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Diagnostik von Störungen der kortikotropen Achse

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Diagnostik von Störungen der kortikotropen Achse

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Diagnostik von Störungen der kortikotropen Achse

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Diagnostik von Störungen der kortikotropen Achse

  34 Diagnostik von Störungen der kortikotropen Achse

Lothar Thomas

34.1 Hypophysäre-adrenokortikale Achse

Die hypothalamisch-hypophysäre-adrenokortikale Achse ist ein klassisches neuroendokrines System zur Kontrolle der Glucokortikoid-Sekretion durch das Gehirn /1/.

34.1.1 Kortikotrope Zellen des Hypophysenvorderlappens

Die kortikotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens (HVL) produzieren ACTH durch eine selektive Spaltung von Proopiomelanocortin (POMC). Die kortikotropen Zellen werden durch hypothalamische Faktoren kontrolliert (Abb. 34.1-1 – Hypothalamisch-hypophysäre adrenokortikale Achse). Von diesen ist das Corticotropin releasing hormone (CRH) das Potenteste. CRH stimuliert die Expression des Gens POMC und erhöht die ACTH-Sekretion über den G-Protein gekoppelten CRH-Rezeptor 1. Im Vergleich zur NNR, die einer beständigen Stimulation durch ACTH bedarf, ist das bei den kortikotropen Zellen nicht der Fall. Sie müssen nicht kontinuierlich durch CRH stimuliert werden. Über den V1b-Rezeptor, auch als V3-Rezeptor bezeichnet, stimulieren auch Angiotensin-Vasopressin (AVP) und Oxytocin die ACTH-Sekretion /1/.

34.1.2 Nebennierenrinde (NNR)

Zellen der Zona fasciculata der NNR synthetisieren und sezernieren Glucokortikoide unter der Stimulation von ACTH. Die adrenale Steroidbildung erfolgt durch Bindung von ACTH an den G-Protein-gekoppelten Melanocortin-2-Rezeptor. ACTH ist wichtig für den Erhalt der NNR. Beim ACTH-Mangel kommt es zur Apoptose und den Verlust der Sekretion von NNR-Zellen. Die chronische Überstimulation führt demgegenüber zur Hyperplasie der Zona fasciculata mit einer Vergrößerung und Zunahme der Anzahl an Zellen. Die Sekretion von Glucokortikoiden ist von der ACTH-Konzentration und der Stimulation durch adrenale Nerven abhängig. Cortisol ist das wesentliche durch ACTH-Stimulation sezernierte Glucokortikoid.

In der Zona glomerulosa katalysiert die Aldosteronsynthase die Umwandlung von Corticosteron in Aldosteron unter Bildung des Intermediärproduktes 18-Hydroxycorticosteron. Diese Reaktion wird vom Renin-Angiotensin-II-System und der K+-Konzentration im Serum kontrolliert.

Die Synthesewege der Steroide der NNR /2/ sind gezeigt in Abb. 34.1-2 – Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde.

34.1.3 Kortikostroidsynthese der Nebennierenrinde

Die Kortikosteroidsynthese ist essentiell für die Aufrechterhaltung des Lebens und die Adaption der Biosynthese der Hormone. Die Kortikosteroidsynthese wird durch die Hypothalamisch-hypophysäre-adrenokortikale Achse reguliert und überwacht.

Das aus 27 Kohlenstoffatomen bestehende Molekül Cholesterin ist der Vorläufer der 5 Klassen von Steroidhormonen /3/ (Abb. 34.1-2 – Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde):

  • Glucokortikoide (z.B. Cortisol, Corticosteron), es handelt sich um C21 Steroide.
  • Mineralokortikoide (z.B. Aldosteron und Desoxycorticosteron) sind ebenfalls C21 Steroide.
  • Androgene, es handelt sich um C19 Steroide; die Androgenvorläufer Dehydroepiandrostendion (DHEA) und Androstendion werden in der Nebennierenrinde gebildet, Testosteron in des Testes.
  • Östrogene, es sind C18 Steroidedie in den Ovarien synthetisiert werden (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide).
  • Prostagene (z.B. Progesteron), es handelt sich um C21 Steroide, die im Corpus luteum gebildet werden (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide).

Steroidhormone entstehen aus Vorläufern des Cholesterins:

  • Durch Modifikation der Bindungen innerhalb der vier verknüpften Ringe; drei Cyclohexan (C6)-Ringe und einem Cyclopentan (C5) Ring.
  • Durch Änderung der Position von Einzelbindungen und Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen.
  • Durch Oxidations- und Reduktionsreaktionen am Grundgerüst der Steroide.

Die Bildung von Steroiden aus Cholesterinvorläufern zu Cortisol, Aldosteron und den Sexualhormonen erfolgt in 4 Schritten /3/ (Abb. 34.1-2 –Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde).

Schritt 1: Cholesterin zu den Vorläufern:

  • Konversion von Cholesterin zu Pregnenolon durch Bindung einer Seitenkette, erfolgt katalysiert durch das Enzym Desmolase (P450scc) und stimuliert durch ACTH.
  • Konversion von Pregnenolon zu Progesteron, katalysiert durch die 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase; Pregnenolon ist der Vorläufer aller Steroide.
  • Progesteron wird zu 17-Hydroxyprogesteron hydroxyliert, Schlüsselenzym ist die 17-Hydroxylase (P450c17), die vom Gen CP17A1 kodiert wird; 17-Hydroxyprogesteron ist der Vorläufer zur Synthese von Cortisol und Aldosteron.
  • Konversion von 17-Hydroxyprogesteron zu Androstendion und Dehydroepiandrosteron; das Schlüsselenzym ist die 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (P450c17), die ebenfalls eine 17,20 Lyaseaktivität hat; Androstendion ist der Vorläufer der Sexualhormone Östron, Testosteron und Östradiol.

Schritt 2: Cortisolsynthese von 17 alpha Progesteron

  • 17-Hydroxyprogesteron Umwandlung in 11-Desoxycortisol; Schlüsselenzym ist die 21-Hydroxylase (P450c21) die vom Gen CYP21A2 kodiert wird.
  • Konversion von 11-Desoxycortisol zu Cortisol; Schlüsselenzym ist die 11-Hydroxylase, sie wird vom Gen CYP11B1 kodiert.

Schritt 3: Bildung von Sexualhormon aus Androstendion

  • Androstendion Konversion zu Östron oder Testosteron

Schritt 4: Bildung von Aldosteron aus Progesteron

  • Progesteron Konversion zu 11-Desoxycorticosteron; Schlüsselenzym ist die 21-Hydroxylase (P450c21) die vom Gen CYP21A2 kodiert wird
  • Konversion von 11-Desoxycorticosteron zu Corticosteron; Schlüsselenzym ist die 11-Hydroxylase, sie wird vom Gen CYP11B2 kodiert.
  • Umwandlung von Corticosteron zu Aldosteron durch die Aldosteronsynthase, sie wird kodiert vom Gen CYP11B2.

34.1.4 Glucokortikoid-Rezeptoren

Glucokortikoid- Rezeptoren haben einen dualen Aktionsmodus:

  • Als Transkriptionsfaktoren binden sie an Glucokortikoid responsive Elemente, sowohl der DNA im Kern als auch der mitochondrialen DNA.
  • Als Modulator anderer Transkriptionsfaktoren.

In den Geweben vermitteln zwei Rezeptoren die Effekte der adrenokortikalen Hormone /1/:

  • Der Mineralokortikoid-Rezeptor (MR oder Typ I). Er hat eine geringe Kapazität, aber eine hohe Spezifität.
  • Der Glucokortikoid-Rezeptor (GR oderTyp II). Er hat eine hohe Kapazität, aber eine geringe Spezifität

Der Mineralokortikoid-Rezeptor ist auf Aldosteron-sensitive Gewebe (Nieren, Kolon, bestimmte Hirnregionen) limitiert, der Glucokortikoid-Rezeptor ist generell verbreitet. Die Bindung von Cortisol an den Mineralokortikoid-Rezeptor wird physiologischerweise durch die mit dem Rezeptor assoziierte 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 verhindert, die Cortisol in seine inaktive Form 11-Dehydroxycortisol tranformiert (Abb. 34.1-2 – Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde).

34.1.5 Rückkopplungs-Hemmung

Die Rückkopplungs-Hemmung der hypothalamisch-hypophysären-adrenokortikalen Achse durch Glucokortikoide erfolgt auf der Ebene von Gehirn, Hypothalamus und Hypophyse in einem langsamen, intermediären und einem schnellen Modus /2/.

Langsamer Modus

Er resultiert aus der Präsenz erhöhter Glucokortikoide über Tage und Wochen und reflektiert die verstärkte Aktivierung der hypothalamisch-hypophysären Aktivität oder einer Therapie mit Glucokortikoiden. Hohe Konzentrationen von Glucokortikoiden (Cushing-Syndrom, immunsuppressive Glucokortikoidtherapie) supprimieren ACTH und reduzieren dessen apoptotischen Effekt auf die NNR /2/.

Schneller Modus

Die hypothalamisch-hypophysäre-adrenokortikalen Achse reagiert z.B. beim akuten Stress innerhalb von Sekunden auf einen Stimulus und resultiert aus einer hypothalamisch-hypophysären Aktivierung. Eine Proteinsynthese ist nicht erforderlich. Die hypophysäre ACTH-Sekretion erfolgt durch neuronale Aktivität auf der Ebene der Rezeptorsignalgebung.

Intermediärer Modus

Die Hemmung tritt nach 30 Minuten bis Stunden auf und ist die hypophysäre oder hypothalamische Antwort auf einen Stimulus. Die Antwort erfordert eine neue Proteinsynthese. Auf hypothalamischer Ebene reagieren die Neurone für Corticotropin releasing hormone (CRH) und Vasopressin empfindlich auf Änderungen der Glucokortikoide im Blut.

34.1.6 Zirkadiane hypothamisch-hypophysären-adrenokortikale Aktivität

Im Zustand ohne Stress variiert die Konzentration der Glucokortikoide im Plasma in einem zirkadianen Rhythmus. Die Gipfelwerte bewegen sich in einem Zeitraum von 2–4 h um das Aufwachen und der Nadir 2–4 h im Zeitraum zum Schlafengehen. Bei normaler Tagesaktivität liegen die Gipfelwerte am frühen Morgen und der Nadir um 23 Uhr. Die Gipfelwerte resultieren aus einer erhöhten Aktivität von Hypothalamus und Hypophyse und einer erhöhten ACTH-Sensitivität der NNR. Am Nadir erfolgt keine hypothalamisch-hypophysäre Stimulation. Nahrungsaufnahme ist ein Stimulator der hypothalamisch-hypophysäre-adrenokortikalen Achse und führt zum Anstieg der Glucokortikoide. Die Besetzung der Mineralokortikoid-Rezeptoren durch Glucokortikoide spielt ebenfalls eine Rolle für die Höhe des Gipfels /1/. Patienten, die wegen eines zu hohen Blutdrucks Mineralokortikoid-Hemmer einnehmen haben eine Zunahme der Glucokortikoidgipfel.

Bei vielen Gesunden ist die zirkadiane hypothalamisch-hypophysären-adrenokortikale Aktivität durch Änderung des Schlafzyklus, Entzug von Schlaf und Alter gestört. Auch Krankheitszustände ändern den zirkadianen Rhythmus der Glucokortikoide, z.B. die autonome Glucokortikoid-Sekretion beim Cushing-Syndrom.

34.1.7 Physiologische Wirkungen der Glucokortikoide

Glucokortikoide haben eine erhebliche metabolische Wirkung auf den Glucosestoffwechsel, auf Grund einer dem Insulin entgegen gerichteten Wirkung. Das kann zur Hyperglykämie und Insulinresistenz führen. Glucokortikoide aktivieren die Lipolyse im Fettgewebe und haben eine katabole Wirkung auf den Muskel durch Hemmung der Proteinsynthese und Aktivierung der Proteolyse. Auch haben die Glucokortikoide eine kardiovaskuläre Wirkung durch Effekte auf die Kontraktion des Herzmuskels, den Gefäßtonus und den Blutdruck.

Literatur

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34.2 Diagnose des Hypokortisolismus

Die Insuffizienz der Nebennierenrinde ist ein Zustand, bei dem die Nebennieren nicht die erforderliche Menge an Steroiden, besonders Cortisol zur Verfügung stellen. Die Insuffizienz der Nebennierenrinde (NNR) wird differenziert in /1/:

  • Primäre Insuffizienz, die Funktion der NNR ist vermindert bei intakter hypothalamisch-hypophysärer Funktion.
  • Sekundäre Insuffizienz, es liegt eine verminderte Stimulation der NNR vor, die auf einer verminderten Sekretion von ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen beruht.
  • Tertiäre Insuffizienz, die Sekretion des hypothalamischen Releasing Hormones CRH ist ineffektiv.

34.2.1 Basales Cortisol

Am frühen Morgen, der Zeit der maxmalen Sekretion (7–9 Uhr) ist eine aktuelle Cortisolreserve anzunehmen bei einem Wert oberhalb 18 μg/dl (500 nmol/l)im Serum /1/. Bei Vorliegen einer adrenokortikalen Insuffizienz ist die Konzentration geringer als 3–4 μg/dl (83–110 nmol/l). Der Ausschluss einer adrenokortikalen Insuffizienz bei Patienten mit dazwischen liegenden Werten von 4–14 μg/dl (110–390 nmol/l) erfordert die Durchführung eines Funktionstests. Nach einer Studie /2/ schließen ein unterer Grenzwert von 2,7 μg/dl (74 nmol/l) und ein oberer Grenzwert von 7,9 μg/dl (218 nmol/l) einen erheblichen Teil der Patienten, die einen Funktionstest benötigen würden, aus.

34.2.2 ACTH-Test

Bei Werten im Graubereich gibt der ACTH-Test weitere Information (Abb. 34.2-1 – Diagnostisches Vorgehen und Bewertung bei Verdacht auf Hypokortisolismus). Untersucht wird die Funktion der NNR Antwort auf einen Stress und die adrenale Glucokortikoid-Reserve (Tab. 33.3-3 – Funktionstests zur Untersuchung der Hypothalamo-hypophysären Achsen und Zielorgane). Der ACTH-Test führt zu einem Gipfelwert des Cortisols, der mehr als 1.000 fach der physiologische Stimulation entspricht /1/. Ein mangelnder Anstieg im ACTH-Test spricht für die primäre NNR-Insuffizienz. Der ACTH-Test kann bei einer kürzlich aufgetretenen sekundären NNR-Insuffizienz normal sein, da das verminderte Ansprechen auf einer relativen Atrophie der NNR bei länger bestehendem ACTH-Mangel beruht. So darf der ACTH-Test auf Grund mangelnder diagnostischer Sensitivität nach einer Hypophysenoperation in den ersten 2 Wochen nicht zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären-adrenokortikalen Achse durchgeführt werden.

Besser sind in einem solchen Fall der CRH-Test oder der Metopiron-Test /3/. Siehe Tab. 33.3-3 – Funktionstests zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären Achsen und Zielorgane.

Für die Diagnose der NNR-Insuffizienz bei kritisch Kranken wurden Grenzwerte des ACTH-Tests vorgeschlagen /3/.

Siehe Abb. 34.2-2 – Diagnostisches Vorgehen und Bewertung bei Verdacht auf Hypokortisolismus bei kritisch Kranken.

34.2.3 Basales ACTH

Die Bestimmung von basalem ACTH wird durchgeführt, wenn im ACTH-Test keine ausreichende Stimulation erreicht wird [Cortisol ≤ 18 μg/dl, (500 nmol/l)] und eine Differenzierung zwischen primärer und sekundärer NNR-Insuffizienz erfolgen soll. Siehe Abb. 34.2-2 – Diagnostisches Vorgehen zur Differenzierung von primärer, sekundärer und tertiärer Nebenniereninsuffizienz.

34.2.4 CRH-Test oder Insulin-Hypoglykämie-Test

Zeigt die ACTH-Bestimmung eine niedrige Konzentration muss eine sekundäre oder tertiäre NNR-Insuffizienz in Erwägung gezogen werden. Die Abklärung erfolgt durch den CRH-Test oder den Insulin-Hypoglykämie-Test (Abb. 34.2-3 – Differenzierung von primärem, skundärem und tertiärem Hypocortisolismus). Ein mangelnder Anstieg von ACTH im CRH-Test weist auf eine sekundäre NNR-Insuffizienz hin. Eine tertiäre NNR-Insuffizienz liegt vor, wenn im CRH-Test ein ausreichender ACTH-Anstieg erzielt wird. Falls eine Glucokortikoid-Therapie besteht, sind die Funktionstests frühestens 24 h nach Absetzen der Therapie durchführbar /34/.

34.2.5 Bewertung

Zum Hypokortisolismus siehe:

Literatur

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34.3 Hyperkortisolismus

Glucokortikoide werden relativ zu den anderen Hormonen der Nebennierenrinde in relativ großer Menge in die Zirkulation abgegeben, kontrolliert von ACTH. Beim primären Hyperkortisolismus haben die Nebennieren eine hohe Sekretionsrate bei intakter Funktion der hypothalamisch-hypohysären adrenokortikalen Achse. Diese Achse ist beim sekundären Hyperkortisolismus gestört. Meist beruht der Hyperkortisolismus auf einem Granulom der Hypophyse und verursacht das Cushing-Syndrom.

