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Hypophysen­funktion

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Lothar Thomas

33.1 Hypophyse

Die Hypophyse ist eine 0,6 g schwere Drüse und in der Sella turcica gelegen. Diese liegt oberhalb des rückwärtigen Teils des weichen Gaumens. Die optischen Nerven, sie verbinden die Augen mit dem Gehirn, verlaufen seitwärts in der Nähe der Hypophyse /1/.

Die Hypophyse ist direkt mit dem Hypothalamus verbunden und stellt eine Verbindung zwischen dem Gehirn und den Hormon bildenden Drüsen des Organismus dar. Der Hypothalamus setzt Hormone in die Gefäße frei, die in Verbindung mit der Hypophyse stehen und stimuliert diese zur Freisetzung von Hormonen. Insgesamt kontrolliert die Hypophyse die Konzentration vieler Hormone, die von den peripheren Drüsen des Organismus gebildet und in den Kreislauf abgegeben werden /2/.

Anatomisch hat die Hypophyse hat zwei Anteile, den Hypophysenvorderlappen und einen hinteren Anteil, den Hypophysenhinterlappen.

Hypophysenvorderlappen

Der Hypophysenvorderlappen (HVL), auch als Adenohypophyse bezeichnet, macht 80 % des Drüsenvolumens aus. Distinkte zelluläre Kompartimente des HVL sezernieren hochspezifische Hormone als Antwort auf hypothalamische, intrahypophysäre oder periphere Signale (Abb. 33.1-1 – Regulation der Hormone des Hypophysenvorderlappens durch hypothalamische Peptide und Kontrolle der Erfolgsorgane).

Der HVL kommuniziert mit den peripheren Drüsen über folgende Achsen /3/:

Die Kommunikation des HVL mit den Zielorganen erfolgt über einen kontinuierlichen oder intermittierenden Signalwechsel. Die kontinuierliche Signalgebung ermöglicht die langsame fortwährende Kontrolle, die intermittierende Signalgebung führt zur pulsatilen Hormonsekretion und ermöglicht schnelle und starke Operationen und Korrekturen /4/.

Hypophysenhinterlappen

Der Hypophysenhinterlappen, auch als Neurohypophyse bezeichnet, ist der kleinere Anteil der Hypophyse. Der Hypophysenhinterlappen enthält zwei Hormone, die in dem Nucleus supraopticus und dem Nucleus paraventricularis des Hypothalamus gebildet, über den Hypophysenstiel axonal transportiert, im Hypophysenhinterlappen gespeichert und von dort in den Kreislauf abgegeben werden. Es handelt sich um die Hormone:

  • Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH), das in den Nieren die Rückresorption von Wasser bewirkt und somit die Flüssigkeitshomöostase mit aufrecht erhält. Siehe Kapitel 8.6 – Arginin-Vasopressin.
  • Oxytocin, das die Kontraktion der Uterusmuskulatur unter dem Geburtsvorgang stimuliert.

Literatur

1. The pituitary gland. The Pituitary Foundation 2015. Bristol, BS1 5BB. E-Mail: enquiries@pituitary.org.uk

2. American Cancer Society. What are pituitary tumors? www.cancer.org/ancer/pituitary-tumors/about/what-is-pituitary-tumor.html

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4. Veldhuis JD, Keenan DM, Pincus SM. Motivations and methods for analyzing pulsatile hormone secretion. Endocrine Reviews 2008; 29: 823–64.

33.2 Adenome der Hypophyse

Adenome der Hypophyse sind benigne Tumoren, die nicht metastasieren. Sie verbleiben in der Regel in der Sella turcica und wachsen manchmal in die knöcherne Umgebung. Die Adenome werden in Mikroadenome (Durchmesser < 1 cm) und Makroadenome (Durchmesser ≥ 1 cm) eingeteilt. Eine weitere Differenzierung erfolgt, abhängig davon, ob sie Hormon im Überschuss bilden (funktionelle Adenome), vermindert oder keine Hormone bilden (nicht-funktionelle Adenome).

Die Hypophysenadenome machen etwa 15 % der primären intrakraniellen Tumoren aus. Benigne monoklonale Adenome bilden sich, wenn spezifische Zellen der Hypophyse proliferieren und die von ihnen gebildeten Hormone im Überschuss in den Kreislauf abgeben. Die Inzidenz der Adenome beträgt 30–40 pro 1 Mio Einwohner und Jahr in der Bevölkerung.

Die Symptome von Patienten mit Adenom werden oft fehl gedeutet. Die endokrinologische Diagnostik umfasst die Bestimmung von Hormonen und die Durchführung von Funktionstests zur Beurteilung eine Über- oder Unterfunktion der Hypophyse. Zusätzlich zu den klinischen und hormonellen Untersuchungen sind bildgebende Verfahren und Gesichtsfeld-Untersuchungen von Bedeutung. Jedes Adenom kann klinisch dem funktionierenden oder nicht-funktionierenden Typ zugehörig sein. Etwa 40 % der Adenome sind funktionell inaktiv /1/.

33.2.1 Nicht-funktionelle Adenome

Nicht-funktionelle Adenome resultieren mindestens in einem funktionellen Defekt der Hypophyse entweder beruhend auf einem Masseneffekt durch Kompression der Hypophyse oder einer Wirkung, die zur Einengung des Hypophysenstiels führt. Das klinische Syndrom der teilweisen oder kompletten Insuffizienz des Hypophysenvorderlappens wird festgestellt auf der Basis von klinischen Symptomen und Laborbefunden die diejenigen peripheren Drüse betreffen, die von der Hypophyse kontrolliert werden /2/. Im Falle eines Raum fordernden Prozesses sind Störungen der somatotropen und der gonadotrophen Achse zuerst klinisch auffällig. Symptome sind Auffälligkeiten der Menstruation und Amenorrhoe bei Frauen und Verlust der Libido und Impotenz bei Männern. Die sekundäre adrenokortikale Insuffizienz und die sekundäre Hypothyreose werden demgegenüber erst spät symptomatisch. Beim nicht-funktionierenden Adenom ist der Verlust mehrerer Partialfunktionen häufiger als der Verlust einer Funktion von z.B. von ACTH, GH, FSH oder LH. Wenn die Fehlfunktion einer Achse festgestellt wird, müssen die anderen Achsen ebenfalls untersucht werden.

