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Prolactin (PRL)

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  36 Prolactin (PRL)

Lothar Thomas

PRL, auch als laktogenes Hormon bezeichnet, wird vom Hypophysenvorderlappen (HVL) gebildet. Es spielt eine wichtige Rolle zum Erhalt der reproduktiven Gesundheit von Mann und Frau. Eine wesentlich Rolle ist jedoch die Stimulation der Milchbildung nach der Geburt. Spezifische Funktionen beim männlichen Geschlecht sind nicht bekannt. PRL ist aber eines der sehr häufig bestimmten Hormone bei reproduktiven Störungen.

Biologisch aktiv ist das 23-kDa monomere PRL. Es wird vom HVL sezerniert, im Blut befinden sich jedoch noch weitere Formen, die in unterschiedlichen Mengen, abhängig vom verwendeten Immunoassay gemessen werden /1/:

  • Big PRL mit einem MG von 48–56 kDa. Es handelt sich um ein kovalent gebundenes Dimer des 23 kDa-PRL.
  • Big-big PRL (Makro-PRL), mit einem MG von 150–205 kDa. Es handelt sich um Antigen-Antikörper-Komplexe von 23 kDa PRL mit IgG, IgM und IgA oder mit anderen Proteinen oder um eine hyperglykosilierte Form des PRL.

Big PRL und Makro-PRL sind jedoch von keiner klinischen Relevanz, da sie nicht an die Rezeptoren des PRL binden. Sie bewirken aber eine Pseudo-Hyperprolaktinämie, die zu einer Fehldiagnose und Missmanagement des Patienten führen kann. Es wird deshalb den Laboratorien empfohlen bei erhöhten Serumwerten von PRL durch eine Polyäthylenglykol (PEG)-Präzipitation das Big prolactin und Makro-PRL abzutrennen und die Resultate des Total-PRL und des hormonell aktiven 23 kDa-PRL mitzuteilen. Die klinische Bewertung soll anhand der Konzentration des 23 kDa-PRL erfolgen. Von Bedeutung ist nur die gesteigerte PRL-Sekretion, die Hyperprolaktinämie.

36.1 Indikation

Beide Geschlechter

  • Verdacht auf Hypophysenadenom und Hypophyseninsuffizienz.
  • Behandlung mit antipsychotischen Medikamenten.

Frauen

  • Oligomenorrhoe, Amenorrhoe, anovulatorische Zyklen, Corpus luteum Insuffizienz.
  • Galaktorrhoe, Mastodynie, Mastopathie, Osteopenie.
  • Akne, Virilisierung.
  • Abklärung bei Sterilität.

Männer

  • Hypogonadismus, manchmal kombiniert mit Kopfschmerz und Sehstörung (Makroprolaktinom).
  • Verminderte Libido.
  • Erektile Dysfunktion.
  • Gynäkomastie, in seltenen Fällen mit Galaktorrhoe.

36.2 Bestimmungsmethode

Enzymimmunoassay, immunometrischer Assay. Die Tests sind kalibriert gegen den WHO 3rd International Standard IS 84/500. Eine mIU/l kann in μg/l transformiert werden durch Teilung mit 21,2.

Bestimmung von 23-kDa-Prolactin

250 μl Serum werden mit dem gleichen Volumen PEG (250 g/l, gelöst in 137 mmol/l NaCl, 10 mmol/l Natriumphosphat) gemischt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Ein klarer Überstand wird von der Suspension abgetrennt durch Zentrifugation bei 1.800 × g für 30 Minuten. Die Konzentration von PRL wird im Serum und dem klaren Überstand bestimmt. Im Serum befindet sich das Total-PRL, im klaren Überstand das Post-PEG-PRL (23 kDa Prolactin) /1/.

Die Referenzmethode zur Trennung des 23 kDa Prolactins vom Makroprolactin ist die Gelchromatographie.

36.3 Untersuchungsmaterial

Serum (Blutentnahme 8–10 Uhr): 1 ml

36.4 Referenzbereich

Die Referenzbereiche der Diagnostikahersteller sind unterschiedlich. Es werden die Referenzbereiche für Total-PRL und 23-kDa PRL nach PEG-Fällung angegeben.