34.3.1 Initiale Untersuchungen

Bei Verdacht auf einen Hyperkortisolismus sollte initial mindestens einer der folgenden Tests durchgeführt werden /1/:

  • Cortisol im Serum
  • Freies Cortisol im Speichel oder Urin
  • Dexamethason Test.

34.3.1.1 Cortisol im Serum

Eine Blutprobe, entnommen am Morgen (7–9 Uhr) zum Zeitraum der maximalen Sekretion weist auf eine gute Cortisolreserve hin, wenn die Konzentration im Plasma über 18 μg/dl (500 nmol/l) beträgt . Charakteristisch für den subklinischen Hyperkortisolismus und das Cushing-Syndrom ist die mangelnde Absenkung der Cortisolsekretion auf den natürlichen Nadir in der Nacht. Cortisolwerte beim liegenden, ruhenden Patienten über 5 μg/dl (138 nmol/l) können auf ein Cushing-Syndrom hinweisend sein. Zur weiteren Abklärung sind der Dexamethason-Test mit 1 mg oder 2 mg oder die Bestimmung der freien Cortisolausscheidung im Urin erforderlich

34.3.1.2 Freies Cortisol im 24 h-Urin

Für einige Untersucher ist die Bestimmung des freien Cortisols im 24 h-Sammelurin der aussagekräftigste Parameter zur Feststellung eines Hyperkortisolismus und wird dem Dexamethason-Test vorangestellt /2/. Die Bestimmung erfolgt bei ungenügender Suppression des Cortisols oder alternativ zum Dexamethason-Test. Eine erhöhte Ausscheidung ist der Hinweis auf einen Hyperkortisolismus.

Dexamethason-Tests

Die Tests beruhen auf der negativen Feedback-Wirkung von Dexamethason auf die hypothalamisch-hypohysäre adrenokortikale Achse.

Dexamethason-Test mit 1 mg

Ein Konsensus Statement besagt, dass Patienten mit Cortisolwerten im Plasma über 1,8 μg/dl (50 nmol/l) in diesem Test weiterer Untersuchungen bedürfen /3/. Zur Durchführung des Tests siehe Tab. 33.3-3 – Funktionstests zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären Achsen. Die diagnostische Sensitivität des Tests beträgt 95–98 % bei einer geringen diagnostischen Spezifität.

Übernacht 2 mg Dexamethason-Test

Eine Suppression des Cortisols auf unter 3 μg/dl (83 nmol/l) schließt mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Cushing-Syndrom aus.

Übernacht 8 mg Dexamethason-Test

Der Test erfolgt stationär. Um 24 Uhr wird Blut zur Bestimmung von Cortisol und ACTH entnommen, und danach werden 8 mg Dexamethason per os verabreicht. Ist die Cortisolkonzentration im Serum morgens um 8 Uhr unter 5 μg/dl (138 nmol/l) ist ein Cushing-Syndrom sehr unwahrscheinlich. Werte über 5 μg/dl (138 nmol/l) weisen, zusammen mit einer fehlenden Suppression im 2 mg-Dexamethason-Test, mit hoher Wahrscheinlichkeit auf ein Cushing-Syndrom hin.

Die ACTH-Konzentration vor Dexamethasongabe um Mitternacht und die Cortisolkonzentration nach 8 mg Dexamethason am nächsten Morgen geben Aufschluss über die Art des Cushing-Syndroms (Abb. 34.3-1 – Diagnostischer Ablauf und Bewertung bei Verdacht auf Cushing-Syndrom):

  • Ein erhöhter ACTH-Wert spricht für ein ektopes ACTH-Syndrom, ein niedrig/normaler Wert für einen Tumor der Nebennierenrinde.
  • Die Suppression des Cortisols im Dexamethason-Test spricht für den hypophysär-hypothalamischen Cushing, die mangelnde Suppression für ein ektopes ACTH-Syndrom oder einen Tumor der Nebennierenrinde.

Steroid metabolome profiling

Einige Autoren empfehlen zur Diagnostik und Differenzierung des M. Cushing das Metabolom Profiling. Patienten mit unterschiedlichen Subtypen des M. Cushing zeigen spezielle Steroidprofile. Das Metabolom Profiling erspart zusätzliche Einzeltests, die ansonsten erforderlich wären /4/.

34.3.1.3 Bewertung

Zum Hyperkortisolismus siehe:

Literatur

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34.4 Cortisol

Etwa 80 % der 17-Hydroxykortikosteroide in der Zirkulation werden durch Cortisol repräsentiert. 90 % des Cortisols sind an Cortisol-bindende Globuline (CBG) gebunden, etwa 7 % an Albumin, der Rest liegt in freier Form vor. Zustände, die eine Veränderung der Konzentration der CBG bewirken, ändern auch die Konzentration des Gesamt-Cortisols. Biologisch aktiv ist nur das freie Cortisol, das im Serum/Plasma, Urin und Speichel bestimmt werden kann. Für die klinische Diagnostik von Störungen der hypothalamisch-hypophysären adrenokortikalen Achse hat sich die Bestimmung von Gesamt-Cortisol, nachfolgend als Cortisol bezeichnet, durchgesetzt.

34.4.1 Indikation

Cortisol

  • Diagnose des Hyper- und Hypokortisolismus.
  • Im Rahmen von Funktionstests in der Differentialdiagnostik des Hyper- und Hypokortisolismus.

Freies Cortisol

Verdacht auf Cushing-Syndrom, vor allem bei Patienten mit veränderter Konzentration von Steroid bindenden Globulin, z.B. bei Zuständen wie Adipositas, Hunger, Schwangerschaft, Östrogentherapie, oralen Kontrazeptiva oder Erkrankungen wie Hypothyreose, Anorexia nervosa, multiples Myelom, nephrotisches Syndrom.

34.4.2 Bestimmungsmethode

Cortisol (Gesamt-Cortisol)

Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) in Kombination mit Spektrophotometrie oder Fluorimetrie /1/.

Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) in Kombination mit Tandem Massenspectrometry (LC-MS/MS) /2/.

Immunoassay: Angewendet werden direkte Assays, bei denen eine Extraktion von Cortisol aus dem Serum/Plasma nicht erforderlich ist. Vor der immunologischen Bestimmung wird Cortisol aus der Proteinbindung freigesetzt, z.B. durch Salicylsäure, 8-Anilin-1-Naphthol-Sulfonsäure, durch niedrigen pH oder durch Hitze. Die eingesetzten Antikörper sind monoklonalen oder polyklonalen Ursprungs, gebildet gegen Cortisol-21-Hemisuccinat-Konjugate oder Cortisol-3-Carboxymethyloxim-Konjugate mit Protein.

Freies Cortisol

Die Bestimmung von freiem Cortisol im Serum/Plasma ist aufwändig, deshalb wird freies Cortisol entweder im Speichel oder im Harn bestimmt.

Freies Cortisol im Speichel: Es können Immunoassays für die Bestimmung des Gesamt-Cortisols angewendet werden, da im Speichel Cortisol nur in freier Form vorkommt.

Freies Cortisol im Urin: Bestimmbar mittels HPLC oder Immunoassay. Da im Urin eine größere Menge von Cortisolmetaboliten und Cortisolkonjugaten vorliegt, ist eine Extraktion des Cortisols erforderlich. Cortisol ist weniger wasserlöslich als diese Substanzen und kann daher vermittels Dichlormethan oder Äthylacetat extrahiert werden. Der Extrakt wird eingedampft, in Puffer aufgenommen und Cortisol bestimmt.

34.4.3 Untersuchungsmaterial

  • Serum, Heparinplasma: 1 ml
  • Speichel, der mit einem Wattetupfer im Mund für etwa 5 min gesammelt wird: 0,5–1 ml
  • 24 h-Sammelurin, gekühlt sammeln, damit der pH nicht durch Bakterienwachstum über 7,5 ansteigt: 5–10 ml

34.4.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 34.4-1 – Referenzbereich für Cortisol.

34.4.5 Bewertung

Basales Cortisol ist klinisch nur von geringer Bedeutung, denn die individuelle Variation ist groß und wird stark beeinflusst durch eine episodische Sekretion sowie durch exogene Stimuli wie Nahrungsaufnahme oder physischen und psychischen Stress und ist deshalb wenig aussagekräftig. Auf Grund der pulsatilen Sekretion von ACTH können erhebliche Schwankungen auftreten /3/.

Zu berücksichtigen ist, dass der nächtliche Cortisolnadir durch Stressoren wie schwere Allgemeinerkrankungen oder Schmerzen zu hoch ausfallen kann. Er steigt linear mit dem Lebensalter an und liegt in der achten Lebensdekade häufig um den oberen Referenzbereichswert /4/. Mit zunehmendem Lebensalter tritt der Anstieg von Cortisol in den frühen Morgenstunden bis zu 2 h früher auf, was bei verspäteter Blutentnahme zu berücksichtigen ist.

Ausgeprägte physische und psychische Stresssituationen am Tag können die Cortisolsekretion bis tief in die Nacht beeinflussen und damit den Cortisolnadir verfälschen /5/. Ebenso kann es bei akuten Psychosen oder schweren Allgemeinerkrankungen zu einer Aufhebung der zirkadianen Cortisolrhythmik kommen /6/.

34.4.5.1 Hyperkortisolismus

Ursachen, die zu einem Hyperkortisolismus ohne ursächliches Cushing Syndrom, also einem Pseudo-Cushing verursachen müssen vom Cushing-Syndrom abgegrenzt werden. Die weltweite Prävalenz des metabolischen Syndroms unter Fettleibigen wird auf 10 % geschätzt. Das klinische Bild dieser Personen entspricht dem des Cushing Syndroms. Die Prävalenz des nicht diagnostizierten Cushing Syndroms beträgt etwa 75 Fälle auf 1 Million Bevölkerung. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Hirsutismus, Diabetes Typ 2 oder Hyperlipidämie ein Cushing Syndrom hat beträgt etwa 1 : 500 /7/.

Siehe:

Freies Cortisol im Speichel

Der Cortisolwert im Speichel entspricht weitgehend dem des freien, biologisch aktiven Cortisols im Plasma und ist vom Speichelfluss unabhängig. Die Konzentration wird nicht wie beim Plasmacortisol von Änderungen des Cortisol-Bindungsproteins beeinflusst. Auch für die Funktionstests ist die Cortisolbestimmung im Speichel geeignet. Eine erhöhte Cortisolkonzentration im Speichel am späten Abend, z.B. 23 Uhr, wird als Hinweis für ein Cushing-Syndrom beurteilt /2/.

Freies Cortisol im Urin

Die Bestimmung von freiem Cortisol im Urin ist eine zuverlässige Methode zum Nachweis eines Cushing-Syndroms, wenn eine korrekte Sammlung des 24 h-Urins gewährleistet ist /89/. Das freie Cortisol im Urin ist erhöht beim Cushing Syndrom jeglicher Genese, nicht aber bei Adipösen oder Patienten mit erhöhter Konzentration von Östrogenen. Zur Diagnostik des Cushing Syndroms betrug bei einem Entscheidungswert von 55 μg (153 nmol)/24 h die diagnostische Sensitivität 100 %, bei einer diagnostischen Spezifität von 73 %. Bei einem Entscheidungswert von 100 μg (276 nmol)/24 h betrugen diagnostische Sensitivität und Spezifität jeweils 94 % /10/.

Probleme der Bestimmung von freiem Cortisol im Urin können sein /11/:

  • Ein mildes Cushing Syndrome geht oft mit einer leichten, aber signifikanten Cortisolsekretion von 4 Uhr nachmittags bis 4 Uhr nachts einher und wird möglicherweise im 24 h-Urin nicht erkannt. Die adäquate Urinsammlung sollte durch die Bestimmung der Ausscheidung von Creatinin kontrolliert werden.
  • Wesentliche Faktoren der Cortisolausscheidung sind die Nierenfunktion und die Flüssigkeitsaufnahme. Bei großer Flüssigkeitsaufnahme wird glomerulär viel Cortisol filtriert, weniger metabolisiert und die Ausscheidung von Cortisol ist somit vermehrt. So haben 76 % der Personen mit einer täglichen Flüssigkeitsaunahme von etwa 5 Litern eine erhöhte Ausscheidung von freiem Cortisol /12/.
  • Liegt eine Niereninsuffizienz vor, wird mehr Cortisol metabolisiert und die Cortisolausscheidung kann bei bestehendem Cushing Syndrom normal sein. Auch ist die Cortisolausscheidung bei den sogenannten Pseudo-Cushing Syndromen wie bei der endogenen Depression, dem Alkoholismus und Essstörungen erhöht.

34.4.5.2 Hypokortisolismus

Bei ambulanten Patienten und der Fragestellung eines Hypokortisolismus besteht oft nicht die Möglichkeit einen ACTH-Test durchzuführen und es erhebt sich die Fragestellung, ob ein Cortisolwert aus Blut, das im Tagesverlauf entnommen wurde, diagnostische Aussagekraft im Vergleich zum ACTH-Test hat. Nach einer Studie /13/ hat ein Cortisol über 15 μg/dl (420 nmol/l) die gleiche diagnostische Sensitivität und Spezifität wie der ACTH-Test zum Ausschluss einer NNR-Insuffizienz und ein Wert unter 5,1 μg/dl (142 nmol/l) zu deren Bestätigung. Siehe Tab. 34.4-4 – Hypokortisolismus.

34.4.6 Hinweise und Störungen

Störfaktoren

Immunoassays zur Cortisolbestimmung zeigen eine Kreuzreaktivität mit anderen Kortikosteroiden. Sie beträgt 1–5 % für 11-Desoxycortisol und Corticosteron und über 20 % für Prednisolon /14/. Letzteres wird im Organismus in Prednison umgewandelt. Unter Prednisolontherapie ist deshalb die Cortisolbestimmung mittels Immunoassay nicht sinnvoll. Bei Behandlung des Hypophysenadenoms mit Metyrapon sollte die Bestimmung des Cortisols nicht mit einem Immunoassay erfolgen, da die hohen Konzentrationen von 11-Desoxycortisol falsch hohe Cortisolwerte ergeben.

Einflussgrößen

Blutentnahmen sollten postprandial nicht erfolgen. Denn die Nahrungsaufnahme führt zum Anstieg des Cortisols nach 1 h von im Mittel 90 %, wenn diese mittags und etwa 50 % wenn sie abends erfolgt /15/.

Stabilität

Lagerung bei 22 °C oder 4 °C für 4 Tage.

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34.5 Adreno­corticotropes Hormon (ACTH)

ACTH und dessen verwandte Peptide entstehen durch die proteolytische Spaltung des Prohormons Proopiomelanocortin (POMC) /1/. POMC hat ein Molekulargewicht von 32 kDa und wird in der Hypophyse durch die Prohormonkonvertase-1 in das N-terminale Glykopeptid (N-POC), das Verbindungsstück (JP) in ACTH und das C-terminale Fragment β-Lipotrophin (β-LPH) gespalten. In die Zirkulation werden neben ACTH auch N-POC, JP und β-LPH abgegeben. Auch POMC und Pro-ACTH, die direkten Vorläufer von ACTH, sind im Plasma nachweisbar und zwar in einer Konzentration, die etwa 5 fach höher ist als die von ACTH. Es betragen die Plasmakonzentrationen von /1/:

  • POMC: 5–33 pmol/l.
  • Pro-ACTH: 5–33 pmol/l.
  • N-POC: 5,6–16,8 pmol/l.
  • β-LPH: 2,5–6,7 pmol/l.
  • ACTH: 0,9–11,3 pmol/l.
  • β-Endorphin: ≤ 1,7 pmol/l.

Siehe Abb. 34.5-1 – Prozessierung des Proopiomelanocortin durch die Prohormonkonvertasen.

Die Aminosäuren 1–18 sind für die biologische Aktivität des ACTH verantwortlich, während die Aminosäuren 19–39 einen Einfluss auf die Halbwertszeit haben. Diese beträgt 8–14 min und ist abhängig davon, ob die Halbwertszeit mit einem Immunoassay oder einem Bioassay bestimmt wird. Sie ist kürzer bei Bestimmung mit dem Immunoassay.

POMC hat im Bioassay wenig Aktivität im Vergleich zu ACTH, Pro-ACTH hat eine vergleichbare Aktivität. Es ist aber nicht bekannt, ob beide an den ACTH-Rezeptor (MC-2R) binden. Patienten mit ektopem ACTH-Syndrom auf Grund eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms bilden Vorläufer von ACTH. Diese stimulieren nur die Cortisolsynthese, wenn sie in hoher Konzentration vorliegen oder in der Zirkulation zu ACTH gespalten werden.

34.5.1 Indikation

  • Differentialdiagnose des Hyperkortisolismus. Die Abklärung sollte durch die Bestimmung von Cortisol und/oder den entsprechenden Funktionstests erfolgen.
  • Differentialdiagnose der NNR-Insuffizienz.
  • Verdacht auf ektope ACTH-Sekretion, z.B. Hypokaliämie und metabolische Alkalose bei bekannten Tumorleiden; bei jedem kleinzelligen Bronchialkarzinom auch ohne klinische Zeichen des Hyperkortisolismus.

