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Störungen der gonadotropen Achse

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Störungen der gonadotropen Achse

  37 Störungen der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse

Lothar Thomas

37.1 Gonadotrope Achse

Die gonadotrope Achse /1/ ist eine zielgerichtete, linear organisierte Anordnung von Geweben mit dem Ziel des Unterhalts und Regulation der reproduktiven Aktivität. Die Achse beginnt mit einer kleinen Anordnung spezieller Neurone, die das Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH), ein Decapeptid, exprimieren und über die hypophysäre Portalzirkulation an den Hypophysenvorderlappen (HVL)weiterleiten. Dort bindet GnRH an seinen korrespondierenden Rezeptor (GnRH-R) auf der Zellmembran der gonadotropen Zellen. Die Bindung triggert die Synthese der Gonadotropine luteinisierendes Hormon (LH) und Follikel stimulierendes Hormon (FSH) /1/.

37.1.1 Kisspeptin in der Regulation von GnRH

Die gonadotrope Achse, auch als neuroendokrine reproduktive Achse bezeichnet, wird durch GnRH reguliert und von Kisspeptin stimuliert. Das Gen KISS 1 kodiert eine Familie, die an einen G-Protein gekoppelten Rezeptor (GPR-54) bindet /2/. Kisspeptin wird im Nucleus arcuati und dem Nucleus anteroventricularis periventricularis (AVPV) des Frontalhirns gebildet. Kisspeptin wird als ein aus 145 Aminosäuren bestehendes Protein exprimiert, von dem dann das aus 54 Aminosäuren bestehende Kisspeptin-54, auch als Metastasin bezeichnet, und mehrere Peptide, bestehend aus 14, 13 und 10 Aminosäuren, abgespalten werden. Kisspeptin stimuliert die Freisetzung von GnRH aus Neuronen des Hypothalamus durch Bindung an deren Rezeptor GPR-54. Die Gonaden antworten mit der Sekretion von Sexualsteroiden, deren Konzentration dann über eine Rückkopplung die Sekretion der Kisspeptin-Neurone reguliert. Die Neurone wirken als zentrale Prozessoren zur Übertragung von Signalen aus der Peripherie nach den GnRH Neuronen.

37.1.2 Hypothalamische Sekretion von GnRH

Die pulsatile Freisetzung von GnRH durch den Hypothalamus ist erforderlich zur adäquaten Produktion von Gonadotropinen. Eine kontinuierliche GnRH Sekretion führt zur verminderten Synthese von Gonadotropinen und zum Hypogonadismus. Die dauerhafte Stimulation von GnRH verursacht die Entkopplung der Gonaden von der hypophysären Regulation. So ist beispielweise die Entkopplung durch Gabe von GnRH-Analoga eine Strategie zur Behandlung der femininen Infertilität.

Wichtig ist die Form der GnRH-Pulsatilität:

  • Bei Frauen wird die Amplitude und Frequenz der Pulse von GnRH im Verlaufe eines reproduktiven Zyklus eng reguliert. So hat die GnRH Pulsfrequenz einen Einfluss auf die Bildung der Gonadotropine. Eine rasche Pulsatilität begünstigt die Synthese von LH, eine langsamere die von FSH.
  • Beim Mann spielt die Pulsatilität von GnRH eine weniger signifikante Rolle für die reproduktive Funktion.

Regulatorischer Rückkopplungsmechanismus

Die gonadalen Steroide haben einen wesentlichen Einfluss auf die GnRH Sekretion /2/:

  • Bei Mann haben ansteigende Konzentrationen von Testosteron einen hemmenden Effekt auf die GnRH Freisetzung des Hypothalamus.
  • Bei der Frau ist die Situation komplexer und hängt vom Stadium des reproduktiven Zyklus ab. Die Ovarien reagieren in der präovulatorischen Phase vorwiegend mit der Bildung von Östradiol (E2) auf die GnRH-Stimulation. Die steigende E2-Konzentration hemmt die Sekretion von Kisspeptin 1 des Nukleus arcuati und stimuliert die des Nucleus anteroventricularis periventricularis, wodurch die GnRH-Neurone stark aktiviert werden. Das führt zu einer massiven Freisetzung von LH und ist der definitive Trigger der Ovulation. In der postovulatorischen Phase übt Progesteron eine negative Rückkopplung auf die Freisetzung von GnRH und somit die LH-Synthese aus.

37.1.3 Funktion der Gonadotropine bei der Frau

Luteinisierendes Hormon (LH)

Dieses Gonadotropin stimuliert die Synthese von Androgenen durch die Thekazellen, die den wachsenden Follikel umgeben und stimuliert in der Endphase des Follikelwachstums die Bildung von Progesteron durch die Granulosazellen des präovulatorischen Follikels. Die LH-stimulierte Biosynthese der Androgene wird durch Cytochrom P450c17 katalysiert, ein Enzym mit 17α-Hydroxylase-Aktivität und 17,20-Lyase-Aktivität. Beide Aktivitäten sind erforderlich zur Synthese von Androstendion. Dies wird dann entweder von der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase zu Testosteron transformiert oder durch das Aromataseenzym (Cytochrom P450arom) in Östron umgewandelt. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom setzen die Thekazellen mehr Androgene zu Testosteron um.

Follikel stimulierendes Hormon (FSH)

FSH reguliert die Aromataseaktivität der follikulären Granulosazellen und bestimmt wieviel Östrogen von den androgenen Vorläufersteroiden gebildet wird. Abhängig vom Verhältnis von LH zu FSH werden preferentiell mehr Östrogene oder Androgene gebildet. Bei Überschuss von LH überwiegt die Androgensynthese.

37.1.4 Funktion der Gonadotropine beim Mann

LH stimuliert die Synthese von Testosteron und Sexualhormon bindenden Globulin. FSH bindet an Rezeptoren auf der Oberfläche von Sertoli-Zellen und aktiviert in Kombination mit Testosteron die Proliferation der Spermatogenese, die Meiose und die postmitotische Entwicklung von Keimzellen.

37.1.5 Biosynthese der Sexualsteroide

Die Biosynthese der Sexualsteroide ist dargestellt in Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide. Ausgangssubstrat für die Biosynthese von Sexualsteroiden sind Cholesterinester. Der initiale, begrenzende Schritt in der Biosynthese ist die Anbindung von Seitenketten in drei verschiedenen Stufen. Das wesentliche Enzym, das diese Schritte durchführt ist Cytochrom P450scc bzw. die 20,22 Desmolase, beide werden von LH gesteuert /3/.

Adrenale Bildung der Steroidvorläufer

Die Rinde der Nebennieren bildet in folgenden Schritten die Steroide Dehydroepiandosteron (DHEA), Androstendion und Testosteron /3/ (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide):

  • Cholesterin wird zu Pregnenolon metabolisiert durch das Enzym Cytochrom P450scc, das in den Mitochondrien lokalisiert ist und von den Hypophysenhormonen ACTH, FSH und LH kontrolliert wird.
  • Pregnenolon wird in ein C21-Steroid umgewandelt durch Hydroxylierung an der C17-Position, katalysiert durch die 17-Hydroxylase (CYP17A1), die in der Nebennierenrinde und den Gonaden vorhanden ist. 17-Hydroxypregnenolon wird teilweise in die Zirkulation abgegeben und zum Teil in Androstendion umgewandelt, katalysiert durch das Enzym 3β-Hydroxysteroid-Dehydogenase.
  • 17-Hydroxypregnenolon wird zu DHEA transformiert in der 17,20-Lyase-Reaktion, katalysiert durch Cytochrom P450c17. Das Enzym katalysiert sowohl die 17-Hydroxylasereaktion, die Pregnenolon in 17OH-Pregnenolon metabolisiert, als auch die 17,20 Lyasereaktion die 17OH-Pregnenolon zu DHEA umsetzt. Die Sulfatierung von DHEA zu DHEAS wird von der Hydroxysteroid-Sulfotransferase katalysiert. DHEAS wird in DHEA rückverwandelt durch die Steroidsulfatase.

Wirkung von FSH

Im Menstruationszyklus reguliert FSH in der Follikelphase die Reifung von Follikeln und in der präovulatorischen Phase besonders die des dominanten Follikels, der zunehmend Östrogene bildet.

Wirkung von LH

Auf Grund der zunehmenden präovulatorischen Sekretion von LH resultiert die Ovulation und Luteinisierung des Follikels was zur Produktion ansteigender und groβer Mengen von Progesteron führt. Progesteron und E2 bewirken nach der Ovulation über eine negative Rückkopplung zum Hypothalamus und der Hypophyse eine Reduzierung von FSH und LH zu basalen Werten.

Wirkung von Östrogenen

Östrogene werden bei der Aromatisierung von Androgenen gebildet in einer Reaktion, die drei Hydroxylierungsschritte umfasst. Der Aromatasekomplex umfasst eine gemischte P450 Oxidasefunktion. 17β-Östradiol (E2) wir primär aus Testosteron gebildet. Östradiol wird zu Östron (E1) in der Leber oxidiert und kann weiterführend zu Östriol (E3) hydratisiert werden. Es wird angenommen, dass LH die Bildung von Androgenen in den Thekazellen stimuliert. In diesen Zellen werden die Androgene aromatisiert, das kann aber auch in den Granulosazellen des Follikels erfolgen. Die im Kreislauf zirkulierenden Östrogene werden aber vorwiegend in den Thekazellen gebildet. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide.

Die Östrogene, insbesondere E2, haben unterschiedliche Wirkungen:

  • Aktivierung der Proliferation des Endometriums.
  • Induktion der Expression von Progesteronrezeptoren.
  • Suppression der GnRH-Ausschüttung über eine negative Rückkopplung und somit auch die Aufrechterhaltung basaler Konzentrationen von FSH und LH im Blut in der präovulatorischen Phase.
  • Kurz vor der Ovulation produziert der dominante Follikel einen Überschuss an E2, so dass die negative Rückkopplung des E2 auf LH und FSH in einen positiven Stimulus mit der Folge einer starken Ausschüttung von LH, konvertiert.

Wirkung von Progesteron

Nach der Ovulation wird das Endometrium durch die Wirkung von Progesteron in das sekretorische Endometrium transformiert und bietet bei eventuell eingetretener Schwangerschaft dem Embryo optimale Verhältnisse der Implantation.

Sexualhormone in der Kindheit

Bei beiden Geschlechtern besteht in der Kindheit eine physiologische gonadale Insuffizienz, da ab der Neugeborenenperiode die gonadotrope Achse in einer Ruhephase verweilt. Auf Grund einer fehlenden pulsatilen Sekretion von GnRH werden nur basale Konzentrationen gonadotroper Hormone und von Sexualsteroiden gebildet.

Sexualhormone in der Pubertät bei Mädchen

Funktionell vernetzte Gene regulieren den Vorgang der Pubertät. Sie kontrollieren das hypothalamische GnRH-neuronale Netzwerk. Die Pulsationen von GnRH erfolgen durch Glutamat und Kisspeptin vermittelte Neurotransmission. Der Anstieg von GnRH beruht auf trans-synaptischen und glialen Impulsen zum neuronalen Netzwerk.

Bei Mädchen beginnt die Pubertät mit der Aktivierung der gonadotrophen Achse. Anfangs kommt es nur während des Schlafens zur pulsatilen GnRH Sekretion und zu einem Anstieg von LH. Fluktuationen sind tagsüber noch nicht messbar. Im weiteren Verlauf verstärken sich die Pulsationen und treten auch am Tag auf.

Die Ovarien entwickeln Follikelzysten und multizystische Ovarien sind schon in frühen Stadien der Pubertät nachweisbar. Unter der Einwirkung von E2 verändern sich die äuβeren Geschlechtsmerkmale (Genitalvergröβerung, Brustentwicklung) und inneren Geschlechtsmerkmale (Ovarien, Uterus). Auch proliferiert das Endometrium und es folgt die erste Blutung (Menarche). Sie tritt im Mittel im Alter von 12,8 Jahren auf. Es handelt sich um eine Östrogen-Entzugsblutung, denn bei noch nicht erfolgter Ovulation und somit fehlender Gelbkörperbildung ist das Endometrium noch nicht sekretorisch transformiert. Damit eine Entzugsblutung auftritt, muss die Konzentrationen von E2 im Serum über 30 ng/l (110 pmol/l) betragen. Die Ausbildung des normalen Zyklusablaufs nimmt mehrere Jahre in Anspruch.

Das Zusammenspiel von FSH, LH, Östradiol und Progesteron spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des weiblichen reproduktiven Zyklus. Das Verhalten der Hormone im Zyklus ist dargestellt in Abb. 37.1-2 – Serumwerte von FSH, E2, LH und Progesteron synchronisiert auf den Tag des LH-Gipfels.

37.1.5.1 Reproduktive Endokrinologie der Frau

Das Ovar ist einzigartig im endokrinen System des Organismus, da jeden Monat eine neue endokrinologische Struktur entsteht, der Graafsche Follikel, der aus einem mikroskopischen primordialen Follikel heranreift. Im reifenden Follikel erfolgt unter der Regie von LH die Synthese der Androgene Androstendion und Testosteron in den auβerhalb der follikulären Basalmembran lokalisierten Thekazellen. Die Androgene diffundieren durch die Basalmembran in die Granulosazellschicht. Dort erfolgt unter dem Einfluss von FSH die Aromatisierung zu E2 und in geringerem Ausmaβ auch zu Östron. Während der Reifung des Follikels steigt die E2-Konzentration im Serum von basalen Werten um 30 ng/l (110 pmol/l) auf präovulatorische Konzentrationen von 200–600 ng/l (0,7–2,2 nmol/l) an /5/. Die Höhe der Konzentration von E2 ist der Trigger des LH-Gipfels und etwa einen Tag später kommt es zur Ovulation (Abb. 37.1-2 – Serumwerte von FSH, E2, LH und Progesteron synchronisiert auf den Tag des LH-Gipfels).

Mit dem LH-Gipfel steigt auch die Konzentration von FSH an. Progesteron, das in der präovulatorischen Phase eine Konzentration von unter 1 μg/l (3,2 nmol/l) hat, nimmt mit Ausbildung des Corpus luteum in der Lutealphase kontinuierlich zu und erreicht am 8. Tag nach dem LH-Gipfel Konzentrationen von 10–20 μg/l (33–66 nmol/l). E2 zeigt in der Lutealphase ein dem Progesteron ähnlichen Verlauf, Konzentration von 100–200 ng/l (370–730 pmol/l) werden in der Regel nicht überschritten.