33.2.2 Funktionierende Adenome

Funktionierende Adenome werden aufgrund ihrer Hormonproduktion wie folgt klassifiziert /3/:

  • Laktotrophe Adenome; sezernieren Prolactin und machen 40 % der funktionierenden Adenome aus.
  • Somatotrophe Adenome; sezernieren Wachstumshormon und haben einen 20 %igen Anteil.
  • Gonadotrophe Adenome; bilden FSH und LH und sind sehr selten.
  • Thyreotrophe Adenome; sezernieren TSH und sind sehr selten
  • Plurihormonale Adenome; bilden mehr als ein Hormon.
  • Nullzell Adenome; bilden kein Hormon (nicht-funktionelle Adenome).

Die klinische Symptomatik der funktionellen Adenome beruht auf der überschüssigen Hormonbildung (Prolaktinom-Syndrom, Akromegalie, Cushing Syndrom, Hyperthyreose) oder einem Masseneffekt, der eine verminderte Hormonproduktion verursacht, z.B. Hypopituitarismus, Sehstörung, Irritation kranialer Nerven, Kopfschmerzen).

Literatur

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3. American Cancer Society. What are pituitary tumors? www.cancer.org/ancer/pituitary-tumors/about/what-is-pituitary-tumor.html

33.3 Hypopituitarismus

Ein Hypopituitarismus besteht bei dem Mangel von einem oder mehrerer Hormone, die vom Hypophysenvorderlappen gebildet werden oder selten dem Mangel an Hormonen, die vom Hypophysenhinterlappen freigesetzt werden /1/. Der Vorderlappen bildet folgende sechs Hormone: Wachstumshormon (hGH), Gonadotropine (FSH, LH), adrenokortikotrophes Hormon (ACTH), Thyreoidea stimulierendes Hormon (TSH) und Prolactin. Der Hinterlappen enthält die Hormone antidiuretisches Hormon und Oxytocin.

Der Hypopituitarismus kann entweder die Folge einer Dysfunktion der Hypophyse oder des Hypothalamus sein. Im ersteren Fall liegt eine sekundäre Dysfunktion vor, im letzteren eine tertiäre Dysfunktion.

Nach einer Studie in Spanien /2/ beträgt die Inzidenz des Hormonmangels des Hypophysenvorderlappens 4,2 Fälle pro Jahr und 100.000 Einwohner und die Prävalenz 45,5 pro 100.000 Einwohner.

Die Ursachen des Hypopituitarismus sind:

  • Adenome der Hypophyse und Tumoren des Hypothalamus, sowie deren chirurgische Behandlung und die Radiotherapie.
  • Unfälle und vaskuläre Schäden.
  • Medikamentöse Therapie
  • Genetisch bedingt.

33.3.1 Klinische Präsentation

Die Akuität der Schädigung der hypothalamisch-hypophysären Region und der daraus folgende Mangel an Hormonen verursachen die klinischen Symptome des Hypopituitarismus. Generell beginnt das sequentielle Muster des Hormonmangels mit dem Mangel an GH, gefolgt von den Gonadotropinen, dann TSH und ACTH.

Wichtig ist die Diagnostik einer Hypophysitis. Diese kann primärer oder sekundärer Ursache sein, resultierend aus eine Schädigung der Sella oder parasellär, auf Grund einer systemischen Erkrankung oder bedingt durch therapeutische Intervention /3/.

Die Ursachen der Hypophysitis können sein /3/:

  • Ein Apoplex der Hypophyse, das Sheehan Syndrom und Gehirnverletzungen durch Unfälle können eine Hypophysitis durch Kompression der Hormon sezernierenden Zellen oder eine Kompression des Hypophysenstiels mit der Ausbildung eines Hypogonadismus, eines Mangels an Wachstumshormon oder seltener eines zentralen Diabetes insipidus auslösen.
  • Späte Komplikationen einer Radiotherapie. Die somatotrophen Zellen sind die Empfindlichsten, gefolgt von den gonadotrophen, thyreotrophen und kortikotrophen Zellen der Hypophyse.
  • Medikamente wie die immunen Checkpoint Inhibitoren (ICI). Es handelt sich um monoklonale Antikörper, die zur Therapie von malignen hämatologischen Erkrankungen und von soliden Tumoren eingesetzt werden. Die Antikörper bin den an Antigene wie das zytotoxische T-Zellantigen 4 (CTLA-4; CD28). Die ICI bewirken eine T-Zellaktivierung mit der Folge einer anti-Tumor Immunität und Umkehrung des Immune escape (Immunflucht) der Tumorzelle und Induzierung ihres Todes. Die Immun vermittelten Nachteile der ICIs sind die Ausbildung einer Inflammation der endokrinen Drüsen und besonders der Hypophyse.

Die akute Hypophysitis geht mit einem erhöhten Risiko der Mortalität einher. Diese beruht häufig auf dem Verlust von ACTH und dem Ausfall der Bildung von Adrenalin. Das plötzliche Auftreten von Kopfschmerz, häufig retroorbital, sollte den Kliniker alarmieren an einen Hypopituitarismus zu denken /2/. Eine neurooptische Symptomatik oder ein Diabetes insipidus können ebenfalls die Folge einer hypophysären bzw. hypothalamischen Schädigung sein.

Die Klinik des chronischen Hypopituitarismus ist in der Regel unspezifisch, die klinischen Symptome und Befunde hängen vom Ausmaß des jeweiligen Hormonmangels ab.

Die Progression des isolierten hGH-Mangels (isolated GH deficiency, IGHD) zu einem Hypopituitarismus mehrerer Hormone ist bei Kindern von der Ätiologie abhängig. Kinder mit IGHD haben ein signifikantes Risiko weiterer Hormondefizite. Das Risiko reicht von 5,5 % mit Beginn der idiopathischen IGHD in der frühen Kindheit bis zu 35 % bei der organischen IGHD mit Beginn im Erwachsenenalter. Der Typ, das Alter des Patienten und das Auftreten weiterer Defizite ist sehr variabel. Alle Patienten mit IGHD müssen sorgfältig auf weitere Defizite überwacht werden /3/.

Eine Hyperprolaktinämie durch ein nicht funktionierendes Adenom, durch Kompression gonadotropher Zellen oder einer Kompression des Hypophysenstiels resultiert aus dem Unvermögen von Dopamin zu den lactotrophen Zellen zu gelangen und somit zur Ausübung der inhibitorischen Kontrolle.