Siehe /34:

36.5 Bewertung

Im Serum von normalen Personen ist der Anteil des monomeren (23 kDa) PRL 85–95 %, des Big-PRL unter 10 % und der Anteil des Makro-PRL (Big-big PRL) unter 5 %. Abhängig von der Studie ist bei Patienten mit Hyperprolaktinämie das Makro-PRL in 4 % der Fälle die einzige Ursache der Hyperprolaktinämie /6/, wird aber nach anderen Studien zu etwa 10 % bei Vorliegen einer Hyperprolaktinämie bestimmt /7/. Es wird deshalb empfohlen, bei allen Seren mit Hyperprolaktinämie die PEG-Fällung durchzuführen und die Konzentration von Total-PRL und Post-PEG-PRL (bioaktives PRL) anzugeben /4/.

36.5.1 Makroprolactin

Makro-PRL ist ein Antigen-Antikörper Komplex mit einem Molekulargewicht über 100 kDa und macht bei Gesunden etwa 1 % des zirkulierenden PRL aus. Der Komplex besteht aus monomerem PRL und anti-PRL-Autoantikörpern der Klasse IgG mit niedriger Rezeptoraffinität. Makro-PRL wird schneller aus der Zirkulation entfernt als monomeres (23 kDa) PRL /8/.

Viele Laboratorien führen ab einem Grenzwert von 600 mIU/l (30 ug/l) bei Frauen und 400 mIU/l (20 ug/l) bei Männern die Bestimmung des Post-PEG-PRL durch. Es wird empfohlen die Befunde wie folgt zu kommentieren /4/:

  • Bei erhöhtem Post-PEG-PRL: Alle Seren mit erhöhter Konzentration an Total-PRL werden routinemäßig auf Makro-PRL getestet. Diese abnormale Form des PRL kreuzreagiert im Immunoassay mit dem biologisch aktiven PRL, ist aber inaktiv. Bei Korrektur des Resultates um das Makro-PRL ist das bioaktive PRL erhöht.
  • Bei normalem Post-PEG-PRL: Alle Seren mit erhöhter Konzentration an Total-PRL werden routinemäßig auf Makro-PRL getestet. Diese abnormale Form des PRL kreuzreagiert im Immunoassay mit dem biologisch aktiven PRL, ist aber inaktiv. Bei Korrektur des Resultates um das Makro-PRL ist das bioaktive PRL normal.

Die Prävalenz der Hyperprolaktinämie variiert von 0,4 %, untersucht an Betriebsangehörigen einer japanische Fabrik, bis zu 9 % und 17 % bei Frauen mit Sterilität oder mit polyzystischem Ovarialsyndrom /8/. Es besteht eine eindeutige Abhängigkeit vom Geschlecht. Die Hyperprolaktinämie ist bei der Frau sechsmal so häufig wie beim Mann /8/. Liegt eine Hyperprolaktinämie vor, muss diese durch eine zweite Blutentnahme bestätigt werden. Bei jeder Frau im reproduktiven Alter sollte zuvor eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Ist PRL nur geringfügig erhöht oder im oberen Referenzbereich, empfiehlt sich bei entsprechender Klinik die dreimalige basale Bestimmungvon PRL in 20 minütigen Abständen bei liegender Braunüle zum Ausschluss der Stress-Hyperprolaktinämie oder die Blutentnahme an zwei verschiedenen Tagen morgens.

Die Ätiologie der Hyperprolaktinämie kann physiologischer, pathologischer oder pharmakologischer Natur sein (Tab. 36-3 – Ursachen der Hyperprolaktinämie). Die häufigste Ursache der pathologischen Hyperprolaktinämie sind Prolaktinome, die 25–30 % klinisch diagnostizierter Hypophysentumoren ausmachen. Die Therapie der Prolaktinome erfolgt durch Gabe von Dopaminagonisten oder operativ.

36.5.2 Klinische Symptomatik

Die klinische Symptomatik der Hyperprolaktinämie wird vorwiegend von Hypogonadismus, Galaktorrhoe und dem Masseneffekt des Hypophysentumors auf die Umgebung geprägt /8/.

Siehe Tab. 36-4 – Klinische Symptomatik der Hyperprolaktinämie.