Kommt es zu keiner Schwangerschaft, fallen mit der Lyse des Corpus luteum die Konzentrationen von E2 und Progesteron auf basale Werte ab. Bei Eintritt einer Schwangerschaft bildet das Corpus luteum graviditatis anhaltend hohe Mengen an Progesteron. Das geschieht unter dem Einfluss des vom Tag 8–10 nach der Konzeption ansteigenden hCG. Die Progesteronwerte betragen bis zur 8. SSW um 10–30 μg/l (33–100 nmol/l). Anschlieβend wird die Funktion des Corpus luteum zum Erhalt der Schwangerschaft von der Plazenta übernommen.

37.1.5.2 Perimenopause und Menopause

Perimenopause

Die Jahre vor der Menopause, die den Wechsel von den normalen ovulatorischen Zyklen zum Aufhören der Menses umfassen, werden als Übergangsphase verstanden. Unter Perimenopause versteht man die Veränderungen des reproduktiven Zyklus der Frau, die bis zum Aufhören der Menses ablaufen /6/. Bei Frauen im 4. Lebensjahrzehnt werden Anovulationen häufiger und die Länge des Menstruationszyklus nimmt 6–8 Jahre vor der Menopause zu. Bestimmend für die Ausweitung ist die Verlängerung der Follikelphase. In diesem Zeitraum bestehen eine deutliche Erhöhung von FSH (über 20 IU/l), eine normale Konzentration von LH und leicht erhöhte Werte von E2. Gelegentlich funktioniert die Bildung und Funktion eines Corpus luteum noch und die Frauen sind nicht sicher vor einer ungewollten Schwangerschaft. Diese ist erst dann nicht mehr möglich, wenn die Konzentration von FSH über 20 IU/l und die von LH über 30 IU/l beträgt.

Menopause

Die Menopause ist retrospektiv als ein 12 monatiges Intervall ohne Menses definiert. Das mittlere Alter des Beginns der Menopausen beträgt bei Frauen in Europa und Nordamerika 52 Jahre.

Kurz nach der Menopause liegen keine funktionstüchtigen ovariellen Follikel mehr vor. In den ersten 1–3 Jahren postmenopausal besteht eine 10–20 fache Erhöhung von FSH, LH ist 3 fach erhöht. Das ist das Zeichen des ovariellen Versagens. Es resultiert in den folgenden Jahren eine leichte Abnahme der Gonadotropine, aber die Werte liegen immer noch höher als bei der geschlechtsreifen Frau. Die stärkere Erhöhung von FSH beruht auf Unterschieden in der Halbwertszeit (LH 20 min, FSH 3–4 Stunden). Die Folge der versiegenden Sekretion von E2 des Ovars ist, dass die Konzentration von Östradiol im Serum von Werten von mindestens 80 ng/l in der Prämenopause bei 95 % der Frauen auf Werte unter 9,2 ng/l abfällt. Alle Östrogene und Androgene werden bei der Frau postmenopausal, peripher in den jeweiligen Zielgeweben gebildet, katalysiert durch streoidogene Enzyme in einem intrakrinen Prozess /8/.

In der Postmenopause ist Androstendion das wesentliche vom Ovar sezernierte Steroid. Aber ein Groβteil des zirkulierenden Androstendions stammt von der Nebenniere. Die Konzentration von Androstendion im Serum ist in der Menopause etwa halb so hoch wie bei der reproduktiven Frau. Testosteron wird in der Postmenopause mehr gebildet als vom prämenopausalen Ovar, aber die Konzentration von Testosteron im Serum ist etwa 25 % niedriger als vor der Menopause. Dehydroepiandrosteron und sein Sulfat werden von der Nebenniere sezerniert und ihre Konzentration im Serum beträgt nur 25–30 % derjenigen in jungen Jahren.

Zu den Bildungsraten der Sexualhormone in der Menopause im Vergleich zur Prämenopause siehe:

Die Konzentration von E2 in der Menopause beträgt unter 10–20 ng/l und resultiert vorwiegend aus der peripheren Konversion von Östron (30–70 ng/l), das wiederum aus Androstendion gebildet wird (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide).

37.1.6 Reproduktive Endokrinologie beim Mann

Die pubertäre Entwicklung beginnt wie bei den Mädchen mit einem Erwachen der pulsatilen GnRH-Sekretion und Ausschüttung von Gonadotropinen, primär von FSH. Dies ändert sich mit dem Auftreten nächtlicher LH-Pulsationen, die später wie im Erwachsenenalter Tag und Nacht ablaufen. Das Ergebnis ist die Sekretion von Androgenen, insbesondere von Testosteron. Dies zeigt eine zirkadiane Rhythmik mit einem Gipfelwert am Morgen und dem Nadir am späten Nachmittag und den Abendstunden. Die Entwicklung des männlichen Habitus, die muskuloskelettale Entwicklung, die Scham- und axilläre Behaarung sind weitgehend von Testosteron abhängig /3/. Das Gröβenwachstum wird von der Testosteronwirkung auf die Epiphysenfugen bestimmt. Der Schluss der Epiphysenfugen erfolgt durch Konversion von Testosteron zu E2, katalysiert durch die Aromatase (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide).

Die Testes sind Drüsen in doppelter Funktion:

  • In den Tubuli contorti wird durch die Spermatogenese die Voraussetzung zur Fortpflanzung geschaffen.
  • In den Leydig Zellen erfolgt die Synthese der Androgene Testosteron, Androstendion, Dehydroepiandrostendion und Dehydroepiandrosteronsulfat.

Die Aufrechterhaltung der Spermatogenese und der Androgenproduktion erfolgt durch aktive GnRH stimulierte Sekretion der Gonadotropine während des gesamten Lebens. Die Funktion der Prostata wird durch die lokale Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron aufrecht erhalten (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). Die tägliche Produktion von Testosteron beim erwachsenen Mann beträgt 3,7 ± 2,2 mg. Das kritische Enzym in der Synthese von Testosteron ist die von LH-abhängige 20,22-Desmolase (Cytochrom P450ssc).

37.1.6.1 Hormone der gonadotropen Achse beim alternden Mann 

Beim alternden Mann kommt es zu Adaptionen der gonadotrophen Achse, die hormonelle und reproduktive Änderungen bewirken /7/. Generell führt das zu einer Verminderung der Synthese von Testosteron. Aus der Hypoandrogenämie, so wird postuliert, resultieren eine Verminderung der Muskelmasse, Muskelschwäche, Osteopenie, psychische Veränderungen, erektile Dysfunktion, systolische Hypertonie, Verdickung der Karotiden, Erhöhung der abdominell viszeralen Fettmasse, Insulinresistenz, niedriges HDL-Cholesterin, postprandiale Somnolenz und eine reduzierte Lebensqualität /7/.

Die Verarmung an Testosteron des älteren Mannes wurde dokumentiert in /7/:

  • Der 15-jährigen prospektiven New Mexiko-Studie, nach der bei Männern ab 60 J. alle 10 J. die Konzentration von Testosteron um 1,1 μg/l (3,8 nmol/l) abnimmt.
  • Der Baltimore Longitudinal Study of Ageing, die einen jährlichen Abfall von 4,9 nmol Testosteron/nmol SHBG festgestellt hat.
  • Der Massachusetts Male Ageing Cohort Study, die einen jährlichen Abfall des freien Testosterons von 0,8–1,3 % evaluiert hat.

Folgende Ätiologien für die Verarmung von Testosteron werden angenommen:

  • Eine verminderte Antwort der Testes auf LH.
  • Die veränderte Sekretion von GnRH im Alter.
  • Ältere Männer haben eine niedrigere Pulsamplitude und eine hohe Frequenz irregulärer Pulsationen gegenüber jungen Männern.

Literatur

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37.2 Störungen der Ovarialfunktion

Störungen der ovariellen Funktion erfordern neben klinischen Untersuchungen die Durchführung von Hormonbestimmungen und Funktionstests. Oft treten die Störungen sporadisch auf oder aber in Phasen körperlicher Belastung (Leistungssport) oder bei psychischem Stress (Ehekrach, Examen). Häufig sind Zyklusstörungen in der Perimenopause und in den ersten Jahren der reproduktiven Phase. Das Spektrum der Hormonbestimmungen und ihre Durchführung sind angegeben in:

Frauen stellen sich zu endokrinen Untersuchungen aus folgenden Gründen vor:

  • Menstruelle Auffälligkeiten, z.B. Oligomenorrhoe (zu seltene Blutung), Amenorrhoe (Ausbleiben der Blutung) oder ein verkürztes Intervall zwischen den Regelblutungen (Polymenorrhoe).
  • Anovulatorische Zyklen und Corpus luteum Insuffizienz. Beide Ursachen sind besonders relevant bei Frauen mit Kinderwunsch. Diese Störungen sind durch Messung der Basaltemperatur und Hormonbestimmungen diagnostizierbar.
  • Zeichen und Symptome des Hyperandrogenismus. In Verbindung mit einer Oligomenorrhoe haben diese Frauen häufig ein polyzystisches Ovarialsyndrom Die ovarielle Besonderheit wird durch Ultraschall, ein FSH/LH-Verhältnis über 2 und erhöhten Werten von Androgenen diagnostiziert. Siehe auch Beitrag. 34.6.5.2 –Polycystisches Ovarialsyndrom.
  • Infertilität; das ist eine der häufigsten Ursachen zur Konsultation des Frauenarztes. Nach Schätzungen leiden 10–15 % der Ehepaare in Europa und Nordamerika im reproduktiven Alter unter Infertilität. Obwohl die Ursachen auf beide Partner gleich verteilt werden können, ist eine hormonelle Diagnostik und Therapie bei der Frau auch sehr häufig aufgrund eines adrenogenitalen Syndroms erforderlich.
  • Klimakterische Beschwerden. Sie sind die häufigsten Beschwerden im Alter von 45–55 Jahren.
  • Uterine Blutungen auβerhalb des reproduktiven Alters, z.B. in der Pubertät oder im Klimakterium.
  • Zeichen einer vorzeitigen Pubertät im Kindesalter.

Blutentnahme

Bei vorhandenem Zyklus sollten die Hormonbestimmungen zwischen dem 3. und 7. Zyklustag erfolgen, da die Befunde in diesem Zeitraum am ehesten vergleichbar sind.

37.2.1 Weibliche Sterilität

Ein Ehepaar, bei dem nach mindestens 1 Jahr ungeschütztem Geschlechtsverkehr keine Konzeption erfolgt, wird als infertil bezeichnet /1/. Die Ursachen der Sterilität liegen etwa zu gleichen Teilen bei beiden Partnern und die Diagnostik der Ursachen sollte beide Partner einbeziehen /2/.

37.2.1.1 Ovarielle Fehlfunktion

Störungen der Ovarialfunktion sind die häufigste Ursache der weiblichen Sterilität. Nach Untersuchungen an einer Universitätsfrauenklinik /1/ haben über 80 % der sterilen Frauen eine Eumenorrhoe, 12 % eine Oligomenorrhoe und 4 % eine Amenorrhoe. Etwa 60 % der eumenorrhoischen, sterilen Patientinnen zeigen während der frühen Follikelphase keine endokrinologischen Auffälligkeiten. Bei 30 % werden erhöhte Androgenwerte gemessen.

Bei der ersten Vorstellung von sterilen eu-, oligo- oder amenorrhoischen Patientinnen ist die Bestimmung von Prolactin, FSH, LH, E2, Testosteron, DHEAS und TSH aus einer Blutentnahme zu empfehlen.

Bei vorhandenem Zyklus sollten die Bestimmungen zwischen dem Zyklustag 3–7 erfolgen, da die Befunde in diesem Zeitraum am ehesten vergleichbar sind.

Erhöhte Werte von Testosteron- und/oder DHEAS weisen auf eine durch Hyperandrogenämie bedingte Sterilität hin. Erhöhte Werte von Testosteron und/oder DHEAS bei erhöhten LH-Werten auf ein polycystisches Ovarialsyndrom (PCOS).

Auch bei unauffälligen Hormonwerten und regulären Blutungen kann der Menstruationszyklus gestört sein. Deshalb wird die Überwachung von mindestens einem Zyklus durch mehrfache sonographische und endokrinologische Untersuchungen (Zyklusmonitoring) empfohlen (Abb. 37.2-1 – Beispiel für ein Zyklusmonitoring bei 28-tägigem Zyklus).

In der ersten Zyklushälfte liegt normalerweise ein dem Follikelwachstum proportionaler Anstieg des E2 im Serum vor. Die präovulatorischen Konzentrationen betragen 200–600 ng/l; in stimulierten Zyklen unter Therapie mit Clomifen, humanem Monopausengonadotropin (hMG) bzw. FSH sind Anstiege auf 2.000–3.000 ng/l keine Seltenheit.

Bestimmung von Progesteron in der späten Follikelphase ist sinnvoll bei Verdacht auf eine vorzeitige Luteinisierung der Follikel. Die Bestimmung von LH in der späten Follikelphase dient der Erkennung des endogenen Anstiegs von LH. Etwa 30 Std. nach Beginn des LH-Anstiegs im Serum und ca. 24 h nach Beginn des Anstiegs im Urin ist mit der Ovulation zu rechnen.

Neben der Bestimmung von Hormonen während der Follikelphase ist nach der Ovulation die Überprüfung der Lutealphase durch die Bestimmung von Progesteron an unterschiedlichen Tagen sinnvoll. Empfehlenswert sind zwei Bestimmungen, etwa 5 und 10 Tage nach der Ovulation. Wenn beide Werte über 10 μg/l liegen, ist eine Insuffizienz des Corpus-luteum unwahrscheinlich. Etwa 14 Tage nach der Ovulation kann der hCG-Nachweis auf eine Gravidität schlieβen lassen. In stimulierten Zyklen muss allerdings berücksichtigt werden, dass das zur Ovulationsauslösung und eventuell zur Unterstützung der Lutealphase injizierte hCG noch länger als eine Woche nach der letzten Gabe mit Serumwerten über 5 IU/l nachweisbar sein kann. Erst ein erneuter Anstieg des hCG liefert in derartigen Fällen einen sicheren Hinweis auf eine endogene hCG-Produktion. Ein Frühestabort (biochemische Schwangerschaft) wird durch einen flüchtigen Anstieg von hCG mit eventuell verspätet einsetzender Regelblutung erkennbar.

37.2.1.2 Nicht klassische kongenitale adrenale Hyperplasie 

Die kongenitale adrenale Hyperplasie (AGS) ist eine der häufigsten angeborenen endokrinen Störungen und wird autosomal rezessiv vererbt /3/.