33.3.2 Hypophysäre und/oder hypothalamische Schädigung durch erhöhte Masse oder deren Therapie

Makroadenome, Mikroadenome und Kraniopharyngeome sind Tumoren, die eine Schädigung von Hypophyse und Hypothalamus durch Vergrößerung der Masse verursachen. Makroadenome (≥ 1 cm Durchmesser) sind gewöhnlich mit einer Verminderung der Hormone des Hypophysenvorderlappens assoziiert. Mikroadenome (< 1 cm) sind selten mit einem Hypopituitarismus assoziiert und werden in bis zu 27 % der Biopsien von Toten gefunden. Kraniopharyngeome sind paraselluläre Tumoren, in einem Drittel der Fälle sind die Patienten jünger als 18 Jahre.

Der Hypopituitarismus ist häutig eine Folge der operativen Adenombehandung oder der Radiotherapie.

33.3.3 Trauma, vaskuläre Schädigung, infiltrative und immunologische Ursachen des Hypopituitarismus

Eine Gehirnschädigung durch Trauma ist in 21–54 % der Fälle mit einem Hypopituitarismus assoziiert /4/. In eine Studie /5/, in der die Hormonbildung nach einem Trauma längerzeitig beobachtet wurde, hatten Patienten mit einem Abfall von FSH, Testosteron, hGH, FT4 und FT3 das erhöhte Risiko eines schlechten neurologischen Ausgangs.

Verschiedenes /1/:

  • Das Sheehan Syndrom ist die Folge eines Infarktes der Hypophyse, z.B. als Folge einer schweren Blutung.
  • Der Apoplex der Hypophyse ist die Folge einer Blutung in die Hypophyse.
  • Infiltrative Schädigungen der hypothalamisch-hypophysären Achse und besonders des Hypophysenstiels führen zum Hypopituitarismus und resultieren aus Sarkoidose, Tuberkulose Hystiocytosis X und der Hämochromatose.
  • Immunologische Störungen. Die immunvermittelte diffuse Infiltration des Hypophysenvorderlappens mit Lymphozyten und Plasmazellen verursacht die lymphozytäre Hypophysitis und einen Hypopituitarismus. Die Erkrankung tritt bevorzugt in der Schwangerschaft und postpartal auf. Die klinischen Symptome sind Kopfschmerzen und Sehstörungen.

33.3.4 Genetische Ursachen des Hypopituitarismus

Natürliche vorkommende Mutationen spielen eine wesentliche Rolle in der Ätiologie des genetischen Hypopituitarismus /6/. Die Entwicklung der Hypophyse ist von Traskriptionsfaktoren und Signalmolekülen abhängig. Genetische Mutationen dieser Faktoren und Moleküle führen zur Ausbildung des kongenitalen Hypopituitarismus. Dieser kann bei Neugeborenen mit unspezifischen Symptomen präsent sein, aber in einigen Fällen entwickelt sich der Hypopituitarismus erst mit der Zeit und die letzte Defizienz erst im Adoleszentenalter oder im frühen Erwachsenenalter /1/.

Folgende Kategorien an Patienten mit kongenitalem Hypopituitarismus werden unterschieden /7/:

  • Der Phänotyp mit einem Hormonmangel des Hypophysenvorderlappens in Kombination mit extrahypophysären Schädigungen wie eine Hypophysenstiel-Unterbrechung und Midline Defekten. Die Gene der Transkriptionsfaktoren dieser Phänotypen sind involviert in die Ausbildung des Vorderhirns und von Midline-Strukturen wie dem Hypothalamus und der Hypophyse. Mutationen dieser Gene sind für eine erhebliche phänotypische Heterogenität verantwortlich.
  • Ein rein endokrine Phänotyp mit einem Hormonmangel des Hypophysenvorderlappens und normaler Morphologie der Hypophyse (unabhängig von deren Größe). Dieser Phänotyp beruht auf spät wirkenden Hypophysen spezifischen Transkriptionsfaktoren. Mutationen im Gen Prop1 sind die am Häufigsten publizierten.

Siehe auch Tab. 33.3-1 – Mutations-bedingte Charakterisik von Transkriptionsfaktoren zur Steuerung der Hyopophysenentwicklung.

33.3.5 Diagnostik des Hormonmangels bei Hypopituitarismus

Die Labordiagnostik des Hypopituitarismus basiert auf der Bestimmung von Hormonen und von Funktionstesten:

Siehe:

Die normalen Reaktionen hypophysärer Hormone bei jeweils 5 gesunden männlichen und weiblichen Probanden sind dargestellt in:

Literatur

1. Higham CE, Johannsson G, Shalet SM. Hypopituitarism. Lancet 2016; 388: 2403–15.

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4. Krahulik D, Zapletalova J, Frysak Z, Vaverka M. Dysfunction of hypothalamic-hypophysial axis after traumatic brain injury in adults. J Neurosurg 2010: 113: 581–4.

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13. Martin NM, Dhillo WS, Banerjee A, Abdulali A, Jayasena CN, Donaldson M, et al. Comparison of the dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone test and low-dose dexamethasone suppression test in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2582–6.

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Tabelle 33.3-1 Genetische Ursachen des Hypopituitarismus /1/

Gen

Vererbung

Hormonmangel

GLI2

Haplo-Insuffizienz

hGH, TSH, LH, FSH, oder ACTH

FGF8

AR, AD

LH, FSH oder Diabetes insipidus

LHX3

AR

hGH, TSH, LH, FSH, Prolactin oder ACTH

LHX4

AD

hGH, TSH, and ACTH oder LH oder FSH

HESX1

AR, AD

hGH isoliert oder hGH, TSH, LH, FSH oder ACTH

SOX2

AD

LH, FSH oder variable GH

SOX3

X linked

hGH isoliert oder hGH, TSH, LH, FSH oder ACTH

OTX2

AD

hGH isoliert or hGH, TSH, LH, FSH oder ACTH

Prop1

AR

hGH, TSH, LH, FSH oder Prolactin oder ACTH in der Ausbildung

POU1F1

AR, AD

hGH, TSH oder Prolactin

TBX19

AR

ACTH

AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessiv

Tabelle 33.3-2 Diagnostik des Hypopituitarismus basierend auf der Bestimmung von Hormonen /1/

Wachstumshormone (Growth hormone, hGH): Im Kindesalter ist reduziertes Wachstum das wesentliche Kriterium des hGH-Mangels. Die Bestimmung von IGF-1 im Serum ist der wichtigste Screeningtest bei Kindern. Die Stimulation von hGH vermittels des Insulin-Hypoglykämie-Tests und der GHRH Arginin-Test sind wichtige Funktionstests. Neben dem GHRH Arginin-Test wird der Glucagon-Test häufig angewendet.

