene Form des Prorenins) messen. Die Bestimmung von direktem Renin (Renin und Prorenin in aktiver Form) erfolgt durch immunometrische oder kompetitive Immunoassays.
  • Assays, die Renin messen aber kein Prorenin (Prorenin in der geschlossenen Form). Wichtig ist präanalytisch und während der Inkubation die Verhinderung der Überführung von Prorenin aus der geschlossen in die offene Konformation. Das soll zu 5 % erfolgen bei Inkubation für 24 h bei 22 °C, nicht aber der Fall sein für 6 h bei 37 °C /2/.

Die Kalibration erfolgt mit dem internationalen Standard 68/356, bei dem 1 U generell äquivalent zu 0,6 μg aktivem Renin ist. Die funktionelle Sensitivität der Tests liegt am unteren Wert des Referenzbereichs und beträgt, abhängig vom Test, 2–4 mU/l und die untere Nachweisgrenze ist bei 1 ng/l (1,7 mU/l) /5/.

Die Ergebnisse werden entweder in mU/l, ng/l oder nmol/l angegeben.

31.3.3 Untersuchungsmaterial

EDTA-Blut: 5 ml

Innerhalb von 30 min, besser 10 min zentrifugieren, Plasma tief frieren, wenn keine sofortige Bestimmung erfolgt.

31.3.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 31.3-2 – Referenzintervalle von Renin.

Die iuxtaglomerulären Zellen der Nieren spalten das Prosegment vom Prorenin ab und es entsteht das aktive Renin. Die iuxtaglomerulären Zellen sezernieren Prorenin und Renin und sind die Zellen in denen die Konversion von Prorenin zu Renin abläuft.

31.3.5 Bewertung

Physiologische erfolgt die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS) auf einem Anstieg des Aldosterons und dient zur Aufrechterhaltung des Plasmavolumens und des Blutdrucks /6/.

Ein niedriges Renin kann auf einer physiologischen Suppression, bedingt durch eine Volumenexpansion oder einen Überschuss von Aldosteron beruhen, z.B. einem primären Aldosteronismus.

Neben dem primären Aldosteronismus gibt es Störungen, die mit einem niedrigen Renin und erhöhtem Bluthochdruck (Low renin hypertension) einhergehen. Die Störung kann auf einen Mineralokortikoid Überschuss, der nicht durch Aldosteron bedingt ist, beruhen oder bedingt sein durch Kortikosteroide auf dem Syntheseweg von 11-Desoxycorticosteron zum Aldosteron. Obwohl die Mineralokortikoidwirkung dieser Kortikosteroide nur gering ist, haben sie eine klinische Wirkung, wenn die Bildung in großen Mengen erfolgt /7/.

Siehe

Alle Medikamente, die zur Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt werden beeinflussen die Konzentration von Renin im Plasma oder andere Komponenten des RAAS /1/.

Siehe Tab. 31.3-4 – Wirkung verschiedener Antihypertensiva-Klassen auf Renin im Plasma.

31.3.6 Kommentare und Probleme

Vor der Bestimmung von Renin ist es wichtig, die Präanalytik so zu gestalten, dass durch Einflussgrößen eine Umwandlung vom geschlossenen Prorenin in offenes und damit aktives Prorenin verhindert wird. Denn bei der Bestimmung von Renin wird die offene Form von Prorenin mit erfasst. Das geschieht sowohl bei Bestimmung der Reninaktivität, als auch bei der immunologischen Bestimmung der Reninkonzentration (Tab. 31.3-1 – Einflussgrößen, die zur Aktivierung von Prorenin führen und Empfehlungen zur Probenbehandlung).

Bestimmungsmethode

Die Mitbestimmung von Prorenin in offener Konformation stört insbesondere die Diagnostik von Erkrankungen, bei denen ein niedriges Renin erwartet wird wie beim primären Aldosteronismus.

Die funktionelle Sensitivität der Reninassays zur Bestimmung der ARR sollte mindestens 0,2–0,3 ng/ml/h betragen, die der Reninkonzentration 2 mU/l entspricht /6/.

Reninaktivität: Bei niedriger Reninkonzentration, wie das beim primären Aldosteronismus die Regel ist, hat die Bestimmung der Reninaktivität eine bessere funktionelle Sensitivität als die Reninkonzentration. Das ist insbesondere der Fall, wenn bei Bestimmung der Aktivität bei einer enzymatischen Reaktionszeit von 1,5 h ein Wert unter 0,2 ng/ml/h gemessen und die Reaktionszeit auf 18 h verlängert wird /14/.

Reninkonzentration: Die Werte der verschiedenen Hersteller sind nicht miteinander vergleichbar. Deshalb sind auch die Konversionsfaktoren zur Transformation der Reninaktivität von ng/ml/h in die Reninkonzentration von ng/l bzw. mU/l unterschiedlich. So entspricht die Aktivität von 1 ng/ml/h beim DRG-Assay einer Konzentration von 12 mU/l entsprechend 7,6 ng/l /13/.

Bei der Bestimmung der Reninkonzentration mittels Immunoassays ist der Antikörper gegen Determinanten der Substratbindungsstelle gerichtet. Bei Behandlung des Patienten mit Renininhibitoren binden auch diese an die Substratbindungsstelle, sowohl von Renin als auch von offenem Prorenin, denn Renininhibitoren verhindern die Rückfaltung des Prosegments. Dadurch wird im Immunoassay die Konzentration von Renin und offenen Prorenin bestimmt. Die Folge ist, dass unter Therapie mit Renininhibitoren die Konzentration von Renin ansteigt /2/.

Stabilität

In den Proben zur Bestimmung der Reninaktivität findet eine rasche Calcium vermittelte Degradation von Angiotensin I statt, weshalb EDTA-Plasma zur Bestimmung erforderlich ist. In einer Studie hatten die meisten Proben aber eine normale Konzentration an Calcium, was darauf hinweist, dass Heparinplasma in das Labor gesendet worden ist /15/.

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31.4 Aldosteron

Das Mineralokortikoidexzess-Syndrom resultiert aus einer verstärkten Aldosteronproduktion der Nebennierenrinde und ist die häufigste Ursache der sekundären arteriellen Hypertonie. Die unangemessen hohe Produktion von Aldosteron geht einher mit einer Retention von Natrium, einer Hypervolämie, der Suppression von Renin, einer erhöhten renalen Ausscheidung von Kalium, die zur Hypokaliämie führen kann und der Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung /1/.

Der Mangel an Mineralokortikoiden beruht auf einer verminderten Produktion oder der mangelnden Wirkung von Aldosteron. Die unangemessen niedrige Konzentration von Aldosteron bewirkt eine Verarmung von Natrium, was zur Hyponatriämie führen kann, Erhöhung von Renin, Verminderung der Kaliumausscheidung und zur Hypovolämie.

31.4.1 Indikation

Verdacht auf Mineralokortikoidexzess:

  • Therapie-resistente Hypertonie.
  • Primärer Aldosteronismus

Verdacht auf Mineralokortikoidmangel, z.B. bei Hyperkaliämie ohne Vorliegen einer Niereninsuffizienz.

31.4.2 Bestimmungsmethode

HPLC-Tandem-Massenspektrometrie

Es handelt sich um die Referenzmethode. Prinzip und Durchführung siehe Lit. /2/.

Immunoassay

Radioimmunoassay und Tests mit nicht-radioaktiven Tracern werden angewendet.

Aldosteronbestimmung im Urin

Den großen Anteil an Aldosteron im Urin machen Tetrahydroaldosteron-3-Glucuronid und Aldosteron-18-Glucuronid aus. Meist wird freies Aldosteron bestimmt, das aber nur einen Anteil von 0,2 % am gesamten Aldosteron hat. Zur Bestimmung von freiem Aldosteron wird die Urinprobe einer sauren Hydrolyse unterzogen und nach Pufferung mit der Gaschromatographie-Massenspektrometrie analysiert.

31.4.3 Untersuchungsmaterial

Serum oder Plasma: 1 ml

Blutentnahme in liegender oder sitzender Körperhaltung, Körperhaltung notieren, da Referenzbereiche different.

24 h Sammelurin, neutral sammeln und im Labor abgeben. Zum Versand Volumen messen und 10 ml in ein Versandgefäß geben.

31.4.4 Referenzbereich

Die Referenzbereiche für Aldosteron im Plasma und den verschiedenen Aldosteronformen im Urin sind aufgezeigt in Tab. 31.4-1 – Referenzbereiche für Aldosteron.

31.4.5 Bewertung

Das RAAS ist häufig in die Pathophysiologie der Hypertonie, sei sie primär oder sekundär, involviert. Die Prävalenz des primären Aldosteronismus nimmt mit der Schwere der Hypertonie zu, von 2 % bei Patienten mit geringer der Hypertonie bis zu 20 % bei Therapie resistenten Hypertonikern.

Die Mineralokortikoid-Hypertonie umfasst das Ätiologiespektrum in Tab. 31.4-2 – Spektrum der Mineralokortikoid-Hypertonien.

Die Indikationen zur Untersuchung auf eine Mineralokortikoid-Hypertonie sind aufgezeigt in Tab. 31.4-3 – Indikation zur Untersuchung auf primären Aldosteronismus.

31.4.5.1 Primärer Aldosteronismus

Der primäre Aldosteronismus (PA) ist eine Gruppe von Störungen mit unangemessen hoher Konzenration an Aldosteron im Bezug auf Na+-Menge im Extrazellulärraum, auch ist die Aldosteronbildung nicht durch eine erhöhte Kochsalzzufuhr zu bremsen. Der PA ist relativ autonom bezugnemend auf die Regulation im RAAS. Auch ist der PA mit einem Anteil von 5–15 % an der Prävalenz der Hypertoniker die häufigste Ursache der sekundären Hypertonie. Labobefunde sind neben der erhöhten Konzentration von Aldosteron, eine Suppression von Renin und eine Hypokaliämie in 9–37 % der Fälle /3/.

Häufige Subtypen des PA sind:

  • Das Aldosteron produzierende Adenom, das operativ therapiert wird.
  • Die uni- oder bilaterale Hyperplasie der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde, auch als bilaterale adrenale Hyperplasie oder als idiopathischer Aldosteronismus bezeichnet. Die Hyperplasie wird mit Antagonisten des Mineralokortikoid-Rezeptors behandelt.