36.5.3 Beurteilung der PRL-Konzentration

Die Hyperprolaktinämie kann auf der Basis der Messwerte zweier Blutentnahmen diagnostiziert werden. Konzentrationen des PRL über 250 μg/l (5.000 mIU/l) sind fast immer beweisend für ein Prolaktinom. Aber auch weniger erhöhte Werte können durch ein Prolaktinom verursacht sein /8/. Ursachen der Hyperprolaktinämie sind angegeben in der Tab. 36-5 – Zustände und Erkrankungen mit Hyperprolaktinämie.

Andere Ursachen sind Schwangerschaft, Medikamente und die zentrale Hypothyreose. Können diese Ursachen durch Anamnese, Bestimmung von TSH und Schwangerschaftstest ausgeschlossen werden ist die Untersuchung des Bereichs der Schädelbasis mit bildgebenden Verfahren der nächste Schritt /9/.

Das Verhalten von PRL bei bestimmten Zuständen und Erkrankungen ist aufgeführt in Tab. 36-3 – Ursachen der Hyperprolaktinämie.

36.5.3.1 Hyperprolaktinämie der Frau

Die Häufigkeit der Hyperprolaktinämie als Ursache der Amenorrhoe wird mit 10–40 % angegeben, 70 % der hyperprolaktinämischen Frauen haben eine meist nicht spontane, aber auf Druck der Brustwarzen provozierbare Galaktorrhoe. Bei Frauen ist das Mikroprolaktinom bei normaler Sella turcica, die häufigste Form der Hyperprolaktinämie /9/.

Bei etwa 20 % der hyperprolaktinämischen Frauen wird durch bildgebende Diagnostik ein großer Tumordes HVL (Makroprolaktinom) nachgewiesen. Die Tumoren sind fast immer gutartig. Wird kein Adenom diagnostiziert und sind andere Ursachen der Hyperprolaktinämie wie Pharmaka und Hypothyreose ausgeschlossen, liegt eine funktionelle Hyperprolaktinämie vor.

36.5.3.2 Hyperprolaktinämie des Mannes

Bei Männern mit Hyperprolaktinämie bestehen häufig große Hypophysenadenome (über 2 cm Durchmesser) mit deutlich erhöhtem PRL. Libidoverlust, Impotenz, Zeichen des Hypogonadismus mit Gynäkomastie, gelegentlich auch Galaktorrhoe prägen das klinische Bild. Durch die Masse des Adenoms, die oft zur Kompression des HVL führt, sind weitere Symptome, die aus einer HVL-Insuffizienz resultieren, nicht selten. Auch kann es zu Gesichtsfelddefekten (Chiasma-Syndrom) bei suprasellärer Ausdehnung kommen. Sehr große Adenome, insbesondere bei jungen Männern, sind meist Prolaktinome, die endokrinen Achsen sind inaktiv und die PRL-Konzentration ist hoch.

36.6 Hinweise und Störungen

Die Blutentnahme soll nicht nach einer gynäkologischen Untersuchung (Stress) oder Prüfung auf Galaktorrhoe erfolgen. Wichtig ist, dass leicht erhöhtes PRL allein durch Stress hervorgerufen werden kann. Ursachen des Stress sind Erwartung der Blutentnahme, und dass die Manipulation an der Brustwarze, z.B. bei Provokation einer Galaktorrhoe, zu einem Anstieg der PRL-Werte in den hyperprolaktinämischen Bereich führen kann /11/. Die Blutentnahme sollte zwischen 8 und 10 Uhr morgens erfolgen /11/.

Bestimmungsmethode

Die Bestimmung des monomeren endokrinologisch aktiven PRL (Post-PEG-PRL) wird noch nicht häufig durchgeführt. Ein Nachteil der PEG-Fällung ist, dass sie nicht quantitativ ist und bis zu 25 % des monomeren PRL bei der Fällung mit dem Makro-PRL kopräzipitiert. Der Vorteil der PEG-Fällung ist aber, dass wenn das monomere PRL nach Behandlung der Probe mit PEG höher als der angegebene Referenzbereich ist, sicher eine biologisch aktive Hyperprolaktinämie vorliegt /3/. Eine wesentliche Ursache der Kopräzipitation sind Matrixeffekte der Probe /2/.