Siehe Kapitel 35 – Störungen der hypophysären-somatotrophen Achse.

Erwachsene mit hGH-Mangel haben eine verminderte Muskelmasse und eine erhöhte Fettmasse. Funktionelle Test sind zur Diagnostik des hGH-Mangels erforderlich. Effektive Tests mit hoher Sensitivität und Spezifität sind der Insulin-Hypoglykämie-Test und der GHRH Arginin-Test.

Gonadotropine: Bei prämenopausalen Frauen geht der Mangel an Gonadotropinen mit Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Infertilität einher. Niedriges Östradiol und FSH sind die wesentlichen Befunde.

Bei Männern sind der hypogonadotrope Hypogonadismus und Infertilität wichtige Befunde. Niedrige Teststeronwerte am Morgen (unter 10,4 nmol/L) ohne Erhöhung der Gonadotropine sind diagnostische Resultate.

Prolactin: Niedrige Serumwerte von Prolactin (unter 100 pmol/L) sind der wichtige Indikator eines schweren Hypopituitarismus. Siehe Kapitel 36 – Prolactin.

ACTH: Patienten mit chronischem ACTH-Mangel stellen sich mit Lethargie, Müdigkeit und Gewichtsverlust vor. Eine niedrige Cortisolkonzentration im Serum (unter 80 nmol/l) um 9 Uhr morgens kann auf einen ACTH-Mangel hinweisend sein. Bestätigende Funktionstests des ACTH-Mangels sind der ACTH-Kurztest und der Insulin-Hypoglykämie-Test. Siehe Kapitel 34 – Störungen der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse.

TSH: Der TSH-Mangel weist auf eine zentrale Hypothyreose hin. Die Bestimmung von TSH and FT4 sind erforderlich. Niedriges TSH und niedriges FT4 bestätigen die Diagnose eines Hypopituitarismus. Siehe Kapitel 30 – Schilddrüsenfunktion.

ADH: Der zentrale Diabetes insipidus verursacht eine Polyurie und Polydipsie. Siehe Beitrag 8.6 – Arginin-Vasopressin.

Tabelle 33.3-3 Funktionstests zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären Achsen und Zielorgane /5/

Insulin-Hypoglykämie-Test (IHT) /8/:

Indikation: Testung auf Intaktheit der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse.

Prinzip: Die Insulin induzierte Hypoglykämie ist ein starker, unspezifischer Reiz für die hypophysären Achsen. Bei ausreichender Hypoglykämie kommt es beim Gesunden zu einer Freisetzung von ACTH, Cortisol, hGH, TSH, FSH und LH. Ein Vorteil des Tests besteht darin, dass alle 4 Achsen gleichzeitig geprüft werden. Nicht nur bei der HVL-Insuffizienz, sondern auch bei Regulationsstörungen der Achsen, wie beim Cushing-Syndrom jeglicher Ätiologie, bleibt ein Anstieg von Cortisol aus. Bestimmt wird primär Cortisol, abhängig von der klinischen Fragestellung werden Hypophysenhormone zusätzlich bestimmt.

Durchführung: 0,15 IU Alt-(Normal-)Insulin/kg Körpergewicht werden intravenös als Bolus (bei Kindern 0,05 IU/kg Körpergewicht) verabreicht. Bei hochgradigem Verdacht auf NNR-Insuffizienz nur 0,1 IU/kg. Bei Patienten mit gestörter Glucosetoleranz (Cushing-Syndrom, Akromegalie, Adipositas) ggf. höhere Dosierung (0,2 IU/kg Körpergewicht). Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann die gegenregulatorische Cortisol- und hGH-Sekretion bereits durch eine langjährige diabetische Stoffwechsellage gestört sein, wodurch der IHT bei diesen Patienten an Aussagekraft verliert. Blutentnahmen zur Blutglucosekontrolle und zur Bestimmung von ACTH, Cortisol, hGH, TSH, FSH, LH erfolgen vor, sowie 15, 30, 45, 90 und 120 min nach Insulininjektion. Die meisten Patienten verspüren Symptome wie Schwitzen, Zittern und Hunger. Beim Auftreten neuroglykopenischer Symptome wie Verwirrtheit und Desorientierung sollte der Test durch intravenöse Glucosegabe abgebrochen werden. Der Test ist kontraindiziert bei Patienten mit kardio- oder cerebrovaskulären Erkrankungen und bei Epilepsie. Bei Patienten mit HVL-Insuffizienz besteht durch den Ausfall kontrainsulinärer Faktoren aus dem HVL die Gefahr schwerer hypoglykämischer Reaktionen. Deshalb Testdurchführung nur unter Überwachung durch einen Arzt.

Interpretation: Der Test ist nur beurteilbar, wenn eine ausreichende Hypoglykämie erreicht worden ist, also unter 36 mg/dl (2,0 mmol/l) bzw. mindestens unter 50 % des Ausgangswerts. Als normale Cortisolantwort gilt ein Anstieg des Cortisols auf einen Gipfelwert von ≥ 8 μg/dl (500 nmol/l). Wird der Anstieg nicht erreicht, liegt eine Störung der kortikotrophen und wahrscheinlich weiterer Achsen vor und weitere Untersuchungen sind erforderlich. Eine normale Reaktion im IHT schließt eine primäre oder sekundäre NNR-Insuffizienz aus. Eine Substitution mit Glucokortikoiden vor Stresssituationen, wie z.B. einer Operation, ist bei diesen Patienten nicht notwendig. Ein fehlender Anstieg bei normalen oder erhöhten Ausgangswerten spricht für ein Cushing-Syndrom. Der Test leistet jedoch keinen Beitrag zur Differentialdiagnose des Cushing-Syndroms. Beim Cushing-Syndrom fehlt der Anstieg von hGH.

Metopiron-Test /9/:

Indikation: Testung auf Intaktheit der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse.