Seltene Subtypen des PA sind:

  • Das Nebennierenkarzinom.
  • Der familiäre Aldosteronismus Typ II.
  • Die ektopische Aldosteronproduktion.
  • Die unilaterale primäre adrenale Hyperplasie.
  • Der Glucocortikoid remediable Aldosteronismus.

Siehe Tab. 31.4-4 – Primärer Aldosteronismus, Mineralokortikoidexzess und Hypertonie.

31.4.5.1.1 Diagnose des primären Aldosteronismus

Die Diagnose des PA ist wichtig, da der PA bedingte Aldosteronismus operativ geheilt wird, der idiopathische aber nur mit Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten behandelt werden kann. Patienten mit PA sind häufiger von kardiovaskulären Ereignissen betroffen als diejenigen mit essentieller Hypertonie. Empfehlungen der Endocrine Society Clinical Practice Guideline zur Diagnose und Behandlung des PA umfassen drei Schritte /3/:

  • Erkennen eines PA
  • Bestätigen des PA
  • Klassifizierung des Subtyps.

Basisuntersuchung zur Erkennung des PA ist die Bestimmung der Aldosteron/Renin-Ratio (ARR) im Plasma /3/.

Primäre Diagnostik des primären Aldosteronismus (PA) vermittels der Aldosteron/Renin Ratio (ARR)

Vor der Testung müssen Medikamente mit Einfluss auf die Bestimmung von Renin und Aldosteron abgesetzt werden.

Siehe Tab. 31.4-5 – Vor der Untersuchung auf primären Aldosteronismus abzusetzende Medikamente und deren Einfluss.

Die ARR hat die höchste Sensitiviät, wenn die Blutentnahme morgens erfolgt, 2 Stunden nach Verlassen des Bettes und 5–15 minütigem Sitzen vor der Blutentnahme. Eine ausführliche Anweisung ist gegeben in Lit. /3/.

Die ARR ist der beste Suchtest bei Verdacht auf eine PA bedingte Hypertonie und deren Abgrenzung von der essentiellen Hypertonie. Die ARR ist stabiler gegenüber Einflussfaktoren wie Körperhaltung, Tageszeit und Geschlecht. Vor der Blutentnahme zur Bestimmung von Aldosteron und Renin sollte der K+-Wert normal sein. Die diagnostische Sensitivität der ARR für den PA beträgt 64–100 % bei einer Spezifität von 87–100 % /4/. Die Grenzwerte der ARR sind abhängig vom verwendeten Renintest /3/ und aufgeführt in Tab. 31.4-6 – Aldosteron-Renin-Ratio Grenzwerte in Abhängigkeit vom Renintest.

Einschränkungen bei Anwendung des ARR sind, dass bei sehr niedrigen Reninwerten (z.B. unter 0,1 ng/ml/h) der ARR erhöht sein kann, dass ist auch der Fall, wenn Aldostron niedrig ist, z.B. 4 ng/dl (110 pmol/l) /3/.

Bestätigungstests auf primären Aldosteronismus (PA)

Bei pathologischem ARR soll der Ausschluss oder die Bestätigung des PA durch Bestätigungstests erfolgen. Es gibt keine Gold-Standard Bestätigungstest.

Siehe Tab. 31.4-7 – Primärer Aldosteronismus: Bestätigungstests.

Subtyp-Klassifizierung des primären Aldosteronismus (PA)

Die Subtyp-Klassifizierung des PA ist notwendig, um die Behandlungsstrategie, abhängig von der Ätiologie des PA festzulegen. So wird eine Bildgebung der Nebennieren empfohlen, um festzustellen, ob diese normal sind, ein unilaterales Makroadenom > 1 cm vorliegt, eine unilaterale oder bilaterale Randverdickung oder bilaterale Mikro- oder Makroadenome bestehen. Die Differenzierung von uni- und bilateral ist zur Entscheidung für ein operatives Vorgehen wichtig. Denn eine einseitige Adrenalektomie bei Patienten mit Adenom, unilateraler Hyperplasie, Nebennierenkarzinom, ektopischer ACTH-Bildung sowie Renin- und 11-Desoxycorticosteron produzierenden Tumoren resultiert in einer Normalisierung des Kaliums bei der Hypertonie in 30–60 % der Fälle. Beim bilateralen idiopathischen Aldosteronismus und Glukokortikoid remediable Hyperaldosteronismus korrigiert die unilaterale und bilaterale Entfernung der Nebennieren selten die Hypertonie und eine konservative Vorgehensweise ist erforderlich.

Seitengetrennt gewonnenes Nebennierenvenen-Blut (adrenal venous sampling, AVS) ist die akkurateste Methode zur Unterscheidung der unilateralen von der bilateralen Form des PA. Die diagnostische Sensitivität beträgt 95 % bei einer Spezifität von 100 % zur Diagnostik eines unilateralen PA. Aber, bei Patienten die jünger als 35 Jahre alt sind und einen deutlichen PA haben (spontane Hyperkaliämie, Aldosteron über 30 ng/dl, 831 pmol/l) und einem solitären unilateralen Adenom im CT, kann ohne AVS eine einseitige Adrenalektomie ohne vorherige AVS durchgeführt werden /3/.

Ein Protokoll für die Seiten getrennte Nebennierenvenen Blutentnahme ist aufgeführt in Tab. 31.4-8 – Seitengetrennte Nebennierenvenen Blutentnahme.

Einen Algorithmus zur Abklärung einer Hypertonie bei Verdacht auf eine Mineralokortikoid-bedingte Ätiologie ist dargestellt in Abb. 31.4-1 – Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf primären Hyperaldosteronismus und mögliche Diagnosen.

31.4.5.2 Sekundärer Aldosteronismus

Der sekundäre Aldosteronismus tritt bei Zuständen mit niedrigem effektiven Blutvolumen auf. Somit wird das RAAS aktiviert, Renin ist hoch, es resultiert ein Anstieg des Aldosterons im Plasma zur Wiederherstellung eines normalen Blutvolumens /5/. Der Na+ retinierende Effekt erfolgt mit einem Anstieg der renalen Elimination von K+. Aufgrund der Hyponatriämie und Hypovolämie resultiert beim sekundären Aldosteronismus ein deutlicher Anstieg von Renin und Aldosteron. Als Ergebnis des Aldosteronismus resultiert eine Hyperkaliurie, die auch vorliegt, wenn eine Hypokaliämie besteht.

Der sekundäre Aldosteronismus ist ein häufiger Befund, sowohl bei normo- als auch hypertensiven Patienten. Die primären Stimuli sind Hypovolämie und Hyponatriämie, die eine erhöhte Sekretion von Renin bewirken, das als proteolytisches Enzym auf Angiotensinogen wirkt und die Bildung von Angiotenin I bewirkt. So werden z.B. bei Ödemen Wasser und Na+ auf Kosten von K+ konserviert /5/. Das ist auch in der Schwangerschaft der Fall. Hier tritt jedoch kein K+-Verlust auf, da der Aldosteroneffekt durch Schwangerschaftshormone überspielt wird. Bei chronischen Nierenerkrankungen wirkt der sekundäre Aldosteronismus der Hyperkaliämie entgegen. Am häufigsten ist der sekundäre Aldosteronismus bei Nierenarterienstenose, Diuretikaabusus oder einem Renin-sezernierenden Tumor /5/.

Befunde bei unterschiedlichen Formen des sekundäre Aldosteronismus zeigt Tab. 31.4-9 – Sekundärer Aldosteronismus, Mineralokortikoidexzess und Hypertonie.

31.4.5.3 Pseudohyperaldosteronismus

Unter Pseudohyperaldosteronismus werden alle Zustände mit einem Mineralokortikoidexzess und normalem Aldosteron verstanden, die mit Hypertonie, hypokaliämischer Alkalose und nicht responsivem Renin einhergehen /6/. Dazu gehören die monogenetischen Hypertonien wie der Glukokortikoid-remediable Aldosteronismus, das Syndrome of apparent mineralocorticoid excess und das Liddle-Syndrom. Weitere Formen des Pseudohyperaldosteronismus sind das Cushing-Syndrom, die kongenitale adrenale Hyperplasie, das Syndrom der Cortisolresistenz und 11-Desoxycorticosteron produzierende Tumoren.

Siehe auch Tab. 31.3-3 – Störungen, die mit einer niedrigen Reninaktivität und Hypertonie einhergehen.

31.4.5.4 Primärer Hypoaldosteronismus

Laborbefunde sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypermagnesiämie, metabolische Azidose, Aldosteron stark erniedrigt, Renin stark erhöht.

Primäre Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz

Cortisol und Aldosteron vermindert, Renin erhöht. Die Normalisierung von Renin kann ein sensitiver Indikator zur Therapiekontrolle der NNR-Insuffizienz sein.

Aldosteronsynthase-Defekt Typ I mit 18-Hydroxylase-Mangel

Aldosteron erniedrigt, Renin erhöht, die Mineralokortikoide Corticosteron, 11-Desoxycorticosteron und 18-Hydroxycorticosteron sind vermindert. Als weiterer Schritt sollte vermittels des ACTH-Tests die Intaktheit der Cortisolsynthese geprüft werden.

Aldosteronsynthase-Defekt Typ II mit 18-Oxidase-Mangel

Erhöhte 18-Hydroxycorticosteron-Werte in Relation zum Aldosteron und/oder ein erhöhtes Verhältnis von 18-OH-Tetrahydroaldosteron zu Tetrahydroaldosteron im Urin weisen auf diesen Defekt hin /6/. Er kann mittels molekulargenetischer Diagnostik gesichert werden. Die Patienten haben ein niedriges Aldosteron, eine Hyperkaliämie, renalen Salzverlust und eine metabolische Azidose.

Zur Differentialdiagnostik der Aldosteronsynthase-Defekte ist neben der unterschiedlichen 18-Hydroxycorticosteron-Konzentration auch der Quotient 18-Hydroxycorticosteron/Aldosteron wichtig. Werte unter 10 treten beim Typ I auf und über 100 beim Typ II.

31.4.5.5 Sekundärer Hypoaldosteronismus

Der sekundäre Mineralokortikoid-Mangel geht mit niedriger Renin- und Aldosteronkonzentration einher und tritt beim Liddle-Syndrom, der kongenitalen adrenalen Hyperplasie, dem Syndrome of apparent mineralocorticoid excess und dem Lakritzenabusus auf.