Referenzbereich

PRL unterliegt einem Tag-Nacht-Rhythmus. PRL fällt im Tagesverlauf auf die Hälfte des morgendlichen Werts ab, um während des Schlafes anzusteigen und einen Maximalwert in den frühen Morgenstunden zu erreichen. In einer Studie wurden totale und monomere Geschlechts-spezifische Referenzbereiche für PRL-Immunoassays von 6 kommerziellen Herstellern bestimmt /23/.

Halbwertszeit

Die Halbwertszeit im Plasma beträgt 40–50 min.

Stabilität im Serum

Bei 20° und 4 °C 1 Tag, für längerfristige Aufbewahrung tief frieren.

36.7 Pathophysiologie

Die laktotrophen Zellen haben einen Anteil von 20–50 % an den Zellen der Hypophyse, liegen in der inneren Zone des Organs und antworten auf Dopamin. Das von diesen Zellen gebildete PRL gehört wie das GH und das plazentare Laktogen der gleichen Familie an. Es handelt es sich um ein einkettiges Peptid mit 199 Aminosäuren, das sechs Cysteinreste und drei Disulfidbrücken enthält und ein MG von etwa 23 kDa hat. PRL bindet an einen Rezeptor, der zur Klasse I der Cytokinrezeptor-Familie gehört und wird auch in Organen wie Leber, Pankreas, Prostata und Uterus exprimiert.

Siehe Beitrag 20.1 – Definition, Klassifizierung, Struktur und Funktion der Cytokine.

Die Freisetzung von PRL aus dem HVL erfolgt durch pulsatile Sekretion mit etwa 10 Pulsationen täglich, bei jungen Menschen. Es besteht ein zirkadianer Rhythmus mit den höchsten Werten im Schlaf und einem Nadir im Zeitraum von 8–10 Uhr.

Die Sekretion von PRL ist unter der Kontrolle von Dopamin und wird von diesem gehemmt. Dopamin wird von hypothalamischen, dopaminergen Neuronen freigesetzt und über die hypophysären Portalgefäße zum HVL transportiert. Die laktotropen Zellen haben eine hohe basale Sekretion von PRL, die durch entsprechende Dopaminhemmung der jeweiligen Situation angepasst wird. Das freigesetzte PRL reguliert wiederum über eine Rückkopplungs-Hemmung die Freisetzung von Dopamin.

Wenn auch Dopamin der wesentliche Regulator der Sekretion von PRL ist, so haben andere Hormone wie TSH oder vasoaktives Polypeptid ebenfalls einen Effekt. Im Gegensatz zur hemmenden Wirkung von Dopamin wirken sie stimulierend auf die Sekretion von PRL.

PRL stimuliert die Laktogenese und Galaktopoese und somit das Einsetzen und die Aufrechterhaltung der Milchsekretion nach der Entbindung. Auch unterhält die durch den Saugreiz stimulierte PRL-Sekretion die postpartale Anovulation. 50 % der Frauen mit einer nicht physiologischen Galaktorrhoe haben eine Hyperprolaktinämie.

Bei der Hyperprolaktinämie sind die Konzentrationen von Dopamin und Opiaten in den basalen Arealen des Hypothalamus erhöht, ohne dass dadurch die autonome hypophysäre PRL-Sekretion wesentlich beeinflusst wird. Aber es kommt zur Hemmung der Pulsatilität der GnRH-produzierenden Neurone, was zu einer Unterdrückung der pulsatilen LH-Sekretion führt. Da eine regelrechte gonadale Funktion nur durch eine pulsatile LH-Sekretion gewährleistet ist, entwickelt sich ein funktioneller hypothalamischer, normogonadotroper Hypogonadismus. So haben 25 % der Frauen mit sekundärer Amenorrhoe eine Hyperprolaktinämie. Eine fehlende Zyklizidät der ovariellen Funktion führt zu einem Mangel an Östrogen mit Atrophie der vaginalen Mukosa und zur Osteoporose. Eine Substitutionstherapie mit pulsatiler Applikation von GnRH führt zu einer Normalisierung der Gonadenfunktion trotz persistierend erhöhtem PRL /10/.