Prinzip: Metopiron hemmt reversibel die 11β-Hydroxylase der NNR und blockiert dadurch die Biosynthese von Cortisol, Corticosteron und Aldosteron (siehe Abb. 34.1-2 – Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde). Durch den Wegfall des Feedbackeffekts dieser 11-hydroxylierten Steroide kommt es beim Gesunden zu einer maximalen Stimulation der ACTH-Sekretion, die wiederum zu einer gesteigerten Syntheseleistung der NNR führt. Da Cortisol nicht gebildet werden kann, entstehen vor allem 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron. Die Steigerung der Syntheseleistung der NNR wird am besten durch die Bestimmung des 11-Desoxycortisols im Plasma ermittelt.

Durchführung: 30 mg Metopiron/kg Körpergewicht (2,5–3 g) per os um 23 Uhr zusammen mit einer kleinen Mahlzeit. Am nächsten Morgen Blutentnahme um 8 Uhr zur Bestimmung von 11-Desoxycortisol.

Interpretation: Der Test prüft die Fähigkeit der Hypophyse auf eine Verringerung der Feedbackeffekte der 11-hydroxylierten Steroide mit einer adäquaten Steigerung der ACTH-Sekretion zu reagieren. Beurteilt wird der Gipfelwert von 11-Desoxycortisol im Serum. Ein Wert ≥ 70 μg/l (180 nmol/l) zeigt, dass die gesamte kortikotrope Achse normal funktioniert und eine Glucokortikoid-Substitution vor Stresssituationen wie z.B. Operationen nicht erforderlich ist. Die Wertigkeit des Metopiron-Tests entspricht dem Insulinhypoglykämie-Test, jedoch mit weniger Risiken und Nebenwirkungen für den Patienten.

Eine subnormale Reaktion nach Metopirongabe spricht für eine primäre oder sekundäre NNR-Insuffizienz, kann jedoch nicht zwischen beiden differenzieren.

Beim hypothalamo-hypophysären Cushing-Syndrom wird eine normale oder übermäßige Reaktion beobachtet, beim Cushing-Syndrom auf der Grundlage eines autonomen NNR-Tumors und in den meisten Fällen von ektopischem ACTH-Syndrom resultiert kein Anstieg von 11-Desoxycortisol. Bei großen hormonaktiven NNR-Tumoren kann es allein durch die unter der Wirkung von Metopiron vermehrten Bildung von 11-Desoxycortisol zu Ungunsten von Cortisol zu einem Anstieg des 11-Desoxycortisols kommen und somit kann ein zentrales Cushing-Syndrom vorgetäuscht werden.

Phenytoin kann den Metabolismus von Metopiron beschleunigen, wodurch nur eine unzureichende Hemmung der 11-β-Hydroxylase erfolgt. Aus diesem Grund sollte bei diesen Patienten das Cortisol im Serum mitbestimmt werden. Ein morgendlicher Cortisolwert unter 10 μg/dl (280 nmol/l) gilt als ausreichende Suppression.

Da der Metopiron-Test bei Patienten mit niedrigen basalen Cortisolkonzentrationen eine akute NNR-Insuffizienz auslösen kann, sollte er nur unter stationären Bedingungen durchgeführt werden.

Corticotropin releasing hormone test (CRH-Test) /9/:

Indikation: HVL-Insuffizienz, Differentialdiagnostik des Cushing-Syndroms, Überprüfung der Hypophysen-NNR-Achse nach Beendigung einer Glucokortikoid-Therapie.

Prinzip: CRH ist ein Peptid aus 41 Aminosäuren. Das CRH, das für die ACTH-Sekretion verantwortlich ist, wird in bestimmten Neuronen im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus gebildet und zum Kapillarsystem der medianen Eminenz transportiert. Von dort gelangt es über das Pfortadersystem des HVL zu den ACTH-produzierenden Zellen.

Durchführung: Der CRH-Gabe sollte eine Ruheperiode von 2 h vorausgehen. Während dieser Zeit fällt beim Gesunden das Cortisol im Serum deutlich ab; der CRH-induzierte Cortisolanstieg ist umso deutlicher, je niedriger der Ausgangswert des Cortisols ist. 100 μg humanes CRH werden intravenös langsam injiziert. Blutentnahmen erfolgen vor, sowie 15, 30, 45 und 60 min nach CRH-Injektion zur Bestimmung von Cortisol und ACTH. Gelegentlich kommt es nach der CRH-Injektion zu einem kurzzeitigen Hitzegefühl mit Flush. Der Test sollte am wachen Patienten durchgeführt werden, da im Schlaf die ACTH- und Cortisolantwort auf CRH-Gabe vermindert sein kann.

Interpretation: Bei Cortisol-Gipfelwerten von 18,6–22,3 μg/dl (514–615 nmol/l) ist eine NNR-Insuffizienz weitgehend ausgeschlossen, bei Werten unter 12,6–15,2 μg/dl (349–420 nmol/l) dagegen sehr wahrscheinlich. Das Muster von ACTH und der Cortisol-Antwort auf CRH ermöglich die Differenzierung der primärem, sekundären und tertiären adrenokortikalen Insuffizienz /9/:

Bei der primären adrenokortikalen Insuffizienz ist der ACTH-Wert hoch, steigt nach CRH-Gabe an und geht langsam zum Basiswert zurück.

Bei der sekundären adrenokortikalen Insuffizienz (hypothalamo-hypophysäres Cushing-Syndrom) ist basale ACTH Wert niedrig und steigt nach CRH-Gabe nicht an. In diesen Fällen sollten ein CRH/Lysin-Vasopressin und ein Übernacht 8 mg Dexamethason-Test durchgeführt werden. Durch diese Tests wird die diagnostische Sensitivität auf nahezu 100 % gesteigert.

Bei der tertiären adrenokortikalen Insuffizienz ist der Basiswert von ACTH hoch und reagiert nicht auf die Gabe von CRH. Meist liegt ein ektopisches ACTH-Syndrom vor, solche Fälle werden aber auch beim Makroadenom der Hypophyse gesehen.

Die Suppression der kortikotropen Achse durch exogene Glukokortikoidtherapie korreliert nur sehr bedingt mit der Höhe der verabreichten Glukokortikoiddosis und der Dauer der Therapie. Das Ausmaß der Suppression ist deshalb für den einzelnen Patienten nicht vorhersehbar und sollte bei Ausschleichen der Glukokortikoidtherapie, ggf. mehrfach, durch einen CRH-Test überprüft werden /10/. Da die Suppression der endogenen Cortisolproduktion durch exogene Glukokortikoid-Gabe über eine Hemmung der ACTH-Sekretion in der Hypophyse erfolgt, ist der ACTH-Stimulations-Test ungeeignet.