Siehe auch Tab. 31.3-3 – Störungen, die mit einer niedrigen Reninaktivität und Hypertonie einhergehen.

31.4.5.6 Pseudohypoaldosteronismus

Beim Pseudohypoaldosteronismus liegt eine funktionierende Aldosteronsekretion vor, das klinische Bild entspricht aber dem Hypoaldosteronismus. Es bestehen entweder hereditäre oder erworbene Störungen der Henleschen Schleife oder des distalen Tubulus. Sekundäre Formen des Pseudohypoaldosteronismus werden bei Nierenerkrankungen wie der diabetischen Nephropathie und der Analgetikanephropathie gesehen

Störungen

Klinik: Manifestation im Kindesalter, Gedeihstörung und niedriger Blutdruck.

Labordiagnostik: Hohe renale Kochsalzausscheidung, Hyperkaliämie, massive Erhöhung von Aldosteron und Renin.

Sekundäre Formen des Pseudohypoaldosteronismus kommen bei Nierenerkrankungen wie der diabetischen Nephropathie und der Analgetikanephropathie vor.

31.4.6 Hinweise und Störungen

Da die Aldosteron/Renin-Ratio mathematisch weitestgehend vom Renin abhängt, ist die Nachweisempfindlichkeit und Zuverlässigkeit der Renin-Assays wichtig. Die Nachweisempfindlichkeit der Tests zur Bestimmung der Reninaktivität sollte 0,2–0,3 ng/ml/h betragen, die der Immunoassays 2 mU/l /3/.

Die verfügbaren RIAs für Aldosteron bestimmen Aldosteron um 50–100 % zu hoch bei Konzentrationen unter 200 pmol/l /3/.

31.4.7 Biochemie

Aldosteron wird von der Nebennierenrinde aus Cholesterin über Pregnenolon, Progesteron und 11-Desoxycorticosteron in einer Folge von Hydroxylierungs- und Oxidationsschritten synthetisiert (Abb. 31.3-1 – Synthese von Aldosteron).

Der finale Schritt dieses Syntheseweges, die Umwandlung von 11-Desoxycorticosteron (DOC) zu Aldosteron erfordert die Konversion über Intermediate zu 18-Hydroxy DOC oder Corticosteron und 18-Hydroxycorticosteron. Durch Bildung einer zyklischen Hemiacetalbrücke zwischen den Atomen C11 und C18 liegt Aldosteron im Serum in isomeren Formen vor /5/.

Siehe Abb. 31.4-2 – Isomere Formen des Aldosterons im Plasma.

Das Enzym p450Aldo (Aldosteronsynthase, CYP11B2) katalysiert die letzten drei Schritte (ß-Hydroxylierung, 18-Hydroxylierung, 18-Oxidation) des Aldosteron-Biosyntheseweges. Das Enzym wird vom Gen CYP11B2 kodiert.

Im Urin wird Aldosteron als Aldosteron-18-Glucuronid, Tetrahydroaldosteron und freies Aldosteron ausgeschieden. Aldosteron wird in der Leber und den Nieren an Position C18 glucuronidiert. Nur etwa 0,2 % des sezernierten Aldosterons werden in freier Form ausgeschieden. Der Rest wird in der Leber durch Reduktion des A-Rings in Tetrahydroaldosteron umgewandelt und an Position C3 glucuronidiert (Abb. 31.4-3 – Konjugation von Aldosteron zu Aldosteron-18-Glucuronid und Tetrahydroaldosteron-3-Glucuronid).

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31.5 18-Hydroxycortisol

18-Hydroxycortisol (18-OHF) ist ein Hybridsteroid, da es strukturelle Charakteristika von Cortisol und Aldosteron hat. 18-OHF wird aus 11-Desoxycortisol, katalysiert von der Aldosteronsynthase, gebildet. Kleine Mengen werden auch vermittels der 11β-Hydroxylase gebildet. Da die Aldosteronsynthase in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde exprimiert wird und die für die Cortisolsynthese erforderliche 17α-Hydroxylase und 11β-Hydroxylase in der Zona fasciculata, ist die Bildung von 18-OHF normalerweise gering /1/.

Siehe Abb. 31.3-1 – Synthesewege vom Cholesterin zu Aldosteron, Cortisol und Androstendion in der Nebennierenrinde.

31.5.1 Indikation

Diagnose des primären Hyperaldosteronismus.

31.5.2 Bestimmungsmethode

Liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) /2/.

31.5.3 Untersuchungsmaterial

24 h-Sammelurin, Probe bis zur Analytik tieffrieren.

31.5.4 Referenzbereich

Urin: 28–485 nmol/l /2/.

31.5.5 Bewertung

Bei erhöhter Aldosteron/Renin Ratio wird weiterführend die Bestimmung von 18-OHF im Urin empfohlen. Werte unter 130 ug/24 h schließen einen primären Aldosteronismus aus und weisen auf eine essentielle Hypertonie hin. Werte von 130–510 ug/24 h erlauben keine Aussage, weitere Untersuchungen wie das adrenale Venen sampling (AVS) sind erforderlich. Werte über 510 ug/24 h sind Indikator des primären Aldosteronismus, eine Differenzierung zwischen Adenom und Glucokortikoid remediable Aldosteronismus ist aber nicht möglich /1/.

Literatur

1. Mulatero P, Morra di Cella S, Monticone S, Schiavone D, Manzo M, Mengozzi G, et al. 18-hydroxycorticosterone, 18-hydroxycortisol, and 18-oxocortisol in the diagnosis of primary aldosteronism and its subtypes. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 881–9.

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31.6 18-Hydroxycorticosteron

18-Hydroxycorticosteron (18-OHB) ist ein intermediärer Vorläufer der Aldosteronsynthese. 18-OHB wird bei der C18-Hydroxylieung von Corticosteron, katalysiert durch die Aldosteronsythase, gebildet. Kleine Mengen entstehen auch 11β-Hydroxylase katalysiert. 18-OHB hat nur eine geringe Affinität zum Mineralokortikoidrezeptor.

Siehe Abb. 31.3-1 – Synthesewege vom Cholesterin zu Aldosteron, Cortisol und Androstendion in der Nebennierenrinde.

31.6.1 Indikation

Differenzierung des Aldosteron produzierende Adenoms von der bilateraler adrenaler Hyperplasie.

31.6.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay /1/, HPLC- bzw. Gaschromatographie-Massenspektrometrie.

31.6.3 Untersuchungsmaterial

Heparin- und EDTA-Plasma: 1 ml

24 h-Sammelurin, neutral sammeln, Urin ins Labor bringen oder Volumen messen und 10 ml zum Versand.

31.6.4 Referenzbereich

Plasma: 115–550 ng/l (317–1.418 pmol/l)

Urin: 1,5–6,5 μg/24 h /2/.

31.6.5 Bewertung

Patienten mit Aldosteron bildenden Adenom haben in liegender Körperhaltung morgens um 8 Uhr generell 18-OHB-Werte über 1.000 ng/l. Bei der bilateralen adrenalen Hyperplasie oder der essentiellen Hypertonie betragen die 18-OHB-Werte unter 1.000 ng/l /34/.

Literatur

1. Abdelhamid S, Vecsei P, Haak D, Gless KH, Walb D, Fiegel P, Lichtwald K. Elevated free 18-OH-corticosterone excretion as a possible indicator for early diagnosis of primary aldosteronism. J Steroid Biochem 1981; 14: 913.

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Tabelle 31.2-1 Störungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Aldosteronismus

I. Primärer Aldosteronismus. Es liegt eine autonome Hypersekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde vor. Unterschieden werden folgende Formen:

  • Adenom, selten Karzinom der Nebennierenrinde (Conn-Syndrom).
  • Uni- oder bilaterale Nebennierenrinden-Hyperplasie (idiopathischer Aldosteronismus).

II. Monogenetische Hypertonien

  • Glucokortikoid-supprimierbarer Aldosteronismus.
  • Familiärer Aldosteronismus Typ II.
  • Apparenter Mineralokortikoidexzess.
  • Liddle-Syndrom.

III. Sekundärer Aldosteronismus mit Bluthochdruck. Stimulation von Renin und sekundär von Aldosteron durch ein extraadrenales Signal.

  • Maligne Hypertonie, Renin-bildende Tumoren, renovaskuläre Hypertonie.
  • Oedeme, z.B. bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotischen Syndrom.

IV. Sekundärer Aldosteronismus ohne Bluthochdruck.

  • Natrium-verlierende Nierenerkrankungen, renal tubuläre Azidose, Bartter-Syndrom.
  • Physiologischer Hyperaldosteronismus durch Volumen- oder Natriumverlust, z.B. Diuretika, Laxantien, Schwitzen, Erbrechen, Diarrhoe.

Hypoaldosteronismus

Pseudohyperaldosteronismus.

Isolierter Hypoaldosteronismus:

– Primärer, hyperreninämischer Hypoaldosteronismus durch 18-Hydroxylasemangel.

– Sekundärer hyporeninämischer Hypoaldosteronismus.