L-Dopa, der direkte Präkursor des Dopamins, der die Blut-Hirn-Schranke passiert und Dopamin bewirken die Hemmung der PRL-Sekretion. Das ist auch der Fall bei dopaminergen Agonisten (Bromocryptin, Cabergolin, Lisurid, Metergolin, Quinagolid) /10/. Sie werden bei der Therapie der Hyperprolaktinämie eingesetzt. Nach Medikation sinkt PRL innerhalb von 2,5–5 Stunden und bleibt gut einen Tag niedrig. Dopaminagonisten hemmen nicht nur die PRL-Sekretion, sondern führen beim Prolaktinom in bis zu 85 % der Fälle zu einer Schrumpfung des Tumors /24/. Effektiver geschieht das noch mit Dopaminagonisten der zweiten Generation wie Cabergolin oder dem Nonergot-Präparat Quinagolid /25/. Nach Normalisierung der Sekretion von PRL ist der Hypogonadismus reversibel und eine Wiederherstellung der Fertilität möglich.

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Tabelle 36-1 Referenzbereiche von Total-PRL und 23-kDa-PRL nach PEG-Fällung (Post-PEG-PRL) /34/

Test

Total-PRL

(Frauen)

Total-PRL (Männer)

Post-PEG-PRL (Frauen)

Post-PEG-PRL (Männer)

Centaur (Siemens)

61–404

51–298

58–314

56–214

Access (Beckman)

66–527

51–303

66–422

60–228

Immulite (Siemens)

68–479

55–305

64–437

54–279

Centaur (Siemens)

66–278

61–196

Elecsys (Roche)

72–577

62–391

74–448

60–246

Architekt (Abbott)

86–527

70–322

73–462

65–262

AIA (Tosoh)

89–604

75–393

79–533

61–347

Olympus

61–330

56–208

Angaben in mIU/l. Es entsprechen 21,2 mIU/l der Konzentration von 1 μg/l.

Tabelle 36-2 Referenzbereiche für Total-Prolactin bei Kindern /5/

Alter

Weiblich

Männlich

0–30 Tg.

667–5034

667–5034

31–60 Tg.

510–3136

510–3136

61–90 Tg.

108–2100

108–2100

3–5 Mon.

80–2095

80–2095

6–8 Mon.

86–1647

86–1647

9–12 Mon.

106– 820

106– 820

1 J.

67–865

65–789

2–4 J.

56–640

57–717

5–8 J.

45–466

47–438

9–11 J.

44–548

40–555

12–16 J.

58–602

44–479

Angabe in mIU/l, angegeben sind die 2.5 und 97.5 Perzentilen für den Assay von Siemens Health Care Diagnostics

Tabelle 36-3 Ursachen der Hyperprolaktinämie /7/

Physiologische

  • Gravidität
  • Postpartale Laktation
  • Geschlechtsverkehr, körperliche Anstrengung
  • Stress, z.B. Hypoglykämie, Operation, Herzinfarkt

Pathologische

PRL-sezernierendes Hypophysenadenom (Prolaktinom)

  • Makroprolaktinom; generell Vergrößerung der Sella turcica
  • Mikroprolaktinom; normale Sella turcica oder diskrete Veränderungen der Sella-Kontur

Störung des Prolactin inhibitor hormone (PIH)-Transports zur Adenohypophyse oder der PIH-Produktion

  • Kompression durch einen endokrin-inaktiven bzw. nicht PRL-produzierenden Tumor
  • Hypophysenstiel-Durchtrennung
  • Granulomatöse Erkrankung der basalen Hirnhäute, z.B. Sarkoidose
  • Supraselläre Tumoren, z.B. Kraniopharyngeom, Dermoidzysten, M. Hodgkin, Lymphome

Pharmaka

  • Dopamin-Antagonisten
  • Katecholamin-Depletoren

Hypothalamische Stimulation bei Hypothyreose (endogenes TRH)

Niereninsuffizienz

Andere seltene Ursachen

  • Herpes zoster-Enzephalitis
  • Trauma der Thoraxwand
  • Ektopische PRL-Produktion (sehr selten)

Tabelle 36-4 Klinische Symptomatik der Hyperprolaktinämie /9/

Frauen

Männer

Amenorrhoe

Oligomenorrhoe

Corpus-luteum-Insuffizienz

Anovulation

Galaktorrhoe

Libidostörung

Hirsutismus

Seborrhoe

Libidostörung

Potenzstörung

Hypogonadismus mit und ohne Gynäkomastie

Galaktorrhoe (selten)