Globaler Hypophysen-Stimulationstest mit Releasing-Hormonen:

Indikation: Beurteilung der Integrität der Hypophysenachsen. Der Test hat nur eine Berechtigung, wenn bildgebende Verfahren keinen eindeutigen Befund ergeben, z.B. Traumen, degenerative Prozesse, Sheehan-Syndrom, Empty-sella syndrome, entzündliche Läsionen (Hypophysitis, Tuberkulose, Lues, Enzephalitis), Histiozytose X, Tumoren (Kraniopharyngeom, Hypophysenadenom, Hamartom, Astrozytom des Hypothalamus, ektopisches Pinealom), kongenitale Störungen (Kallmann-Syndrom, Prader-Labhardt-Willi-Syndrom, Laurence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom).

Durchführung: Der Test erfolgt nach 2-stündiger Ruhephase, weil dann die Cortisolsekretion deutlich vermindert ist. Die Untersuchung geschieht am liegenden Patienten.

  • Um 8 Uhr, nach einem leichten Frühstück, Anlegen eines Venenkatheters.
  • Um 10 Uhr i.v. Injektion folgender Releasinghormone: CRH human 100 μg; GHRH 1–44 100 μg; TRH 200 μg; LHRH 25 μg (Frauen) und 100 μg (Männer). Die Substanzen werden innerhalb von 30 sec nacheinander injiziert. Die Reihenfolge spielt keine Rolle.

Blutentnahme: Bestimmung von ACTH (meist verzichtbar), Cortisol, LH, TSH, FSH, Prolactin und hGH zu folgenden Zeitpunkten: –120, –60, 0, 15, 30, 45, 60 min, also zum Beispiel: 8.00, 9.00, 10.00, 10.15, 10.30, 10.45, 11.00 Uhr.

Ernste Nebenwirkungen sind nicht zu erwarten, gelegentlich kurzzeitiges Hitzegefühl, Schwindelgefühl, Harndrang, passagerer Flush.

Interpretation: Der Test macht eine klare Aussage, ob die basalen und stimulierten Hormonwerte des HVL im Referenzbereich liegen. Leichte Störungen einzelner und mehrerer Partialfunktionen und die komplette HVL-Insuffizienz werden diagnostiziert. Die beim Test mit Releasinghormonen beobachteten Reaktionen der Hormone sind nicht identisch mit denen bei Einzelstimulation mit dem jeweiligen Releasinghormon. So ist der TSH-Anstieg signifikant höher als im singulären TRH-Test. Der Releasinghormon-Test ist wenig geeignet zur Diagnose von Überfunktionszuständen der Hypophyse, weil dabei unspezifische Effekte einzelner Releasinghormone vorkommen. So führt TRH bei der Akromegalie zu einer Stimulation der hGH-Sekretion und beim hypothalamo-hypophysären Cushing-Syndrom zur Stimulation der ACTH-Cortisol-Sekretion.

Lysin-Vasopressin (LV)-Test /9/:

Indikation: Differentialdiagnostik des Cushing-Syndroms, Hypophyseninsuffizienz.

Prinzip: Vasopressin (VP) ist für die physiologische Regulation der ACTH-Sekretion von gleicher Bedeutung wie das CRH. VP-produzierende Neurone im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus projizieren zur medianen Eminenz. Das dort freigesetzte VP erreicht über das Pfortadersystem des Hypophysenvorderlappens die kortikotropen Zellen.

Durchführung: 5 IE Lysin- oder Arginin-8-Vasopressin werden in 50 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung innerhalb 60 min intravenös infundiert. Blutentnahmen 10 min vor, zu Beginn und 15, 30, 45, 60 und 90 min nach Infusion zur Bestimmung von Cortisol und ACTH. An Nebenwirkungen sind besonders zu erwähnen: Vasokonstriktion mit Blässe des Gesichts, leichter Blutdruckanstieg (deshalb kontraindiziert bei Koronarinsuffizienz), Defäkationszwang, meist erträgliche abdominelle Schmerzen.

Interpretation: Beim hypothalamo-hypophysären Cushing-Syndrom kommt es nach Lysin- oder Arginin-8-Vasopressin-Gabe in den meisten Fällen zu einem deutlichen Anstieg von ACTH und Cortisol im Plasma. Beim Cushing-Syndrom auf Grund eines autonomen NNR-Tumors oder bei ektoper ACTH-Sekretion resultiert kein Anstieg des ACTH und Cortisols.

Ein fehlender ACTH-Anstieg nach Lysin- oder Arginin-8-Vasopressin-Gabe bei niedrigen ACTH- und Cortisol-Basalwerten beweist einen hypophysären ACTH-Mangel. Auf Grund der großen individuellen Variabilität der ACTH-Antwort nach Vasopressingabe lässt sich jedoch bei schwach ausgeprägter ACTH-Antwort eine Hypophyseninsuffizienz weder bestätigen noch ausschließen. In solchen Fällen sollte zusätzlich ein ACTH-Stimulations-Test und ein Metopiron-Test durchgeführt werden. Bei der hypothalamisch bedingten NNR-Insuffizienz lässt sich unter Umständen mit Vasopressin ein Anstieg des ACTH erzielen, jedoch nicht im Insulin-Hypoglykämie-Test.

ACTH-Test /911/: Der ACTH-Test ist der Screeningtest zur Diagnostik einer Nebennierenrinden (NNR)-Insuffizienz, auch ist eine Beurteilung der Hypophysen-NNR-Achse möglich.

Indikation: Diagnose einer NNR-Insuffizienz. Nachweis einer heterozygoten oder nicht klassischen kongenitalen adrenalen Hyperplasie auf Grund von 21-Hydroxylase-, 11β-Hydroxylase- oder 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase (3β-HSD)-Mangel.

Prinzip: Durch die intravenöse Gabe von ACTH wird die Stimulierbarkeit der NNR geprüft.

ACTH-Kurzzeittest: 25 IE (0,25 mg) synthetisches ACTH 1–24 werden intravenös als Bolus gegeben. Blutentnahmen zur Bestimmung des Cortisols im Serum vor sowie 60 min nach Injektion. Zur Unterscheidung der primären von der sekundären NNR-Insuffizienz eventuell zusätzliche Bestimmung der basalen ACTH-Konzentration. Zur Diagnostik einer kürzlich aufgetretenen sekundären NNR-Insuffizienz ist der ACTH-Test nicht sensitiv genug. Funktionstests der Wahl sind der Insulin-Hypogykämie-Test und der Metopiron-Test.