34.5.2 Bestimmungsmethode

Immunometrischer Assay

Zwei Antikörper werden eingesetzt. Einer ist an eine feste Phase gebunden, der andere frei in Lösung und mit einem Enzym- oder Lumineszenzlabel markiert. Ein Antikörper ist gegen das aminoterminale Ende des ACTH 1–39 gerichtet, z.B. die Aminosäuren 1–17, der andere gegen die carboxyterminale Region, z.B. die Aminosäuren 34–39. Der immunometrische Assay erfasst deshalb nur das intakte ACTH-Molekül. Die Nachweisempfindlichkeit der Assays liegt bei 0,6–9 ng/l (0,12–2 pmol/l) /1/.

Radioimmunoassay

Es werden meist polyklonale Antikörper eingesetzt, die sich gegen ein Segment des intakten ACTH, häufig des N-terminalen Anteil des Moleküls richten. Erfasst werden intaktes ACTH, biologisch aktive ACTH-Fragmente sowie Teile des POMC. Nachweisempfindlichkeit 10–20 ng/l (2,2–4,4 pmol/l). Der Radioimmunoassay ist zur Messung einer niedrigen ACTH-Konzentration ungeeignet /2/.

34.5.3 Untersuchungsmaterial

EDTA-Plasma, Li-Heparinat-Plasma: 1 ml

34.5.4 Referenzbereich

Erwachsene /3/

  • Morgens

8.00–9.00 Uhr

5–60

(1,1–13,3)

  • Nachts

24.00 Uhr

< 10

(2,2)

Angaben in ng/l (pmol/l), Umrechnung: ng/l × 0,2202 = pmol/l

34.5.5 Bewertung

Bei Patienten mit Hyperkortisolismus zeigt die niedrige ACTH-Konzentration einen NNR-Tumor an, während bei normalem oder erhöhtem ACTH-Wert eine hypophysäre Ursache oder ein ektopes ACTH-Syndrom wahrscheinlich ist. Da die Konzentrationen von ACTH überlappen, ist die Differenzierung des hypophysären Cushing vom ektopen ACTH-Syndrom durch die ACTH-Bestimmung nicht möglich.

Die ACTH-Bestimmung spielt keine Rolle in der Diagnostik des M. Addison. Ist jedoch eine NNR-Insuffizienz nachgewiesen, so weist die erhöhte ACTH-Konzentration auf eine adrenale Störung hin, während normale oder erniedrigte Konzentrationen Indikatoren einer hypophysären Störung sind.

Zur Bewertung von ACTH in Zusammenhang mit anderen Parametern der hypothalamisch adrenokortikalen Achse siehe Tab. 34.2-1 – Cortisol, ACTH und Funktionstests bei Störungen der hypothalamisch-adrenokortikalen Achse.

Erkrankungen und Syndrome mit pathologischem ACTH-Wert sind aufgeführt in Tab. 34.5-1 – Erkrankungen und Syndrome mit pathologischen ACTH-Werten.

34.5.6 Hinweise und Störungen

Einflussgrößen

ACTH wird pulsatil sezerniert, die mittlere Pulsfrequenz beträgt bei der Frau 10 und beim Mann 18 pro 24 h mit einer mittleren Gipfelamplitude von 10,3 ng/l (2,3 pmol/l) bei der Frau und 16,8 ng/l (3,7 pmol/l) beim Mann /3/. Die pulsatile Sekretion wird durch einen zirkadianen Rhythmus überlagert mit den höchsten Werten von 6–8 Uhr.

Probennahme

Soll mit EDTA- oder Heparin enthaltenden, aus Plastik bestehenden Blutentnahmesystem erfolgen, da ACTH stark von Oberflächen aus Glas adsorbiert wird. Nach der Probennahme Vollblut innerhalb von 4 h zentrifugieren.

Bestimmungsmethode

Immunometrische Assays mit monoklonalen Antikörpern haben eine höhere analytische Spezifität für ACTH als kompetitive Bindungsassays wie der Radioimmunoassay. Die immunometrischen Verfahren sind aber nicht geeignet, ACTH-Vorläuferpeptide, wie sie beim ektopischen ACTH-Syndrom auftreten, zu erfassen. Beim ektopischen ACTH-Syndrom können die in hoher Konzentration vorliegenden ACTH-Vorläuferpeptide kreuzreagieren. Es ist deshalb wichtig, die Kreuzreaktivität des Assays zu kennen. Auch können die ACTH-Vorläuferpeptide zu einem High-dose hook effect führen /1/.

Standardisierung

Die mit kommerziellen Tests erhaltenen Ergebnisse sind nur begrenzt miteinander vergleichbar. Standardisiert sind die Tests gegen eine der beiden Referenzpräparationen /1/:

  • National Institute of Biological Standard and Control (United Kingdom), MRC 74/555; 6,2 IU pro 25 μg ACTH 1–39,
  • National Hormone and Pituitary Program (Baltimore); 4,71 IU pro 50 μg ACTH 1–39.

Stabilität

Das Plasma sollte innerhalb von 4 h von den Blutzellen getrennt werden. Eine Abnahme der ACTH-Konzentration um über 10 % erfolgt, wenn das Plasma bei 4 °C über 24 h und bei 22 °C über 19 h gelagert wird /4/.

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34.6 17-Hydroxyprogesteron

Viele Fälle des Hyperandogenismus beruhen auf einer Dysregulation der Synthese von Androgenen, bedingt durch folgende Störungen:

  • Die kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH) aufgrund eines Mangels des Enzyms 21-Hydoxylase
  • Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS), bedingt durch einen funktionellen Hyperandrogenismus der Ovarien.

Der erste Suchtest zur Feststellung dieser Erkrankungen ist die Bestimmung von 17-OH Progesteron im Plasma.

Siehe auch Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden.

34.6.1 Indikation

  • Neugeborenen-Screening und Labordiagnostik auf kongenitale adrenale Hyperplasie.
  • Polyzystisches Ovarialsyndrom

34.6.2 Bestimmungsmethode

  • Immunoassays mit Messung der Zeit verzögerten Immunfluoreszenz (TRFIA) von 17-OHP /1/.
  • Liquid chromatography tandem mass spectrometry (Goldstandard) LC-MS/MS /2/.

In vielen Ländern ist das Screening auf 21-Hydroxylase-Mangel in Programme des Screenings Neugeborener integriert. Ein zweistufiges Vorgehen erfolgt; zuerst wird ein Immunoassay durchgeführt und bei einem positiven Test die Flüssigkeites-Chromatographie- Tandem-Massenspektrometrie.

34.6.3 Untersuchungsmaterial

  • Zur Untersuchung auf CAH wird 17-OHP im getrockneten Bluttropfen gemessen
  • Serum: 1 ml

34.6.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 34.6-1 – Referenzbereich für 17-Hydroxyprogesteron.

34.6.5 Bewertung

Die Erkrankungen der kongenitalen adrenalen Hyperplasie und des polyzystischen Ovarialsyndroms werden besprochen.

34.6.5.1 Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH)

Die CAH ist eine Gruppe autosomal rezessiver Erkrankungen, die durch eine verminderte Synthese von Cortisol charakterisiert sind. Die häufigste Form der CAH ist bedingt durch Mutationen im Gen CYP21A2, das die steroidale 21-Hydroxylase (P450c21) kodiert. Es handelt sich um ein Enzym der Nebennierenrinde das die 21-Hydroxylierung von Progesteron durchführt und für die Biosynthese von Cortisol und Aldosteron erforderlich ist /3/.

Zwei Formen der CAH werden unterschieden /4/:

  • Die klassische Form, die entweder mit einen vorwiegenden Salzverlust einhergeht oder die virilisierende Form. Beide beruhen auf einer Blockierung der Cortisolsynthese, als deren Folge es zur Stimulierung der Corticotropin-Ausschüttung kommt. Somit wird die Nebennierenrinde stimuliert, es werden vermehrt Cortisolvorläufer gebildet, die in Richtung der Sexualsteroide und somit auch der Androgene gelenkt werden was zu einer Virilisierung führt. Etwa 75 % der Patienten mit klassischer CAH haben einen Aldosteronmangel mit neonatalem Salzverlust und einer fatalen Hypovolämie. Neben der klassischen CAH Form mit Salzverlust hat die virilisierende Form eine scheinbar normale Mineralokortikoid-Synthese. Diese Form präsentiert sich in der Regel später als diejenige mit Salzverlust. Der peri- und postpubertale Beginn des Hyperandrogenismus entwickelt sich beim weiblichen Geschlecht sekundär zum 21-Hydroxylasemangel.
  • Die nicht-klassische milde Form des CAH zeigt im Gegensatz zur schweren klassischen Form postnatal einen Androgenüberschuss von unterschiedlichem Ausmaß und ist manchmal asyptomatisch.

Die klinischen Symptome der CAH resultieren direkt aus dem Mangel an Mineralo- oder Glucokortikoiden oder der Überproduktion von Androgenen. Mangel an Mineralokortikoiden verursacht Salzverlust, Androgenüberschuss eine Virilisierung und der Mangel an Glucokortikoiden bewirkt viele Einschränkungen /3/.

Der Goldstandard in der Diagnostik der CAH ist die Bestimmung von 17-OH Progesteron (17-OHP) im ACTH-Test. Bei einer Dosierung von 0,125–0,25 mg ACTH kommt es zu einer maximalen Stimulation der Nebennierenrinde (Tab. 33.3-3 –Funktionstest bei Störungen der hypothalamisch-hypophysären-adrenokortikalen Achse).

Ist die Diagnose einer CAH höchst wahrscheinlich aufgrund des Genitalbefundes und des 17-OHP Werts bei Mädchen in der Neonatalperiode und/oder aufgrund der Veränderungen der Elektrolyte, so sollte eine Therapie sofort eingeleitet werden und nicht das Ergebnis des ACTH-Tests abgewartet werden /5/.

Enzymmängel bei CAH sind aufgeführt in Tab. 34.6-2 – Enzymdefekte bei kongenitaler adrenaler Hyperplasie.

34.6.5.1.1 Diagnostik der CAH

Die Endocrine Society Clinical Pactice Guideline der USA empfehlen /6/:

  • Kinder mit positiven Screeningtest auf CAH sollten der Obhut eines pädiatrischen Endokrinolgen zugeführt und ein ACTH-Test unter Bestimmung von 17-OH Progesteron durchgeführt werden.
  • Bei symptomatischen Patienten nach der Kindheit sollte eine Bestimmung von 17-OHP am frühen Morgen (vor 8 Uhr) durchgeführt werden. Die Bestimmung von 17-OHP sollte mittels LC-MS/MS erfolgen.
  • Bei Patienten mit grenzwertigem Befund sollte im ACTH Test zur Differenzierung des 21-Hydroxylase-Mangels von anderen Enzymdefekten ein komplettes adrenokortikales Profil erstellt werden (17-OHP, Cortisol, Desoxycorticosteron, 11-Desoxycortisol, 17-OH Pregnenolon, Dehydroepiandrosteron).
  • Eine CAH Genotypisierung ist in Betracht zu ziehen, wenn die Ergebnisse des ACTH-Tests zweifelhaft sind, der ACTH-Test nicht ordnungsgemäß durchgeführt werden kann (z.B. wenn der Patient Glucokortikoide einnimmt) oder wenn ein genetisches Konzil erforderlich ist.

Ein Algorithmus zu Diagnostik des 21-Hydroxylase-Mangels ist gezeigt in Abb. 34.6-1 – Diagnostik des 21-Hydroxylase-Mangels.

34.6.5.1.2 Management der kindlichen CAH

Kinder mit CAH sind lebenslang von Steroiden abhängig und der tägliche Ersatz ist erforderlich den Mangel an Cortisol und/oder Aldosteron zu ersetzen, den Androgenexzess zur Verhinderung einer Virilisierung zu reduzieren, das Wachstum zu optimieren und die Fertilität zu gewährleisten. Wird den Kindern zu viel Hydrocortison dosiert, führt das zu Nebeneffekten mit Wachstumsverminderung und Übergewicht. Ist die Dosierung unzureichend, besteht das Risiko der verfrühten Pubertät und der adrenalen Krise /78/.

Ein beständiges Monitoring der Therapie von CAH-Patienten wird empfohlen /6/. 17-OHP und Andostendion sind die empfohlenen Hormone zur Kontrolle der Glucokortikoid-Behandlung. Eine komplette Unterdrückung der 17-OHP Konzentration ist nicht das Behandlungsziel und zeigt im Gegenteil sogar eine Überdosierung an. Die Werte von Androstendion sollen Alters- und Geschlechts-bezogen beurteilt werden. CAH-Patienten unter akzeptabler Therapie haben 17-OHP Konzentrationen, die im oberen Refernzbereich oder leicht darüber liegen. 17-OHP und Andostendion sollten in der gleichen Probe gemessen werden, optimal ist die Bestimmung mit LC-MS/MS.

34.6.5.2 Polycystisches Ovarialsyndrom

Das PCOS ist das Ergebnis eines funktionellen Hyperandrogenismus des Ovars und beruht auf einer Fehlregulation der Androgensekretion. Etwa zwei Drittel der Fälle haben ein typisches PCOS (PCOS-T), bei dem eine Überempfindlichkeit gegenüber LH besteht, die sich in einer vermehrten Bildung von 17-OHP im GnRH-Test oder dem hCG-Test zeigt. Das restliche Drittel des PCOS ist funktionell atypisch (PCOS-A) und es fehlt eine funktionelle Überreaktion von 17-OHP. Beim PCOS-A handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Störungen, die meisten haben einen atypischen funktionellen Androgenüberschuss der sich im Dexamethason-Kurztest zeigt /9/.

Das PCOS-A wird durch den GnRH-Test oder den hCG-Test diagnostiziert.

Beim GnRH-Test wird Leuprolidacetat 10 μg/kg Körpergewicht oder ein anderes kurz wirkendes GnRH subkutan appliziert. Es erfolgt die Freisetzung von endogenem LH und FSH innerhalb von 3–4 Std. und persistiert für etwa 24 Std. Die Folge ist eine Freisetzung von Sexualsteroiden und deren Vorläufer mit Spitzenwerten im Serum nach etwa 18–24 Std. In Abwesenheit eines steroidalen Blocks kommt es zu einem Anstieg von 17-OHP auf über 152 ng/dl (4,6 nmol/l), was typisch für das PCOS-A ist /9/.

Beim hCG-Test erfolgt die Verabreichung von 3.000 IU hCG pro m2 Körperoberfläche. Es resultiert eine maximale Stimulation der interstitiellen Thekazellen mit Gipfelwerten nach 24 Std. In Abwesenheit eines steroidalen Blocks kommt es zu einem Anstieg von 17-OHP auf über 152 ng/dl (4,6 nmol/l), was typisch für das PCOS-A ist /9/.

Der Dexamethason-Kurztest wird zur Diagnostik des PCOS-A durchgeführt. Beim PCOS-A kommt es zu keiner funktionellen Überreaktion von 17-OHP. Zur Durchführung des Tests werden 0,25 mg Dexamethason pro m2 Körperoberfläche oral verabreicht um 12 Uhr nachts. Vier Stunden später erfolgt die Blutentname zur Hormonbestimmung. Dexamethason unterdrückt rasch die adrenale Produktion von Cortisol und Testosteron. Ist nach Suppression der Cortisolwert unter 5 μg/dl (138 nmol/l) und der Wert des Gesamt-Testosterons über 26 ng/dl (7,5 nmol/l) ist ein PCOS-A wahrscheinlich /9/.

34.6.6 Hinweise und Störungen

Probennahme

17-OH Progesteron (17-OHP) zeigt diurnale Schwankungen und das auch in Abhängigkeit vom Menstruationszyklus. Die Blutentnahme sollte morgens um 8–9 Uhr und während der Follikelphase erfolgen.

Schlechte Prädiktivität der Screeningtests

Die vielen falsch-positiven Screeningtests auf CAH beruhen darauf, dass bei Geburt die 17-OHP-Konzentration hoch ist und stark in den ersten 2 Tagen abfällt. Bei Neugeborenen mit CAH steigt sie aber an. Neugeborene Mädchen haben niedrigere Werte als Jungen. Frühgeborene und gesunde Neugeborene unter Stress haben erhöhte Werte.

Stabilität

Bei 22 °C und 4 °C bis zu 4 Tage.

34.6.7 Pathophysiologie

17-OHP ist ein Gestagen, wird in der Nebenniere gebildet und hat ein MG von 330 D. Während des Menstruationszyklus steigt es gemeinsam mit dem LH an und erreicht seinen Gipfelwert zum Ovulationszeitpunkt. 17-OHP entsteht durch die Hydroxylierung von Progesteron, katalysiert durch die 17-Hydroxylase. Beim 21-Hydroxylasemangel akkumuliert 17-OHP und ist die Basisuntersuchung zur Diagnostik des 21-Hydroxylasemangels. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden.

Patienten mit Androgenisierung zeigen eine Vielzahl klinischer Manifestationen wobei äußerlich Hirsutismus, Alopecie und Akne häufig sind. Physiologisch sezernieren die endokrinen Drüsen die fünf Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Androstendion, Testosteron und Androstendiol. Androstendiol bindet sowohl an Androgen- als auch an Östrogen-Rezeptoren. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden.