Tabelle 31.2-2 Genetische Determinanten des RAAS und durch sie bedingte Erkrankungen /4/

Protein

Erkrankung

Gen

Locus

Aldosteronsynthase (P450c11Aldo)

Familiärer Aldosteronismus Typ I: GRA, Glukokortikoid supprimierbarer Aldosteronismus, Fusion mit 11β-Hydroxylase-Promotergen CYP11B1

CYP11B2

8q24.3

Aldosteronsynthase (P450c11Aldo), 18-Hydoxylase

Aldosteronsynthase-Defekt Typ I (früher CMO I-Defekt)

CYP11B2

8q24.3

Aldosteronsynthase (P450c11Aldo)-18-Oxidase

Aldosteronsynthase-Defekt Typ II (früher CMO II-Defekt)

CYP11B2

8q24.3

Mineralokortikoid-Rezeptor

Pseudohypoaldosteronismus Typ I

MLR

4q31.1

11β-Hydoxysteroid-Dehydrogenase Typ 2

Mineralokortikoidexzess-Syndrom

HSD11B2

16q22

Epithelialer Na+-Kanal (ENaC), β-Untereinheit

Liddle-Syndrom, PHA1

SCNN1B

16p13

-p12

Epithelialer Na+-Kanal (ENaC), γ-Untereinheit

Liddle-Syndrom, PHA1

SCNN1G

16p13

-p12

NaK2C1 Kotransporter

Bartter-Syndrom Typ 1

SLC12A1

15q15

-q21.1

Kaliumkanal, ROMK

Bartter-Syndrom Typ 2

KCNJ1

11q24

Chloridkanal B

Bartter-Syndrom Typ 3

CLCNKB

1p36

Angiotensinogen

Essentielle Hypertonie, CAD, Präeklampsie

AGT

1q42

-q43

Renin

REN

1q32

Angiotensin converting enzyme (ACE)

Diabetische Nephropathie, kardiale Hypertrophie, CAD

DCP1, ACE

17q23

Tabelle 31.3-1 Einflussgrößen, die zur Aktivierung von Prorenin führen und Empfehlungen zur Probenbehandlung /2/

Kühlung und niedriger pH verhindern die Öffnung der Bindungsstelle durch Entfaltung des Prosegments.

Die Entfaltung des Prosegments und Öffnung der Bindungsstelle wird bei physiologischem pH und 37 °C gefördert.

Prorenin wird aktiviert durch Kryoaktivierung, die Aktivierung beträgt 5 %.

Eine Spontaktivierung von Prorenin erfolgt, wenn das Plasma 8 h bei Raumtemperatur steht oder 6 h bei 37 °C inkubiert wird.

Empfehlung zur Probenbehandlung: Blut innerhalb von 30 min (besser 10 min) nach Entnahme zentrifugieren und das Plasma sofort tieffrieren, wenn die Reninbestimmung nicht sofort durchgeführt werden kann. Die tiefgefrorene Probe kurz vor der Bestimmung rasch auftauen. Nur einmal tieffrieren.

Tab. 31.3-2 Referenzbereiche von Renin

Plasma Reninaktivität

Renin und Prorenin /8/: 1,5 (0,7–2,2) ng/ml/h

Werte als Median und 2,5. und 97,5. Perzentilen

Renin und Prorenin (XLS-MS/MS) /9/: 0,12–1,75 nmol/L/h

Werte als Median und 2,5. und 97,5. Perzentilen

Reninkonzentration (Immunoassay)

23 (3–116) mU/l /8/

Renin plus Proreninkonzentration (Immunoassay)

202 (123–344) mU/l /8/

Werte als Median und 2,5. und 97,5. Perzentilen

Konversion Reninkonzentration: 1 pmol/L = 1.296 ng/l; 1 ng/l = 1,7 mU/l

Konversion Renin plus Prorenin: 1 ng/ml/h PRA = 12 mU/L Renin = 7,6 ng/l Renin, gemessen mit einem automatisiertem kommerziellem Immunoassay /10/

Tabelle 31.3-3 Low-Renin Hypertonie durch Nicht-Aldosteron Mineralokortikoide /1112/

Hyperkortisolismus: Der endogene Hyperkortisolismus ohne oder mit klinischer Manifestation (Cushing Syndrom) kann zu einer chronischen Stimulation des Glucokortikoid-Rezeptors und auch potentiell des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR) führen, mit der Folge einer Low-Renin Hypertonie, Insulinresistenz, Diabetes und kardiovaskulären Erkrankung. Cortisol und Aldosteron sind Agonisten des MR, aber Cortisol wird durch die 11ß-Hydroxysteroid-Dehyrogenase Typ 2 (11ßHSD2) in Cortison umgewandelt, wodurch die Stimulation des MR verhindert wird. Jedoch bei Zuständen mit starkem Hyperkortisolismus kann die Cortisolmenge die Kapazität der 11ßHSD2 übertreffen, den MR aktivieren und zu einer Volumenexpansion im Gefäßsystems führen. Das kann der Fall sein beim Cushing Syndrom, bedingt durch einen ACTH sezernierenden Tumor.

Labordiagnostik: Der Phänotyp des endogenem Hyperkortisolismus ist charakterisiert durch eine Suppression von Aldosteron und Renin, eine Hypertonie, Hypokaliämie und die vermehrte Ausscheidung von K+ mit dem Urin /7/.

11β-Hydroxylase-Mangel (Adrenogenitales Syndrom, AGS): Das AGS resultiert aus einer defekten Synthese von Cortisol, hat eine Inzidenz von 1 auf 15.000 Lebendgeburten und kommt vorwiegend bei der weißen Bevölkerung vor. Ursachen sind /12/:

  • Ein Mangel an 11β-Hydroxylase (P450c11β), die eine Umsetzung von 11-Desoxycorticosteron zu Corticosteron katalysiert. Der 11β-Hydroxylase-Mangel ist für 5–8 % des AGS bei Europäern und zu 15 % bei der muslimischen und jüdischen Bevölkerung des mittleren Ostens verantwortlich. Die Vererbung ist autosomal rezessiv. Der 11β-Hydroxylase-Mangel führt zu einer verminderten Produktion von Glucokortikoiden, da 11-Desoxycortisol nicht in Cortisol überführt wird. Die reaktiv erhöhte ACTH Sekretion führt zur bilateralen adrenalen Hyperplasie mit verstärkter Anhäufung von 11-Desoxycorticosteron, 11-Desoxycortisol, 17-Hydroxy-Progesteron, Progesteron und Sexualsteroiden. Da 11-Desoxycorticosteron Mineralokortikoidwirkung hat, kommt es zur Salzretention und Hypertonie. Diese tritt erst in der späten Kindheit und Adoleszenz auf.
  • Der Mangel an 21-Hydroxylase (P450c21) ist die Ursache für 90–95 % der Fälle von AGS. Das Enzym katalysiert die Hydroxylierung von Progesteron zu 11-Desoxycorticosteron und zu 17-OH Progesteron. Die Bildung von 11-Desoxycorticosteron ist vermindert und es resultieren keine Hypokaliämie und Hypertonie.

Siehe auch Abb. 31.3-1 – Synthese von Aldosteron, Cortisol und Androstendion.

Labordiagnostik bei 11β-Hydroxylase-Mangel: Hypokaliämie, keine Hypernatriämie, Alkalose, Aldosteron vermindert.

17α-Hydroxylase-Mangel: Die 17α-Hydroxylase (P450c17) hydroxyliert Pregnenolon und Progesteron zu 17OH-Pregnenolon und 17OH-Progesteron /12/. Ein Mangel des Enzyms resultiert in der verminderten Synthese von Cortisol, Dehydroepiandrostendion, Androstendion und den Nachfolgeprodukten. Es resultiert eine Anhäufung von Pregnenolon und Progesteron und die verstärkte Bildung von Metaboliten der Mineralokortikoidachse inklusive Aldosteron. Die Verminderung von Cortisol verursacht die verstärkte ACTH-Synthese und eine Nebennierenhyperplasie, der Aldosteronismus supprimiert das Renin und verursacht eine Salzretention und Hypertonie. Der Mangel an Sexualsteroiden führt zur schlanken Gestalt, verzögerten Skelettreifung und im Erwachsenenalter zur Osteoporose. Bei Männern können die Genitalien infantil bleiben, bei Frauen kommt es zur irregulären Menstruation oder Amenorrhoe.

Siehe auch Abb. 31.3-1 – Synthese von Aldosteron, Cortisol und Androstendion.

Labordiagnostik: Hyperkaliämie, Renin vermindert, Aldosteron erhöht, ACTH erhöht, 11-Desoxycorticosteron erhöht.

Aldosteron-Synthase (AS)-Mangel: Der finale Schritt zur Synthese von Aldosteron wird durch die AS (P450c11AS) katalysiert. Die Konversion von 11-Desoxycorticosteron zu Aldosteron erfordert drei katalytische Schritte, die 11β-Hydroxylase, die 18-Hydroxylase und die 18-Methyloxidase. Die AS kann alle drei Reaktionen zur Bildung von Aldosteron katalysieren. Mutationen im CYP11B2-Gen können zu einem kompletten Verlust der AS-Aktivität und der Aldosteronbildung führen.

Siehe auch Abb. 31.3-1 – Synthese von Aldosteron, Cortisol und Androstendion.

Ektopisches ACTH-Syndrom: Bronchialkarzinome, Pankreaskarzinome, Foregut-Karzinoide und Thymuskarzinome können ACTH sezernieren. Das Ausmaß der Cortisolbildung korreliert direkt mit der Schwere der Hypertonie und Hypokaliämie. Die hohe Cortisolproduktion soll die Ursache der Mineralokortikoidwirkung sein und nicht so sehr die Hemmung der 11β-Hydroxylase.

Labordiagnostik: ACTH erhöht, Cortisolausscheidung im 24 h-Urin erhöht, Hypokaliämie.

Liddle Syndrom: Es handelt sich um eine seltene autosomal dominante Form der Hypertonie mit früher Penetranz und Auftreten kardialer Beschwerden. Ursache sind Veränderungen der epithelialen Natriumkanäle (ENaC) der Sammelrohre des Nephrons. Die ENaC bestehen aus den drei Untereinheiten α, β und γ. Auf Grund einer Mutation in der β-Untereinheit des Amilorid sensitiven ENaC resultiert ein verstärkter Rücktransport von Na+ und eine Volumen expandierte Hypertonie.

Siehe auch Abb. 8.8-2 – Reabsorption von Elektrolyten in den Sammelrohrzellen.

Labordiagnostik: Hypokaliämie, Renin und Aldosteron normal (Pseudohyperaldosteronismus).

Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (AME): Die Konversion von Cortisol zu Cortison und von Corticosteron zu 11-Desoxycorticosteron erfolgt durch zwei Isoenzyme der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11βHSD). Beide Enzyme haben Oxidase- und Reduktaseakivität. Beim AME handelt es sich um eine Loss of function mutation im Gen der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11βHSD2) das Cortisol zu Cortison transformiert. Beim AME und auch unter der Einnahme von Lakritze ist es dem Cortisol möglich den Mineralokortikoidrezeptor, über den normalerweise Aldosteron wirkt, zu besetzen. Da die Konzentration von Cortisol 10–100 fach höher ist als die von Aldosteron kommt es zur Mineralokortikoidwirkung, obgleich Aldosteron supprimiert ist. Die Kinder präsentieren sich mit Hypertonie, können schon intrauterin eine Wachstumsretardierung haben und in der Kindheit cerebrovaskuläre Ereignisse, einen nephrogenen Diabetes insipidus, Rhabdomyolyse und auf Grund der Hypokaliämie eine Nephrokalzinose entwickeln.