Zeichen eines Hypophysentumors

Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz

Gesichtsfeldeinschränkung

Augenmuskelparesen

Kopfschmerzen

Cerebrale Störungen bis zum Koma (Foramen-Monroi-Blockade)

Tabelle 36-5 Zustände und Erkrankungen mit Hyperprolaktinämie (angegebene Werte von Total-Prolaktin)

Physiologische Zustände: Die unter physiologischen Umständen vorkommende Hyperprolaktinämie ist mild: unter 2.000 mIU/l (100 μg/l).

Pubertät, Menopause: Bei Mädchen kommt es in der Pubertät zu einem Anstieg von PRL um etwa 50 %, nach Beendigung der Reproduktionsphase in der Menopause fällt das PRL um den gleichen Betrag wieder ab. Während des Zyklus treten bis auf eine geringfügige Erhöhung in Zyklusmitte keine wesentlichen PRL-Schwankungen auf. Beim Mann sind keine deutlichen PRL-Schwankungen in den einzelnen Lebensphasen bekannt.

Schwangerschaft: Am Ende einer normalen Schwangerschaft werden Konzentrationen von 200–500 μg/l (4.000–10.000 mIU/l) gemessen. Ursache ist die Östrogen induzierte Hyperplasie der laktotrophen Zellen des HVL. Auch während der Stillperiode besteht eine durch den Saugreiz aufrecht erhaltene Hyperprolaktinämie. Bei Frauen die nicht stillen ist die PRL-Konzentration noch einige Wochen nach der Entbindung erhöht, bei Frauen die stillen ein halbes Jahr und länger.

Stressereignisse: Körperliche Anstrengung, Aufregung bei der Blutentnahme, Geschlechtsverkehr, Hypoglykämie, Herzinfarkt oder Operationen führen zur Hyperprolaktinämie, die in der Regel mehrere Stunden andauert, denn die Halbwertszeit von PRL beträgt 45–50 min. Ausgesetzt sein von Stress aktiviert die hypothalamisch-hypophysäre adrenale Achse, triggert die Freisetzung von corticotrophem Releasinghormon (CRH) was die Hypophyse zur Ausschüttung von ACTH anregt und es wird vermehrt Cortisol ausgeschüttet. PRL wird auch bei der Sekretion anderer Stressoren verstärkt ausgeschüttet /11/.

PRL ändert neurale Abläufe und hilft dem Organismus den Stress zu überwinden. Eine Verminderung der Aktivierung neuraler Ereignisaufnahmen, die Aktivierung von Ionenkanälen und eine Modulation der Signalwege sind einige der möglichen Mechanismen die der Aktion von PRL zugrunde liegen.

Epileptischer Anfall: Die Konzentrationen von PRL, GH, ACTH und TSH im Plasma steigen bei Stress an. Der PRL-Anstieg wird wahrscheinlich nicht durch Suppression der dopaminergen Hemmung, sondern durch ein PRL-Releasing-Faktor, evtl. vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) vermittelt. Ein Anstieg auf das 2 fache des oberen Referenzbereichswerts 10–20 Minuten nach einem suspekten Ereignis bei Erwachsenen und älteren Kindern wird von einem Teil der Kliniker als ein Kriterium zur Differenzierung des generalisierten tonisch-klonischen Anfalls (GTC) oder komplexer partieller Krämpfe (CPS) von psychogenen nicht epileptischen Anfällen (NES) angesehen.

Der Report des Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology gibt dazu folgende Stellungnahme ab /12/:

  • Ein erhöhter PRL-Wert, gemessen aus einer Blutentnahme 10–20 Minuten nach einem suspekten Anfallsereignis, ist als eine wertvolle Hilfe zur Abgrenzung der GTC und CPS von den NES anzusehen.
  • Der PRL-Wert, gemessen 6 Stunden nach dem Ereignis, sollte im Referenzbereich sein.
  • Der PRL-Wert ist nicht geeignet zur Abgrenzung von Krämpfen gegenüber der Synkope.
  • Die Nützlichkeit der PRL-Bestimmung zur Abklärung von Krampfereignissen, wiederholten Krampfanfällen und neonatalen Krämpfen ist nicht evaluiert.