Wichtige Enzymdefekte der hypophysär-hypothalamisch-adrenokortikalen Achse, die eine kongenitale adrenale Hyperplasie und einen Hyperandrogenismus verursachen sind:

  • 21-Hydroxylase (CYP21A2)-Mutationen zu etwa 90 %. 21-Hydroxylase, ein Cytochrom P450 Enzym überführt 17-OHP zu 11-Desoxycortisol und Progesteron zu 11-Desoxycorticosteron. Da 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron Vorläufer von Cortisol und Aldosteron sind, führt ein Verlust des Enzyms zum Mangel beider Kortikoide und zur Anhäufung von 17-OHP, dem besten Biomarker zur Erkennung dieses Enzymdefekts. Mehr als 100 CYP21A2-Mutationen sind bekannt, aber große Deletionen und eine Splicing-Mutation (Intron 2,-13 auf der Splice Acceptor Seite, C-G Substitution), heben die Aktivität des Enzyms auf. Diese Defekte machen 50 % der klassischen CAH-Fälle aus. Da viele Patienten compound heterozygot für mehr als zwei CYP21A2-Allele sind, existiert ein breites Spektrum von Phänotypen des klassischen CAH /4/.
  • 11β-Hydroxylase (CYP11A1-Mutationen) in 5–8 % der Fälle. Es resultiert eine Akkumulation von 11-Desoxycorticosteron und 11-Desoxycortisol (Steroid-Vorläufer mit leichter Mineralokortikoid-Wirkung). Eine schwere Virilisierung tritt auf bedingt durch verstärkte Bildung von Androstendion und dessen Umwandlung in Testosteron.
  • 3β-Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase (HSD3B2) Mutationen in unter 5 % der Fälle. Gestört sind die Synthesewege von Cortisol und Aldosteron mit konsekutiver Umleitung in den Syntheseweg der Androgene.
  • 17-Hydroxylase (CYP17A1)Mutationen mit nur etwa 125 bekannten Fällen. Es kommt bei diesem seltenen Defekt zu einer verminderten Bildung von Cortisol und adrenalen Androgenen und Umleitung in den Syntheseweg des Aldosterons. Der 17-Hydroxylase-Mangel manifestiert sich erst ab der Pubertät oder später.

Literatur

1. Gonzalez RR, Mäentausta O, Solyom J, Vihko R. Direct solid phase time-resolved fluoroimmunoassay of 17-hydroxyprogesterone in serum and dried bood spots on filter paper. Clin Chem 1990; 36: 1667–72.

2. Janzen N, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Terhardt M, Holtkamp U, Sander J. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid profile using liquid chromatography tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2581–9.

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4. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4133–60.

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8. Fleming L, van Riper M, Knafl K. Management of childhood congenital adrenal hyperplasia: an adrenal integrative review of the literature. J Pediatr Health Care 2017; 31: 560–77.

9. Rosenfield RL, Ehrmann DA. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome (PCOS): the hypothesis of PCOS as functional ovarian hyperandrogenism revisited. Endocr Rev 2016; 37: 467–520.

10. Janzen N, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Terhardt M, Holtkamp U, Sander J. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid profile using liquid chromatography tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2581–9.

11. Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med 2004; 351: 1548–64.

34.7 17-Hydroxypregnenolon

17-Hydroxypregnenolon entsteht durch Hydroxylierung von Pregnenolon an der C17-Position, katalysiert durch das Enzym 17-Hydroxylase. Das Molekulargewicht beträgt 332 D. Es handelt sich um ein Prohormon von DHEA. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroide.

34.7.1 Indikation

Bei Hirsutismus und kongenitaler adrenaler Hyperplasie (CAH):

  • Diagnose des 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3β-HSD)-Mangels.
  • Diagnose des 17-Hydroxylase-Mangels.

34.7.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay

34.7.3 Untersuchungsmaterial

Plasma: 1 ml

34.7.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 34.7-1 – Referenzbereiche für 17-Hydroxypregnenolon.

34.7.5 Bewertung

17-OH Pregnenolon wird nur in der Nebennierenrinde gebildet. Der Mechanismus, warum 17-OH Pregnenolon bei Patienten mit 21-Hydroxylasemangel erhöht ist, ist unbekannt /1/. Die Stimulation mit ACTH verursacht keinen nennenswerten Anstieg der Plasmakonzentration des Hormons. Das Verhältnis von 17-OH Pregnenolon zu 17-OHP ist bedeutsam zur Diagnostik des 3β-HSD-Mangels bei CAH. Siehe Tab. 34.7-2 –Bestimmung des Verhältnisses 17-OH Pregnenolon zu 17-OH Progesteron.

Literatur

1. McKenna TJ, Jennings AS, Little GW; Burr IM. Pregnenolone, 17-OH pregnenolone, and testosrerone in plasma of patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: 918–25

2. Mayo Clinic Medical Laboratories.

3. Frank-Raue K, Junga G, Raue F, Korth-Schatz S, Vecsei P, Ziegler R. 3-β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Mangel und 21-Hydroxylase-Mangel bei Hirsutismus. Dtsch Med Wschr 1989; 114: 1955–9.

34.8 11-Desoxycorticosteron

11-Desoxycorticosteron, auch als Desoxycorticosteron (DOC) oder 21-Hydroxyprogesteron bekannt, ist ein Steroidhormon das in der Nebenniere gebildet wird. Es hat Mineralokortikoidwirkung und ist ein Vorläufer von Aldosteron. 11-Desoxycorticosteron entsteht durch die 21-Hydroxylase katalysierte Umsetzung von Progesteron und hat zwar eine schwache Mineralokortikoidwirkung aber keine Glucokortikoidaktivität. Die Addition einer OH-Gruppe in Position C11 verleiht dem Molekül Glucokortikoidaktivität, die weitere Hydroxylierung in Position C18 führt zum Mineralokortikoid Aldosteron.

In der Zona fasciculata katalysiert die 11β-Hydroxylase die Transformation von 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron zu Cortison und Corticosteron. Die Reaktionen werden durch ACTH kontrolliert.

In der Zona glomerulosa katalysiert die Aldosteronsynthase die Umwandlung von Corticosteron in Aldosteron unter Bildung des Intermediärproduktes 18-Hydroxycorticosteron. Diese Reaktion wird im Wesentlichen vom Renin-Angiotensin-II-System und der Konzentration von K+ im Serum kontrolliert.

Die homologen Enzyme 11β-Hydroxylase und Aldosteronsynthase werden jeweils von den Genen CYP11B1 und CYP11B2 kodiert.

Siehe Abb. 34.1-2 –Biosynthese adrenokortikaler Steroide.

34.8.1 Indikation

  • Mineralokortikoidexzess unklarer Genese.
  • Kongenitale adrenale Hyperplasie aufgrund vom 11β-Hydroxylase-Mangel.
  • Glukokortikoid-remediable Hyperaldosteronismus.

34.8.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay nach Extraktion und Chromatographie.

34.8.3 Untersuchungsmaterial

  • Serum: 1 ml
  • 24 h-Sammelurin; auf Borsäure sammeln (1 g/100 ml), Sammelurin ins Labor bringen oder Volumen messen und 10 ml zum Versand.

34.8.4 Referenzbereich

  • Serum: 20–190 ng/l (61–576 nmol/l) /1/
  • Urin: 0,1–0,4 μg/24 h /2/

34.8.5 Bewertung

Die kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH) bedingt durch den 11β-Hydroxylase-Mangel ist selten /3/. Die Prävalenz in den Arabischen Ländern beträgt 5–8 % der CAH Fälle was einer Frequenz von etwa 1 Fall auf 100.000 Neugeborene entspricht /4/. Nicht vergleichbar mit dem 21-Hydroxylase-Mangel kommt der 11β-Hydroxylase-Mangel im mittleren Osten und Nordafrika aufgrund von Blutsverwandschaft relativ häufiger vor. In einer Studie /4/ waren betroffene weibliche Neugeborene häufiger virilisiert (Prader score 4/5) und beide Geschlechter hatten ein signifikant fortgeschrittenes Knochenalter und teilweise einen erhöhten Blutdruck. 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron erwiesen sich als robuste Indikatoren zur Diagnostik des 11β-Hydroxylase-Mangels. Computermodelle von 25 Missense-Mutationen von CYP11B1 zeigten, dass spezifische Modifikationen der Hämbindungsstelle (R374W und R448C) oder der Substratbindungsstelle (W116C) der 11β-Hydroxylase oder Änderungen in der Stabilität (L299P und G267S) eine schwere Erkrankung voraussagen können /4/.

Literatur

1. Kratz A, Ferraro M, Schluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med 2004; 351: 1548–63.

2. Hornung J, Gless KH, Abdelhamid S, Vielhauer W, Vecsei P. Radioimmunoassay of free urinary 18-hydroxy-deoxycorticosterone (18-OH-DOC) in patients with essential hypertension. Clin Chim Acta 1978; 87: 181.

3. Vinson GP. The mislabelling of deoxycorticosterone: making sense of corticosteroid structure and function. J Endocrinol 2011: 211: 3–16.

4. Khattab A, Haider S, Kumar A, Dhawan S, Alam D, Romero R, et al. Clinical, genetic, and structural basis of congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. PNAS 2017; E1933-E1940. www. pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1621082114

5. Elmlinger MW, Kühnel W, Ranke MB. Reference ranges for serum concentrations of lutropin (LH), follitropin (FSH), estradiol (E2), prolactin, progesterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), cortisol and ferritin in neonates, children and young adults. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1151–60.

6. Mayo Clinic Medical Laboratories.

34.9 Dehydro­epian­drosteron­sulfat (DHEAS)

Die Zirkulation Großer Mengen an Dehydroepiandrosteron (DHEA) und sein Sulfatester DHEAS lassen eine wichtige Rolle in der Physiologie des Organismus vermuten.

DHEA und DHEAS sind mengenmäßig die wesentlichen Sekretionsprodukte der Nebennieren und die Vorläufer der androgenen und östrogenen Steroide /1/. P450c17 ist ein Enzym, dass die Aktivitäten der 17-Hydroxylase (17 Monooxygenase, EC1.14.99.9) und der 17,20 Lyase zur Synthese der Steroidhormone beinhaltet. Die 17-Hydroxylase katalysiert die Reaktion von Pregnenolon zu 17-Hydroxypregnenolon und wandelt Progesteron in 17-Hydroxyprogesteron um. Die 17 hydroxylierten Steroide können dann, vemittelt durch die 17,20 Lyase, in Dehydroepiandosteron oder Androstendion umgewandelt werden. Die beiden letzteren Steroide sind Vorläufer des Testosterons und der Östrogensynthese, während 17-Hydroxyprogesteron der wichtigste Vorläufer der Cortisolsynthese ist /2/.

Siehe Abb. 34.1-2 – Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde.

Die Enzyme zur Transformation von DHEA zu DHEAS und umgekehrt, die Sulfotransferasen zur Konjugation und die Sulfatasen zur Hydrolyse, sind in vielen Geweben vorhanden. Die in der Zirkulation befindlichen Konzentrationen von DHEAS sind etwa 1.000-fach höher als die von DHEA.

Der Konzentrationsverlauf von DHEA im Plasma ist dem des Cortisols vergleichbar zeigt aber eine erheblich geringere intraindividuelle Variation. DHEA und DHEAS stehen im Gleichgewicht. Da im Vergleich zu DHEA die Konzentration von DHEAS besser zu bestimmen und die Halbwertszeit mit 7–9 h länger ist und somit die tageszeitlichen Schwankungen geringer sind, wird der Bestimmung von DHEAS der Vorzug gegeben.

In Organen wie den Gonaden, aber auch der Haut, wandeln die Steroidsulfatasen DHEAS wieder in DHEA um, das dann die Ausgangssubstanz für stärkere Androgene und Östrogene ist.

34.9.1 Indikation

  • Verdacht auf Überschuss der Androgenproduktion bei jungen Frauen (tiefe Stimme, Haarausfall, Akne, Maskulinisierung, Geschlechtsmerkmale zweideutig).
  • Verdacht auf Androgenüberschuss bei jungen Männern (vorzeitige Pubertät, vorzeitige Schambehaarung, vorzeitige Vergrößerung des Penis, tiefe Stimme als Jugendlicher).
  • Differentialdiagnose des Hirsutismus und Virilismus.
  • Verdacht auf NNR-Tumor, insbesondere Karzinom.
  • Bei primärer NNR-Insuffizienz zur Beurteilung der Funktion der Zona reticularis.
  • Nicht klassische kongenitale adrenale Hyperplasie.

34.9.2 Bestimmungsmethode

  • DHEA: Radioimmunoassay und Immunoassays mit und ohne Extraktion.
  • DHEAS: Immunoassays ohne Extraktion.

Beide Parameter mit LC-MS/MS.

34.9.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

34.9.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 34.9-1 – Referenzbereiche für DHEAS.

34.9.5 Bewertung

Während der Schwangerschaft wird DHEAS von der fetalen Nebenniere in großen Mengen gebildet und dient der Plazenta als Vorläufer zur Synthese von Östrogenen.

Nach der Geburt fällt DHEAS stark ab (80 %) und steigt erst wieder bei Jungen im Alter von 7–8 J. an. Im Alter von 20–25 J. erreicht DHEAS bei beiden Geschlechtern Gipfelwerte, die in etwa denen der Neugeborenen entsprechen. Im Alter von 40–60 J. kommt es zu einem stärkeren Abfall der Werte, die etwa nur noch 20 % des Gipfelwertes entsprechen und führt zu einer Reduktion von Androgenen und Östrogenen in den Zielgeweben.

Bei Frauen führen erhöhte Konzentrationen von DHEA und DHEAS zu Symptomen des Hyperandrogenismus, bei Männern ist das nicht der Fall. Milde bis moderate Erhöhungen sind oft idiopathischer Natur. Bei Männern kommt es bei stärkerer Erhöhung durch Umwandlung in Östrogene zu deren Erhöhung.

DHEA vermittelt seine Wirkung über verschiedene Signalwege und nimmt dabei spezifische Membranrezeptoren in Anspruch oder wirkt über eine Umwandlung in Androgene und Östrogene über deren spezifische Rezeptoren /3/. Die Aktionen umfassen die Aktivierung der NO-Synthase, Modulation von Rezeptoren der γ-Aminobuttersäure, die Aktivierung von N-methyl-Aspartat, die differenzierte Expression von Entzündungsmarkern und von reaktiven Sauerstoffspezies. Anhand klinischer und epidemiologischer Studien wird vermutet, dass niedrige DHEA Konzentrationen mit ischämischer Herzerkrankung, endothelialer Dysfunktion und Atherosklerose assoziiert sein könnten. DHEA, das früher als ein intermediäres Steroid auf dem Wege der Biosynthese der Sexualhormone betrachtet wurde, scheint nach neueren Untersuchungen selbst wichtige Funktionen zu haben /3/.

Zur klinischen Bedeutung von DHEAS bei hyperandrogenen Störungen siehe Tab. 34.9-2 – Verhalten von DHEAS bei Hyperandrogenismus.

34.9.6 Hinweise und Störungen

Referenzbereiche

Sind alters- und geschlechtsabhängig. Mit steigendem Alter sind die Referenzbereiche niedriger. Männer haben gegenüber gleichaltrigen Frauen höhere Werte, für DHEAS /4/.

Stabilität

Lagerung der Serumproben bei 22 °C oder 4 °C für 4 Tage möglich.

Einflussgrößen

Die Freisetzung von in der NNR gebildeten Androgenen wird durch ACTH und nicht durch Gonadotropine stimuliert. Deshalb kann die Synthese der NNR-Androgene durch Gabe von Glukokortikoiden supprimiert werden.

Literatur

1. Goodarzi MO, Carmina E, Azziz R. DHEA, DHEAS and PCOS. J Seroid Biochem Molecular Biol 2015; 145: 213–25.

2. Chung BC, Picado-Leonard J, Haniu M, Bienkowski M, Hall PF, Shiveley JE, Miller WL. Cytochrome P450c17 (steroid 17-hydroxylase/17,20 lyase): cloning of human adrenal and testis cDNAs indicates the same gene is expressed in both tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 407–11.

3. Traish AM, Kang HP, Saad F, Guay AT. Dehydroepiandrosterone (DHEA): a precursor steroid or an active hormone in human physiology. J Sex Med 2011; Nov; 8 (11): 2960–82.

4. Kratz A, Ferraro M, Schluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med 2004; 351: 1548–63.

5. Elmlinger MW, Kühnel W, Ranke MB. Reference ranges for serum concentrations of lutropin (LH), follitropin (FSH), estradiol (E2), prolactin, progesterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), cortisol and ferritin in neonates, children and young adults. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1151–60.