Labordiagnostik: Hypokaliämische Alkalose, niedriges Renin, niedriges Aldosteron.

Familiäres Glucokortikoid-Resistenz-Syndrom (FGR): Inaktivierende Mutationen im Gen (NR3C1)des Glucokortikoid-Rezeptors in Chromosom 4q31-q32 verursachen die familiäre Glucokortikoid-Resistenz. Die Folge ist eine erhöhte ACTH-Ausschüttung mit vermehrter Produktion von Cortisol, Mineralokortikoiden und Sexualsteroiden. Klinische Symptome sind Hypertonie, Müdigkeit und verschiedene Erscheinungsformen des Hyperandrogenismus.

Siehe auch Abb. 31.3-1 – Synthese von Aldosteron, Cortisol und Androstendion.

Labordiagnostik: Hyperkaliämie, Aldosteron erhöht, Renin vermindert, ACTH und Cortisol erhöht.

Gordon Syndrom: Seltene familiäre Hypertonie mit niedrigem Renin und Hyperkaliämie. Mutationen wurden in folgenden Genen gefunden: WNK1, WNK4, CUL3 und KLH3. Die Gene beeinflussen den Thiazid sensitiven Na+/Cl Kotransporter (NCC) im distalen Nephron. Dieser ist für die Rückresorption von Na+ verantwortlich.

Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) aktivierende Mutationen: Die aktvierenden Mutationen sind sekundär zu einer Gain of function mutation im Codon 810 des MR Gens, die dazu führt, dass im MR die Aminosäure Leucin das Serin ersetzt. Bei Männern und nicht schwangeren Frauen können Cortison und 11-Dehydrocorticosteron den mutanten MR aktivieren. Es resultiert eine erhöhte renale Absorption von Na+ /12/. Die Low-renin Hypertonie wird in der Schwangerschaft verstärkt, da Progesteron den mutierten MR aktiviert.

Tabelle 31.3-4 Wirkung von Antihypertensiva auf die Reninkonzentration und Reninaktivität /1/

Behandlung mit

Renin

konzentration

Reninaktivität

Angiotensin I

Angiotensin II

ACE Inhibitor

Steigerung 3

Steigerung 3

Steigerung 3

Verminderung 2

Angiotensin Rezeptor Blocker

Steigerung 3

Steigerung 3

Steigerung 3

Steigerung 3

Beta Blocker

Verminderung 2

Verminderung 2

Verminderung 2

Verminderung 2

Kalziumkanal Blocker

Steigerung 1

Steigerung 1

Steigerung 1

Steigerung 1

Thiazid-Diuretika

Steigerung 1

Steigerung 1

Steigerung 1

Steigerung 1

Kalium sparende Diuretika

Steigerung 2

Steigerung 2

Steigerung 2

Steigerung 2

Direkter Renin Inhibitor

Steigerung 3

Verminderung 2

Verminderung 2

Verminderung 2

Zeichenerklärung: Steigerung bzw. Verminderung, 1= gering; 2= moderat; 3= deutlich

Tabelle 31.4-1 Referenzbereich für Aldosteron

Aldosteron im Plasma und Serum

Erwachsene (Bestimmung mit Immunoassay) /8/

  • Liegend

29–145 ng/l

80–400 pmol/l

  • Sitzend

65–285 ng/l

180–790 pmol/l

Erwachsene (Referenzmethode) /9/

  • Sitzend

< 25–229 ng/l

< 69,4–635 pmol/l

Neugeborene und Kinder (liegend) /8/

Alter

ng/l

pmol/l

12 h

343–1.253

950–3.470

24 h

217–1.054

600–2.920

2 Tg.

191–1.123

531–3.110

3 Tg.

90–913

250–2.531

4 Tg.

83–921

231–2.550

5 Tg.

72–831

200–2.310

6–31 Tg.

69–812

190–2.250

1–12 Mon.

69–552

190–1.531

1–2 J.

61–495

170–1.310

2–6 J.

40–271

110–750

6–14 J.

31–148

85–410

Aldosteron im Urin

Aldosteron gesamt /10/

Erwachsene

3–19 μg/24 h, 8–51 nmol/24 h

1,5–20 μg/g Creatinin

Kinder 4–10 J.

1–8 μg/24 h, 3–22 nmol/24 h

4–22 μg/g Creatinin

Neugeborene

0,5–5 μg/24 h, 1–14 nmol/24 h

20–140 μg/g Creatinin

Freies Aldosteron (Erwachsene) /11/

0,1–0,4 μg/24 h

Aldosteron-18-Glucuronid (Erwachsene) /12/

3,5–17,5 μg/24 h; 6,3 –32 nmol/24 h

Tetrahydroaldosteron (Erwachsene) /13/

10–70 μg/24 h; 28–190 nmol/24 h

Umrechnung Aldosteron: ng/l × 2,77 = pmol/l; μg/l × 2,77 = nmol/l

Tabelle 31.4-2 Spektrum der Mineralokortikoid-Hypertonien /14/

Renin produzierende Ätiologien

  • Renin-sezernierende Tumoren
  • Maligne Hypertonie
  • Nierenarterienstenose

Aldosteron produzierende Ätiologien

  • Primärer Aldosteronismus (Conn Syndrom)
  • Familiärer Aldosteronismus Typ 1, 2 und 3

Mineralokortikoid Ätiologien ohne Aldosteronüberpoduktion

  • Apparentes Mineralokortikoidexzess-Syndrom
  • Little-Syndrom
  • Desoxycorticosteron sezernierende Tumoren
  • Ektopische ACTH-Synthese
  • Kongenitales adrenales Syndrom

Medikamente mit Mineralokortikoidwirkung

  • Carbenoxolon-Therapie, Lakritze

Glucokortikoidrezeptor-Resistenz-Syndrom

Tabelle 31.4-3 Indikation zur Untersuchung auf primären Aldosteronismus /3/

Beständiger Blutdruck über 150/100 mmHg bei drei verschiedenen Messungen an unterschiedlichen Tagen oder einem Blutdruck über 140/90 mmHg bei einer Resistenz gegenüber drei gängigen Antihypertensiva (inklusive Diuretika) oder ein kontrollierter Blutdruck < 140/90 mmHg bei vier oder mehr Antihypertensiva.

Hypertonie und spontane oder Diuretika induzierte Hypokaliämie

Hypertonie und adrenales Inzidentalom

Hypertonie und Schlafapnoe

Hypertonie in der Familienanamnese und cerebrovaskuläre Ereignisse unter dem 40. Lebensjahr in der Familie.

Hypertensive Verwandte ersten Grades mit primärem Aldosteronismus.

Die Aldosteron/Renin Ratio wird empfohlen zur Diagnostik des primären Aldosteronismus.

Tabelle 31.4-4 Primärer Aldosteronismus, Mineralokortikoidexzess und Hypertonie /34/

Primärer Aldosteronismus (PA): Der PA verursacht bis zu 10 % der Hypertonien und ist die häufigste Ursache der sekundären Hypertonie. Die Prävalenz nimmt mit der Schwere der Hypertonie zu und beträgt 2 % beim Schweregrad 1 und 20 % bei resistenten Hypertonien. Nur 9–37 % der PA-bedingten Hypertonien gehen mit einer Hypokaliämie einher. Der PA hat bezugnehmend auf den Salzhaushalt und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eine inadäquat hohes Aldosteron und einen niedriges Renin. Im Suchtest weist eine Aldostron/Renin Ratio (ARR) > 30 (20) auf einen PA hin, wenn die Reninaktivität bestimmt wird. Wird die ARR mit den Testkits eines bestimmten Herstellers (Konzentration von Renin in mU/l und Aldosteron in ng/l) bestimmt, so werden bei einem Grenzwert von ≥ 11,5 differenziert:

  • Normotensive Patienten vom PA mit einer Sensitivität von 97,1 % bei einer Spezifität von 89,9 %.
  • Essentielle Hypertoniker vom PA mit einer Sensitivität von 97,1 % bei einer Spezifität von 84,1 %

Einige Untersucher setzen zur Berechnung der ARR einen formalen Aldosteronwert von 150 ng/l (416 pmol/l) zur Diagnostik des PA ein bei Patienten mit niedrigeren Werten, zur Vermeidung falsch positiver Resultate. Dagegen spricht, dass in Studien bei Vorliegen eines PA und einer erhöhten ARR Aldosteronkonzentrationen von 70–160 ng/l (250–440 pmol/l) gemessen wurden /15/.

Aldosteron produzierendes Adenom (APA): Das APA ist mit einer moderaten bis schweren Hypertonie assoziiert und verantwortlich für zwei Drittel der Fälle mit schwerer sekundärer Hypertonie. Tumoren mit einem Durchmesser > 2,5 cm haben eine höhere Tendenz zur Malignität. Die Patienten sind gewöhnlich jünger als 40 J.

Labordiagnostik: K+ ist in einem Drittel der Fälle erniedrigt und es besteht eine Alkalose. In einer Studie /16/ betrugen im 24 h-Urin die Werte von 18-OHF beim APA 725 ± 451 nmol, bei der BAH 102 ± 68 nmol und bei der essentiellen Hypertonie (EH) 88 ± 76 nmol. Das APA wird gut differenziert durch die Bestimmung von 18-OHB im Serum. So betrugen die Werte für APA, BAH und EH in Ruhe jeweils 1090 (792–1324) ng/l, 654 (513–835) ng/l und 567 (462–695) ng/l /16/.

Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA), bilaterale adrenale Hyperplasie (BAH): Die unilaterale adrenale Hyperplasie hat viele biochemische Gemeinsamkeiten mit dem APA und zeigt bei der Nierenvenen-Kathederisierung einen ähnlichen Befund wie beim APA, die Aldosteronwerte sind aber in der Regel niedriger. Fehlender Nachweis eines Tumors mit bildgebenden Verfahren. Die BAH ist häufiger, geht mit einer milden bis moderaten Hypertonie einher und wird in der Mehrzahl von neu diagnostizierten Patienten mit Aldosteronismus festgestellt. Die Patienten sind häufig > 40 J. Die Hyperplasie ist glatt, mikro- oder makronodulär. Eine operative Therapie ist nicht indiziert. Die Behandlung ist konservativ mit Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten.