Molekulare Veränderungen das Gens CYP21A2, das die 21-Hydroxylase kodiert, führen zu einer Störung der Synthese von Aldosteron und Cortisol und zu einem Androgenüberschuss. Siehe Abb. 34.1-2 – Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde.

Abhängig von der Schwere des Defektes werden drei Phänotypen unterschieden (siehe Tab. 34.6-2 – Enzymdefekte bei kongenitaler adrenaler Hyperplasie):

  • Die klassische Salzverlust-Form.
  • Die klassisch virilisierende Form.
  • Die nicht klassische (Late-onset) Form (NC-CAH).

Während die beiden klassischen Formen häufig schon kurz nach der Geburt auffällig werden, treten die klinischen Symptome bei der NC-CAH erst in der Kindheit oder nach der Pubertät auf.

Bei der NC-CAH liegt ein partieller Defekt der 21-Hydroxylase vor. Er betrifft 1 von 1.000 Frauen, und abhängig von der ethnischen Gruppe, bis zu 6 % der Frauen mit Hirsutismus. Klinisch kann die NC-CAH mit menstruellen Beschwerden, Hirsutismus und Infertilität einhergehen. Die Konzentration von 17-Hydroxyprogesteron ist erhöht und der Anstieg im ACTH-Test weist auf einen partiellen Mangel der 21-Hydroxylase hin.

Es besteht eine Korrelation zwischen dem molekularen Genotyp und den klinischen Symptomen und zeigt, dass der NC-CAH-Phänotyp von Mutationen kodiert wird, die gegenüber den anderen Formen des AGS noch eine gute residuale Enzymaktivität ermöglichen. Nach einer Studie /3/ haben 63,7 % der NC-CAH-Phänotypen eine schwere Mutation, die für die Verminderung der 21-Hydroxylase verantwortlich ist und die auf die Kinder übertragen werden kann. Die häufigste Mutation ist V281L. Da die Häufigkeit der heterozygoten Merkmalsträger hoch ist und der ACTH-Test bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht immer positiv ist, wird empfohlen die Partner zu genotypisieren, wenn familiär eine NC-CAH vorliegt.

Einen Vorschlag zur Diagnostik der Androgenisierung zeigt Abb. 37.2-2 – Diagnostik der Androgenisierung der Frau.

Literatur

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37.3 Hypogonadismus

Der männlich Hypogonadismus beruht auf einem Mangel der Hoden genügend Testosteron und Spermien zu bilden. Ursächlich liegt eine Störung der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse vor /1/. Die Inzidenz der häufigsten kongenitalen Ursache, das Klinefelder Syndrom, beträgt 1 auf 400 bis 1.000 Lebendgeburten. Die Häufigkeit des Late-onset hypogonadism beim Mann im mittleren Alter und dem älteren Mann beträgt abhängig von der Klassifizierung in die Kategorien sekundär, primär und kompensiert jeweils 11,8 %, 2,0 % und 9,5 % /2/. Niedrige Testosteronwerte werden bei bis zu 20 % der Männer mit Hüftfrakturen gemessen.

Die Kontrolle der testikulären Funktion geschieht durch hypothalamische GnRH-Pulsationen und die konsekutive Freisetzung von FSH und LH durch den Hypophysenvorderlappen /3/. Alle 6 Std. erfolgen im Mittel 3,8 Pulsationen. Bei niedrigerer Pulsrate wird vermehrt FSH freigesetzt, bei höherer verstärkt LH. In der Zirkulation befindliches FSH bindet an die Sertoli-Zellen und stimuliert dort die Produktion von Spermien und Proteinen, insbesondere Inhibin. In den Leydig-Zellen wird unter Stimulation von LH das Testosteron gebildet. Die Sekretion von FSH und LH wird über einen Rückkopplungsmechanismus durch Testosteron und Inhibin reguliert. Ansteigende Testosteronwerte hemmen die Sekretion von FSH und LH während Inhibin primär die Sekretion von FSH hemmt. Inhibin in Kombination mit Testosteron induziert die Spermatogenese und hält sie aufrecht.

Die Ausbildung der Symptome des Hypogonadismus ist vom Zeitpunkt des Einsetzens des Testosteronmangels abhängig /4/:

  • Während der Embryogenese kann er zur Intersexualität führen.
  • Zum Zeitpunkt der regulär beginnenden Pubertät sind die Pubertas tarda und eunuchoider Hochwuchs die Folge.
  • Nach Abschluss der Pubertät bestehen die Symptome des postpuberalen Androgenmangels nicht in der Veränderung der Körperproportionen, aber im Nachlassen der Sekundärbehaarung, Atrophie der Muskulatur, Zunahme des Fettgewebes, Osteoporose, Anämie, Libido- und Potenzverlust, Infertilität.

37.3.1 Primärer Hypogonadismus

Der primäre Hypogonadismus ist das Ergebnis eines testikulären Versagens und betrifft:

  • Die Produktion von Testosteron der Leydigzellen.
  • Die Bildung von Spermien in den Samenkanälchen.
  • Beide Kompartimente.

Zu den funktionelle Tests und die Ursachen des primären Hypogonadismus siehe:

Labordiagnostik

Die Diagnose erfolgt durch eine erniedrigte Konzentration von Testosteron, die Erhöhung von FSH und LH und eine Verminderung der Spermatogenese. Da die Testosteronwerte nicht unterschiedlich in den drei Gruppen sind, ist es wichtig festzustellen, ob beim infertilen Mann eine milde bis moderate Störung vorliegt, z.B. auf Grund einer Varikocoele, denn in solchen Fällen kann die Konzentration von LH noch normal sein. Im GnRH-Test erfolgt dann eine überschieβende Reaktion als Zeichen, dass auch die Leydigzellen betroffen sind /3/.

37.3.2 Sekundärer Hypogonadismus

Der sekundäre Hypogonadismus, auch hypogonadotropher Hypogonadismus genannt, kann auf kongenitalen Defekten oder erworbenen Störungen beruhen. Die Klinik des Patienten hängt davon ab, ob der Beginn der Erkrankung vor Beginn der Pubertät oder danach liegt. Die Ursachen des sekundären Hypogonadismus sind aufgeführt in Tab. 37.3-3 – Sekundärer Hypogonadismus und gemischte erworbene Hypogonadismusformen.

Labordiagnostik

Der Verdacht besteht, wenn die Produkte des Endorgans (Hoden), das Testosteron und die Spermienzahl erniedrigt sind und zusätzlich FSH und LH erhöht.

37.3.3 Late-onset Hypogonadism (LOH)

Ein Alters-bezogener Abfall des Testosterons bei Männern, der mit Beginn des Alterns einsetzt und bis ins höhere Alters sich fortsetzt, geht mit einer Verminderung der testikulären Reserve und einer verminderten Stimulation der Hormonbildung durch die hypothalamisch-hypophysäre-gonadale Achse einher. Das führt zur Ausbildung des late onset hypogonadism (LOH). Ältere Männer mit Übergewicht, Diabetes Typ 2, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, chronischer Inflammation, Lebererkrankung, chronischer Herz- oder Nierenerkrankung haben eine höhere Prävalenz für niedrig-normale Testosteronwerte als Personen die diese Konditionen nicht haben /56/.

Symptome des LOH

Häufige Symptome sind /5/:

  • Reduzierter Wunsch nach Sexualität (Libido), Reduktion der erektilen Qualität und Häufigkeit, insbesondere der nächtlichen Erektionen.
  • Änderung der seelischen Lage, der intelektuellen Aktivität, der kognitiven Funktion, des räumlichen Orientierungsvermögens, Müdigkeit, Schlafstörung.
  • Verminderung der Lean body mass mit Reduzierung der Muskelmasse und Muskelkraft.
  • Zunahme des Körperfetts.

Biochemische Veränderungen und Risikofaktoren des LOH

  • Dyslipidämie, metabolisches Syndrom, Diabetes Typ 2, Abnahme der Knochendichte, Hypertonie, kardiovaskuläres Risiko.
  • Verminderte Konzentrationvon Testosteron /2/. Die Werte nehmen von der dritten Lebensdekade, abhängig von der Studie, jährlich um 0,4–2 % ab, und ein signifikanter Anteil der über 60-Jährigen hat Testosteronwerte niedriger als der untere Referenzbereichswert jüngerer Männer.

Diagnostik des LOH

Die Diagnostik des LOH erfordert /17/:

  • Klinische Befunde des Mangels an Androgenen.
  • Niedriges Testosteron im Serum, mindestens zweimalige Blutentnahmen; totales Testosteron unter 3,2 μg/l (11 nmol/l) oder freies Testosteron unter 64 ng/l (220 pmol/l). Bestimmung des Testosterons mit GC-MS/MS.
  • Ausschluss anderer Ursachen des Hypogonadismus.

37.3.4 Testosteron, körperliche Verfassung und Sexualfunktion bei Männern

Niedriges Testosteron als Risikofaktor

Niedrige Konzentrationen von Testosteron, insbesondere im Alter von 20–39 Jahren, sind ein Prädiktor des metabolischen Syndroms. So betrug das relative Risiko dieser Personen in der Study Health of Pomerania /8/ in den folgenden Jahren ein metabolisches Syndrom zu entwickeln, wenn sie in der niedrigsten Quartile des totalen Testosterons lagen 2,06 im Vergleich zu denjenigen in der höchsten Quartile. Auch das Risiko der Mortalität nahm zu bei niedrigen Testosteronwerten. So betrug die Hazard-Ratio der kardialen Mortalität bei Werten von Testosteron unter 2,5 μg/l (8,7 nmol/l) für den Tod durch ein kardiovaskuläres Risiko 2,56 (1,15–6,52) und für den Tod durch Krebs 3,46 (1,68–6,68) /9/.

Obesitas

Die Obesitas ist der beste Prädiktor einer erniedrigten Konzentration von Testosteron, wobei Komorbiditäten additiv wirken. Obese Männer sind die Jüngsten in der LOH-Gruppe und haben eine Disposition für den sekundären Hypogonadismus. Es liegt eine hypothalamisch-hypophysäre Dysregulation ohne physiologische Kompensation vor. Die erhöhte Umwandlung von Testosteron in Östradiol im Fettgewebe, die Insulinresistenz, die Synthese proinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-6) durch die Adipozyten und eine Verminderung von SHBG sind Effekte mit Auswirkungen auf die gonadotrope Achse /2/.

Erektile Dysfunktion

Die erektile Dysfunktion ist als eine persistierende Unfähigkeit eine Erektion des Penis aufrecht zu erhalten, um einen befriedigenden Geschlechtsakt durchzuführen. Bei einer erektilen Dysfunktion von einer Zeitdauer über 3 Monate sollten Untersuchungen stattfinden. Die Prävalenz des Mangels an Testosteron bei erektiler Dysfunktion hängt vom verwendeten Grenzwert ab. Werte unter 2 μg/l (6,9 nmol/l) weisen auf einen Hypogonadismus hin. Bei Werten im Bereich von 2–4 μg/l (6,9–13,9 nmol/l) sollte die Bestimmung in einer weiteren Probe erfolgen oder die Bestimmung von freiem Testosteron durchgeführt werden.

Die Prävalenz niedriger Testosteronwerte bei Männern mit erektiler Dysfunktion schwankt mit dem Grenzwert. Bei einem Grenzwert des Total-Testosterons von 2,88 μg/l (9,9 nmol/l) oder an freiem Testosteron unter 9 ng/l (31,2 pmol/l) betragen die angegebenen Prävalenzen 12,5–35 % /10/.

37.3.4.1 Testosteron und Phänotyp des älteren Mannes mit Hypogonadismus

Zwischen dem Phänotyp des älteren Mannes und dem Abfall des Testosterons bestehen nur schwache Assoziationen. Die Kopplung von Testosteron und LH ermöglicht eine gewisse Einteilung des LOH. So hat ein Teil der älteren Männer normalem Testosteron und ein erhöhtes LH. Eine Situation, die als kompensierter Hypogonadismus bezeichnet wird.

In der European Male Ageing Study (EMAS) beantworteten 3.369 Männer im Alter von 40–79 Jahren einen Fragenkatalog. Anthroporphometrische Messungen und die Bestimmung von Testosteron im Serum wurden durchgeführt, diese erfolgten mit GC-MS /2/. Die Mehrzahl der Männer (76,6 %) waren eugonadal, während jeweils 11,8 %, 2 % und 9,5 % einen sekundären, primären oder kompensierten Hypogonadismus hatten.

Primärer Hypogonadismus

Diese Männer repräsentierten in der EMAS /2/ nur eine kleine Gruppe (2 %) und die Prävalenz des primären Hypogonadismus zeigte eine gute Korrelation zum Alter. Der hypogonadale Status und die Testosteronwerte waren von einer Anzahl an Variablen (wenig Gedanken an Sexualität, begrenztes Gehen, unfähig für lebhafte Tätigkeit) abhängig.

So hatten Personen mit Sexualsymptomen Werte des totalen Testosterons von im Mittel 3,68 (1,44–9,42) μg/l, wenn allein die Frequenz der Sexualgedanken vermindert war, von 1,76 (0,93–3,32) μg/l, wenn morgendliche Erektionen fehlten und von 1,38 (0,71–2,70) μg/l bei erektiler Dysfunktion.

Sekundärer Hypogonadismus

Der sekundäre Hypogonadismus ist mit Übergewicht und Komorbidität in jedem Lebensalter assoziiert und scheint auf einer Fehlregulation der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse zu beruhen, für die keine physiologischen Mechanismen der Kompensation bestehen /2/. Die Prävalenz nimmt nicht mit dem Alter zu. Die Testosteronwerte liegen überwiegend im Bereich von 1–2 μg/l (3,5–6,9 nmol/l).

Kompensierter Hypogonadismus

Die negativen Effekte des Alterns auf die Funktion der Testes werden durch eine Erhöhung von LH über Jahre kompensiert /2/. In der EMAS bestand beim kompensierten Hypogonadismus eine klare Beziehung zum Alter. Diese Männer hatten einen Anteil von 9,5 % am Gesamtkollektiv und bildeten mit 21,1 % die gröβte Gruppe der LOH. Die Testosteronwerte betrugen ≥ 3,6 μg/l (10,5 nmol/l) und die Konzentration von LH war über 9,4 IU/l.