6. Mayo Clinic Medical Laboratories.

Tabelle 34.2-1 Befunde von Cortisol, ACTH und Funktionstests bei Störungen der hypothalamisch-hypophysären adrenokortikalen Achse /4/

Störung

Plasma Cortisol

Plasma-ACTH

Freies Cortisol im Urin

Dexa­methason-Test

CRH-Test

LVP-Test

Meto­piron-Test

ACTH-Test

Insulin-Hypo­glyk­ämie-Test

2 mg

8 mg

Hypophysäres Cushing-Syndrom

N bis ↑

↑–↑↑

Ø

↑–↑↑

↑–↑↑

↑–↑↑

↑↑

Ø

Autonomer NNR-Tumor*

↑–↑↑

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø–↑

Ø

Ektopisches ACTH-Syndrom

Stark ↑

↑–↑↑

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Hypo­pituita­ris­mus

Ø

Ø

Ø

Ø–↑

Ø

Isolierter ACTH-Mangel

Ø

Ø

Ø

Ø–↑

Ø

Hypo­thala­mo­gene NNR-Insuffizienz

Ø

Ø– ↑

Ø

Primäre NNR-Insuffizienz

Stark ↑

Ø

Zeichenerklärung für Plasma-Cortisol, freies Cortisol im Urin und Plasma-ACTH: ↑, erhöht; ↑−↑↑, erhöht bis stark erhöht; ↓, erniedrigt;

Zeichenerklärung für Funktionstests: Ø keine Reaktion, ↑ normale Reaktion mit Anstieg von ACTH und/oder Cortisol, ↑↑ übermäßige Reaktion mit Anstieg von ACTH und/oder Cortisol, ↓ Abfall von ACTH und/oder Cortisol; – nicht indiziert. * Cushing-Syndrom beim autonomen Nebennierenrinden-Tumor.

Tabelle 34.2-2 Hypokortisolismus /456/

Nebennierenrinden (NNR)-Insuffizienz: Die klinischen Symptome der NNR-Insuffizienz sind unspezifisch und werden erst relativ spät erkannt. Unterschieden werden die primäre, sekundäre und tertiäre NNR-Insuffizienz und die adrenale Krise.

Primäre NNR-Insuffizienz (M. Addison): Die Prävalenz beträgt 93–140 pro 1 Mio. Einwohner und die jährliche Inzidenz 4,7–6,2 pro 1 Mio. in der weißen Bevölkerung /5/. In Industrieländern beruht die primäre NNR zu > 80 % auf einer autoimmun bedingten Adrenalitis. Diese tritt zu 40 % isoliert und zu 60 % in Assoziation mit einem autoimmunen polyglandulären Symptom (APS) auf.

Die Adrenalitis und das APS sind bei Frauen häufiger als bei Männern. Das APS ist Bestandteil von MEN Typ 1 und Typ 2. Der Typ 1 wird autosomal rezessiv vererbt und beruht auf einer Mutation im Gen AIRE. Neben der NNR-Insuffizienz besteht ein Hypoparathyreoidismus und eine mukokutane Candidiasis in der Kindheit. Der Typ 2 geht mit NNR-Insuffizienz, autoimmuner Schilddrüsenerkrankung, Diabetes Typ 1 und weiteren autoimmunen Organerkrankungen einher. Die meisten Patienten mit der Erwachsensform (Typ 2) des polyglandulären Syndroms haben Antikörper gegen die 21-Hydroxylase.

Die erworbene Hypothyreose aufgrund einer Thyreoiditis ist eine häufige Erkrankung. Aber bei Patienten mit Hypothyreose kann diese auch auf einer anderen autoimmunen Endokrinopathie wie dem M. Addison beruhen, der ausgeschlossen werden muss. Das ist besonders der Fall bei der Hypothyreose, die in der Kindheit auftritt /7/.

Weitere Ursachen der primären NNR-Insuffizienz sind: Blutung in die Nebenniere, Infektionen (M. tuberberculosis, Cryptokokkus, Histoplasma, Toxoplasma, Pneumocystis, Cytomegalievirus), bilaterale Metastasen maligner Tumoren, Medikamente (Megestrol, Ketokonazol, Metyrapon, Mifepriston, Aminoglutethimid, Etomidat; sie hemmen den Metabolismus der Kortikosteroide).

Bei der primären NNR-Insuffizienz besteht eine verminderte sekretorische Funktion bei intakter hypothalamisch-hypophysärer Reserve. Die Symptome sind bei:

  • Glucokortikoid-Mangel Appetitlosigkeit, Leistungsmangel, Myalgien, Gelenkschmerzen, Übelkeit, abdominelle Schmerzen, orthostatische Hypotonie.
  • Mineralokortikoid-Mangel. Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Dysregulation, Salzhunger.
  • Androgen-Mangel. Bei Frauen der Verlust von Achsel- und Schambehaarung, trockene Haut, Depression und Libidoverlust.
  • ACTH (POMC)-Stimulation die Hyperpigmentierung von Haut und Schleimhäuten auf Grund von erhöhtem β-Lipotrophin /8/.

Labordiagnostik: Morgendliches Cortisol < 3,6 μg/dl (100 nmol/l), ACTH erhöht. Anstieg von Cortisol im ACTH-Test bleibt < 18 μg/dl (500 nmol/l). Antikörper gegen 21-Hydroxylase. Der Glucokortikoidmangel bewirkt: Hypoglykämie-Neigung, Hyperkalziämie, leichten TSH-Anstieg, Anämie, Eosinophilie und Lymphozytose. Mineralokortikoidmangel bewirkt bei der primären NNR-Insuffizienz: Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Siehe Tab. 33.3-3 – Funktionstests zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären Achsen und Zielorgane.

Sekundäre NNR-Insuffizienz: Bei der sekundären NNR-Insuffizienz (Störung der ACTH-Sekretion) und der tertiären NNR-Insuffizienz (Störung der Sekretion von Corticotropin releasing hormone) resultiert durch den Mangel an ACTH die verminderte Stimulation der NNR. Die NNR atrophiert und die Sekretion von Cortisol bleibt aus. Die jährliche Inzidenz beträgt 20 pro 1 Mio., die Prävalenz 400 auf 1 Mio. Einwohner. Die klinischen Symptome entsprechen denjenigen des Glucokortikoidmangels bei der primären NNR-Insuffizienz, das Hautkolorit ist aber blass. Iatrogen bedingte Fälle sind durch die Therapie mit synthetischen Glucokortikoiden (0,5–2 % der Bevölkerung) bedingt.

Labordiagnostik: Niedrige Konzentration von Cortisol, ACTH niedrig oder niedrig-normal. Die Mineralokortikoidwirkung ist bei der sekundären NNR-Insuffizienz meist erhalten. Wichtige funktionelle und differentialdiagnostische Untersuchungen sind der ACTH-Test und weiterführend der Insulin-Hypoglykämie-Test und der CRH-Test (siehe Tab. 33.3-3 – Funktionstests zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären Achsen und Zielorgane). Anstieg von Cortisol im ACTH-Test oder dem Insulin-Hypoglykämie-Test (Goldstandard) auf > 18 μg/dl (500 nmol/l).

Adrenale Krise: Die adrenale Krise des Erwachsenen ist eine akute Störung des Patienten mit Insuffizienz der Nebennieren. Es besteht ein niedriger Blutdruck mit systolischen Werten unter 100 mm Hg oder eine relative Hypotension mit systolischen Werten die > 20 mmHg unterhalb der Norm liegen. Voraussetzung ist, dass die Krise etwa zwei Stunden nach der intravenösen Gabe von Glucokortikoiden beendet ist. Bei Kleinkindern und Jugendlichen ist die adrenale Krise definiert als eine akute hämodynamische Störung (Hypotension oder Sinustachykardie in Relation zu den Alters entsprechenden Werten) und Störungen des Elektrolythaushaltes. Voraussetzung ist, dass die Krise 1-2 Stunden nach intravenöser Gabe von Cortisol beendet ist  /9/.

Klinische Befunde: Symptome und Befunde der adrenalen Krise sind folgender Natur: Gastrointestinal (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie), Schmerz ( Rücken, Glieder, abdominal), Müdigkeit, Schwäche, abdominelle Empfindlichkeit, Hyperpigmentierung und Pyrexie.

Jährlich erleiden 6-8% der Patienten mit einer Insuffizienz der Nebennieren eine adrenale Krise. Die Gewebe haben einige Stunden nach der letzten Applikation von Cortison einen Mangel des Hormons, denn die Halbwertszeit in der Zirkulation beträgt nur 90 Minuten. Die adrenale Krise ist etwas häufiger bei Patienten mit einer sekundären als mit der primären NNR-Insuffizienz. Risikofaktoren der adrenalen Krise sind der Diabetes Typ 1 ein, höheres Alter, kardiale Erkrankung, Asthma und autoimmune polylanduläre Syndrome.

Laborbefunde: Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Hypoglykämie, Neutropenie, Eosinophilie.

Hypophysenvorderlappen (HVL)-Insuffizienz: Eine komplette oder partielle HVL-Insuffizienz mit den klinischen Symptomen des Mangels an Wachstumshormon, FSH, LH, Prolactin und TSH kann vorliegen. Ursachen sind Adenome, Schädel-Hirn-Traumen, Subarachnoidalblutung, Operationen und Bestrahlungen. Siehe Kapitel 33 – Hypophysenfunktion.

PROPI-Mutation /8/: Mutationen im Gen PROPI sind für eine hohen Anteil der Fälle einzelner oder kombinierter Hormondefizienzen des HVL verantwortlich. Das Gen ist auf dem Chromosom 5q gelegen und kodiert einen 226 Aminosäuren langen Transkriptionsfaktor. PROPI, ein Synonym für Prophet of Pit-1, ist für die Expression eines anderen Transkriptionsfaktors im HVL verantwortlich. Pit-1-abhängige Zellen im HVL synthetisieren hGH, TSH, Prolactin, FSH, LH und ACTH.

Die physischen und hormonellen Phänotypen sind uneinheitlich. Die Diagnose wird selten schon im ersten Lebensjahr gestellt. Häufig sind Defizienzen von hGH und TSH, während der Mangel von ACTH ein eher später Befund ist. Oft liegt auch nur ein partieller Mangel vor. Mutationen des PROPI-Gens sind die häufigste Ursache des rezessiv vererbten Multiple pituitary hormone deficiency (MPHD)-Syndroms bei Personen Europäischen Ursprungs. Die meisten Patienten mit PROPI-Mutation präsentieren sich in der späten Kindheit mit Wachstumsstörungen.

Sheehan-Syndrom: In Entwicklungsländern ist dieses Syndrom eine häufige Ursachen des Hypopituitarismus und resultiert aus postpartalen Blutverlusten bei Hausgeburten. Bei vielen Frauen dauert es Jahre bis zur Diagnose. Ein frühes Symptom ist das Unvermögen zu stillen, bedingt durch den Mangel an Prolactin.

Pharmakotherapie mit synthetischen Glucokortikoiden /10/: Unter dieser Therapie kann eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-adrenokortikalen Achse resultieren mit Atrophie der hypophysären kortikotrophen Zellen (tertiäre NNR-Insuffizienz) und der NNR. Das kann schon nach einer mehrtägigen Therapie mit 20–30 mg Prednisolonäquivalent erfolgen [normale tägliche Dosierung 10–25 mg Hydrocortison (Cortisol)]. Zur Überprüfung der endogenen Cortisolproduktion sollte die Blutentnahme 24 h nach der letzten Dosierung erfolgen.

Therapiekontrolle bei NNR-Insuffizienz /10/: Ausreichende Dosierung von:

  • Glucokortikoiden: Kann nicht durch biochemische Tests kontrolliert werden.
  • Mineralokortikoiden: Natrium und Kalium im Referenzbereich und Normotonie.
  • Androgenen: Bei Frauen 25–50 mg DHEA morgens; DHEAS-Wert im Referenzbereich.

Tabelle 34.3-1 Störungen, die ein Pseudo-Cushing Syndrom verursachen

Adipositas: Etwa 15 % der Personen haben einen erhöhten Cortisol-Basalwert und eine ungenügende Suppression im Dexamethason-Test, aber eine normale Konzentration des freien Cortisols im Urin und Speichel.

Chronischer Alkoholabusus: Alkoholiker haben einen erhöhten Cortisol-Basalwert und eine mangelnde Supprimierbarkeit im Dexamethason-Test. Normalisierung nach 4 Wochen Alkoholkarenz.

Schwangerschaft /5/: Die erhöhte plazentare Produktion von Östrogenen stimuliert die Bildung von Cortisol-bindenden Globulin (CBG) in der Leber und erhöht die Konzentration von Gesamt-Cortisol im Plasma. Betragen die Cortisolwerte zu Beginn der Schwangerschaft 15 μg/dl (414 nmol/l) so erreichen sie in der 15. SSW im Median 25 μg/dl (690 nmol/l), in der 25. SSW 35 μg/dl (966 nmol/l) und am Ende der Schwangerschaft 40 μg/dl (1.104 nmol/l). Das freie Cortisol im Plasma und Urin nimmt ebenfalls kontinuierlich zu und erreicht wie das Gesamt-Cortisol Werte, die an ein Cushing-Syndrom denken lassen. Die ACTH-Werte steigen parallel zum Cortisol an. Ursachen sollen die verstärkte Bildung von CRH durch die Plazenta sowie eine zunehmende Abschwächung des Cortisol-Rückkopplungsmechanismus sein. Das Cushing-Syndrom in der Schwangerschaft ist selten. Liegt es aber vor, beträgt die fetale Mortalität in unbehandelten Fällen 20 %. Bei der Schwangeren kann es zur Hypertonie, Hyperglykämie und Präeklampsie kommen.

Östrogentherapie: Östrogene erhöhen die Konzentration des CBG. Da mit dem Gesamt-Cortisol sowohl die freie als auch die gebundene Form erfasst wird, werden nicht selten basale Cortisolkonzentrationen von 33–60 μg/dl (910–1.660 nmol/l) gemessen. Die Konzentrationen an freiem Cortisol in Urin und Speichel sind jedoch normal.

Endogene Depression: Meist erhöhte Basalwerte von Cortisol und unzureichende Supprimierbarkeit im Dexamethason-Test. Normalisierung während Remission /6/.

Anorexia nervosa: Die Patienten zeigen häufig ein Cortisolverhalten wie beim zentralen Cushing-Syndrom, allerdings ohne klinische Manifestationen /6/.

Kritisch Kranke: Jede Art von akuter und schwerer Erkrankung oder ein schweres Trauma führen zu einem Verlust der diurnalen Variation der Cortisolsekretion /7/. In der frühen Phase der Erkrankung steigen die Cortisolwerte an, bedingt durch die Freisetzung von CRH und ACTH oder auf Grund einer Störung der Rückkopplungshemmung durch Cortisol. In der chronischen Phase bleiben die Werte gewöhnlich hoch, da die Konzentration von CBG erhöht ist. Bei einem Teil der Patienten sind die Cortisolwerte aber niedrig in Relation zur Schwere der Erkrankung und dem Ausmaß des Stresses. Grenzwerte sind in Abb. 34.2-2 – Diagnostisches Vorgehen und Bewertung bei Verdacht auf Hypokortisolismus bei kritisch Kranken angegeben . So verstarben in einer Studie /8/ alle Patienten mit Sepsis, die im ACTH-Test nicht den Wert von 9 μg/dl (250 nmol/l) überschritten, während bei denjenigen die einen höheren Wert erzielten, die Mortalität nur 26 % betrug.

Leberzirrhose: Bei Leberzirrhose nimmt die Synthese von Plasmaproteinen ab. Über 90 % des Cortisols sind an CBG und Albumin gebunden. Bei Patienten mit Child A- bis Child C-Stadium nehmen das CBG, Albumin und die Konzentration von Cortisol kontinuierlich ab /9/. So hatten Patienten mit Albumin ≤ 25 g/l und CBG ≤ 35 mg/l Cortisolwerte von im Mittel 10,5 μg/dl (290 nmol/l) im Vergleich zu denjenigen mit nahezu normalen Proteinwerten, die eine Cortisolkonzentration vom 15,0 μg/dl (414 nmol/l) hatten. Die Werte von freiem Cortisol im Serum und Speichel zeigten aber keinen signifikanten Unterschied.

Tabelle 34.3-2 Hyperkortisolismus und Cushing-Syndrom /10/

Cushing-Syndrom: Das Cushing-Syndrom ist durch eine Reihe systemischer Komplikationen charakterisiert. Dazu gehören die abdominale Fettsucht, die systemische arterielle Hypertonie, die verminderte Glucosetoleranz, Dyslipidämie, thrombotische Diathese und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko /11/.

Endogener Cushing: Das Cushing-Syndrom ist überwiegend die Folge eines endogenen Hyperkortisolismus. Ätiologisch beruht es entweder auf einem Tumor der kortikotrophen Zellen der Hypophyse oder seltener auf einer kortikotrophen Hyperplasie als Ergebnis einer ektopischen ACTH- oder CRH-Produktion.

Das ACTH unabhängige adrenale Cushing-Syndrom hat einen Anteil von 15 % und beruht zu jeweils 50 % auf adrenalen Adenomen und Karzinomen, während der Anteil der bilateralen Hyperplasie sehr gering ist. Unter der Annahme eines Zeitraumes von 5 Jahren bis zur Diagnose beträgt die Prävalenz des adrenalen Cushing in Japan 0,7 pro 100.000 und die Prävalenz des ACTH abhängigen Cushing in Spanien 3,9 pro 100.000. Die Prävalenz des subklinischen Cushing ist jedoch sehr viel höher als die des klinischen. Die Prävalenz des subklinischen Cushing-Syndroms wird auf etwa 2 % geschätzt /12/.