Labordiagnostik: Normokaliämie, Alkalose, Aldosteron erhöht, Renin erniedrigt, 18-OHF normal.

In einer Studie /17/ ermöglichte die Bestimmung von 18-OHF im 24 h-Urin eine gute Trennung des APA von der BAH. Die Werte bei APA betrugen 407 (290–435) μg/24 h, bei BAH aber nur 160 (106–258) μg/24 h. Angabe von Median (25. und 75. Perzentilen).

Familiärer Hyperaldosteronismus Typ I (FH-I), GlucocortiKoid remediable aldosteronism (GRA): Der FH-I, auch als Glucokorticoid remediable aldosteronism (GRA) bezeichnet, ist durch Dexamethason supprimierbar. Es handelt sich um eine autosomal dominante Erkrankung, die weniger als 1 % des primären Aldosteronismus ausmacht. Das klinische Bild ist variabel, einige Patienten haben normalen Blutdruck, andere bei früher Hypertonie ein erhöhtes Aldosteron und niedriges Renin. Eine hohe Wahrscheinlichkeit des FH-I besteht bei jungen Erwachsenen mit schwerer resistenter Hypertonie, oder die das frühe Auftreten eines Schlaganfalls in der Familie berichten.

Der FH-I wird durch eine chimäre Genduplikation verursacht, die auf einem Cross over zwischen dem hoch homologen 11β-Hydoxylase-Gen und den Aldosteron-Genen beruht. Somit resultiert ein chimäres Gen, das eine Fusion ist von den 11β-Hydoxylase-Genen (normalerweise exprimiert in der Cortisol-produzierenden Zona fasciculata der Nebenniere) und den 3’ kodierenden Sequenzen der Aldosterosynthase-Gene (normalerweise exprimiert in der Aldosteron produzierenden Zona glomerulosa). Die Fusion führt zu einer ektopischen Überexpression des chimären Gens in der Zona fasciculata, die unter der Kontrolle von ACTH steht /4/.

Labordiagnostik: Normokaliämie, normales oder erhöhtes Aldosteron, niedriges Renin, Aldosteron/Renin Ratio erhöht, Aldosteron im Plasma durch Gabe von Dexamethason auf unter 40 ng/l supprimierbar. Werte von 18-OHF 10–20 fach höher als normal, z.B. 759 (476–1167) μg/24 h /1718/.

Familiärer Hyperaldosteronismus Typ II (FH-II): Es handelt sich um eine familiäre genetische Störung und im Unterschied zur FH-I ist der Hyperaldosteronismus nicht durch Dexamethason supprimierbar. Etwa 7 % der Patienten mit primärem Aldosteronismus haben den FH-II. Die Kinder der Familie haben ein Adenom oder den idiopathischen Hyperaldosteronismus.

Familiärer Hyperaldosteronismus Typ III (FH-III): Der FH III ist durch eine schwere Hypertonie in der frühen Kindheit charakterisiert und verursacht schwere Endorganschäden. Die Nebennieren sind stark vergrößert und zeigen eine diffuse Hyperplasie der Zona fasciculata und Atrophie der Zona glomerulosa.

Labordiagnostik: Hypokaliämie, deutlicher Aldosteronismus, starke Erhöhung der adrenalen Kortikosteroide (10–1.000 fach). Im Dexamethason-Test paradoxe Erhöhung von Aldosteron.

Tabelle 31.4-5 Vor der Untersuchung auf Mineralokortikoid-bedingte Hypertonie abzusetzende Medikamente und deren Einfluss /3/

Zwei Wochen vorher: Beta-Blocker, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptorblocker, Renininhibitoren, Ca-Antagonisten vom Dihydroperidin-Typ, zentrale α2-Antagonisten.

Vier Wochen vorher: Spironolacton, Eplerenon, Amilorid, Triamteren, Schleifendiuretika.

Absetzen nicht möglich: Falls aus medizinischen Gründen nicht möglich, sollten zumindest abgesetzt werden: Spironolacton und Eplerenon.

Direkte Renininhibitoren, Amilorid, periphere α-Blocker (Doxazosin) und Ca-Antagonisten nicht vom Dihydroperidin-Typ (Verampamil) können fortgeführt werden.

Einfluss der Medikamente: Ist unter Medikation mit ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-Rezeptorblockern die Reninaktivität unter 1 ng/ml/h, so ist das hoch verdächtig auf einen primären Aldosteronismus.

Falsch negative Ergebnisse treten unter Amlodipin (1,8 %) und Irbesartan (23,5 %) auf.

Auch wenn Beta-Blocker und zentrale α2-Antagonisten (beides sind adrenerge Inhibitoren) die Reninsekretion unterdrücken, so wird auch die Aldosteronsekretion supprimiert und die Ratio Aldosteron/Renin bleibt relativ unbeeinflusst.

Tabelle 31.4-6 Grenzwerte der Aldosteron-Renin-Ratio (ARR) in Abhängigkeit vom Renintest /3/

Renin Aktivität

(ng/mL/h)

Renin Aktivität (pmol/L/min)

Renin (mU/L)Immunassay

Renin (ng/L)

Immunassay

Aldosteron

(ng/dL)

20

1,6

2,4

3,8

30

2,5

3,7

5,7

40

3,1

4,9

7,7

Aldosteron

(pmol/L)

750

60

91

144

1.000

80

122

192

Die Werte wurden auf Basis des Konversionsfaktors der Reninaktivität auf die Werte des Immunoassays mit dem Faktor 8,2 umgerechnet. Die häufigsten Grenzwerte für die konventionelle Einheiten sind 30 und 750 für die SI Einheiten.

Tabelle 31.4-7 Bestätigungstests zur Diagnostik des primären Aldosteronismus /3/

Test

Diagnostische Bedeutung

Salzbelastungs-Test (Sodium loading test)

Prinzip: Kochsalzbelastung hemmt die Aldosteronsynthese, das ist beim Adenom nicht der Fall.

Oraler Belastungstest

Die Patienten müssen die Natriumaufnahme auf über 200 mmol (etwa 6 g) täglich erhöhen über 3 Tage. Die Kontrolle erfolgt über die Ausscheidung von Na+ im 24 h-Urin. Gleichzeitig sollte durch Gabe von langsam löslichem Kalium dessen Konzentration im Urin im Referenzbereich gehalten werden. Vom Morgen des dritten bis zum Morgen des vierten Tages wird Urin gesammelt und die Aldosteron-18-Glucuronid- bzw. Tetrahydroaldosteron-Ausscheidung bestimmt.

Bewertung: Bei einer Aldosteron-18-Glucuronid-Ausscheidung unter 10 μg/24 h (< 28 nmol/24 h) bei Abwesenheit einer Nierenerkrankung ist der primäre Aldosteronismus unwahrscheinlich, Werte über 12 μg/24 h (> 33 nmol/24 h) oder eine Tetrahydroaldosteron-Ausscheidung über 70 μg/24 h bestätigen den primären Aldosteronismus.

Intravenöser Belastungstest

Zwei Liter physiologische NaCl werden über 4 h appliziert, beginnend zwischen 8 und 9.30 Uhr. Vor Beginn und nach Beendigung der NaCl-Infusion Blutentnahme für die Bestimmung von Aldosteron und Kalium. Während der Belastung werden Herzfrequenz und Blutdruck regelmäßig kontrolliert.

Bewertung: Bei einer Aldosteronkonzentration im Plasma unter 5 ng/dl (140 pmol/l) nach 4 h ist die Diagnose eines primären Aldosteronismus unwahrscheinlich, Werte über 10 ng/dl (280 pmol/l) machen die Diagnose wahrscheinlich.

Einschränkungen: Die Salzbelastungs-Tests sollten nicht durchgeführt werden bei Patienten mit schwerer unkontrollierbarer Hypertonie, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie und schwerer Hypokaliämie. Bei Niereninsuffizienz ist die Aldosteronausscheidung gestört.

Captopril-Test (Captopril challenge test)

Prinzip: Captopril hemmt die Aldostronsekretion normalerweise zu > 30 %.

Durchführung: Die Patienten erhalten 25–50 mg Captopril oral nach 1-stündigem Sitzen oder Stehen. Während der 2-stündigen Periode sitzen die Patienten. Blutentnahmen erfolgen vor, 1 h und 2 h nach Captoprileinnahme. Bestimmt werden Renin, Aldosteron und Cortisol.

Bewertung: Beim Adenom kein Abfall von Aldosteron, aber in einem Teil der Fälle mit idiopathischem Hyperaldosteronismus.

Fludrocortison-Test (Fludrocortison suppression testing)

Prinzip: Fludrocortison hemmt die Aldosteronsynthese. Das ist bei autonomer Aldosteronbildung aber nicht der Fall. Der Fludrocortison-Test ist der empfindlichste Funktionstest zur Diagnostik des primären Aldosteronismus und gilt als Goldstandard.

Durchführung: Die Patienten erhalten über 4 Tage 6-stündlich 0,1 mg Fludrocortison oral. Zusätzlich wird Kalium verabreicht um die Kaliumkonzentration bei 4,0 mmol/l zu halten. Das Kalium soll innerhalb von 24 h viermal kontrolliert werden. Auch soll mit der Nahrung genügend Kochsalz [langsam lösliches, 3 mal täglich 30 mmol (1,75 g)] verabreicht werden, so dass die tägliche Kochsalzausscheidung 3 mmol/kg Körpergewicht beträgt. Am Tag 4 wird um 10 Uhr Blut entnommen zur Bestimmung von Aldosteron und Renin nach Ruhe und in sitzender Position. Zusätzlich wird an diesem Tag Blut entnommen zur Bestimmung von Cortisol um 7 Uhr und 10 Uhr.

Bewertung: Ein Aldosteronwert über 6 ng/dl (170 nmol/l) am Tag um 10 Uhr, unter der Voraussetzung dass die Reninaktivität unter 1 ng/ml/h supprimiert ist, bestätigt die Diagnose des primären Aldosteronismus. Ein Cortisolwert, der um 7 Uhr höher ist als um 10 Uhr schließt einen additiven ACTH-Effekt aus.