Personen mit einem kompensierten Hypogonadismus haben vorwiegend physische Symptome (unfähig zu lebhafter Tätigkeit, Strecken über 1 km Gehen beschwerlich, Schwierigkeiten beim Bücken). Erhöhte Werte von LH sind der Indikator für den Abfall des Testosterons innerhalb des Referenzbereichs und vergleichbar mit einem erhöhtem TSH bei FT4-Werten im Referenzbereich (latente Hypothyreose) /2/. In der EMAS bestand eine inverse Beziehung zwischen LH und der Muskelstärke, unabhängig vom Testosteronwert. Es wird angenommen, dass erhöhte LH-Werte nicht ein Laborphänomen sind, sondern mit physischen Symptomen einher gehen /2/.

Eugonadale Männer

Die Prävalenz der physischen Symptome in der EMA betrug altersbezogen 5–21 %, die der sexuellen 25–35 % /2/.

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37.4 Gonadotropine

Das Follikel stimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierendes Hormon (LH) des Hypophysenvorderlappens (HVL) ähneln dem hCG. Alle vier Hormone haben ein MG von etwa 30 kDa und einen Kohlenhydratanteil von 15–30 %. Sie haben eine identische α-Peptidkette, aber unterschiedliche β-Peptidketten. Die β-Peptidketten bestimmt die biologische Wirkung des Hormons, ist aber ohne Bindung an die α-Kette wirkungslos /1/.

Die Gonadotropine regeln die Aktivität der Gonaden und die Sekretion der Hormone Östradiol, Testosteron und Progesteron. Diese essentiellen Steroidhormone sind für die sexuelle Entwicklung, Differenzierung und Aufrechterhaltung des männlichen und weiblichen Phänotyps verantwortlich.

Der Verlauf von FSH, LH und von Östradiol (E2) und Progesteron im Zyklus der Frau sind gezeigt in Abb. 37.1-2 – Serumwerte von FSH, LH, E2 und Progesteron synchronisiert auf den Tag des LH-Gipfels.

37.4.1 Follikel stimulierendes Hormon

Das Follikel stimulierende Hormon (FSH) reguliert bei der Frau das Wachstum, die sexuelle Entwicklung, die Reproduktion, inklusive der Menstruation, die Entwicklung des Follikels und die Ovulation. Beim Mann fördert FSH die Spermatogenese und reguliert die Androgenantwort der Testes.

37.4.1.1 Indikation

Bei Frauen:

  • Abklärung von Zyklusstörungen.
  • Sterilitätsdiagnostik.
  • Beurteilung der Notwendigkeit einer Hormonsubstitution im Klimakterium.

Bei Männern:

  • Bei subnormalem Ejakulatbefund weiterführende Abklärung der Ätiologie der Spermatogenese-Störung.
  • Bei niedrigen basalen Testosteronwerten können LH und FSH Auskunft zur Ursache eines Hypogonadismus (primär oder sekundär) geben.

37.4.1.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, kompetitive und immunometrische Methoden unter Anwendung verschiedener Verfahren und Markierungen /2/.

37.4.1.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma: 1 ml

37.4.1.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.4-1 – Referenzbereiche für FSH.

37.4.1.5 Bewertung

Bei den meisten klinischen Fragestellungen werden FSH und LH gemeinsam angefordert, die Bewertung erfolgt deshalb zusammen mit LH in Beitrag 37.4.2.5 – Bewertung.

Funktion bei der Frau

FSH stimuliert während der Follikelphase die Reifung des Graafschen Follikels im Ovar und die Sekretion von Östradiol durch die Thekazellen des Follikels. Bei Heranreifung des Follikels steigt auch Östradiol an. Eine hohe Konzentration von Östradiol ist der Trigger des LH-Gipfels und etwa einen Tag später kommt es zur Ovulation. Auf Grund der pulsatilen GnRH-Ausschüttung wird auch FSH pulsatil sezerniert.

Funktion beim Mann

FSH stimuliert die Spermatogenese der Sertolizellen. Für die Regulation von FSH ist das Protein Inhibin zuständig. Es wird in den Sertolizellen gebildet und inhibiert über die Hypophyse die FSH-Sekretion.

37.4.1.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Mit den Immunoassays verschiedener Hersteller, egal ob polyklonale oder monoklonale Antikörper zur Anwendung kommen, werden in den selben Patientenproben unterschiedliche Werte bestimmt, obwohl die Kalibratoren gegen den WHO International Standard Follicle Stimulating Hormone (FSH), human recombinant for immunoassay, NIBSC code 92/510 abgeglichen sind. Ursachen sind:

  • Unterschiedliche Spezifität der Antikörper gegen verschieden glykosylierte Formen von FSH, die als genetische Varianten eine breite Population variabler glykosylierter Isoformen einschlieβen.
  • Veränderung der Epitope bei Erkrankungen wie Niereninsuffizienz.
  • Kinetischen Bedingungen des Immunoassays.

Die Immunoassays zeigen unter 1 % Kreuzreaktivität mit LH, TSH und hCG.

Referenzbereich bei Kindern

Siehe auch CALIBER cohort Study; Clin Chem 2013; 59: 1215–27 und 1393–1405.

Stabilität

Im Serum und Plasma bei 4 °C mehrere Tage. Postversand ungekühlt möglich.

37.4.2 Luteinisierendes Hormon

Das luteinisierende Hormon (LH) ist wichtig für die sexuelle Entwicklung und die Reproduktion bei Mann und Frau. Bei der Frau reagiert LH mit den Rezeptoren von Follikelzellen und fördert deren Reifung. In der Mitte des menstruellen Zyklus stimuliert ein starker LH-Anstieg die Ovulation und die Bildung von Progesteron durch das Corpus luteum. Progesteron ist notwendig für die Proliferation des uterinen Endometriums zur Implantation der befruchteten Eizelle.

Beim Mann stimuliert LH die Synthese der Androgene in den Leydig-Zellen der Hoden.

37.4.2.1 Indikation

Bei Frauen:

  • Abklärung von Zyklusstörungen.
  • Sterilitätsdiagnostik.
  • Beurteilung der Notwendigkeit einer Hormonsubstitution im Klimakterium.

Bei Männern:

  • Bei niedrigen basalen Testosteronwerten gibt LH Auskunft zur Ätiologie eines Hypogonadismus (primär oder sekundär).

37.4.2.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, kompetitive und immunometrische Verfahren, mit verschiedenen Markern /3/.

37.4.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma: 1 ml

37.4.2.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.4-2 – Referenzbereiche für LH.

37.4.2.5 Bewertung

Die Bewertung von FSH und LH bei Störungen der ovariellen und testikulären Funktion wird abgehandelt.

37.4.2.5.1 FSH in assisted reproductive technology

Die Centers for disease Control and Prevention haben die Assisted Reproductive Technology (ART) als ein Verfahren zur Behandlung der Infertilität definiert, bei dem Eizelle und Spermium auβerhalb des Organismus manipuliert werden. Einbezogene Techniken sind die in-vitro Fertilisation (IVF), die intrazytoplasmatische Injektion von Spermien und weitere Techniken.

Die Optimierung der Behandlung umfasst neben der Beratung der Patientin die Feststellung der ovariellen Reserve (OR) an Follikeln. Die Bestimmung der Anzahl antraler Follikel durch transvaginalen Ultraschall ist eine zuverlässige Untersuchung. Der transvaginale Ultraschall und die Bestimmung von FSH und Östradiol sind die traditionellen Untersuchungen zur Bestimmung der OR. FSH und Östradiol sind indirekte Marker der OR, da sie auf der Bildung weitere Hormone bedingt durch eine Rückkopplung, beruhen. FSH nimmt während der Follikelreifung und auch mit dem Alter der Patientin zu. Beachtet werden muss, dass FSH auch bei anderen Umständen, die nicht die OR betreffen, verändert sein kann. Erhöhte Werte werden bei hormoneller Therapie (orale Kontrazeptiva), Tumoren der Hypophyse und dem Turner-Syndrom gefunden. Niedrige Konzentrationen werden beim polycystischen Ovarialsyndrom (PCOS) und nicht funktionstüchtigen Adenomen der Hypophyse bestimmt. In all diese Fällen ist die Feststellung der OR zuverlässiger durchführbar, wenn direkte Marker der OR, die während der ovariellen Stimulation gebildet werden, bestimmt werden. Das sind z.B. das Anti-Müller Hormon (siehe Beitrag. 37.10) und Inhibin (siehe Beitrag. 37.11) die unabhängig von einer Rückkopplung gebildet werden.

37.4.2.5.2 FSH, LH und Störung der Ovarialfunktion

Die Welt-Gesundheitsorganisation klassifiziert die ovarielle Dysfunktion auf Basis der Konzentration von FSH und Östradiol. Sind FSH und LH längerfristig erhöht, liegt eine primäre Ovarialinsuffizienz vor /4/. Sind sie bei Amenorrhoe erniedrigt oder im unteren Referenzbereich, besteht eine sekundäre Ovarialinsuffizienz. Meist liegt diesen Amenorrhoen eine gestörte GnRH-Pulsation zugrunde. Die Östradiolwerte sind immer niedrig.

Siehe Tab. 37.4-3 – Erniedrigte oder am unteren Referenzbereich liegenden FSH- und LH-Werte bei Frauen.

Ein zufällig getroffener mittzyklischer Gonadotropin-Gipfel kann eine primäre Ovarialinsuffizienz vortäuschen. Die additive Bestimmung von Östradiol ermöglicht die Unterscheidung: Hohes Östradiol ist ein Indikator des Gonadotropin-Gipfels. Es kann aber auch der Östradiowert direkt nach der Ovulation kurzfristig sehr niedrig sein. Zur Differenzierung dient das zu diesem Zeitpunkt leicht erhöhte Progesteron (1–2 μg/l).

Zustände dauerhafter Erhöhung von FSH und LH zeigt Tab. 37.4-4 – Zustände mit dauerhafter Erhöhung von FSH und LH bei Frauen.

Normale FSH-Werte und leicht erhöhte bzw. im oberen Referenzbereich liegende LH-Werte bei Amenorrhoe, Oligomenorrhoe oder anderen Zyklusstörungen weisen auf eine hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz, z.B. das polyzystische Ovarialsyndrom hin.

Im Rahmen der Sterilitätsbehandlung sind serielle LH-Bestimmungen zur Vorhersage des Ovulationstermins wichtig; ca. 30 Stunden nach dem LH-Anstieg ist mit der Ovulation zu rechnen /5/.

37.4.2.5.3 LH, FSH und Störung der Hodenfunktion

Luteinsierendes Hormon (LH)

Bei niedrigen Testosteronwerten ermöglicht LH im Serum die Abklärung der Ätiologie eines Hypogonadismus /6/:

  • Erhöhte Werte bei erniedrigtem Testosteron weisen auf eine testikuläre (primäre), niedrige auf eine zentrale (sekundäre) Ursache hin.
  • Erhöhte Werte bei noch normalem Testosteron können auf einem kompensierten Hypogonadismus beruhen.
  • Hohe LH-Werte bei hoher Konzentrationenvon Testosteron sind der Hinweis auf einen defekt des Androgenrezeptors (Androgenresistenz).

Follikel stimulierendes Hormon (FSH)

Das Hormon ist ein Marker zur Diagnostik von Störungen der Spermatogenese /7/:

  • Hohes FSH bei Vorliegen von kleinen, festen Testes (unter 6 ml Volumen) und einer Azoospermie sind auf ein Klinefelter-Syndrom hinweisend.
  • Ist FSH erhöht bei Azoospermie oder sehr schlechten Ejakulatparametern und ist das Hodenvolumen über 6 ml, besteht eine primäre Störung der Spermatogenese.
  • Ist FSH normal bei Azoospermie kann ein Verschluss der ableitenden Samenwege vorliegen. Der Verdacht wird durch die gleichzeitige Erniedrigung eines im Seminalplasma sezernierten Nebenhoden-Markers, z.B. α-Glucosidase erhärtet.
  • Ist die FSH-Konzentration niedrig, besteht der Verdacht auf Hypophyseninsuffizienz (siehe Kapitel 33 – Hypophysenfunktion).

Der überwiegende Anteil der Männer mit Problemen der Fertilität hat eine niedrige Spermienkonzentration und normale FSH-Werte. In diesen Fällen ist die Pathogenese oft unklar und werden das Alter und eine Adipositas berücksichtigt, bringen weiterführende endokrinologische Untersuchungen wenig Klärung.

37.4.2.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Mit den Immunoassays verschiedener Hersteller, egal ob polyklonale oder monoklonale Antikörper zur Anwendung kommen, werden in den selben Patientenproben unterschiedliche Werte bestimmt, obwohl die Kalibratoren gegen den Second International Standard for Human Pituitary LH (in ampoules coded 80/552; 2nd IS) and LH 81/535 abgeglichen sind. Ursachen siehe Beitrag 37.4.1 – Follikel stimulierendes Hormon.

Referenzbereich bei Kindern

Siehe auch CALIBER cohort Study; Clin Chem 2013; 59: 1215–27 und 1393–1405.

Stabilität

Im Serum und Plasma bei 4 °C mehrere Tage. Postversand ungekühlt möglich.

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37.5 17β-Östradiol (E2)

17β-Östradiol ist das wirksamste natürlich vorkommende Östrogen. E2 kontrolliert die Entwicklung und Erhaltung der femininen Sexualcharakteristiken und wird oft auch als das weibliche Hormon bezeichnet.

37.5.1 Indikation

Bei Frauen:

  • Verlaufskontrolle hormoneller Sterilitätstherapie.
  • Beurteilung der Ovarialfunktion.

Bei Männern:

  • Gynäkomastie.

37.5.2 Bestimmungsmethode

E2 liegt im Serum und Plasma an Protein gebunden vor, unter anderem an Sexual hormone binding globulin (SHBG) und Albumin. Vor der Bestimmung muss E2 von den Proteinen durch Reagenzien, die in den Immunoassays vorhanden sind, abgelöst werden.

37.5.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

37.5.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.5-1 – Referenzbereiche für Östradiol.

37.5.5 Bewertung

37.5.5.1 17β-Östradiol (E2) bei Frauen

Die E2-Bestimmungen spielen eine Rolle:

  • Zum Monitoring des Follikelwachstums während einer assissted reproductive technology (ART). Eine geringe ovarielle Antwort auf Stimulation wird erwartet, wenn die basale E2-Konzentration < 20 oder > 80 pg/ml beträgt.
  • Zur Diagnostik des mittzyklischen Gonadotropin-Gipfels in Fällen einer Progesteron negativen Amenorrhoe. Ein positiver Progesteron-Entzugstest zeigt eine adäquate endogene Synthese von E2 an.