Hypophysenadenom: Die häufigste Ursache des Cushing-Syndroms sind ACTH-produzierende Mikroadenome (≤ 10 mm) oder Makroadenome (> 10 mm) der Hypophyse. Von den hormonell aktiven Hypophysenadenomen sezernieren etwa 5 % ACTH. Etwa 85 % der Cushing-Syndrome sind ACTH-abhängig.

Charakteristisch für Hypophysenadenome ist, dass ihre ACTH-Produktion durch eine erhöhte endogene Cortisolkonzentration und exogene Glucokortikoidgabe nur ungenügend supprimierbar ist, und dass sie mit einer überschießenden ACTH-Sekretion auf eine Stimulation mit Releasing-Hormonen wie CRH reagieren. Beim hypothalamo-hypophysären Cushing werden zwei verschiedene Formen der Cortisolsekretion festgestellt. Ein Teil der Patienten unterscheidet sich in der Amplitude der Pulsationen nicht von Gesunden, während andere eine starke Hyperpulsatilität zeigen.

Ektope ACTH-Bildung: Die ektope ACTH-Produktion erfolgt in 75 % der Fälle durch das kleinzellige Bronchialkarzinom. Die klinischen Zeichen eines Cushing-Syndroms sind aber oft nicht ausgebildet, da:

  • Die Prozessierung des POMC oft nicht vollständig von statten geht und inaktive Bruchstücke oder Fragmente mit geringer ACTH-Aktivität entstehen, die oftmals von den Immunoassays nicht erfasst werden (siehe Beitrag 34.5 – ACTH).
  • Durch den progredienten Verlauf der Tumorerkrankung sich die Symptome eines Cushing-Syndroms häufig nicht ausbilden. Ein langsamerer Verlauf mit allen Symptomen eines Cushing-Syndroms zeigt sich bei Karzinoiden von Lunge, Thymus, Pankreas, beim medullären Schilddrüsenkarzinom und dem Phäochromozytom. Meist ist die ACTH-Sekretion extrem gesteigert. Mit Ausnahme von ca. 50 % der Bronchialkarzinoide wird die ACTH-Sekretion durch Dexamethason- oder CRH-Gabe nicht beeinflusst.

NNR-Hyperplasie: Bei der seltenen Form der mikronodulären NNR-Hyperplasie wird eine Stimulation der Steroidsynthese durch Autoantikörper angenommen. Die Cortisolsekretion kann nicht durch CRH, ACTH oder Dexamethason beeinflusst werden.

NNR-Tumoren: Adrenokortikale Tumoren haben bei über 50-Jährigen eine Prävalenz von mindestens 3 %. Karzinome sind aber sehr selten mit einer Inzidenz von 1–2 pro 1 Mio. Einwohner und Jahr. Etwa 60 % der Karzinome bilden NNR-Steroide und die meisten haben ein rasch sich entwickelndes Cushing-Syndrom mit oder ohne Virilisierung. Die Cortisolsekretion kann nicht durch CRH, ACTH oder Dexamethason beeinflusst werden. Auch produzieren Karzinome häufig Vorstufen der Cortisolsynthese, z.B. 11-Desoxycortisol und 17-Hydroxycorticosteron und vor allem Androgene (DHEA, Androstendion) /13/.

Inzidentalom: Inzidentalome sind zufällig diagnostizierte kleine Tumoren der Nebennieren. In Autopsiebefunden werden in 1- 8,7 % der Fälle Inzidentalome gefunden. Alle Patienten mit Inzidentalom sollten auf eine Hypersekretion von Hormonen untersucht werden. Die häufigsten Befunde bei diesen Patienten sind Störungen der hypopthalamisch-hypophysären adrenokortikalen Achse. Es handelt sich um die autonome subklinische Sekretion von Glucokortikoiden, die im Mittel bei 9 % der Patienten mit Inzidentalom beobachtet wird. Wesentliche Untersuchungen sind die Ausscheidung von freiem Cortisol im 24 h-Urin, der Serum-Cortisolwert um 24 Uhr und der 1 mg Dexamethason-Test, der beim Hyperkortisolismus eine diagnostische Sensitivität von 98 % bei einer Spezifität von 80–98 % haben soll. Ein Wert über 5 μg/dl (138 nmol/l) diagnostiziert einen subklinischen Hyperkortisolismus /14/.

Generalisierte Glucokortikoidresistenz: Es handelt sich um eine familiäre Erkrankung, bei der alle Glucokortikoid-Rezeptoren der Gewebe sowie der Hypophyse und des Hypothalamus resistent gegen Glucokortikoide sind. Eine negative Rückkopplung durch Cortisol findet nicht statt und es werden ungebremst Cortisol, Androgene und Mineralokortikoide gebildet. Klinisch liegen keine Cushing-Symptome vor, aber Zeichen des Hyperandrogenismus. ACTH ist normal oder leicht erhöht, die Ausscheidung von freiem Cortisol ist bis zu 200 fach vermehrt, Desoxycorticosteron 2–5 fach erhöht /15/.

Exogen bedingter Cushing: Nach Einnahme hoher Dosen von Glucokortikoiden über einen langen Zeitraum kann sich ein Cushing-Syndrom entwickeln. Die Patienten haben eine hohe Prävalenz für Infektionen. Der morgendliche Cortisolwert und die ACTH-Konzentration sind niedrig. Therapeutisch eingesetzte Glucokortikoide wie Prednison kreuzreagieren stark in den Immunoassays, eine Ausnahme ist Dexamethason /16/.

Transsphenoidale Chirurgie (TSS): Die TSS ist eine effektive Maßnahme zur Behandlung von Hypophysenadenomen. Das Auftreten einer sekundären NNR-Insuffizienz ist eine Komplikation der TSS. Werden am postperativen Tag 5 die morgendlichen Konzentrationen von Cortisol gemessen, so weisen Werte über 14 μg/dl (392 nmol/l) auf eine intakte kortikotrope Achse hin und die Glukokortikoid-Therapie kann abgesetzt werden. Konzentrationen unter 4 μg/dl (111 nmol/l) sprechen für eine sekundäre NNR-Insuffizienz. Werte im Bereich dazwischen erlauben keine Aussage und bedürfen mehrfach in den folgenden Wochen der Durchführung des Insulin-Hypoglykämie-Tests /17/.

Metyrapon-Therapie /18/: Das Medikament wird zur Therapie des Cushing-Syndroms eingesetzt. Es handelt sich um einen Hemmer des Enzyms 11β-Hydroxylase das für die Bildung von Cortisol und Corticosteroiden erfordelich ist. Cortisol im Serum oder freies Cortisol im 24 h-Urin zeigen innerhalb weniger Tage einen Abfall in den Referenzbereich.

Tabelle 34.4-1 Referenzbereiche für Cortisol

Bestimmung im Blut

Frühgeburt /17/

  • 24. SSW: 4,0–27 (110–744)
  • 25. SSW: 3,6–24 (100–671)
  • 26. SSW: 3,3–22 (90–605)
  • 27. SSW: 2,9–20 (81–545)
  • 28. SSW: 2,6–19 (73–491)
  • 29. SSW: 2,4–16 (66–443)

Kinder /18/ (Blutentnahme um 8.00 Uhr)

  • 5. Tag: 0,6–20 (17–550)
  • 2–12 Monate: 2,4–23 (66–630)
  • 2–15 Jahre: 2,5–23 (69–630)
  • 16–18 Jahre: 2,4–29 (66–800)

Erwachsene /19/

  • Blutentnahme um 8.00 Uhr:  5–25 (138–690)
  • Blutentnahme um 24.00 Uhr: bis 5 (bis 138)

Angaben in μg/dl (nmol/l); Umrechnung: μg/dl × 27,6 = nmol/l

Freies Cortisol im Speichel Erwachsener /20/

  • Entnahme um 8.00 Uhr: 0,20–1,7 (5,4–45,7)
  • Entnahme um 24.00 Uhr: < 0,23 (< 6,4)

Angaben in μg/dl (nmol/l); Umrechnung: μg/dl × 27,6 = nmol/l

Freies Cortisol im Urin Erwachsener

  • HPLC /14/: < 62 μg/24 h (170 nmol/24 h)
  • LC-MS/MS /21/: < 60 μg/24 h (165 nmol/24 h)
  • Immunoassay*: 17–68 μg/24 h (47–188 nmol/24 h)
  • Immunoassay** nach Extraktion: 20–71 μg/24 h (55–196 nmol/24 h)

Umrechnung: μg × 2,76 = nmol; der obere Grenzwert entspricht der 97,5. Perzentile; * Immunotech, ** Incstar

Tabelle 34.4-2 Störungen, die ein Pseudo-Cushing Syndrom verursachen

Adipositas: Etwa 15 % der Personen haben einen erhöhten Cortisol-Basalwert und eine ungenügende Suppression im Dexamethason-Test, aber normale Konzentration des freien Cortisols im Urin und Speichel.

Chronischer Alkoholabusus: Alkoholiker haben einen erhöhten Cortisol-Basalwert und eine mangelnde Supprimierbarkeit im Dexamethason-Test. Normalisierung nach 4 Wochen Alkoholkarenz.

Schwangerschaft /22/: Die erhöhte plazentare Produktion von Östrogenen stimuliert die Bildung von Cortisol-bindenden Globulin (CBG) in der Leber und erhöht die Konzentration von Gesamt-Cortisol im Plasma. Betragen die Cortisolwerte zu Beginn der Schwangerschaft 15 μg/dl (414 nmol/l) so erreichen sie in der 15. SSW im Median 25 μg/dl (690 nmol/l), in der 25. SSW 35 μg/dl (966 nmol/l) und am Ende der Schwangerschaft 40 μg/dl (1.104 nmol/l). Das freie Cortisol im Plasma und Urin nimmt ebenfalls kontinuierlich zu und erreichen wie das Gesamt-Cortisol Werte, die an ein Cushing-Syndrom denken lassen. Die ACTH-Werte steigen parallel zum Cortisol an. Ursachen sollen die verstärkte Bildung von CRH durch die Plazenta sowie eine zunehmende Abschwächung des Cortisol-Rückkopplungsmechanismus sein. Das Cushing-Syndrom in der Schwangerschaft ist selten. Liegt es aber vor, beträgt die fetale Mortalität in unbehandelten Fällen 20 %. Bei der Schwangeren kann es zur Hypertonie, Hyperglykämie und Präeklampsie kommen.

Östrogentherapie: Östrogene erhöhen die Konzentration des CBG. Da mit dem Gesamt-Cortisol sowohl die freie als auch die gebundene Form erfasst wird, werden nicht selten basale Cortisolkonzentrationen von 33–60 μg/dl (1.100–1.660 nmol/l) gemessen. Die Konzentrationen an freiem Cortisol in Urin und Speichel sind jedoch normal.

Endogene Depression: Meist erhöhte Basalwerte und unzureichende Supprimierbarkeit im Dexamethason-Test. Normalisierung während Remission /16/.

Anorexia nervosa: Die Patienten zeigen häufig ein Cortisolverhalten wie beim zentralen Cushing-Syndrom, allerdings ohne klinische Manifestationen /16/.

Kritisch Kranke /23/: Jede Art von akuter und schwerer Erkrankung oder ein schweres Trauma führen zu einem Verlust der diurnalen Variation der Cortisolsekretion. In der frühen Phase der Erkrankung steigen die Cortisolwerte an, bedingt durch die Freisetzung von CRH und ACTH oder auf Grund einer Störung der Rückkopplungshemmung durch Cortisol. In der chronischen Phase bleiben die Werte gewöhnlich hoch, da die Konzentration von CBG erhöht ist. Bei einem Teil der Patienten sind die Cortisolwerte aber niedrig in Relation zur Schwere der Erkrankung und dem Ausmaß des Stresses. Grenzwerte sind in Abb. 34.2-2 – Diagnostisches Vorgehen und Bewertung bei Verdacht auf Hypokortisolismus bei kritisch Kranken angegeben /4/. So verstarben in einer Studie alle Patienten mit Sepsis, die im ACTH-Test nicht den Wert von 9 μg/dl (250 nmol/l) überschritten, während bei denjenigen die einen höheren Wert erzielten, die Mortalität nur 26 % betrug /24/.

Leberzirrhose /25/: Bei Leberzirrhose nimmt die Synthese von Plasmaproteinen ab. Über 90 % des Cortisols sind an CBG und Albumin gebunden. Bei Patienten mit Child A- bis Child C-Stadium nehmen das CBG, Albumin und die Konzentration von Cortisol kontinuierlich ab. So hatten Patienten mit Albumin ≤ 25 g/l und CBG ≤ 35 mg/l Cortisolwerte von im Mittel 10,5 μg/dl (289,9 nmol/l) im Vergleich zu denjenigen mit nahezu normalen Proteinwerten, die eine Cortisolkonzentration vom 15,0 μg/dl (414 nmol/l) hatten. Die Werte von freiem Cortisol im Serum und Speichel zeigten aber keinen signifikanten Unterschied.

Tabelle 34.4-3 Hyperkortisolismus und Cushing-Syndrom /26/

Cushing-Syndrom: Das Cushing-Syndrom ist durch eine Reihe systemischer Komplikationen charakterisiert. Dazu gehören die abdominale Fettsucht, die systemische arterielle Hypertonie, die verminderte Glucosetoleranz, Dyslipidämie, thrombotische Diathese und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.

Endogener Cushing: Das Cushing-Syndrom ist überwiegend die Folge eines endogenen Hyperkortisolismus. Ätiologisch beruht es entweder auf einem Tumor der kortikotropen Zellen der Hypophyse oder seltener auf einer kortikotropen Hyperplasie als Ergebnis einer ektopischen ACTH oder CRH-Produktion.

Die ACTH-unabhängigen adrenalen Cushing-Syndrome haben einen Anteil von 15 % und beruhen zu jeweils 50 % auf adrenalen Adenomen und Karzinomen, während der Anteil der bilateralen Hyperplasie sehr gering ist. Unter der Annahme eines Zeitraumes von 5 Jahren bis zur Diagnose beträgt die Prävalenz des adrenalen Cushing in Japan 0,7 pro 100.000 und die Prävalenz des ACTH-abhängigen Cushing in Spanien 3,9 pro 100.000. Die Prävalenz des subklinischen Cushing ist jedoch sehr viel höher als die des klinischen. Die Prävalenz des subklinischen Cushing-Syndroms wird auf etwa 2 % geschätzt /27/.

Hypophysenadenom: Die häufigste Ursache des Cushing-Syndroms sind ACTH-produzierende Mikroadenome (≤ 10 mm) oder Makroadenome (> 10 mm) der Hypophyse. Von den hormonell aktiven Hypophysenadenomen sezernieren etwa 5 % ACTH. Etwa 85 % der Cushing-Syndrome sind ACTH-abhängig.

Charakteristisch für Hypophysenadenome ist, dass ihre ACTH-Produktion durch eine erhöhte endogene Cortisolkonzentration und exogene Glukokortikoidgabe nur ungenügend supprimierbar ist und dass sie mit einer überschießenden ACTH-Sekretion auf eine Stimulation mit Releasing-Hormonen wie CRH reagieren. Beim hypothalamo-hypophysären Cushing werden zwei verschiedene Formen der Cortisolsekretion festgestellt. Ein Teil der Patienten unterscheidet sich in der Amplitude der Pulsationen nicht von Gesunden, während andere eine starke Hyperpulsatilität zeigen.

Ektope ACTH-Bildung: Die ektope ACTH-Produktion erfolgt in 75 % der Fälle durch das kleinzellige Bronchialkarzinom. Die klinischen Zeichen eines Cushing-Syndroms sind aber oft nicht ausgebildet, da:

  • Die Prozessierung des POMC oft nicht vollständig vonstatten geht und inaktive Bruchstücke oder Fragmente mit geringer ACTH-Aktivität entstehen, die oftmals von den Immunoassays auch nicht erfasst werden (siehe Beitrag 34.5 – ACTH).
  • Durch den progredienten Verlauf der Tumorerkrankung sich die Symptome eines Cushing-Syndroms häufig nicht ausbilden. Ein langsamerer Verlauf mit allen Symptomen eines Cushing-Syndroms zeigt sich bei Karzinoiden von Lunge, Thymus, Pankreas, beim medullären Schilddrüsenkarzinom und dem Phäochromozytom. Meist ist die ACTH-Sekretion extrem gesteigert. Mit Ausnahme von ca. 50 % der Bronchialkarzinoide wird die ACTH-Sekretion durch Dexamethason- oder CRH-Gabe nicht beeinflusst.

NNR-Hyperplasie: Bei der seltenen Form der mikronodulären NNR-Hyperplasie wird eine Stimulation der Steroidsynthese durch Autoantikörper angenommen. Die Cortisolsekretion kann nicht durch CRH, ACTH oder Dexamethason beeinflusst werden.