ACTH-Langzeittest: 50 IE (0,50 mg) synthetisches ACTH 1–24 werden in 500 ml physiologischer NaCl-Lösung während 8 h infundiert. Blutentnahme zur Cortisolbestimmung basal, 4, 6 und 8 h nach Infusionsbeginn. Der ACTH-Langzeittest hat vor allem traditionelle Bedeutung und ist nur indiziert, wenn neben dem Cortisol im Serum auch z.B. das freie Cortisol im Urin als Kriterium herangezogen wird.

Interpretation: Ein Anstieg des Cortisols im Serum auf > 20 μg/dl (550 nmol/l) 60 min nach ACTH-Injektion schließt eine NNR-Insuffizienz aus. Das wesentliche Kriterium ist die maximal erreichte Cortisolkonzentration und nicht der relative Anstieg vom Ausgangswert. Dies bedeutet, dass der Test unabhängig vom Cortisol-Ausgangswert und zu jeder Tageszeit durchgeführt werden kann.

Bei ungenügendem Anstieg des Cortisols kann allein anhand der Cortisolkonzentration nicht zwischen primärer und sekundärer NNR-Insuffizienz unterschieden werden, da bei sekundärer NNR-Insuffizienz die Stimulierbarkeit der NNR herabgesetzt ist. Diese nimmt erst nach mehrtägiger Wiederholung der ACTH-Belastung wieder zu. Wesentlich einfacher erfolgt die Differenzierung durch die Bestimmung der ACTH-Konzentration vor dem Stimulationstest. Bei der primären NNR-Insuffizienz ist ACTH erhöht, bei der sekundären Form erniedrigt.

Bei grenzwertigem Cortisolanstieg kann eine partielle Hypophyseninsuffizienz vorliegen. Bei dieser reicht die ACTH-Restsekretion aus, eine NNR-Atrophie zu verhindern. Dadurch wird nach ACTH-Stimulation ein subnormaler Cortisolanstieg ermöglicht. Bei diesen Patienten besteht die Gefahr, dass ihre hypophysäre ACTH-Reserve nicht ausreicht, um in Stresssituationen adäquat mit einem Cortisolanstieg zu reagieren. In solchen Fällen sollten weitere Stimulationstests wie der Insulin-Hypoglykämie-Test oder der Metopiron-Test durchgeführt werden.

Ein zusätzliches diagnostisches Kriterium ist die gleichzeitige Bestimmung von Aldosteron im Plasma. Bei der primären NNR-Insuffizienz ist die NNR zerstört, deshalb steigt die Aldosteronkonzentration nach ACTH-Stimulation nicht an. Demgegenüber bleibt bei der sekundären NNR-Insuffizienz die Aldosteronsekretion durch das Renin-Angiotensin-System erhalten; die Aldosteronkonzentration steigt mindestens > 50 ng/l (133 pmol/l) an.

Dexamethason-Test /12/:

Indikation:

  • Diagnose des Cushing-Syndroms (2 mg Dexamethason-Test).
  • Differentialdiagnose eines Cushing-Syndroms (8 mg Dexamethason-Test).
  • Ausschluss eines subklinischen Hyperkortisolismus (1 mg Dexamethason-Test). Seine diagnostische Sensitivität beträgt 98 % bei einer Spezifität von 80–98 % .

Prinzip: Beim Gesunden hemmt Dexamethason über den negativen Feedback-Mechanismus die ACTH-Sekretion und damit auch die endogene Steroidproduktion. Beim Cushing-Syndrom ist die Cortisolfreisetzung mit 2 mg Dexamethason pro 24 h nicht supprimierbar beim Inzidentalom nicht mit 1 mg. Damit eignet sich dieser Test auch bei ambulanten Patienten am besten als Screeningtest. Dexamethason selbst geht nicht in die Bestimmung des Serum- und Urincortisols mit ein.

Beim hypothalamo-hypophysären Cushing-Syndrom kann in den meisten Fällen mit 8 mg Dexamethason eine Hemmung erreicht werden, gelegentlich sind auch höhere Dosen notwendig. Beim Cushing-Syndrom auf der Grundlage eines autonomen NNR-Tumors oder einer ektopen ACTH-Produktion fehlt die Supprimierbarkeit.

Durchführung

  • Dexamethason-Kurztest mit 2 mg: 2 mg (1 mg) Dexamethason per os um 23 Uhr. Am nächsten Morgen um 8 Uhr Blutentnahme zur Bestimmung des Cortisols. In angelsächsischen Ländern erfolgt die Durchführung häufig mit 1 mg Dexamethason.
  • 2 mg Dexamethason-Test: 0,5 mg Dexamethason alle 6 h (2 mg/24 h) über 2 Tage. Tägliche Bestimmung des freien Cortisols im 24 h-Sammelurin und des Plasmacortisols um 8 Uhr morgens.
  • Dexamethason-Kurztest mit 8 mg: 8 mg Dexamethason per os um 23 Uhr. Am nächsten Morgen um 8 Uhr Blutentnahme zur Bestimmung des Cortisols.
  • 8 mg Dexamethason-Test: 2 mg Dexamethason alle 6 h (8 mg/24 h) über 2 Tage. Messungen wie beim 2 mg Dexamethason-Test.

Interpretation: Eine Cortisolkonzentration im Serum < 3 μg/dl (83 nmol/l) nach Gabe von 2 mg Dexamethason und < 5 μg/dl (138 nmol/l) nach 1 mg Dexamethason im Kurztest oder über 2 Tage schließt ein Cushing-Syndrom mit einiger Wahrscheinlichkeit aus /13/.

GHRH-Arginin-Test /14/:

Indikation: Verdacht auf den Mangel von Wachstumshormon (hGH-Mangel). Gilt dem Insulin-Hypoglykämie-Test als diagnostisch gleichwertig.

Prinzip: Das Growth hormone releasing hormone (GHRH) stimuliert die hGH-Freisetzung der Hypophyse und Arginin bewirkt eine Hemmung der Somatostatin-Sekretion, die physiologischerweise die hGH-Sekretion hemmt.