Erkrankungen und Zustände mit veränderter Konzentration von E2-zeigt Tab. 37.5-2 – Erkrankungen und Zustände mit veränderten Östradiol-Werten.

37.5.5.2 17β-Östradiol (E2) beim Mann

Mehr als 80 % des zirkulierenden E2 stammt aus der Aromatisierung von Testosteron. Der E2-Mangel ist die Folge eines starken Mangels an Testosteron und durch Gabe von Testosteron korrigierbar. Wie Testosteron trägt auch E2 zur normalen Libido, zur erektilen Funktion und zum Knochenmetabolismus bei. Die subkutane und intraabdominelle Fettmasse sind abhängig von E2. Die Sexualfunktion ist abhängig von Testosteron und E2.

E2-Mangel

Der E2-Mangel ist für einige wesentliche Konsequenzen beim Hypogonadismus verantwortlich. So haben Männer mit einem Testosteron von 2–4 μg/l (6,9–13,9 nmol/l) und E2-Werten ≥ 10 ng/l (36,7 pmol/l) eine Verminderung des Sexual-desire score von 13 %, diejenigen mit einem E2-Wert < 10 ng/l aber von 31 % /1/.

E2-Erhöhung

Erhöhte E2-Werte können mit einer Gynäkomastie assoziiert sein. Die Ursachen der Gynäkomastie sind: Idiopathisch 25 %, Pubertät 25 %, Medikamente 10–20 %, Leberzirrhose und Fehlernährung 8 %, primärer Hypogonadismus 8 %, Hodentumor 3 % sekundärer Hypogonadismus 2 %, Hyperthyreose 2 %, Nierenerkrankung 1 % und andere 8 %.

Östrogen-produzierende Tumoren können in den Testes, den Nebennieren und anderweitig lokalisiert sein. So wird hCG von Keimzelltumoren synthetisiert und somit testikuläres Gewebe zur Steroidgenese aktiviert. Auch wird hCG paraneoplastisch von Tumoren der Lunge und des Gastrointestinaltrakts gebildet. hCG stimuliert die Aromataseaktivität und führt somit zur Bildung von Östrogenen aus Testosteron.

Tumoren der Nebennierenrinde feminisieren durch Bildung groβer Mengen von Androgenen (DHEA, Androstendion), die dann peripher durch Aromatisierung in E2 umgewandelt werden.

37.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die Vergleichbarkeit der Immunoassays zur Bestimmung von E2 ist ungenügend /1/. Der verwendete Immunoassay muss einen groβen Messbereich abdecken, z.B. für Untersuchungen:

  • Der Sterilität 50–2.000 pmol/l (14–545 ng/l).
  • Im Verlauf der hormonellen Stimulation bei der in vitro-Fertilisation 200–15.000 pmol/l (54–4.086 ng/l).

Stabilität

Versand innerhalb 24 h ungekühlt möglich.

37.5.7 Pathophysiologie

17β-Östradiol (E2, C18H24O2), das primär weibliche Sexualhormon, ist ein C18-Steroid und verantwortlich für die wesentlichen physiologischen Vorgänge des Wachstums, der Differenzierung und der Physiologie des reproduktiven Systems des weiblichen Geschlechts. Das Enzym Aromatase katalysiert den letzten und Geschwindigkeits-bestimmenden Schritt der Östrogensynthese (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). Die Aromatase ist im endoplasmatischen Retikulum von Östrogen bildenden Zellen (Granulosazellen des Ovars, plazentarer Synzythiotrophoblast, Knochen, Gehirn, Hautfibroblasten, mesenchymalen Zellen und Fettgewebe) lokalisiert und wird vom Gen CYP19A1, das auf dem Chromosom 15, Bande q21 gelegen ist, kodiert.

E2 ist das primäre Hormon des Ovars und wird durch die Aromatisierung von Androgenen gebildet. Die Synthese ist ein komplexer Vorgang, in den drei Hydroxylierungsschritte involviert sind. Der enzymatische Aromatasekomplex besteht aus dem Aromatase-Cytochrom P450 (P450 arom) und der Flavoprotein NADPH-Cytochrom P450 Reduktase. Die Biosynthese von Östrogen erfolgt durch Bindung der Aromatase an C19 von androgenen Steroidsubstraten, und die katalysierte Aromatasereaktion führt zur Bildung eines phenolischen A Rings, der für die Östrogene charakteristisch ist. E2 wird anschlieβend in der Leber zu Östron (E1) oxidiert /2/. E1 kann weiter zu Östriol (E3) hydratisiert werden. Die Östrogene werden im Plasma, gebunden an Proteine, wie das Sexualhormon-bindende Globulín (SHBG), transportiert.

Die Synthese von E2 erfolgt bei Frauen im reproduktiven Alter im Ovar und bei Männern werden 20 % in den Testes und der Rest durch Aromatisierung von Androgenen in den Nebennieren gebildet. Aber die Ovarien und Nebennieren synthetisieren auch eine Reihe von Androgenen (Androstendion, Dehydroepiandrosteron, Testosteron), die in peripheren Geweben wie Gehirn, Knochen und Fettgewebe durch Aromatisierung zu E2 transformiert werden.

In der Kindheit ist bei beiden Geschlechtern die Konzentration von E2 niedrig (unter 100 pmol/l).

Beim weiblichen Geschlecht steigt die E2-Konzentration in der Pubertät an und ist das Zeichen ovarieller Aktivität. Während des menstruellen Zyklus werden die höchsten Konzentrationen präovulatorisch erreicht (etwa 1.000 pmol/l) und dann in der Lutealphase durch die Sekretion aus dem Corpus luteum. In der Postmenopause sind die E2-Werte niedrig (unter 100 pmol/l). In der Postmenopause ist Östron das wesentliche Östrogen, es wird durch Konversion von Androstendion in Adipozyten gebildet.

Bei Männern entsteht E2 durch Konversion von Testosteron in den peripheren Geweben.

Literatur

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37.6 Progesteron

Progesteron ist der wichtigste Vertreter der Corpus luteum Hormone, deren wesentliche Funktion in der Vorbereitung und dem Erhalt der Schwangerschaft dient. Während der Follikelphase ist die Konzentration im Serum gering. Mit dem LH-Gipfel kurz vor der Ovulation steigt Progesteron leicht an, danach bildet das Corpus luteum groβe Mengen Progesteron.

Progesteron wird aus Pregnenolon gebildet, katalysiert von der 3β-Hxdroxysteroid-Dehydogenase im Corpus luteum, während der Schwangerschaft in der Plazenta und auch in der Nebennierenrinde auf dem Wege zur Synthese von Androgenen und Mineralokortikoiden. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide.

Progesteron bewirkt die sekretorische Umwandlung des Endometriums und bei Eintritt einer Schwangerschaft dient es der Erhaltung des dezidual umgewandelten Endometriums. Das Corpus luteum bildet bis zur achten Schwangerschaftswoche Progesteron, dann übernimmt die Plazenta diese Funktion /1/.

37.6.1 Indikation

  • Nachweis einer Ovulation.
  • Beurteilung der Corpus luteum-Funktion.
  • Beurteilung der Frühschwangerschaft.

37.6.2 Bestimmungsmethode

Progesteron ist zu über 90 % im Serum und Plasma an Proteine gebunden. Bei Verwendung kommerzieller Immunoassays wird Progesteron durch im Kit vorhandene Reagenzien aus der Proteinbindung freigesetzt. Eingesetzt werden heterogene Immunoassays.

37.6.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma, Speichel: 1 ml

37.6.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.6-1 – Referenzbereiche für Progesteron.

37.6.5 Bewertung

Progesteron erreicht 6–8 Tage nach der Ovulation maximale Werte und fällt etwa 3 Tage vor der Menstruationsblutung steil ab. Auf Grund seines thermogenetischen Effekts bewirkt Progesteron einen Anstieg der Basaltemperatur. Die Beurteilung der Progesteronwerte wird bei Vorliegen einer Basaltemperaturkurve erleichtert. In der Schwangerschaft kommt es zu einem kontinuierlichen Progesteronanstieg von SSW 5–40 um den Faktor 10–40.

Erkrankungen und Zustände mit veränderten Werten von Progesteron zeigt Tab. 37.6-2 – Erkrankungen und Zustände mit veränderter Progesteronkonzentration.

37.6.6 Hinweis

Stabilität: Bei 4–8 °C eine Woche, Postversand innerhalb 24 h ungekühlt möglich.

Literatur

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37.7 Sexualhormon-bindendes Globulin

Sexualhormon bindendes Globulin (SHBG) ist ein Glykoprotein mit hoher Affinität zu 17β-Hydroxysteroid-Hormonen wie Testosteron und 17β-Östradiol. SHBG im Plasma liefert Hormone zu den Zielgeweben. Die Bestimmung von SHBG ist bedeutsam zur Abklärung von Störungen des Stoffwechsels von Testosteron und 17β-Östradiol und ermöglicht die Unterscheidung von Patienten mit veränderter Hormonkonzentration von denjenigen mit normalen Werten /1/.

37.7.1 Indikation

Die Bestimmung von SHBG hat Bedeutung erlangt besonders in Assoziation mit der Bestimmung von Testosteron, z.B. wenn dessen Konzentration nicht mit dem klinischen Bild vereinbar ist, in Fällen:

  • Klinisch deutlicher Androgenisierung bei im Referenzbereich liegendem Testosteron.
  • Testosteron ist erhöht, klinisch aber keine Anzeichen einer Androgenisierung.
  • Klinisch Hypogonadismus, aber normaler Testosteron-Wert.

37.7.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, meist nach dem Sandwich-Prinzip /2/. Die Kalibratoren der kommerziellen Tests sind angeglichen an den 1st International Standard for Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), WHO code 95/560 des National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC).

37.7.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma, Speichel: 1 ml

37.7.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.7-1 – Referenzbereiche für SHBG.

37.7.5 Bewertung

Die Konzentration von SHBG zeigt eine hohe interindividuelle Variabilität /3/. Bei postmenopausalen Frauen sind das Alter, die Einnahme vom Östrogenen, physische Aktivität und reguläres Trinken von Kaffee positiv mit dem SHBG-Wert korreliert, der Body mass index aber negativ.

37.7.5.1 Beziehung zwischen SHBG und Testosteron

Es besteht eine gute Korrelation zwischen der SHBG-Konzentration und dem Total-Testosteron aber eine sehr schwache zwischen freiem (bioverfügbarem) Testosteron und SHBG. Hohe SHBG-Werte sind demzufolge mit höheren Werten von Total-Testosteron assoziiert, bei gleichbleibender Produktion von Testosteron.

Die Konzentration von SHBG hat indirekt einen Effekt auf die Produktion von Testosteron. Nur die Konzentration des freien Testosteron übt eine negative Rückkopplung auf die LH-Sekretion aus. Bei Erhöhung der SHBG-Konzentration wird die des freien Testosterons vermindert. Das führt über eine verstärkte LH-Ausschüttung zur erhöhten Produktion von freiem Testosteron und von SHBG gebundenen Testosteron. SHBG beeinflusst aber kaum direkt die Konzentration des freien Testosterons /4/.

Leicht erhöhtes SHBG wird bei älteren Männern gemessen und soll eine Ursache des Hypogonadismus, resultierend aus einer verminderten Konzentration des freien Testosterons sein. Einige Untersucher sehen jedoch die Ursache eher in einer gestörten Rückkopplung zwischen freiem Testosteron und der LH-Sekretion /4/. Bei Männern mit Hypogonadismus und Infertilität wurde SHBG zusätzlich zum totalen Testosteron bestimmt zur Kalkulation des freien Testosterons. Bei Anwendung einer Konzentration des freien Testosteron zur definitiven Diagnose des biochemischen Hypogonadismus (unter 1,56 μg/l, 5,4 nmol/l) betrug die diagnostische Sensitivität 81 % bei einer Spezifität von 83 %. Die Bestimmung von totalem Testosteron korrigiert auf SHBG wurde durchgeführt und ergab eine akkuratere Diagnostik als das totale Testosteron allein /5/.

37.7.5.2 Ursachen einer erhöhten SHBG Konzentration

Hormonelle Kontrazeptiva, Antiepileptika, Hormonersatztherapie, Leberzirrhose, Hyperthyreose, Hypogonadismus, Gynäkomastie (Männer) /6/.

37.7.5.3 Verminderung der SHBG-Konzentration

Eine Verminderung der Konzentration von sHBG ist wahrscheinlich, wenn bei Frauen mit Symptomen einer Androgenisierung eine Erhöhung des Testosterons vermutet wird, aber die aus mindestens zwei Blutproben gemessenen Werte von Testosteron nicht erhöht sind. In diesen Fällen kann der freie Testosteronindex (FTI) weitere Hinweise geben. Die Berechnung des FTI ist wie folgt:

FTI (%) = (Total-Testosteron/SHBG) × 100

Die Konzentrationen werden in nmol/l gemessen. Die medianen Werte des FTI (%) betragen bei Männern um 45 und bei Frauen um 1,5.

Obesitas, Glucokortikoid-Therapie, Wachstumshormon-Therapie, Androgenisierung (Frauen), polyzystisches Ovarialsyndrom, Cushing-Syndrom, Hypothyreose, Akromegalie, Hyperprolaktinämie bewirken eine verminderte Konzentration von SHBG /6/.

37.7.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Im EDTA-Plasma werden um bis zu 50 % erniedrigte Werte vergleichend zum Serum gemessen.

Stabilität

Bei 20 °C 4 h, bei 2–8 °C 3 Tage.

37.7.7 Pathophysiologie

Androgene und Östrogene zirkulieren im Blut entweder ungebunden in freier Form oder an Proteine gebunden wie SHBG und Albumin. Während die Bindung an Albumin bei der Gewebspassage leicht dissoziiert, sind an SHBG gebundene Hormone aufgrund einer hohen Bindungsaffinität stark fixiert und deshalb für biologische Vorgänge nur schwer verfügbar. Das freie und das Albumin gebundene Hormon haben einen direkten Zugang zu den Zielgeweben und werden deshalb auch als bioverfügbare Fraktion bezeichnet.

Das SHBG ist ein Glykoprotein mit dem MG von 95 kDa und ein Homodimer, bestehend aus zwei identischen Untereinheiten. SHBG wird in der Leber gebildet und hat im Plasma eine Halbwertszeit von 7 Tagen. SHBG bindet gut planare C18-Steroide und C19-Steroide mit einer 17α-Hydroxylgruppe. Die Bindungsaffinität ist:

  • Sehr hoch für Dihydrotestosteron.
  • Hoch für Testosteron und 17β-Östradiol (E2).
  • Moderat für DHEA, Androstendion und Östriol.