Medikamente: Pharmaka, die mit dem hypothalamischen Dopaminsystem und/oder den hypophysären Dopaminrezeptoren interagieren, können zu einer Hyperprolaktinämie führen. Es handelt sich im Wesentlichen um Dopaminrezeptor-Antagonisten, um Dopaminspeicher entleerende Pharmaka, um Antidepressiva und Hormone. Wichtige Pharmaka mit stimulierender Wirkung auf die PRL-Sekretion sind: Chlorpromazin, Butyrophenone (Haloperidol), Perphenazin, α-Methyldopa, Sulpirid, Reserpin, Metoclopramid, Cimetidin, Domperidon, Östrogene, Pimozid, Antiandrogene, trizyklische Antidepressiva.

Labordiagnostik: Die PRL-Konzentrationen betragen in der Regel unter 2.000 mIU/l (100 ug/l).

Psychiatrische Patienten: Alle psychiatrischen Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, erfahren mäßige bis moderate Erhöhungen von PRL /13/. Besonders Antipsychotika mit einer langsamen Dissoziation besetzen längerfristig die zentralen D2-Rezeptoren und führen zu einer verstärkten PRL-Freisetzung. Nach einer Studie /14/ bei Patienten, die Antipsychotika auf Grund einer Schizophrenie oder bipolaren Erkrankung erhielten, hatten 21 % PRL-Konzentrationen über 1.000 mIU/l (50 ug/l), Frauen doppelt so häufig wie Männer.

Bei Behandlung mit Antipsychotika gibt es deshalb folgende Empfehlung zur PRL-Messung /15/:

  • Vor Beginn der Behandlung, egal welches antipsychotische Medikament verordnet wird.
  • Drei Monate später, wenn die Behandlung mit unveränderter Dosierung erfolgt.
  • Bei Entwicklung relevanter klinischer Symptome.

Ist PRL zu Beginn der Behandlung schon erhöht, dann soll folgendermaßen verfahren werden:

  • Bei Werten unter 1.000 mIU/l soll ein PRL-Monitoring erfolgen und eine längerfristige PRL-Erhöhung nicht geduldet werden.
  • Bei Werten über 1.000 mIU/l (50 ug/l) sollte überlegt werden, das Medikament bzw. die Dosierung zu wechseln.
  • Bei Werten über 3.000 mIU/l (150 ug/l) soll der Patient an einen Endokrinologen zwecks Untersuchung auf ein Prolaktinom überwiesen werden.

Die Gründe für diese Empfehlung sind bei längerer Behandlung mit Antipsychotika und einer leichten bis moderaten Hyperprolaktinämie:

  • Dysregulation der Sexualhormone : Erhöht aber < 1.000 mIU/l 50 ug/l, Verminderung der Libido und Infertilität. Bei 1.000–1.600 mIU/l Oligomenorrhoe und bei > 2.000 mIU/l (100 ug/l) Amenorrhoe und Hypogonadismus /16/.
  • Längerfristige, aber auch relativ kurzfristige Hyperprolaktinämien durch Antipsychotika vermindern die Knochendichte. So beträgt bei diesen Patienten die Odds-Ratio für Hüftfrakturen 2,6 /17/.

Organerkrankungen: Etwa 40 % der Patienten mit primärer Hypothyreose, etwa 30 % mit chronischer Niereninsuffizienz und 80 % der Hämodialyspatienten haben eine Hyperprolaktinämie.

Dopaminmangel: Erhöhte PRL-Werte werden bei Mangel von Dopamin und der Medikation mit Dopamin-Rezeptor-Antagonisten gemessen. Das hypothalamische Dopamin ist der wesentliche Inhibitor der PRL-Freisetzung des Hypophysenvorderlappens.

Monoamin-Neurotransmitterstörungen /18/: Primäre Monoamin Neurotransmitterstörungen mit einem gestörten Wirkung der Neurotransmitter Serotonin und Dopamin beruhen auf (weiterführend siehe Lit. /18/):

  • Einem Kofaktor-Mangel (Vitamin B6-Mangel, Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel).
  • Einem Enzymmangel (Tyrosin-Hydroxylase-Mangel, Aromatische L-Aminosäure Decarboxylase-Mangel).
  • Dem defekten Monoamintransport.