Tabelle 31.4-8 Seitengetrennte Nebennierenvenen Blutentnahme /13/

Test

Diagnostische Bedeutung

Seiten getrennt gewonnenes Nebennieren-Venenblut (Adrenal venous sampling, AVS)

Die zwei wesentlichen Formen des primären Aldosteronismus sind das Aldosteron bildende Adenom, für das eine Adrenalektomie die beste Therapie ist und die bilaterale adrenale Hyperplasie, die in der Regel mit Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten behandelt wird. Das AVS wird zur Differenzierung der unilateralen (Adenom) von der bilateralen Ursache des Mineralokortikoidexzess durchgeführt. Die Kriterien zur Lateralisierung der Aldosteronüberproduktion sind davon abhängig, ob das AVS ohne oder mit Stimulierung von Cosyntropin (eine synthetisches ACTH Derivat) erfolgt. Vor Durchführung des AVS sollten Medikamente für 3 Wochen abgesetzt werden, die Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten sogar 6 Wochen vorher. Eine bestehende Hypokaliämie sollte durch orale oder intravenöse Gabe von Kalium korrigiert werden, denn die Hypokaliämie verursacht eine Abfall der Aldosteonkonzentration und kann potentiell eine unilaterale Aldosteronsekretion durch ein Adenom maskieren. Verschiedene Methoden des AVS sind beschrieben:

  • Simultane oder sequentielle Kathederisierung ohne Stimulation.
  • Nicht stimulierte sequentielle oder simultane bilaterale Kathederisierung und Gabe eines Bolus von Cosyntropin (250 ug).
  • Kontinuierliche Cosyntropin Stimulation (50 ug 30 min vor Katheterisierung und 50 ug/h während der Kathederisierung).

Prinzip

Das Standardverfahren des AVS zur Feststellung einer asymmetrischen Aldosteronsekretion beruht auf dem Vergleich des Aldosterons der adrenalen Venen, normalisiert auf die Cortisol-Konzentration. Wichtige Parameter zur Beurteilung des AVS sind:

  • Der Selektivitäts-Index: Der Index ermöglicht die Beurteilung der Selektivität der Venenkathederisierung durch die Bestimmung des Verhältnisses von Aldosteron zu Cortisol in den adrenalen Venen und der Vena cava inferior.
  • Der Lateralsierungs-Index: Festgestellt wird, ob eine einseitige übermäßige Aldosteronsekretion vorliegt (Vergleich des Aldosteron/Cortisol-Quotienten der dominanten Seite mit dem Quotienten der nicht dominanten Seite). Der Aldosteronwert jeder Seite wird durch die jeweilige Cortisolkonzentration der gleichen Seite dividiert um Verdünnungseffekte zu vermeiden.

Durchführung

  • Die Nebennierenvenen werden über einen in die Vena femoralis perkutan eingeführten Katheter erreicht und die Lage der Katheterspitze durch Injektion eines nicht ionischen Kontrastmittels radiographisch lokalisiert.
  • Blut wird von beiden Nebennierenvenen und der Vena cava inferior gewonnen zur Bestimmung von Aldosteron und Cortisol.
  • Die Entnahme der Probe der linken Nebenniere erfolgt typischerweise mit der Katheterspitze an der Verbindung der unteren subphrenischen Vene mir der linken Nebennierenvene.
  • Die rechte Nebennierenvene ist schwierig zu katheterisieren, denn sie ist kurz und tritt in die Vena cava in einem schwierigen Winkel über.

Selektivitäts-Index

  • Der Quotient von Cortisol im Plasma der adrenalen Vene zur Vena cava inferior bzw. venösem Plasma aus der Ellenbeuge ist höher als 2 : 1 im nicht stimulierten AVS, aber über 5 : 1 im kontinuierlich Cosyntropin stimulierten AVS.

Lateralisierungs-Index

  • Einige Untersucher sehen als Entscheidungswert im nicht stimulierten AVS ein Lateralisierungsverhältnis von über 2 : 1 als pathologisch für eine unilaterale Erkrankung an (Aldosteron bildendes Adenom oder unilateraler Mineralokortikoidexzess).
  • Im AVS mit kontinuierlicher Cotrypsin Stimulation ist der Cortisol korrigierte Grenzwert
  • der Aldosteronsekretion der exzessiven Seite im Vergleich zur Seite mit niedrigerem Aldosteron höher als 4 : 1 und zeigt den unilateralen Mineralokortikoidexzess an (diagnostische Sensitivität 95 %, Spezifität 100 %) /19/. Ein Verhältnis unter 3 : 1 ist verdächtig auf eine bilateral verstärkte Aldostronsekretion. Patienten mit dem Verhältnis von 3 :1  bis 4 : 1 können einen uni- oder bilateralen Aldosteronismus haben.
  • Andere Untersucher vertrauen auf den Vergleich des Aldosteron/Cortisol Quotienten der Nebennierenvenen mit demjenigen im Plasma von Venenblut, entnommen aus der Kubitalvene. Ist der Wert des Aldosteron/Cortisol Quotienten in einer Nebennierenvene um über 2,5 fach höher als in der Kubitalvene und ist der Quotienten Aldosteron/Cortisol in der kollateralen Nebennierenvene nicht höher als das der Kubitalvene, so spricht dies für eine Lateralisierung.

Tabelle 31.4-9 Sekundärer Aldosteronismus, Mineralokortikoidexzess und Hypertonie

Sekundärer Aldosteronismus: Ein sekundärer Aldosteronismus tritt bei Zuständen mit niedrigem effektivem arteriellem Blutvolumen auf. Es resultiert eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Anstieg des Aldosterons und einer verstärkten distal renal-tubulären Reabsorption von Na+ zur Wiederherstellung eines normalen Blutvolumens /5/. Der Na+-retinierende Effekt bewirkt die verstärkte Ausscheidung von K+. Der K+-Verlust ist bei normaler Nierenfunktion immer die Folge des Aldosteronismus, auch wenn K+ im Serum erniedrigt sind.

Labordiagnostik: Der sekundäre Aldosteronismus führt zu einer Hypokaliämie und Erhöhung von Renin und Aldosteron.

Schwangerschaft: Die Schwangerschaft ist ein Zustand mit sekundärem Aldosteronismus zur Aufrechterhaltung der Volumenexpansion. Primär erfolgt eine Vasodilatation mit den Folgen einer Reduzierung des Blutdrucks, Erhöhung des Herzminutenvolumens, einer nicht osmotischen Stimulation des Durstmechanismus und einer Aktivierung des RAAS /5/. Der Reninwert ist in der 8. SSW etwa doppelt und in der 20. SSW 4 fach so hoch wie vor der Schwangerschaft. Das Aldosteron im Plasma nimmt von basal 62 ± 11 ng/l auf 164 ± 47 ng/l in der 8. SSW zu, bleibt dann stabil, um aber im letzten Trimenon einen Gipfelwert von 594 ± 139 ng/l zu erreichen /20/. Es besteht eine direkte Korrelation zwischen der Konzentration von Aldosteron, Progesteron und Östradiol. Die Wirkung des Aldosteronismus auf den Blutdruck und den K+-Haushalt scheinen durch andere Hormone und hämodynamische Mechanismen ausgeglichen zu werden.

Labordiagnostik: Aldosteron und Renin leicht bis moderat erhöht.

Essentielle Hypertonie: Essentielle Hypertoniker entwickeln einen labordiagnostisch nachweisbaren sekundärem Aldosteronismus, wenn es durch längerfristige Diuretikaeinnahme zu einem Mangel an Na+ kommt. Ein Teil der Patienten mit essentieller Hypertonie und einer erhöhten Aldosteron/Renin-Ratio haben eine erhöhte Aktivität der Aldosteronsynthase (CYP11B2), bedingt durch Gain-of-function Mutanten in Form eines biallelischen Genpolymorphismus von CYP11B2. Dieser Genpolymorphismus sagt bei essentiellen Hypertonikern eine erhöhte Aldosteron/Renin-Ratio voraus /21/.

Maligne Hypertonie: Bei diesen Patienten liegt eine Na+- und Volumendepletion vor und bei vielen besteht eine inverse Beziehung zwischen dem Ausmaß der Verminderung des extrazellulären Volumens und der Hypertonie /5/. Es besteht ein renaler Na+- und Wasserverlust trotz eines deutlichen Aldosteronismus. Es baut sich ein Zirkulus vitiosus von Volumendepletion, renaler Ischämie und zunehmender Renin- und Aldosteronproduktion auf, denn der kurze Regelkreis zur Inhibition der Reninsekretion durch Angiotensin II funktioniert nicht mehr.

Labordiagnostik: Hypokaliämie, Renin und Aldosteron erhöht.

Nierenarterienstenose: Die Nierenarterienstenose ist mit einer Prävalenz von 0,5 % im ambulanten und klinischen Krankengut und mit 5,5 % der Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz häufig eine Ursache der sekundären Hypertonie /521/. Die Hypertonie ist die Folge einer renalen Ischämie auf dem Boden einer intrinsischen oder extrinsischen Verengung einer oder beider Nierenarterien, ihrer segmentalen Äste oder beruht auf einer fibromuskulären Dysplasie. Die Hypertonie tritt relativ rasch auf und ist oft resistent auf Antihypertensiva. Patienten mit Nierenarterienstenose haben erhöhte Raten an chronischer Niereninsuffizienz (25 % vs. 2 % wenn diese nicht vorliegt), koronarer Arteriosklerose (67 % vs. 25 %), Schlaganfall (37 % vs. 12 %) und peripheren vaskulären Erkrankungen (56 % vs. 13 %). Die Patienten sind gewöhnlich über 50 J. und haben einen Blutdruck über 160/100 mmHg /22/.

Unilaterale Nierenarterienstenose: Die Na+-Retention bei unilateraler Nierenarterienstenose ist von der Funktion der nicht stenosierten Niere abhängig. In dieser wird verstärkt Angiotensin II gebildet. Dies bewirkt eine Vasokonstriktion mit Reduzierung der glomerulären Filtrationsrate und einer verminderten proximalen Na+-Reabsorption. Es resultiert eine Druckdiurese mit verstärkter Na+-Anlieferung an den distalen Tubulus und eine erhöhte Na+-Ausscheidung im Urin. Die nicht stenosierte Niere verliert somit das Vermögen der adäquaten natriuretischen Antwort auf Änderungen der Na+-Zufuhr. Bei der stenosierten Niere bleibt der Druck distal der Stenose vermindert, was ein kontinuierlicher Stimulus für die Reninsekretion ist.