SHBG regelt die Verfügbarkeit dieser Hormone für die Zielgewebe. Weitere Bindungs- und Transportproteine für Sexualsteroide sind das Cortikosteroid bindende Protein (CBG) und Albumin. Von den beim Mann im Plasma zirkulierenden Testosteron sind 44–65 % an SHBG, 33–50 % an Albumin und 3,5 % an CBG gebunden, nur 2–3 % sind frei /3/. Bei Frauen sind 66–78 % des Testosterons an SHBG und 20–30 % an Albumin gebunden. Durch die Bindung an SHBG wird die renale Clearance von Testosteron und E2 vermindert und in den Geweben die Konversion von Testosteron zu Androstendion verhindert (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). Auch verhindert SHBG, dass zu viel Testosteron an den intrazellulären Androgenrezeptor bindet und bioaktiv wirkt.

Bioverfügbares Testosteron

Im Blut zirkuliert Testosteron entweder frei oder an Proteine gebunden. Während an Albumin gebundenes Hormon bei der Gewebspassage dissoziiert und somit Testosteron freigesetzt wird, ist das bei Bindung an SHBG nicht der Fall. Freies Testosteron und Albumin gebundenes Testosteron werden deshalb als bioaktive Fraktion bezeichnet. Sie können in der Zelle direkt mit ihren korrespondierenden Rezeptoren reagieren und ihre biologische Wirkung entfalten.

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37.8 Testosteron (T)

Das Versagen der Testes zur Sekretion physiologischer Mengen an Testosteron und einer normalen Zahl an Spermien sind klinische Symptome des Hypogonadismus

37.8.1 Indikation

Beim Mann:

  • Verdacht auf primären oder sekundären Hypogonadismus.
  • Verdacht auf Late-onset hypogonadism.

Bei der Frau:

  • Äuβere Zeichen der Androgenisierung.
  • Verdacht auf Androgen bedingte Ovarialinsuffizienz.
  • Verdacht auf polyzystisches Ovarialsyndrom.

37.8.2 Bestimmungsmethode

Totales Testosteron

Immunoassays, Candidate reference method ist die LC-Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS) /1/.

Freies (bioaktives)Testosteron

Immunoassay zur Bestimmung von Total-Testosteron und SHBG und Anwendung des freien Testosteron Index oder die Sodergard-Formel (https://www.issam.ch/freetesto.htm). Andere Verfahren sind die vorherige Abtrennung des freien Testosteron durch Gleichgewichtsdialyse oder Ultrafiltration /2/.

37.8.3 Untersuchungsmaterial

Serum, morgendliche Blutentnahme: 1 ml

37.8.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.8-1 – Referenzbereiche für Testosteron.

37.8.5 Bewertung

Zur Bewertung einer Testosteronkonzentration, die aus einer um 9 Uhr entnommenen Serumprobe bestimmt wurde, können zur Diagnostik eines Hypogonadismus weitere Untersuchungen wie Prolactin, LH, FSH und Sexual-bindendes Globulin (SHBG) erforderlich sein, um einen sekundären Hypogonadismus auszuschlieβen /3/.

37.8.5.1 Testosteron beim männlichen Geschlecht

Beim männlichen Geschlecht sind zwei Phasen im Leben durch eine hohe Aktivität der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse charakterisiert, die Neonatalperiode und der Zeitraum während und nach der Pubertät. In den ersten 6 Lebensmonaten sind LH und Testosteron hoch und erreichen Werte im unteren Referenzbereich Erwachsener. Dann fallen LH und Testosteron stark ab und steigen erst wieder zu Beginn der Pubertät an /4/. Beim Erwachsenen sind beide Parameter hoch und bleiben das auch. Beim älteren Mann nimmt Testosteron leicht ab und SHBG leicht zu, ein Zustand der, wenn er zum Hypogonadismus führt, als Late-onset hypogonadism (LOH) bezeichnet wird.

Zu dieser Erkrankung und dem primären und sekundären Hypogonadismus siehe:

Mangel an Testosteron führt zur Abnahme der Lean body mass, der Muskelmasse und der Kraft. E2-Mangel bewirkt die Zunahme des Körperfetts und der Mangel beider die Abnahme der Sexualfunktion. Auch bei Männern mit Diabetes Typ 2 korrelieren Hypogonadismus und Erniedrigung der Testosteronwerte /5/.

In einer Studie /6/ wurde bei Männern im Alter von 20–50 J. über 16 Wochen durch Gabe von GnRH die endogene Testosteron-Synthese und durch Gabe eines Aromatase-Inhibitors die E2-Synthese supprimiert. Die Männer wurden in eine Placebogruppe und vier Gruppen für transdermale Testosteron-Supplementierung (1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g täglich) eingeteilt, eine Hälfte erhielt zusätzlich einen Aromatase-Inhibitor. Die Untersuchung zeigte folgende Befunde:

  • Die erektile Funktion, die Lean body mass und die Muskelmasse des Oberschenkels waren ab einem Testosteronwert von etwa 2 μg/l (7 nmol/l) reduziert. Eine Konzentration, die zur Testosteron-Supplementierung berechtigt.
  • Bei Testosteron-Werten von 2–4 μg/l (7–15 nmol/l) und E2-Werten ≥ 10 ng/l (36,7 pmol/l) bestand eine Verminderung des Sexual-desire score von 13 %, bei denjenigen mit einem E2-Wert < 10 ng/l sogar von 31 %. Gemessen wurde totales Testosteron mit einem Immunoassay und adaptiert an das Verfahren der LC-MS/MS.

37.8.5.2 Testosteron beim weiblichen Geschlecht

Oligomenorrhoe mit selektiver LH-Hypersekretion wird bei 6–8 % der Frauen beobachtet und häufig bestehen die Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms. Ein erheblicher Teil der Patientinnen hat die Symptome eines Hyperandrogenismus und erhöhte Konzentration von Testosteron /7/.

Zum Hyperandrogenismus bei Frauen siehe:

37.8.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Immunoassays ergeben bei Frauen falsch hohe und bei Männern falsch niedrige Testosteronwerte im Vergleich zur ID/GC-MS. Die Werte waren bei 10 verschiedenen Assays im Mittel 46 % zu hoch bei Frauen und bei Männern um 12 % zu niedrig /8/.

DHEAS interferiert bei einigen Immunoassays mit Testosteron. Die Testosteronwerte zeigten eine positive Korrelation mit der DHEAS-Konzentration /9/. So betrug bei Frauen mit Testosteronwerten von 5–7 nmol/l die Erhöhung durch DHEAS im Mittel 1,4 nmol/l /10/.

Bestimmung des freien Testosterons mittels Gleichungen

Bei Anwendung von vier verschiedenen Gleichungen zur Berechnung des freien Testosterons in männlichen Seren kam es zu einem Bias von 5,8–56 % /11/.

Stabilität

Bei 20 °C 4 h, bei 2–8 °C 3 Tage.

Richtigkeit

Testosteron-Immunoassays können Abweichungen von 200–500 % gegenüber der LC-MS/MS oder der ID/GC-MS haben. Wünschenswerte Spezifikationen für Impräzision, Bias und totaler Abweichung (Total error) sind jeweils: 4,7 %, 5,4 % und 13,1 % /13/.

37.8.7 Pathophysiologie

Testosteron (17β-Hydroxyandrostendiol) hat ein MG von 288 Da und wird beim Mann in den Leydig-Zellen der Testes und bei der Frau in kleinen Mengen im Ovar gebildet. Das Enzym 17β-Hydroxystroid-Dehydrogenase Typ 3 (17β-HSD3) katalysiert die Umwandlung von Andostendion zu Testosteron in den Testes Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden. Die Regulierung der Testosteron-Sekretion erfolgt durch LH.

Testosteron liegt im Plasma in verschiedenen Formen vor und hat deshalb unterschiedliche Bezeichnungen:

  • Total-Testosteron; es umfasst das an SHBG- und an Albumin gebundene Testosteron und das freie Testosteron.
  • Bioverfügbares Testosteron (Anteil am Total-T 35–52 %). Der Begriff beinhaltet das an Albumin gebundene Testosteron, das leicht vom Protein dissoziiert, und das freie Testosteron. Siehe auch Beitrag 37.7 – Sexualhormon-bindendes Globulin.
  • Freies Testosteron (Anteil am Total-Testosteron 2–3 %).

Testosteron beim männlichen Geschlecht

Testosteron wird beim männlichen Geschlecht in den Testes synthetisiert. In der Pubertät ist es verantwortlich für die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale wie Schambehaarung, Vergröβerung des Penis, Entwicklung der Libido und der erektilen Funktion. Die Menge an Testosteron zur Aufrechterhaltung der Lean body mass, der Fettmasse und der Muskelkraft variiert stark beim Mann. Der diurnale Rhythmus des Testosterons korrespondiert mit dem des LH. Die höchsten Konzentrationen werden morgens und die niedrigsten von 21–24 Uhr gemessen. Bei älteren Männern mit der Fragestellung Hypogonadismus, bei denen das Total-Testosteron normal sein kann, ist freies Testosteron aussagekräftiger als Total-Testosteron.

Testosteron beim weiblichen Geschlecht

Beim weiblichen Geschlecht beruht die physiologische Wirkung von Testosteron auf der Stimulierung der Scham- und der axillären Behaarung, auβerdem besteht ein Einfluss auf die Libido. In physiologischer Konzentration hat Testosteron keine spezifische Wirkung bei Frauen. Testosteron wird beim weiblichen Geschlecht in den Ovarien und den Nebennieren gebildet. Indikator für die Produktion von Androgenen der Nebennieren ist Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS).

Bei Frauen ist das Total-Testosteron im Plasma niedrig und erhöhte Konzentrationen sind weniger zuverlässig zu bestimmen als beim Mann. Deshalb wird zur Verifizierung und zur Differenzierung der Herkunft des Testosterons bei der Erstuntersuchung zusätzlich DHEAS mit bestimmt.

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37.9 Inhibin

Inhibin ist ein wichtiges Hormon der Reproduktionsbiologie. Die Ganulosazellen des Ovars und die Sertolizellen der Testes bilden Inhibin, das ein Gegenspieler des Hormons Activin ist. Activin A und B sind pleiotrope Hormone mit Einfluss auf die Proliferation, Differenzierung und Apoptose vieler verschiedener Zelltypen. Als ein Hormon, das die Bildung von FSH (nicht LH) und die Follikulogenese reguliert, ist Inhibin ein wichtiger Marker in der Beurteilung und dem Management der Infertilität und der Erfüllung des Kinderwunschs. Activin und Inhibin wirken über den Typ II Activin Rezeptor (ActRII). Inhibin blockiert die Actinaktivierung des Rezeptors zur Bildung von FSH. Betaglycan, ein Rezeptor assoziiertes Glykoprotein wirkt als Korezeptor bei der Bindung von Inhibin und erhöht dessen Bindungasaffinität /1/.

37.9.1 Indikation

  • Bewertung und Management der Infertilitäts- und Kinderwuschproblematik, besonders die Einschätzung der ovariellen Reserve.
  • Pränatales Screening auf Down-Syndrom im Quadruple-Test.

37.9.2 Bestimmungsmethode

Die Inhibine sind Heterodimere einer α-Untereinheit (βA- oder βB-Untereinheit). Die Inhibine werden als Vorläuferpoteine gebildet und erfahren eine Umwandlung in aktive Dimere bestehend aus einer α-Untereinheit und einer βA-Untereinheit (Inhibin A) oder einer βB-Untereinheit (Inhibin B) /1/.

Die Inhibin A- und Inhibin B-ELISA Immunoassays sind Sandwichassays. Angewendet werden monoklonale Fänger (capture) Antikörper gegen die anti-βA- oder anti-βB-Untereinheit und ein Detektionsantikörper, gerichtet gegen ein Peptid der α-Untereinheit, das mit alkalischer Phosphatase konjugiert ist /2/.

Ein kommerzieller Immunoassay misst Inhibin B unter Anwendung eines biotinilierten Detektionsantikörpers der gegen die α-Untereinheit gerichtet ist /3/.

37.9.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

37.9.4 Referenzbereich

Die Referenzintervalle eines kommerziellen Inhibin B-Tests sind:

  • Frauen: ≤ 341 pg/ml
  • Frauen 3. Zyklustag: ≤ 273 pg/ml
  • Frauen in der Postmenopause: ≤ 4 pg/ml
  • Männer: 25–325 pg/ml

37.9.5 Bewertung

Inhibine sind Glykoprotein-Hormone, die der TGFβ-Superfamilie angehören und aus zwei Untereinheiten bestehen, einer α-Untereinheit von 20 kDa und einer β-Untereinheit (13 kDa); beide sind durch eine Disulfidbrücke verbunden. Heterodimere aus einer α-Untereinheit und einer β-Untereinheit sind die aktive Form des Inhibins. Es gibt zwei Isoformen der β-Untereinheit, βA und βB und somit auch zwei Isoformon des aktiven 32 kDa Inhibinproteins, Inhibin A und Inhibin B /4/. Die inhibitorische Aktivität von Inhibin B ist höher als die von Inhibin A. Inhibine hemmen den Signal-Transduktionsweg von Activin und somit die Bildung von FSH im Hypophysenvorderlappen (HVL).

Inhibin ist ein gonadales Hormon, endokrin reguliert es die Aktivität der FSH bildenden Zellen des HVL herunter und parakrin hat es eine Wirkung auf die Follikelbildung des Ovars /5/ und die Steroidogenese /6/. Die Bildung von FSH wird durch Antagonisierung von Activin am gemeinsamen Rezeptor vermindert und somit die Bildung von Follikeln gestört. Gonadale gebildetes Activin und Inhibin regulieren die FSH Bildung. Activin wirkt stimulierend, Inhibin hemmend.

Die Konzentration von Inhibin im Serum ist nicht messbar nach Entfernung der Gonaden bei Männern und Frauen. Inhibin ist nicht nur messbar bei funktionstüchtigen Gonaden im Serum, sondern auch nachweisbar in anderen Organen wie Auge, Niere, Lunge, Knochenmark, HVL und den Nebennieren. Die Bedeutung von Inhibin in der Reproduktionsdiagnostik ist aufgeführt in Tab. 37.9-1 – Klinische Bedeutung der Bestimmung von Inhibin.