Neurologische Symptome treten in den ersten 6 Lebensmonaten auf und umfassen mentale Retadierung, trunkale Hypotonie, Hypokinesie, reduzierte Mimik, dystone Bewegung und occulogyrische Krisen. Bei dem rezessiv hereditären Mangel der aromatischen L-Aminosäure Decarboxylase (OMIM 608643) ist die Bildung von Serotonin und der Katecholamine Dopamin und Noradrenalin gestört.

Labordiagnostik /19/: Im Liquor cerebrospinalis sind deutlich erniedrigt:

  • Die Abbauprodukte der Homovanillinsäure, sie repräsentieren den Dopamin-Stoffwechselweg.
  • Die Abbauprodukte von 5-Hydroxyindolessigsäure, sie repräsentieren den Serotonin-Weg.

Im Serum war bei 2 von 6 Fällen das PRL erhöht.

Prolaktinom: Mikroadenone des HVL werden bei 10,9 % der Autopsien gefunden und davon sind 44 % Prolaktinome /20/. Mikroadenome haben einen Durchmesser unter 1 cm, Makroadenome sind größer. Bei den Prolaktinomen verhält sich die PRL-Konzentration im Serum gewöhnlich proportional der Tumormasse. Aber die PRL-Werte und die klinische Symptomatik zeigen nur eine lockere Korrelation. Da die PRL-Sekretion unter der tonisch inhibitorischen Kontrolle von Prolactin inhibiting hormone (PIH, Dopamin) steht, führen Störungen, die diese unterbrechen ebenfalls zur Hyperprolaktinämie.

Das ist der Fall:

  • Bei entzündlichen Erkrankungen wie der lymphozytären Hypophysitis.
  • Bei durch Unfall bedingte Unterbrechung des Hypophysenstiels.
  • Durch Antipsychotika (Risperidon) und andere dopaminerge Blocker wie Metoclopramid oder aber durch Opiate und H2-Blocker.
  • Bei radiologisch deutlich vergrößerter Sella turcica. In diesem Falle muss das PRL nicht im Tumor selbst gebildet werden. Bei suprasellärer Ausbreitung des Adenoms und Kompression des Hypophysenstiels kann Dopamin die Resthypophyse nicht erreichen, die so enthemmt vermehrt PRL sezerniert. Auch bei suprasellären Prozessen kann die Hyperprolaktinämie durch Zerstörung der Dopamin-freisetzenden hypothalamischen Neurone oder durch Störungen des PIH-Transports zu den laktotropen Zelle des HVL bedingt sein. Hypophysenkarzinome sind sehr selten. Wenn sie auftreten, gehen sie meist mit einer hohen, nicht mit Dopamin-Agonisten supprimierbaren PRL-Konzentration einher. Diese Karzinome können Metastasen bilden, auch außerhalb des ZNS /21/.

Beim Makroadenom sind postoperativ die Rekurrenz des Tumors und seine Progression abhängig:

  • Von der pathologischen Klassifikation nicht-invasiv, invasiv, aggressiv-invasiv. Letztere Klassifikation, festgestellt durch mindestens zwei der drei proliferative Marker (Ki-67 Index über 1 %, Anzahl der Mitosen über 2 pro 10 Gesichtsfelder bei 400 facher Vergrößerung, p53 Nukleardetektion). Solche Adenome werden nach der WHO-Definition als atypische Adenome bezeichnet.
  • Von der Präsenz sieben molekulargenetisch evaluierter Gene. So sind die Gene ADAMTS6, CRMP1, PTTG, ASK, CCNB1, AURKB und CENPE mit einer Rekurrenz oder Progression des Tumors assoziiert und fünf von diesen (ADAMTS6, CRMP1, ASK, CCNB1 und CENPE) mit einem atypischen Adenom /22/.

Labordiagnostik: PRL-Konzentrationen unter 2.000 mIU/l (100 ug/l) weisen auf ein nicht funktionell aktives Adenom hin. Funktionierende Makroadenome haben Werte über 5.000 mIU/l (250 ug/l) und die Werte können über 20.000 mIU/l (1.000 ug/l) betragen /24/.

 

 

 

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