NNR-Tumoren: Adrenokortikale Tumoren haben bei über 50-Jährigen eine Prävalenz von mindestens 3 %. Die Karzinome sind aber sehr selten mit einer Inzidenz von 1–2 pro 1 Mio. Einwohner und Jahr. Etwa 60 % der Karzinome bilden NNR-Steroide und die meisten haben ein rasch sich entwickelndes Cushing-Syndrom mit oder ohne Virilisierung. Die Cortisolsekretion kann nicht durch CRH, ACTH oder Dexamethason beeinflusst werden. Auch produzieren Karzinome häufig Vorstufen der Cortisolsynthese, z.B. 11-Desoxycortisol und 17α-Hydroxycorticosteron und vor allem Androgene (DHEA, Androstendion) /28/.

Inzidentalom: Inzidentalome sind zufällig diagnostizierte kleine Tumoren der Nebennieren. In Autopsiebefunden werden in 1–8,7 % der Fälle Inzidentalome gefunden. Alle Patienten mit Inzidentalom sollten auf eine Hypersekretion von Hormonen untersucht werden. Die häufigsten Befunde bei diesen Patienten sind Störungen der kortikotropen Achse. Es handelt sich um die autonome subklinische Sekretion von Glukokortikoiden, die im Mittel bei 9 % der Patienten mit Inzidentalom beobachtet wird. Wesentliche Untersuchungen sind die Ausscheidung von freiem Cortisol im 24 h-Urin, der Serum-Cortisolwert um 24 Uhr und der 1 mg Dexamethason-Test, der beim Hyperkortisolismus eine diagnostische Sensitivität von 98 % bei einer Spezifität von 80–98 % haben soll. Ein Wert über 5 μg/dl (138 nmol/l) diagnostiziert einen subklinischen Hyperkortisolismus /29/.

Generalisierte Glukokortikoidresistenz: Es handelt sich um eine familiäre Erkrankung, bei der alle Glukokortikoid-Rezeptoren der Gewebe sowie der Hypophyse und des Hypothalamus resistent gegen Glukokortikoide sind. Eine negative Rückkopplung durch Cortisol findet nicht statt und es werden ungebremst Cortisol, Androgene und Mineralokortikoide gebildet. Klinisch liegen keine Cushing-Symptome vor, aber Zeichen des Hyperandrogenismus. ACTH ist normal oder leicht erhöht, die Ausscheidung von freiem Cortisol ist bis zu 200-fach vermehrt, Desoxycorticosteron 2–5-fach erhöht /30/.

Exogen bedingter Cushing: Nach Einnahme hoher Dosen von Glukokortikoiden (GC) über einen langen Zeitraum kann sich ein Cushing-Syndrom entwickeln. Die Patienten haben eine hohe Prävalenz für Infektionen. Der morgendliche Cortisolwert und die ACTH-Konzentration sind niedrig. Therapeutisch eingesetzte GC wie Prednison kreuzreagieren stark in den Immunoassays, eine Ausnahme ist Dexamethason /31/.

Transsphenoidale Chirurgie (TSS): Die TSS ist eine effektive Maßnahme zur Behandlung von Hypophysenadenomen. Das Auftreten einer sekundären NNR-Insuffizienz ist eine Komplikation der TSS. Werden am postperativen Tag 5 die morgendlichen Konzentrationen von Cortisol gemessen, so weisen Werte über 14 μg/dl (392 nmol/l) auf eine intakte kortikotrope Achse hin und die Glukokortikoid-Therapie kann abgesetzt werden. Konzentrationen unter 4 μg/dl (111 nmol/l) sprechen für eine sekundäre NNR-Insuffizienz. Werte im Bereich dazwischen erlauben keine Aussage und bedürfen mehrfach in den folgenden Wochen der Durchführung des Insulin-Hypoglykämie-Tests /32/.

Metyrapon-Therapie: Das Medikament wird zur Therapie des Cushing-Syndroms eingesetzt.Metyrapon hemmt die 11β-Hydroxylase und inhibiert somit die Synthese von Cortisol und Corticosteroiden. Cortisol im Serum oder freies Cortisol im 24 h-Urin zeigen innerhalb weniger Tage einen Abfall in den Referenzbereich /33/.

Tabelle 34.4-4 Hypokortisolismus /2, 3435/

Nebennierenrinden (NNR)-Insuffizienz: Die klinischen Symptome der NNR-Insuffizienz sind unspezifisch und werden erst relativ spät erkannt. Unterschieden werden die primäre, sekundäre und tertiäre NNR-Insuffizienz.

Primäre NNR-Insuffizienz (M. Addison): Die Prävalenz beträgt 93–140 pro 1 Mio. Einwohner und die jährliche Inzidenz 4,7–6,2 pro 1 Mio. in der weißen Bevölkerung /34/. In Industrieländern beruht die primäre NNR zu > 80 % auf einer autoimmun bedingten Adrenalitis. Diese tritt zu 40 % isoliert und zu 60 % in Assoziation mit einem autoimmunen polyglandulären Symptom (APS) auf.

Die Adrenalitis und das APS sind bei Frauen häufiger als bei Männern. Das APS ist Bestandteil von MEN Typ 1 und Typ 2. Der Typ 1 wird autosomal rezessiv vererbt und beruht auf einer Mutation im Gen AIRE. Neben der NNR-Insuffizienz besteht ein Hypoparathyreoidismus und eine mukokutane Candidiasis in der Kindheit. Der Typ 2 geht mit NNR-Insuffizienz, autoimmuner Schilddrüsenerkrankung, Diabetes Typ 1 und weiteren autoimmunen Organerkrankungen einher. Bei einer Hypothyreose sollte deshalb auch immer an eine NNR-Insuffizienz gedacht werden, insbesondere wenn die Hypothyreose schon im Kindesalter auftritt.

Weitere Ursachen der primären NNR-Insuffizienz sind: Blutung in die Nebenniere, Infektionen (M. tuberberculosis, Cryptokokkus, Histoplasma, Toxoplasma, Pneumocystis, Cytomegalievirus), bilaterale Metastasen maligner Tumoren, Medikamente (Megestrol, Ketokonazol, Metyrapon, Mifepriston, Aminoglutethimid, Etomidat; sie hemmen den Metabolismus der Kortikosteroide).

Bei der primären NNR-Insuffizienz besteht eine verminderte sekretorische Funktion bei intakter hypothalamisch-hypophysärer Reserve. Die Symptome sind bei:

  • Glukokortikoid-Mangel Appetitlosigkeit, Leistungsmangel, Myalgien, Gelenkschmerzen, Übelkeit, abdominelle Schmerzen, orthostatische Hypotonie.
  • Mineralokortikoid-Mangel. Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Dysregulation, Salzhunger.
  • Androgen-Mangel. Bei Frauen der Verlust von Achsel- und Schambehaarung, trockene Haut, Depression und Libidoverlust.
  • ACTH (POMC)-Stimulation die Hyperpigmentierung von Haut und Schleimhäuten auf Grund von erhöhtem β-Lipotrophin (Abb. 34.5-1 – Prozessierung des Proopiomelanocortin durch die Prohormonkonvertase 1 und Prohormonkonvertase 2) und der Bildung von Melanin durch Melanozyten.

Labordiagnostik (siehe Tab. 33.3-3 – Funktionstests zur Beurteilung der hypophysären Achsen und Zielorgane): Morgendliches Cortisol < 3,6 μg/dl (100 nmol/l), ACTH erhöht. Anstieg von Cortisol im ACTH-Test bleibt < 18 μg/dl (500 nmol/l). Antikörper gegen 21-Hydroxylase. Glukokortikoidmangel bewirkt: Hypoglykämie-Neigung, Hyperkalziämie, leichten TSH-Anstieg, Anämie, Eosinophilie und Lymphozytose. Mineralokortikoidmangel bewirkt bei der primären NNR-Insuffizienz: Hyponatriämie und Hyperkaliämie.

Sekundäre NNR-Insuffizienz: Bei der sekundären NNR-Insuffizienz (Störung der ACTH-Sekretion) und der tertiären NNR-Insuffizienz (Störung der Sekretion von Corticotropin releasing hormone) resultiert durch den Mangel an ACTH die verminderte Stimulation der NNR. Die NNR atrophiert und die Sekretion von Cortisol bleibt aus. Die jährliche Inzidenz beträgt 20 pro 1 Mio., die Prävalenz 400 auf 1 Mio. Einwohner. Die klinischen Symptome entsprechen denjenigen des Glukokortikoidmangels bei der primären NNR-Insuffizienz, das Hautkolorit ist aber blass. Iatrogen bedingte Fälle sind durch die Therapie mit synthetischen Glukokortikoiden (0,5–2 % der Bevölkerung) bedingt.

Labordiagnostik: Niedrige Konzentration von Cortisol, ACTH niedrig oder niedrig-normal. Die Mineralokortikoidwirkung ist bei der sekundären NNR-Insuffizienz meist erhalten. Wichtige funktionelle und differentialdiagnostische Untersuchungen sind der ACTH-Test und weiterführend der Insulin-Hypoglykämie-Test und der CRH-Test (siehe Kapitel 33 – Hypophysenfunktion). Anstieg von Cortisol im ACTH-Test oder dem Insulin-Hypoglykämie-Test (Goldstandard) auf > 18 μg/dl (500 nmol/l).

Hypophysenvorderlappen (HVL)-Insuffizienz: Eine komplette oder partielle HVL-Insuffizienz mit den klinischen Symptomen des Mangels an Wachstumshormon, FSH, LH, Prolactin und TSH kann vorliegen. Ursachen sind Adenome, Schädel-Hirn-Traumen, Subarachnoidalblutung, Operationen und Bestrahlungen.

Siehe Kapitel 33 – Hypophysenfunktion.

PROPI-Mutation: Mutationen im Gen PROPI sind für eine hohen Anteil der Fälle einzelner oder kombinierter Hormondefizienzen des HVL verantwortlich. Das Gen ist auf dem Chromosom 5q gelegen und kodiert einen 226 Aminosäuren langen Transkriptionsfaktor. PROPI, ein Synonym für Prophet of Pit-1, ist für die Expression eines anderen Transkriptionsfaktors im HVL verantwortlich. Pit-1-abhängige Zellen im HVL synthetisieren hGH, TSH, Prolactin, FSH, LH und ACTH /36/.

Die physischen und hormonellen Phänotypen sind uneinheitlich. Die Diagnose wird selten schon im ersten Lebensjahr gestellt. Häufig sind Defizienzen von hGH und TSH, während der Mangel von ACTH ein eher später Befund ist. Oft liegt auch nur ein partieller Mangel vor. Mutationen des PROPI-Gens sind die häufigste Ursache des rezessiv vererbten Multiple pituitary hormone deficiency (MPHD)-Syndroms bei Personen Europäischen Ursprungs. Die meisten Patienten mit PROPI-Mutation präsentieren sich in der späten Kindheit mit Wachstumsstörungen.

Sheehan-Syndrom: In Entwicklungsländern ist dieses Syndrom eine häufige Ursachen des Hypopituitarismus und resultiert aus postpartalen Blutverlusten bei Hausgeburten. Bei vielen Frauen dauert es Jahre bis zur Diagnose. Ein frühes Symptom ist das Unvermögen zu stillen, bedingt durch den Mangel an Prolactin /37/.

Pharmakotherapie mit synthetischen Glukokortikoiden: Unter dieser Therapie kann eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse resultieren mit Atrophie der hypophysären kortikotrophen Zellen (tertiäre NNR-Insuffizienz) und der NNR. Das kann schon nach einer mehrtägigen Therapie mit 20–30 mg Prednisolonäquivalent erfolgen [normale tägliche Dosierung 10–25 mg Hydrocortison (Cortisol)]. Zur Überprüfung der endogenen Cortisolproduktion sollte die Blutentnahme 24 h nach der letzten Dosierung erfolgen /38/.

Therapiekontrolle bei NNR-Insuffizienz: Ausreichende Dosierung von /38/:

  • Glukokortikoiden: Kann nicht durch biochemische Tests kontrolliert werden.
  • Mineralokortikoiden: Natrium und Kalium im Referenzbereich und Normotonie.
  • Androgenen: Bei Frauen 25–50 mg DHEA morgens; DHEAS-Wert im Referenzbereich.

Tabelle 34.5-1 Erkrankungen und Syndrome mit pathologischen ACTH-Werten /5/

Hypothalamo-hypophysäres Cushing-Syndrom: Plasma-ACTH ist im oberen Referenzbereich oder leicht erhöht. Es handelt sich dennoch um eine inadäquate Steigerung der ACTH-Sekretion, weil diese in Anbetracht des bestehenden Hyperkortisolismus supprimiert sein müsste. Die Interpretation der ACTH-Werte ist also nur zusammen mit den korrespondierenden Cortisolwerten möglich. Der ACTH-Wert allein leistet nichts für die Diagnose.

Cushing-Syndrom bei autonomem NNR-Tumor: Das ACTH ist auf nicht messbare Werte supprimiert. Die Konstellation Hyperkortisolismus bei Abwesenheit von ACTH beweist die Autonomie der Steroidproduktion in diesen Tumoren.

Ektopisches ACTH-Syndrom: Die ektopische Sekretion von ACTH aus nicht hypophysären Tumoren ist für 10–20 % des ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms verantwortlich. Die ACTH-Werte können sehr hoch sein, erlauben aber nicht die Abgrenzung vom hypophysär bedingten Cushing-Syndrom. Zu über 50 % ist ein kleinzelliges Bronchialkarzinom die Ursache, es folgen mit jeweils 10 % Inselzellmalignome des Pankreas und Thymome.

Primäre NNR-Insuffizienz: Deutliche Erhöhung von ACTH. Unter adäquater Substitutionstherapie fallen die Werte zwar ab, jedoch keineswegs immer bis in den Referenzbereich. Die ACTH-Bestimmung ist deswegen zur Therapieüberprüfung nicht geeignet.

Sekundäre NNR-Insuffizienz: Die Konstellation niedriges Cortisol und niedriges ACTH beweist das Vorliegen einer sekundären oder tertiären NNR-Insuffizienz. Differenzierung durch den CRH-Test.

Tertiäre NNR-Insuffizienz: Wenn bei niedrigem Cortisol und niedrigem ACTH die Stimulierbarkeit der ACTH-Sekretion im CRH-Test erhalten bleibt, darf davon ausgegangen werden, dass der primäre Defekt nicht in den kortikotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens, sondern in den CRH-produzierenden Neuronen des Hypothalamus zu lokalisieren ist (tertiäre; hypothalamogene NNR-Insuffizienz).

Tabelle 34.6-1 Referenzbereich für 17α-Hydroxyprogesteron

Neugeborene > 36. SSW, Bluttropfen auf Filterpapier /10/

  • TRFIA

17,6 (< 7,5–56,7)

  • LC-MS/MS

2,10 (< 1,1–9,7)

Angaben in nmol/l, angegeben sind die Perzentilen 5 und 95

Serum /11/

  • Kinder

0,03–0,9

  • Männer

bis 0,15

  • Frauen
  • Follikelphase

0,6–3,0

  • Mittzyklisch

3,0–7,5

  • Lutealphase

3,0–15

  • Postmenopause

≤ 2,1

Angaben in nmol/l. Umrechnung: nmol/l × 330 = ng/l

Tabelle 34.6-2 Enzymdefekte bei kongenitaler adrenaler Hyperplasie (CAH): Klinik und Labor

Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH), Adrenogenitales Syndrom (AGS): Die CAH bzw. das AGS sind eine Gruppe autosomal rezessiv vererbter Erkrankungen beider Geschlechter und beruhen auf Enzymdefekten im Syntheseweg von Cortisol und Aldosteron. Beide Hormone werden unzureichend gebildet und kompensatorisch die Nebennierenrinde überstimuliert. Bedingt durch die Enzymdefekte resultiert ein Stau an Vorstufen der Cortisol- und Aldosteronsynthese. Die Vorstufen werden auf alternativen Stoffwechselwegen vorwiegend in Androgene umgewandelt. Die Inzidenz beträgt etwa 1 auf 16–20 Tausend Lebendgeburten. Abhängig vom betroffenen Enzym kommt es zu unterschiedlichen klinischen Ausprägungen. Traditionell wird die CAH in klassische und nicht-klassische Formen differenziert. Erstere präsentieren sich schon nach der Geburt und letztere erst in der Kindheit. Die klassische Form wird, abhängig davon, ob ein Mineralokortikoid-Mangel vorliegt, in die Salzverlust (Salt-wasting category) oder die virilisierende Form (AGS) differenziert.

21-Hydroxylase-Mangel: Etwa 90 % der Fälle des CAH beruhen auf Mutationen im Gen von Cytochrom P450, der Familie 21, Subfamilie A, Polypeptid 2 (CYP21A2), das die 21-Hydroxylase kodiert /46/. Abhängig von der Schwere der Mutation führt der 21-Hydroxylase-Mangel zu einem Mangel an Gluco- und Mineralokortikoiden mit der Folge des Fehlens von Cortisol und Aldosteron. Auf Grund der fehlenden negativen Rückkopplung von Cortisol resultiert eine erhöhte ACTH-Ausschüttung mit Hyperplasie der Nebennierenrinde und einer erhöhten Produktion von Steroiden proximal dem Enzymblock (Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden). Die erhöhten Konzentrationen von Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) werden in den Syntheseweg der androgenen Steroide geschoben und führen zur verstärkten Bildung von Dehydroepiandrosteron und Androstendion, die in Testosteron umgewandelt werden /46/. Die klinischen Symptome resultieren entweder aus dem Mangel an Glucokortikoiden und Mineralokortikoiden oder dem Überschuss an Androgenen. Patienten mit einer leichten virilisierenden Form synthetisieren zwar ungenügend Cortisol aber genügend Aldosteron, so dass die Na+-Balance ausgegeglichen ist.