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37.10 Anti-Müller Hormon

Das Anti-Müller Hormon (AMH) is ein dimeres Glykoprotein und Mitglied der trans growth factor-β (TGF-β) Familie der Differenzierungsfaktoren. AMH war bisher vorwiegend bekannt als ein Differenzierungsfaktor der männlichen Sexualität. Jedoch haben sich viele Anwendungen für AMH in der Medizin ergeben, dass eine wichtige Indikation die Abschätzung der Anzahl antraler und präantraler Follikel des Ovars (ovarielle Reserve) in der Reproduktionsdiagnostik ist /1/.

37.10.1 Indikation

Es besteht die Annahme, dass AMH ein Marker ist /1/:

  • Zur Beurteilung der ovariellen Überstimulation bei der in-vitro Fertilisation.
  • Zum Timing der Menopause.
  • In der Beurteilung der ovarielle Reserve an Follikeln nach iatrogener Schädigung des Ovars.

AMH wird als ein Surrogatmarker zur Beurteilung der Anzahl antraler Follikel beim polycytischen Ovarialsyndrom (PCOS) vorgeschlagen.

37.10.2 Bestimmungsmethode

Immunoassay

Prinzp: AMH der Probe bildet einen Sandwich-Komplex mit einem biotinyliertem monoklonalen Antikörper und einem monklonalen Ruthenium markierten Antikörper. Beide Antikörper sind gegen Epitope von rekombinantem humanen AMH gerichtet. Nach der Zugabe von Streptavidin-Biotin überzogenen Mikropartikeln wird der Sandwich-Komplex an die Mikropartikel gebunden. Nicht gebundene Substanzen werden durch Waschen entfernt und die Chemilumineszenz der Mikropartikel gemessen.

37.10.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

37.10.4 Referenzbereich

Männer

  • 0,77–14,5 ng/ml (5,5–103 pmol/l) /2/

Frauen /2/

  • 20–24 Jahre: 1,22–11,7 ng/ml (8,71–83,6 pmol/l)
  • 25–29 Jahre: 0,89–9,85 ng/ml (6,35–70,3 pmol/l)
  • 30–34 Jahre: 0,58–8,13 ng/ml (4,11–58,0 pmol/l)
  • 35–39 Jahre: 0,15–7,49 ng/ml (1,05–53,5 pmol/l)
  • 40–44 Jahre: 0,03–5,47 ng/ml (0,19–39,1 pmol/l)
  • 45–50 Jahre: 0,01–2,71 ng/ml (0,07–19,3 pmol/l)

Angegeben sind die Perzentilen 2,5 and 97,5 des Elecsys AMH Plus Tests.

Umrechnung: ng/ml x 7,14 = pmol/l; pmol/l x 0,14 = ng/mL

37.10.5 Bewertung

Die Bestimmung von AMH ist bei verschiedenen Fragestellungen, die Reproduktion betreffend, von Bedeutung.

37.10.5.1 AMH bei Frauen

AMH wird spezifisch von Granulosazellen kleiner und groβer präantraler und antraler Follikel gebildet. Es hat eine dominante Rolle in der follikulären Phase zur Follikelauswahl im menstruellen Zyklus, denn es wirkt als follikulärer Wächter und stellt sicher, dass jeder heranwachsende Follikel (bis zu einem Durchmesser von 8 mm) wenig Östradiol produziert. Somit wird über einen ovariell hypophysären Dialog die Auswahl des dominanten Follikels, der eine Ovulation durchführen wird, sichergestellt /3/.

Während des menstruellen Zyklus fluktuiert AMH leicht aufgrund der hohen Variabilität an heranwachsenden Follikeln. Jedoch ist bei gleichaltrigen Frauen die intrarzyklische Variation mit 13 % sehr viel geringer als die interindividuelle Variation mit 73 % /4/. Die Konzentration von AMH ist während des menstruellen Zyklus relativ stabil, da der dominante Follikel und das Corpus luteum kein AMH sezernieren. Deshalb ist die Blutentnahme zur Bestimmung von AMH nicht an einen bestimmten Zyklustag gebunden.

AMH ist bei Mädchen jeden Alters im Unterschied zu anderen Sexualhormonen nachweisbar, steigt kontinuierlich an und kann somit ein Indikator der ovariellen Funktion präburtärer Mädchen sein.

Währen der Schwangerschaft nimmt die Konzentration von AMH kontinuierlich ab, postpartal ist sie aber erhöht /5/.

Die Konzentration von AMH zeigt eine vom Alter abhängige negative Korrelation zum Body mass index (BMI). Die Werte sind bei Personen mit erhöhtem BMI niedriger. Bei Frauen, die orale Antikonzeptiva einnehmen, ist die AMH Konzentration etwa 30 % niedriger als bei gleichaltrigen Frauen ohne orale Antikonzeptiva. Deshalb ist bei Frauen, die längerfristig orale Antikonzeptiva einnehmen der Wert von AMH kein Kriterium der ovariellen Reserve.

AMH ist ein bedeutsamer Marker zur Beurteilung der ovariellen Reserve bei:

  • Assisted reproductive technology (ART)
  • Schädigung des Ovars im Rahmen einer Chemotherapie, Radiotherapie oder chirurgischen Behandlung
  • Einem polycystischen Ovarialsyndrom.

Siehe Tab. 37.10-1 – Klinische Bedeutung der Bestimmung von Anti-Müller Hormon.

37.10.5.2 AMH in der Pädiatrie und bei Jugendlichen

Die Bestimmung von AMH ist beim männlichen Geschlecht ein diagnostischer Marker der Funktion der Sertoli-Zellen. Die Konzentration von AMH ist niedrig bei Kindern mit hypogonadotrophen Hypogonadismus (nimmt bei Behandlung mit FSH zu), beim frühkindlichen Hypogonadismus und beim Klinefelter Syndrom ab der Mitte der Pubertät. Bei Jungen mit nicht palpablen Hoden ist die Bestimmung von AMH wichtig zur Unterscheidung von Kryptorchismus und Anorchismus und zur Differenzierung dysgenetischer Störungen der Sexualentwicklung von Störungen, die durch einen Mangel der Synthese oder einer reduzierten Wirkung von Testosteron bedingt sind /6/.

37.10.6 Hinweise und Störungen

Probe

EDTA-Plasma ist zur Bestimmung von AMH ungeeignet.

Bestimmungsmethode

Da die kommerziellen AMH Assays unterschiedliche Antikörperpaare und unterschiedliche Kalibratoren anwenden, unterscheiden sich die mit verschiedenen Assays gemessenen Resultate deutlich.

Stabilität

3 Tage bei 20–25 °C, 5 Tage bei 2–8 °C.

37.10.7 Pathophysiologie

AMH ist ein homodimeres Glykoprotein und ein Mitglied der transforming growth factor β Familie. Das Gen ist auf dem Chromosom 19 p 13.3 lokalisiert und enthält 5 Exone. Das Hormon bindet an den Rezeptor AMHRH, der auf Zielorganen wie dem Müllerschen Gang, den Sertolizellen der Hoden und den Granulosazellen des Ovars lokalisiert ist /1/. Zur Struktur vom AMH siehe Abb. 37.10-1 – Prozessierung von AMH.

AMH wird auch als das Müllarian inhibiting hormone bezeichnet. Der Müllersche und der Wolfsche Gang sind beide beim noch nicht differenzierten Embryo vorhanden.

Beim männlichen Embryo sezernieren die Sertolizellen AMH, das eine Rückbildung des Müllerschen Ganges bewirkt. Aus dem Wolfschen Gang entwickeln sich die Nebenhoden und die Samenbläschen unter dem Einfluss von Testosteron. AMH wird kontinuierlich bis zur Pubertät gebildet und fällt dann mit der Synthese von Testosteron rasch ab /78/.

Beim weiblichen Embryo entwickelt sich in Abwesenheit von AMH aus dem Müllerschen Gang der Uterus, die Eileiter und Teile der Vagina. Weibliche Neugeborene haben eine etwa 35 fach niedrigere AMH Konzentration im Serum als männliche /78/.

Frauen werden mit einer bestimmten Anzahl an Primordialfollikeln geboren. Sie ruhen in einem Zustand der Meiose II, bis sich verschiedene Stadien der Reifung mit Beginn der Pubertät entwickeln. Die Quantität und Qualität der Primordialfollikel bestimmen die ovarielle Reserve. Ruhende Primordialfollikel bilden kein AMH. Jedoch, sobald sie zur Weiterentwicklung vorgesehen sind, bilden sie AMH. Dies wird in den Granulosazellen von kleinen und präantralen Follikeln und kleinen antralen Follikeln gebildet. AMH hemmt die Auswahl der antralen Follikel zur Entwicklung eines präovulatorischen Follikels. Sobald aber ein Follikel den FSH bildenden Status erreicht (large antral stage > 8–10 mm Durchmesser) und zum dominanten Follikel ausgewählt wurde, wird die Bildung von AMH eingestellt. Das unterstützt die Rolle von AMH als ein Regulator, sowohl der initialen als auch der zyklischen Rekrutierung von Follikeln durch Begrenzung ihrer FSH Sensitivität /9/. Siehe auch Abb. 37.10-2 – AMH-Wirkung am Ovar.

Insgesamt hemmt AMH das FSH induzierte präantrale Follikelwachstum und somit auch die Bildung von Östradiol. Auch ist AMH in die Feinabstimmung einer Balance zwischen Östradiolsynthese durch antrale Follikel und die Gonadotropinbildung der Hypophyse involviert zur Sicherstellung, dass die Ovulation exakt zum rechten Zeitpunkt erfolgt. Es wird vermutet dass AMH eine Rolle in der Herabregulierung der aromatischen Kapazität der Granulosazellen bis zum Zeitpunkt der Ovulation spielt.

In Abwesenheit von AMH, werden die primordialen Follikel schneller rekrutiert, mit der Folge, dass schon in jungen Jahren der Follikelpool der Ovarien entleert ist. Die AMH-Konzentration nimmt mit zunehmendem chronologischen Alter ab. Bei Frauen wurde vom 21. Lebensjahr an eine jährliche Abnahme von 5,6 % berechnet /10/.

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37.11 Kisspeptin

Die Kisspeptine sind eine Gruppe von Neuropeptiden die oberhalb des Gonadotropin releasing hormones (GnRH) als übergeordnete Mediatoren der reproduktiven Achse wirken. Kisspeptin ist in die Reproduktion involviert, in dem es die Lücke zwischen den Sexualsteroiden und dem Rückkopplungsmechanismus, der die Bildung von GnRH kontrolliert, überbrückt /1/. Exogenes Kisspeptin oder Kisspeptinrezeptor-Agonisten stimulieren eine GnRH Antwort sowohl bei Gesunden, als auch bei Personen mit einer Störung der Reproduktion. Die Gabe von Kisspeptin stimuliert die endokrine Kaskade bei Frauen und Männern /2/.

37.11.1 Indikation

In der Kombination mit Agonisten von Kisspeptin zur Untersuchung und Lokalisation von Störungen der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse und zur Abschätzung des gonadalen Potentials von infertilen Personen /3/.

37.11.2 Bestimmungsmethode

Enzymimmunoassay /4/: Verschiedene Assays sind kommerziell verfügbar.

37.11.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

37.11.4 Referenzbereich

Siehe die Angaben des Herstellers, einige Tests haben ein Referenzintervall im Bereich von 0,2 bis 2 ng/ml, andere geben Werte um das 10–100 fache an.

37.11.5 Bewertung

Kisspeptine sind wichtig zur Entwicklung der Pubertät und zur Regelung der Ovulation von sexuell reifen Frauen, da sie die hypothalamisch-hypophysäre-gonadale Achse (HPO-Achse) beeinflussen /5/. Die pulsatile Sekretion von GnRH und somit der Hormone FSH und LH reguliert die HPO-Achse in der Pubertät und erhält weiterführend die zyklische Funktion des Ovars im Erwachsenenalter aufrecht. Bei der Frau wird die GnRH-Sekretion über eine negative Rückkopplung durch Östradiol im Serum, das vom ovariellen Follikel abgegeben wird, moduliert. Ein wichtiges Fakt ist, dass im Vergleich zu den Geweben die GnRH-Neurone den Östrogenrezeptor-α nicht exprimieren /6/. Der Regulator, der das bewerkstelligt und eine positive oder negative Reaktion auf den Östrogenrezeptor-α durchführt, ist Kisspeptin (KISS1), das über seinen Rezeptor (KISS1R) die Freisetzung von GnRH reguliert. Inaktivierende Mutationen von KISS1 oder KISS1R können einen hypogonadotrophen Hypogonadismus bewirken /5/.

Die Applikation von Kisspeptin stimuliert die GnRH induzierte LH-Freisetzung bei gesunden Männern /7/. Bei postmenopausalen Frauen zeigte die kontinuierliche Gabe von Kisspeptin einen Anstieg der LH-Pulsamplitude in Abhängigkeit von der Östradiolkonzentration im Serum /2/.

HCG ist der häufig angewendete Stimulator zur Reifung der Oozyten. Aber ein Nachteil ist das Überstimulations-Syndrom (OHHS, ovarian hyperstimulation syndrome) /8/. Kisspeptin-54 kann als Trigger der ovariellen Stimulation eingesetzt werden. Es induziert die Expression von Genen, zur ovarielle Steroidgenese der luteinisierenden Granulosazellen und somit die Rezeptoren von FSH und LH/hCG, das Steroid-regulierende Protein, die Aromatase, die Östrogen-Rezeptoren, die 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase und von Inhibin A triggern im Vergleich zu den traditionellen Reifungstriggern. Kisspeptin aktiviert aber nicht die Marker, die bei hCG Stimulation ein OHHS bewirken. In einer Studie /8/ erhielten Frauen, die sich einer in-vitro Fertilisation zur Behandlung eines Kinderwunsches unterzogen, entweder hCG oder Kisspeptin-54 als Trigger der Oozytenreifung. Die LH bildenden Granulosazellen von Frauen, die Kisspeptin erhielten hatten eine 8–14 fache Zunahme der Expression des FSH-Rezeptors und eine 2–2,5 fache Zunahme der Expression des LH/hCG-Rezeptors im Vergleich zu Frauen, die nur hCG und einen GnRH Agonisten erhalten hatten. Kisspeptin-54 hatte keinen Einfluss auf ein die OHSS verursachendes Gen.

Nach intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) kann die Bestimmung von Kisspeptin am hCG-Tag (klinische Schwangerschaft, β-hCG von > 25 IU/L) als ein Indikator des Behandlungserfolgs dienen. In diesem Falle sind ist Kisspeptin höher als bei Nicht-Schwangeren mit β-hCG < 25 IU/L /9/.