Bilaterale Nierenarteriestenose: Anfangs ist die erhöhte Reninsekretion eine Reaktion auf eine verminderte renale Perfusion, ähnlich wie bei der unilateralen Stenose. Die erhöhte Reninsekretion führt zur Na+-Retention, Volumenexpansion, Wiederherstellung normaler poststenotischer Perfusionsverhältnisse und damit zu einer Reduzierung der Reninfreisetzung.

Labordiagnostik: Eine Hypokaliämie wird bei 10–20 % der Patienten gefunden. Das basale Aldosteron im Plasma ist nur mäßig erhöht und Renin kann auch noch normal sein. Im Captopril-Test tritt nach 1 h ein Anstieg der Reninaktivität um den Faktor 4,2 ± 0,6 auf, demgegenüber bei essentieller Hypertonie nur um den Faktor 0,3 . Die diagnostische Sensitivität des Captopril-Tests soll 100 % betragen bei einer Spezifität von 78 % /21/.

Chronische Niereninsuffizienz: Bei chronischer Niereninsuffizienz, insbesondere im Endstadium, kann sich ein leichter Hyperaldosteronismus mit Hypertonie entwickeln. Er beruht entweder auf einer Stimulierung des RAAS durch eine verminderte Ausscheidung von Na+ oder einer Hyperkaliämie, die sich bei einer glomerulären Filtrationsrate unter 20 [ml × min–1 × (1,73 m2)–1] beginnt auszubilden. Aldosteron bewirkt bei diesen Patienten eine verstärkte intestinale K+-Exkretion, so dass, wenn zusätzlich noch eine K+-Restriktion mit der Diät erfolgt, viele dieser Patienten keine Hyperkaliämie ausbilden /5/.

Renin bildende Tumoren: Renin-bildende Tumoren sind für den primären Hyperreninismus verantwortlich. Dieser ist eine seltene Form des Hochdrucks und tritt vorwiegend bei Nierentumoren wie dem Nierenzellkarzinom und dem Hämangioperizytom und Wilms-Tumor auf. Auch sekundär wird der Hyperreninismus bei Sertoli-Tumoren des Ovars nachgewiesen oder beim Phäochromozytom. Bei diesem Tumor stimuliert eine vermehrte Katecholaminausschüttung die juxtaglomerulären Zellen zur Reninsekretion /5/.

Labordiagnostik: Da die Tumoren Renin und Prorenin bilden, kann ein hohes Verhältnis Prorenin/Renin zur Unterscheidung von der essentiellen Hypertonie beitragen. Allgemein sind aber die Reninwerte sehr hoch und liegen über dem Wert von 50 ng/ml/h /5/. Relativ konstant liegt eine Hypokaliämie vor, die bis zu weniger als 2,0 mmol/l betragen kann.

Polyarteriitis nodosa: Diese Patienten haben eine Hypertonie auf Grund verstärkter Reninsekretion durch eine Verengung der Nierenarterien mit konsekutiver renaler Ischämie. Die Renin-bildenden Zellen des iuxtaglomerulären Apparats sind hyperplastisch.

Labordiagnostik: Hypokaliämie, Renin und Aldosteron leicht erhöht.

Bartter-Syndrom: Es handelt sich um eine seltene angeborene Störung mit folgenden Befunden: Hyperreninämischer Hyperaldosteronismus, metabolische Alkalose und Hypokaliämie. Gewöhnlich wird das Bartter-Syndrom vor dem 25. Lj. klinisch evident durch Symptome wie Muskelschwäche und Polyurie. Trotz des Hyperaldosteronismus besteht keine Hypertonie /23/.

Labordiagnostik: Hypokaliämie, metabolische Alkalose, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hyperreninämie, Hyperaldosteronämie, Hypokalziurie, gestörte Plättchenaggregation.

Iatrogener sekundärer Aldosteronismus: Operationen, bei denen gastrointestinales Gewebe verwendet und reseziert wird können zu Störungen mit sekundärem Aldosteronismus führen. Das ist z.B. der Fall, wenn bei Kolonresektion mehr als die Hälfte des Kolons entfernt wird und dadurch Na+ verloren gehen. Patienten mit Ileosstoma haben eine hohen Stoma-bedingten Na+-Verlust, der zur Na+-Depletion mit Hyperaldosteronismus und einer Na+-Ausscheidung im Spontanurin unter 20 mmol/l führt. Bei Blasenentfernung und Verpflanzung der Ureter in das Kolon treten gleichartige Störungen auf /5/.

Cyclosporin-Medikation: Cyclosporin-Medikation kann dosisabhängig eine Nephrotoxizität verursachen mit Verminderung des renalen Blutflusses, der glomerulären Filtrationsrate und der renalen Na+-Ausscheidung. Es kommt zu einer Konstriktion der afferenten glomerulären Arteriolen mit Erhöhung des Gefäßwiderstands und einer Hypertonie. Auf Grund der verminderten renalen Na+-Ausscheidung wird das RAAS aktiviert /5/.

Abfall des Serumnatriums,Verminderung des renalen Blutflusses JuxtaglomeruläreZellen Renin Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Natrium-resorption Aldosteron Vaso-konstriktion AdrenaleRezeptoren

Abbildung 31.2-1 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

Angiotensin I(hoch) Angiotensinogen Angiotensin II(hoch) Renin hoch Niedriger Blutdruck Im distalen Tubulusniedriges NaCl NiedrigeseffektivesBlutvolumen Blutdruckerhöhung Aldosteronhoch Hohes effektivesBlutvolumen Vasokonstriktion NiedrigeNa-Aufnahme Renale Natrium Retention

Abbildung 31.2-3 RAAS in der Aufrechterhaltung des Blutdruckes und der Na+-Balance in der Situation einer verminderten Kochsalzaufnahme. Die Niere bildet Renin, aus einer Folge von Reaktionsschnitten entsteht Angiotensin II, das über eine Vasokonstriktion der Arteriolen und eine Aldosteron-stimulierte Na+-Retention eine Blutdruckerhöhung bewirkt.

Cholesterol desmolase(CYP11A) 21-Hydroxylase(CYP21) 3β-Hydroxysteroiddeydrogenase Cholesterol Pregnenolon Progesteron 18-Hydroxylase(CYP11B2) 18-OH Corticosteron Aldosteron 17α-Hydroxylase (CYP17) 11β-Hydroxylase(CYP11B2) 17-OH-Pregnenolon 11-Desoxycortisol Cortisol Dehydroepiandrosteron Androstenedion Deoxycorticosteron 18-Oxidase(CYP11B2) Corticosteron 17,20-Lyase 17-OH-Progesteron 11β-Hydroxylase(CYP11B1) 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 5α-Reduktase Testosteron Dihydrotestosteron O CH 3 3 11 HO 17 CH 2 HC = O 21 CH 2 OH O CH 3 3 17 CH 3 OH O CH 3 3 11 HO CH HC = O CH 2 OH 21 O 18 O CH 3 CH 3 HC CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH CH 3 CH 3

Abbildung 31.3-1 Synthesewege vom Cholesterin zu Aldosteron, Cortisol und Androstendion in der Nebennierenrinde. Die Enzyme, die den jeweiligen Syntheseschritt katalysieren, sind kursiv geschrieben. Die gestrichelten Pfeile zeigen diejenigen biochemischen Umsetzungen, die durch die jeweiligen Enzyme katalysiert werden. AS, Aldosteronsynthase. An dem Steroidmolekül rechts unten sind die biologisch wichtigen Positionen des Steroidmoleküls angegeben.

Aktives Prorenin(ProsegmentoffeneKonformation) Renin Inaktives Prorenin(ProsegmentgeschlosseneKonformation) Immunoassay: Total-Reninkonzentration(Renin + Prorenin) Aktivität: Total-Renin (Renin + Prorenin) Aktivität:Renin + aktives Prorenin Konzentration (Immuno-assay): Renin + aktivesProrenin Bindungs-stelle 1. 2. 3. 4.

Abbildung 31.3-2 Konformationen von Renin und Prorenin, modifiziert nach Lit. /2/. Angabe, welche Konformationen mit Tests zur Bestimmung der Reninaktivität und der Reninkonzentration erfasst werden. Die mit 1 und 2 bezeichneten Tests werden häufig in der Routinediagnostik angewendet.

Patienten mit Hypertonie und Wahrscheinlichkeit eines PA Primärdiagnostik: ARR pos. Chirurgie nicht erwünscht Chirurgie erwünscht K + Renin ↓↓↓ PAC > 20 ng/dL Bestätigungstestnicht erforderlich Deutlicher PA, jungerPatient, pos. CT AVS PA nicht wahrscheinlich Neg. + folgende Befunde: Bestätigungstest pos. CT der Nebennieren pos. Laparoskopische Adrenalektomie Behandlung mit MR Antagonisten PA nicht wahrscheinlich unilateral bilateral Neg.

Abbildung 31.4-1 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf primären Hyperaldosteronismus (PA) und mögliche Diagnosen. Modifiziert nach Lit. /3/. Eine positive Aldosteron/Renin-Ratio (ARR) muss durch Funktionstests bestätigt und vermittels des Adrenal vein sampling (AVS) eine Subtypisierung durchgeführt werden. PAC, Plasma Aldosteronkonzentration; CT, Computertomographie; MR, Mineralokortikoidrezeptor

CH2OH C O O O HO C CH2OH C O O O HO C

Abbildung 31.4-2 Isomere Formen des Aldosterons im Plasma.

CH2OH C O O O HO Aldosteron Aldosteron-18-Glucuronid CH CH2OH C O O O O Gluc CH Tetrahydroaldosteron-3-Glucuronid CH2OH C O O O HO CH Gluc

Abbildung 31.4-3 Konjugation von Aldosteron zu Aldosteron-18-Glucuronid und Tetrahydroaldosteron-3-Glucuronid. Beide Formen werden renal ausgeschieden.

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