Durchführung: Bei einer Injektionsdauer i.v. von < 30 sec Gabe von 0,1 μg GHRH/kg Körpergewicht. Danach 0,5 g Arginin/kg Körpergewicht (maximal 30 g) in 500 ml NaCl 0,9 % über 30 min. An Nebenwirkungen wurde nur bei ca. 20 % der Probanden über kurze Gesichtsrötungen (Flushs), häufiger bei älteren Kindern, berichtet. Der Patient muss nüchtern sein.

Blutentnahme: Zur hGH-Bestimmung vor sowie 15, 30, 45, 60 und 90 min nach GHRH-Gabe.

Interpretation: Die erzielten Stimulationen des hGH sind größer als durch die anderen Verfahren. Es ist zu erwarten, dass nach längerem Ausbleiben der hypothalamischen Stimulation durch GHRH eine intakte Hypophyse auf einen einmaligen Test hin nicht genügend hGH sezernieren kann. Es wird deshalb empfohlen, den Test vor und nach wiederholter Gabe von GHRH, z.B. für 5 Tage 1 μg/kg KG s.c., täglich durchzuführen. In einer Studie /14/ wurde das Ausmaß der hGH Antwort Erwachsener auf GHRH-Arginin mit dem Alter und dem IGF-1 Wert korreliert. Es beatand eine Beziehung zwischen dem hGH-Gipfelwert und dem Body mass index und auch zum Bauchumfang.

GnRH-Test:

Indikation: Bei prämenopausalen Frauen Beurteilung des Schweregrades einer Gestagen-negativen Amenorrhoe. Bei Männern Differenzierung zwischen hypothalamischem und hypophysärem Hypogonadismus.

Prinzip: Das Gonadotropin releasing hormone (GnRH) stimuliert die LH- und FSH-Freisetzung der Hypophyse.

Durchführung: Bei Frauen Entnahme einer Blutprobe und gleichzeitige Gabe von 25 μg GnRH als Bolus i.v. Entnahme einer weiteren Blutprobe 30 min später. Aus beiden Blutproben werden FSH und LH bestimmt. Bei Männern Entnahme einer Blutprobe und gleichzeitige Gabe von 100 μg GnRH als Bolus i.v. Entnahme einer weiteren Blutprobe 25 und 45 min später. Aus allen drei Blutproben werden FSH und LH bestimmt.

Interpretation Frauen: Als normal gilt bei prämenopausalen Frauen für LH ein Anstieg um das 2–8-fache des Basalwerts, für FSH um das 2–3-fache. Ein fehlender oder zu geringer Anstieg spricht für eine hypothalamisch-hypophysäre Störung. Bei Kindern im Pubertätsalter gilt ein Anstieg um das Doppelte des jeweiligen Basalwerts als normal.

Interpretation Männer: Ein mindestens 3-facher Anstieg von LH und ein mindestens 1,5-facher Anstieg von FSH gegenüber dem Basalwert spricht für das Vorliegen eines zentralen (hypothalamischen) Hypogonadismus.

Generell ist der GnRH- Test gut geeignet:

  • Zur Unterscheidung verschiedener Ursachen des Hypogonadismus wie der hypothalamischen von der hypophysären Genese: im letzteren Falle liegt kein Anstieg von LH und FSH vor /15/.
  • Zur Differenzierung der konstitutionellen Ursache in der Sexualentwicklung (hier liegen nachweisbare Aktivitäten von LH und FSH vor) vom hypogonadotropen Hypogonadismus (kaum nachweisbare Werte von FSH und LH) /16/.
  • Zur Diagnotik der hyperandrogenen Ovarialinsuffizienz (exzessiver Anstieg von LH schon als Basiswert).
  • Zur Untersuchung von Kindern mit verfrühter Pubertät (Präsenz von sexuellen Charakteristika bei Mädchen schon ab dem 8. und bei Jungens ab dem 9. Lebensjahr). Bei Mädchen werden bei der zentral bedingten verfrühten Pubertät höhere als Alters-entsprechende Werte von LH basal und stimuliert gemessen, während bei FSH nur die Basalwerte erhöht sind. Die stimulierten FSH Werte zeigen den gleichen Verlauf wie bei präpurtalen Mädchen /17/.
Hypothalamische Peptide CRH TRH GnRH Dopamin GHRHGhrelinSomatostatin ACTH TSH LH FSH PR hGH IGF-1 Cortisol Östrogen Testosteron Hypophysen-vorderlappen T4

Abbildung 33.1-1 Regulation der Hormone des Hypophysenvorderlappens (HVL) durch hypothalamische Peptide und Kontrolle der Erfolgsorgane. GHRH, Growth hormone releasing hormone; CRH, Corticotropin releasing hormone; TRH, Thyrotropin releasing hormone; GnRH, Gonadotropin releasing hormone; ACTH, Adrenocorticotropic hormone; GH, Growth hormone; IGF-1, Insulin-like growth factor 1; PR, Prolactin; FSH, Follikel stimulierendes Hormon; TSH, Thyreoidea stimulierendes Hormon; T4, Thyroxin

ACTH pg/m l 120 80 40 ng/m l 100 80 60 Cortisol ng/m l 20 10 0 hGH μU/ml 20 10 0 TSH ng/m l 200 100 0 LH ng/m l 700 500 300 FSH ng/m l 80 40 0 PRL 8:00 9:00 10:00 11:00 12:00

Abbildung 33.3-1 Globaler Hypophysen-Stimulationstest. Endokrine Reaktion nach simultaner Injektion von 4 Releasing-Hormonen bei 5 gesunden männlichen Probanden. PRL, Prolactin; hGH, Wachstumshormon. Ruhephase von 8.00–10.00 Uhr; um 10.00 Uhr Verabreichung der Releasinghormone.

ACTH pg/m l 120 80 40 ng/m l 100 80 60 Cortisol ng/m l 20 10 0 hGH μU/ml 20 10 0 TSH ng/m l 200 100 0 LH ng/m l 700 500 300 FSH ng/m l 80 40 0 PRL 8:00 9:00 10:00 11:00 12:00

Abbildung 33.3-2 Globaler Hypophysen-Stimulationstest. Endokrine Reaktion nach simultaner Injektion von 4 Releasing-Hormonen bei 5 gesunden weiblichen Probanden. PRL, Prolactin; hGH, Wachstumshormon. Ruhephase von 8.00–10.00 Uhr; um 10.00 Uhr Verabreichung der Releasinghormone.

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