Klinik: Der Androgenüberschuss führt bei beiden Geschlechtern zur Beschleunigung des Wachstums und prämaturen Reifung der Wachstumsfugen, woraus ein vermindertes finales Wachstum resultiert. Beim weiblichen Geschlecht führt der Androgenüberschuss zu Hirsutismus, Akne, menstrualen Störungen, Megalie der Klitoris und bei den schweren Formen zur Maskulinisierung der äußeren Genitalien. Der 21-Hydroxylase-Mangel kann in der frühen Kindheit zum Tod durch Schock, Hyponatriämie und Hyperkaliämie führen. Zur Reduktion von Morbidität und Mortalität ist es deshalb wichtig, zur Verhütung einer adrenalen Krise, Neugeborene mit einem Salzverlust-Syndrom zu diagnostizieren. Liegt kein schweres Salzverlust-Syndrom vor, sind Knaben nach der Geburt unauffällig, Mädchen aber durch ihre zweideutigen Genitalien auffällig.

Labordiagnostik /5/: Bei Verdacht auf ein CAH werden primär Na+ und K+ bestimmt. Die Na+-Werte liegen im Bereich von 130–135 mmol/l, die von K+ bei 5,5–6,5 mmol/l. Als Screening auf eine CAH werden oft Immunoassays zur Bestimmung von 17-OH Progesteron (17-OHP) aus einem Bluttropfen auf Filterpapier durchgeführt. Der positive prädiktive Wert dieser Tests liegt nur bei 1 %. Es gibt also viele falsch-positive Ergebnisse, die weiterführend abgeklärt werden müssen. Das erfolgt durch LC-MS/MS, wodurch 40 % der zuvor positiven Resultate normale 17-OHP-Werte aufweisen. Ein Prinzip, bei dem eine 100 %ige positive Prädiktivität erzielt werden soll, ist die Berechnung der Ratio 17-OHP/21-Desoxycortisol dividiert durch Cortisol /10/. Die molekularbiologische Untersuchung als Zweittest aus dem Filterpapiertropfen erhöht demgegenüber den positiven prädiktiven Wert nur auf 18 % /5/. Bei asymptomatischen Patienten und sicherer Erhöhung von 17-OHP wird ein ACTH-Test durchgeführt zur Differenzierung der klassischen von der nicht-klassischen CAH (Tab. 34.6-1 – 17-Hydroxyprogesteron Referenzintervalle).

Bei Vorliegen einer klassischen CAH erhalten die Patienten eine Behandlung mit Hydrokortison und Fludrokortison. Zur Verlaufsbeurteilung erfolgt die Bestimmung von 17-OHP und Androstendion.

3β-Hydroxysteroid (3β-HSD)-Dehydrogenase-Mangel: Die Umwandlung von Pregnenolon in Progesteron ist gestört, so dass die Synthesewege zum Cortisol und Aldosteron blockiert sind. Es erfolgt eine Umleitung der Steroidhormon-Synthese in Richtung Androgene zum DHEA, das im Plasma deutlich erhöht ist. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden. Patienten mit einer CAH auf Grund eines 3β-HSD-Mangels sterben normalerweise früh. Bei milden Verlaufsformen kann sich bei Frauen das polyzystische Ovarialsyndrom ausbilden.

Labordiagnostik: Bestimmung des 17-Hydroxypregnenolon/17-OHP-Quotienten. Er ist besonders nach ACTH-Stimulation aussagekräftig (Tab. 34.7-1 – Referenzintervale für 17-Hydroxypregnenolon).

11β-Hydroxylase-Mangel: Die Synthese von Corticosteron ist blockiert und 11-Desoxycorticosteron (DOC) kumuliert (Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden). DOC hat Mineralokortikoidwirkung und führt zur arteriellen Hypertonie. Es besteht auch eine Überproduktion von Androgenen mit Ausbildung eines adrenogenitalen Syndroms. Auf Grund des erhöhten DOC resultiert kein Salzverlust-Syndrom trotz Aldosteronmangels.

17-Hydroxylase-Mangel: Er ist selten. Die Synthese von Cortisol und Androgenen ist vermindert und von Aldosteron vermehrt. Es resultieren Hypernatriämie, Hypokaliämie und Hypertonus. Da auch die Testosteron- und Östrogensynthese der Gonaden gestört sind, zeigen weibliche Patienten die Zeichen einer sexuellen Unreife, genetisch männliche des Karyotyps XY, aber einen weiblichen Phänotyp. Siehe auch Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden.

Tabelle 34.7-1 Referenzbereiche für 17-Hydroxypregnenolon /2/

Alter

Männlich

Weiblich

Prämatur 26–28

12–98

12–98

Prämatur 29–36

3,5–89

3,5–89

Monat 1–5

2,3–31

2,3–31

Monat 6–12

2,2–19,8

2,2–19,8

1–2 Jahre

0,35–7,1

0,35–7,2

3–6 Jahre

< 2,77

< 2,77

7–9 Jahre

< 1,88

< 2,13

10–12 Jahre

< 3,93

< 3,99

13–15 Jahre

0,35–4,65

< 4,08

16–17 Jahre

0,32–4,78

< 2,24

Angaben in μg/l. Umrechnung: μg/l × 3,026 = nmol/l

Tabelle 34.7-2 Bestimmung des Verhältnisses 17-Hydroxypregnenolon zu 17-OH Progesteron (17-OHP)

Indikation: Verdacht auf 3β-HSD Mangel induzierte kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH).

Prinzip: ACTH stimuliert die Synthese von 17-Hydroxypregnenolon, aber nicht von 17-OH Progesteron (17-OHP), da der Syntheseweg blockiert ist aufgrund des 3β-HSD Mangels.

Test Protokoll: Am Abend vor dem ACTH Test orale Gabe von 1 mg Dexamethason an Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg, von 1,5 mg bei Patienten mit dem Gewicht von 50–70 kg, und von 2 mg an Patienten mit einem Gewicht darüber. Blutentnahmen am folgenden Morgen zur Bestimmung der basalen Konzentration von 17-Hydroxypregnenolon and 17-OHP. Danach intravenöse Applikation von 0.25 mg ACTH, gefolgt von einer weiteren Blutentnahme 60 Minuten später zur Bestimmung der beiden Steroide.

Klinische Aussagekraft: Verhältnis von 17-Hydroxypregnenolon zu 17-OHP:

  • Bleibt bei Gesunden gleich vor und nach der ACTH Stimulation.
  • Bei 3β-HSD Mangel ist nach ACTH Stimulation das Verhältnis ≥ 2,0 /3/.

Tabelle 34.9-1 Referenzbereiche für DHEAS

Weiblich (μmol/l)

Männlich (μmol/l)

Kinder /5/

  • 1–7 Tg.

1,78–12,80

2,32–11,47

  • 8–15 Tg.

0,91–9,49

0,82–4,77

  • 16 Tg–3 J.

< 0,2–3,33

< 0,2–2,69

  • 4–6 J.

< 0,2–1,27

< 0,2–6,18

  • 7–8 J.

0,29–2,13

0,21–3,22

  • 9–10 J.

0,34–5,27

0,40–2,40

  • 11 J.

0,23–2,71

0,53–5,19

  • 12 J.

0,67–6,12

0,32–10,13

  • 13 J.

0,58–4,59

0,37–7,84

  • 14 J.

0,60–8,86

0,38–8,13

  • 15 J.

0,88–9,52

1,41–11,95

  • 16 J.

1,52–10,45

0,82–9,89

  • 17 J.

2,32–10,99

2,71–9,34

  • 18–19 J.

3,87–11,85

2,81–12,89

Männer /6/

0,27–16,7 μmol/l

Frauen /6/

  • Reproduktiv

≤ 14,3 μmol/l

  • Postmenopause

≤ 3,2 μmol/l

Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5.

Umrechnung DHEAS: μmol/l × 0,2714 = μg/l

Tabelle 34.9-2 Verhalten von DHEAS bei Hyperandrogenismus

Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH): Bei Kleinkindern verursachen folgende Enzymdefekte eine exzessive Erhöhung von DHEAS:

  • Der 3β-Hydroxysteroid (3β-HSD)-Dehydrogenase-Mangel mit Akkumulation von 11-Desoxycorticosteron durch eine gestörte Umwandlung in Corticosteron.
  • 11β-Hydroxylasemangel, typischerweise mit Erhöhung des 17-Hydroxyprogesterons. Ein Teil der Patienten bildet zusätzlich vermindert Aldosteron und hat ein Salzverlust-Syndrom.

Tumoren der Nebennierenrinde (NNR): Deutliche Erhöhungen von DHEAS werden bei NNR-Tumoren gemessen, denn DHEA ist das mengenmäßig am häufigsten gebildete androgene Steroid der NNR. Je höher DHEAS in Relation zu anderen NNR-Steroiden ist, desto höher ist der Verdacht, dass es sich um ein NNR-Karzinom handelt. Manche NNR-Karzinome bilden biologisch nur wenig aktive Steroide, so dass sich keine Cushing-Symptomatik entwickelt. Meist liegt dann aber eine hohe DHEAS-Produktion vor. DHEAS ist dann ein Marker der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung.

NNR-Insuffizienz: Die Serumkonzentration von DHEAS ist vermindert. DHEAS ist aber kein diagnostischer Marker der NNR-Insuffizienz.

Polycystisches Ovarialsyndrom (PCOS): Das PCOS ist eine heterogene Störung und betrifft 10–20 % der Frauen im reproduktiven Alter. Ein Teil der Patientinnen hat eine verstärkte Sekretion adrenaler Androgene, messbar an erhöhten Werten von DHEAS. Für weitere Information siehe Beitrag 34.6.5.2 – Polycystisches Ovarialsyndrom.

Gehirn Zirkadiane Rhythmik Stress Feedback Episodische Sekretion Neurotransmitter HypothalamusCRH/AVP-Synthese Hypophysen-Vorderlappen POMC-Synthese CRH AVP ACTH NebennierenrindeCortisol-Synthese Cortisol (Plasma) ZielorganProteinsynthese

Abbildung 34.1-1 Sekretion von Glucokortikoiden nach ACTH-Stimulation. ACTH selbst wird durch hypothalamische Faktoren reguliert. Corticotropin releasing hormone (CRH) in Kombination mit Angiotensin-Vasopressin (AVP) stimuliert die Freisetzung von ACTH. Die Neurone der ACTH-releasing factors werden durch sensorische und kognitive Reize angeregt. Die Anregung der kortikotropen Achse erfolgt durch Stress und den zirkadianen Rhythmus. Die Glukokortikoide regulieren ihre Sekretion über eine durch Stress und zirkadianen Rhythmus induzierte Rückkopplungs-Hemmung. Am sensitivsten reagiert das Gehirn auf die Rückkopplungs-Hemmung vermittels seiner Glucokortikoid-Rezeptoren und hoch affinen Mineralokortikoid-Rezeptoren. Auch erfolgt eine Rückkopplungs-Hemmung auf der Ebene des Hypophysenvorderlappens, der ebenfalls Glucokortikoid-Rezeptoren besitzt.

Cholesterin-Desmolase(CYP11A) 17α-Hydroxylase (CYP17) 17-OH-Pregnenolon 17-OH-Progesteron 11-Des-oxycortisol 17β-Hydroxy-steroidde-hydrogenase Cortisol 17,20-Lyase Cholesterin Aldosteron 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Pregnenolon 21-Hydroxylase(CYP21) Progesteron 11β-Hydroxylase(CYP11B1) 5α-Reductase 11β-Hydroxylase(CYP11B2) 11-Desoxycorticosteron Dehydro-eplandosteron Andro-stendion Testosteron OH CH 3 CH 3 O Dihydro-testosteron 18-Hydroxylase(CYP11B2) Corticosteron 18-Hydroxylase(CYP11B2) 18-OH-Corticosteron HC 21 CH 2 OH O OH CH 2 HO 17 11 3 3 CH 3 O HC 21 CH 2 OH O O 18 CH HO 11 3 CH 3 O HC CH 2 CH 3 CH 3 HO CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH

Abbildung 34.1-2 Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde. Die Synthesewege von Aldosteron, Cortisol und Testosteron sind dargestellt. Der Mangel an 21-Hydroxylase verhindert die Synthese von Aldosteron und Cortisol. Vorläufer wie 17-OH-Pregnenolon werden in Richtung Androgensynthese geleitet /2/.

Cortisol 8 Uhr > 17 μg/dl (470 nmol/l) < 3 μg/dl (80 nmol/l) 3–17 μg/dl (80–470 nmol/l) ACTH-Test Gipfelwert< 20 μg/dl (552 nmol/l) Kortikosteroid-Insuffizienzwahrscheinlich Kortikosteroid-Insuffizienzunwahrscheinlich Gipfelwert≥ 20 μg/dl (552 nmol/l)

Abbildung 34.2-1 Diagnostisches Vorgehen und Bewertung bei Verdacht auf Hypokortisolismus.

Cortisol 8 Uhr > 25 μg/dl (690 nmol/l) < 15 μg/dl (414 nmol/l) 15–25 μg/dl (114–690 nmol/l) ACTH-Test Gipfelwert< 25 μg/dl (690 nmol/l) Kortikosteroid-Insuffizienzwahrscheinlich Kortikosteroid-Insuffizienzunwahrscheinlich Gipfelwert≥ 25 μg/dl (690 nmol/l)

Abbildung 34.2-2 Diagnostisches Vorgehen und Bewertung bei Verdacht auf Hypokortisolismus bei kritisch Kranken /3/. NNR, Nebennierenrinde.

Nein Ja SekundäreNNR-Insuffizienz TertiäreNNR-Insuffizienz ACTH Hoch Niedrig PrimäreNNR-Insuffizienz SekundäreNNR-Insuffizienz CRH-Test ACTH-Anstieg

Abbildung 34.2-3 Diagnostisches Vorgehen zur Differenzierung von primärer, sekundärer und tertiärer Nebenniereninsuffizienz. NNR, Nebennierenrinde.

Niedrig Hoch Cortisol 24 Uhr < 5 μg/dl (138 nmol/l) ≥ 5 μg/dl (138 nmol/l) Cortisol ≤ 3 μg/dl (83 nmol/l) Cortisol > 3 μg/dl (83 nmol/l) Ausschluss M. Cushing 8 mg-Dexamethason-Test M. Cushing unwahrscheinlich 2 mg-Dexamethason-Test Cortisol ≤ 3 μg/dl (83 nmol/l) Cortisol > 3 μg/dl (83 nmol/l) Ektopes ACTH-Syndrom NNR-Tumor Hypophysär/hypo-thalamischer M. Cushing ACTH

Abbildung 34.3-1 Diagnostischer Ablauf und Bewertung bei Verdacht auf Cushing-Syndrom.

M. Cushing70 % 10 % Ektopische ACTH-Bildung1 % Ektopische CRH-Bildung10 % NNR-Adenom5 % NNR-Karzinom4 % Andere NNR-Ursachen

Abbildung 34.4-1 Ursachen des endogenen Cushing-Syndroms, modifiziert nach Lit. /16/. 70 % des M. Cushing sind mit der makronodulären Hyperplasie der NNR und dem McCune-Albright syndrome assoziiert.

γ 3 MSH β LPH POMC 1 241 Pro-ACTH 1 241 150 153 γ LPH β EP 208 153 211 241 1 76 79 108 N-POC JP 112 150 ACTH 112 α MSH 130 51 124 76 CLIP 150 PC1 PC2 PC2 PC2

Abbildung 34.5-1 Prozessierung des Proopiomelanocortin (POMC) durch die Prohormonkonvertase 1 (PC1) und Prohormonkonvertase 2 (PC2). Mit freundlicher Genehmigung modifiziert nach Lit. /1/. Die Nummern der Aminosäuresequenzen sind jeweils angegeben. β-LP, β-Lipotrophin; N-POC, N-terminales Proopiomelanocortin; JP, Verbindungsstück; γ3-MSH, γ3-Melanozyten-stimulierendes Hormon, αMSH, α-Melanozyten-stimulierendes Hormon; CLIP, Corticotropin-like intermediate lobe peptide; γLPG, γ-Lipotrophin; βEP, β-Endorphin.

Morgendliches 17OHP (Follikelphase) < 200 ng/dl< 60 nmol/l 200–1.000 ng/dl (6–30 nmol/l) Cosyntropin Stimulationstest < 1.000 ng/dl (< 30 nmol/l) 21 OHD ausgeschlossen > 1.000 ng/dl> 30 nmol/l 21 OHD

Abbildung 34.6-1 Diagnostik des 21- Hydoxylase Mangels durch Bestimmung von 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP). Die Grenzwerte gelten bei Bestimmung von 17-OHP mittels LC-MS/MS. Mit freundl. Erlaubnis nach Lit. /6/.

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