Frauen mit PCOS haben erhöhte Konzentrationen von Kisspeptin. In einer Studie /10/ waren die Werte von Kisspeptin negativ korreliert mit FSH und positiv mit der Konzentration von totalem Testosteron und von DHEAS.

37.11.6 Hinweise und Störungen

Das Gen KISS1 kodiert den Vorläufer von Kisspeptin, ein Protein, bestehend aus 145 Aminosäuren. Das Protein wird proteolytisch in Fragmente unterschiedlicher Gröβe gespalten. Kisspeptin-54 ist das wesentliche Fragment, während die anderen Fragmente aus 13 (Kisspeptin 13)-, 10 (Kisspeptin 10)- und 14 (Kisspeptin 14)-Aminosäuren bestehen. Die kommerziell verfügbaren Kisspeptin-Assays messen unterschiedliche Formen von Kisspeptin, deshalb sind die Ergebnisse nicht vergleichbar.

37.11.7 Pathophysiologie

Kisspeptin umfasst eine Gruppe von Polypeptidhormonen unterschiedlicher Länge, die vom Produkt des Gens Kiss1 abgespalten werden. Die Peptide des Kisspeptins haben eine gemeinsame carboxyterminale Sequenz, die erforderlich ist, um an den Kisspeptin-Rezeptor zu binden. Sezerniert von Neuronen des Hypothalamus aktiviert Kisspeptin seine korrespondierenden Rezeptoren was zur Freisetzung von GnRH führt. GnRH stimuliert die gonadotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens zu Bildung von FSH und LH. Beide Hormone stimulieren die Gonaden zur Freisetzung von Östradiol und Progesteron bei der Frau und von Testosteron beim Mann. Kisspeptin ist auch in anderen Regionen des Gehirns nachweisbar und spielt eine Rolle in der Prozessierung von Sexualität und emotionalen Angelegenheiten /11/.

Kisspeptin wird im Nucleus arcuatus (ARC) und dem anteroventralen und periventrikulären Nucleus (AVPV) des Vorderhirns gebildet. Östradiol und Testosteron regulieren die KISS1 Genexpression im ARC und AVPV. Während Östradiol und Testosteron die KISS1 mRNA im ARC herunter regulieren, werden diese im AVPV hoch reguliert. Somit scheinen die Kisspeptin-Neurone im ARC an der negativen Rückkopplung der Gonadotropin Sekretion beteiligt zu sein während die Neurone des AVPV zum präovulatorischen Gonadotropin Anstieg bei der Frau beitragen /12/.

Zum Zeitpunkt der Pubertät nehmen das hypothalamische Kisspeptin und seine Rezeptoren stark zu, was vermuten lässt, das neuroendokrine Ereignisse ablaufen, die den Beginn der Pubertät einleiten /12/.

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12. Hussain MA, Song WJ, Wolfe A. There is kisspeptin–and then there is kisspeptin. Trends Endocrinol Metab 2015; 26 810: 564–72.

Tabelle 37.1-1 Produktionsraten von Sexualsteroiden bei Frauen /6/. Angabe in mg/24 h

Hormon

Repro­duktives Alter

Post­meno­pausal

Ablation der Ovarien

Androstendion

2–3

0,5–1,5

0,4–1,2

DHEA

6–8

1,5–4

1,5–4

DHEAS

8–16

4–9

4–9

Testosteron

0,2–0,25

0,05–0,18

0,02–0,12

Östrogene

0,350

0,045

0,045

DHEA, Dehydroepiandrosteron, DHEAS, Dehydroepiandrosteronsulfat

Tabelle 37.1-2 Serumkonzentrationen von Sexualsteroiden bei Frauen /6/

Hormon

Prämenopause

Postmenopause

Östradiol

40–400 ng/l

10–20 ng/l

Östron

30–200 ng/l

30–70 ng/l

Testosteron

200–800 ng/l

150–700 ng/l

Androstendion

600–3.000 ng/l

300–1.500 ng/l

Tabelle 37.2-1 Laboruntersuchungen zur Diagnostik von Störungen der Ovarialfunktion

Hormonuntersuchungen

  • Prolactin*
  • Follikel stimulierendes Hormon (FSH)* Luteinisierendes Hormon (LH)
  • Östradiol (E2)
  • Progesteron, 17OH-Progesteron
  • Testosteron*, Androstendion
  • Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS)
  • TSH*

Funktionstests

  • Gestagen-Test
  • Östrogen-Gestagen-Test
  • GnRH-Test
  • ACTH-Test

* Initiale Untersuchungen bei Amenorrhoe

Tabelle 37.2-2 Funktionstests bei Störung der Ovarialfunktion 

Funktionstest

Durchführung und Interpretation

Gestagen-Test

Indikation: Abklärung einer Amenorrhoe nach Ausschluss einer Gravidität und Ausschluss anatomischer Ursachen.

Prinzip: Einnahme eines Gestagens über 10–12 Tage wandelt das Endometrium sekretorisch um, so dass es bei Entzug zu einer Blutung kommt.

Durchführung: 10–12 tägige Einnahme eines Gestagens in der Transformationsdosis.

Interpretation: Der Test ist positiv, wenn es innerhalb weniger Tage nach Beendigung der Medikation zu einer Blutung kommt, denn ein durch ausreichende basale Östrogenproduktion stimuliertes Endometrium wurde durch das verabreichte Gestagen sekretorisch umgewandelt. Der positive Gestagen-Test weist somit auf eine ausreichende Östrogenproduktion der Ovarien hin. Eine Östrogensubstitution ist bei positivem Gestagen-Test nicht erforderlich.

Östrogen-Gestagen-Test

Indikation: Wird bei negativem Gestagen-Test durchgeführt, wenn die Fragestellung einer Ovarialinsuffizienz besteht.

Prinzip: Besteht eine Ovarialinsuffizienz wird durch die Zufuhr von Östrogen und Gestagen ein sekretorisches Endometrium aufgebaut.

Durchführung: Einnahme eines Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparates, z.B. einer Kombination aus natürlichem Östrogen und Gestagen, bzw. eines oralen Zweiphasen-Ovulationshemmers über 3 Wochen.

Interpretation: Kommt es nach Absetzen des Präparates zu keiner Blutung ist der Test positiv. Ein solches Ergebnis nach negativem Gestagen-Test weist auf eine Ovarialinsuffizienz hin, die dann durch die Bestimmung von FSH in primäre und sekundäre differenziert wird. Beachtet werden muss, dass durch Fehlen des Uterus oder eines reaktionsfähigen Endometriums oder durch Behinderung des Abflusses des Blutes auf Grund anatomischer Anomalie der Test falsch positiv sein kann.

GnRH-Test beim weiblichen Geschlecht

Indikation: Beurteilung des Schweregrades einer Gestagen-Test negativen Amenorrhoe und Verdacht auf eine hypophysär-hypothalamische Störung.

Prinzip: GnRH stimuliert die hypophysäre Freisetzung von FSH und LH. Erfolgt diese nicht, liegt eine hypothalamische Störung vor.

Durchführung: Entnahme einer Blutprobe und danach sofortige Gabe von 25 μg GnRH als Bolus i.v., Entnahme einer weiteren Blutprobe 30 min später. Aus beiden Blutproben werden FSH und LH bestimmt.

Interpretation: Beim Erwachsenen resultiert ein LH-Anstieg um das 2–8 fache des Basalwerts, beim FSH um das 2–3 fache. Bei Kindern in der Pubertät gilt ein Anstieg um das Doppelte des jeweiligen Basalwerts als normal. Kein oder ein zu geringer Anstieg spricht für eine hypothalamische Störung.

Der Test ist gut geeignet:

  • Zur Differenzierung zwischen hypothalamisch und hypophysär bedingter Ovarialinsuffizienz. Wird bei negativem Ergebnis der Test nach einwöchiger pulsatiler GnRH-Gabe wiederholt, kann definitiv zwischen hypothalamischer Ätiologie (LH/FSH-Anstieg dann nachweisbar) und hypophysärer Ätiologie (LH/FSH-Anstieg dann auch nicht nachweisbar) und der Ovarialinsuffizienz unterschieden werden.
  • Zur Differenzierung zwischen konstitutioneller Entwicklungsverzögerung (LH-/FSH-Anstieg nachweisbar) und hypogonadotropem Hypogonadismus (LH-/FSH-Anstieg nicht nachweisbar).
  • Bei der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz wird ein überschieβender Anstieg von FSH und LH beobachtet. Häufig sind schon die basalen LH-Werte erhöht /4/.
  • Zur Untersuchung von Kindern mit Pubertas praecox (z.B. beim Auftreten von sekundären Geschlechtsmerkmalen vor dem 8. Lebensjahr bei Mädchen und vor dem 9. bei Jungen). Bei Mädchen mit einer zentralen Pubertas praecox sind sowohl die basalen als auch die stimulierten LH-Werte höher als normal, während von FSH nur die basalen Werte erhöht sind. Die stimulierten FSH-Werte zeigen demgegenüber die gleichen Werte wie bei regulär pubertierende Mädchen.

ACTH-Test

Indikation: Ausschluss eines adrenalen Enzymdefekts bei Hirsutismus.

Durchführung: In der 1. Zyklushälfte um 800 Uhr nüchtern Entnahme einer Blutprobe zur Bestimmung von 7α-Hydroxyprogesteron. Gabe von 250 μg ACTH i.v., Entnahme einer zweiten Probe nach 60 min.

Interpretation: Normal, wenn die 17α-Hydroxyprogesteron-Differenz zwischen erster und zweiter Entnahme unter 2,5 μg/l beträgt. Für einen klassisches oder nicht klassisches adrenogenitales Syndrom spricht ein Anstieg des 17α-Hydroxyprogesteron auf ≥ 10 μg/l. Die Durchführung in der ersten Zyklushälfte ist wichtig, da 17α-Hydroxyprogesteron mit Progesteron kreuzreagiert.

Tabelle 37.2-3 Klinik und Labordiagnostik bei Zyklusstörungen

Oligomenorrhoe: Blutungen im Abstand von 33–90 Tagen werden als Oligomenorrhoe bezeichnet (weniger als 9 Menses pro Jahr). Häufig liegt eine Störung der Follikelreifung mit nachfolgender Anovulation vor. Nicht selten bestehen sonographisch polyzystische ovarielle Veränderungen und der Verdacht auf ein polyzystisches Ovarialsyndrom (PCO). Häufige Ursache der Oligomenorrhoe sind die Hyperandrogenämie und die Hyperprolaktinämie mit anteilig jeweils von etwa 25 %. Ausgeschlossen werden müssen neben der Hyperprolaktinämie eine Störung der Schilddrüsenfunktion. Bei ausgeprägten Virilisierungserscheinungen wird die Bestimmung von 17α-Hydroxyprogesteron zum Ausschluss eines 21-Hydroxylase-Mangels empfohlen (siehe Beitrag 34.5 – 17α-Hydroxyprogesteron).

Labordiagnostik: FSH über 12 IU/l, LH unter 2 IU/l, andere mögliche Befunde sind Prolactin über 600 mIU/l, Testosteron über 0,6 μg/l, DHEAS über 3.500 μg/l, TSH unter 0,4 mIU/l oder über 4,5 mIU/l. Bei Verdacht auf polyzystisches Ovarialsyndrom wird die Bestimmung von SHBG empfohlen. Werte unter 15 nmol/l sind für das polycystische Ovarialsyndrom typisch.

Polymenorrhoe: Die Zykluslänge ist unter 25 Tage und tritt häufig in Kombination mit Hyper- oder Hypomenorrhoe in der peripausalen Phase auf. Ätiologisch liegt vielfach eine chronische Anovulation mit Follikelpersistenz vor. Vorrangiges Ziel ist der Ausschluss einer durch das beginnende Klimakterium verursachten Ovarialinsuffizienz.

Labordiagnostik: Blutentnahme in der zweiten Zyklusphase, FSH über 12 IU/l, E2 unter 40 ng/l bei Perimenopause. Differentialdiagnostisch wichtig ist die Bestimmung von Prolactin.

Amenorrhoe: Amenorrhoen von mindestens 3 Monaten haben 3–5 % der erwachsenen Frauen, wobei ein Prozentsatz von 11 % über Oligomenorrhoen von kürzerer Dauer berichtet. Unter hypergonadotropen Bedingungen tritt die Menopause früher ein (bei 5 % vor dem 45. Lj.). Der hypoandrogene Hypogonadismus oder die hypothalamische Ovarialinsuffizienz wird bei 2–5 % der erwachsenen Frauen beobachtet /4/.

Primäre Amenorrhoe: Per definitionem liegt eine primäre Amenorrhoe beim Nicht Eintreten der Menarche bis zum 16. Lj. vor.

Sekundäre Amenorrhoe: Von einer sekundären Amenorrhoe wird bei Ausbleiben der Regelblutung über mehr als 4 Monate gesprochen. Bei Sterilitätspatientinnen und denjenigen mit Kinderwunsch ist die Amenorrhoe ein seltenes Ereignis. Voraussetzung für jede Diagnostik ist der vorherige Ausschluss einer Schwangerschaft.

Die sekundäre Amenorrhoe kann auf einer Vielzahl von Ursachen beruhen, z.B. einem schlecht eingestellten Diabetes mellitus, der Coeliakie, Magersucht, emotionalem Stress, vorangegangener Chemo- oder Strahlentherapie. Es gibt aber vier wesentliche Ätiologien: Primäre Ovarialinsuffizienz, hypothalamische Amenorrhoe, Hyperprolaktinämie, polyzystisches Ovarialsyndrom.

Labordiagnostik: Ovarielle (primäre) Störungen sind durch eine deutliche FSH-Erhöhung erkennbar, zentral bedingte (sekundäre) Amenorrhoen durch niedrig-normale Werte von FSH und LH und eine niedrige E2-Konzentration. Differentialdiagnostisch wichtige Untersuchungen sind Prolactin, Testosteron, DHEAS und TSH.

Primäre Ovarialinsuffizienz (pO): Eine pO liegt vor, wenn Frauen im Alter unter 40 J. eine Amenorrhoe von mindestens 4 Monaten haben und der FSH-Wert im Menopausenbereich (über 20 IU/l) liegt. Im Unterschied zur Menopause haben 50 % der Frauen mit pO intermittierend und unvorhersehbar eine ovarielle Funktion und 5–10 % gebären noch ein Kind nach Diagnosestellung /3/. Die pO ist entweder die Folge einer Follikeldepletion oder einer Follikeldysfunktion. Bei der Dysfunktion verhindert ein pathologischer Prozess wie beispielsweise die FSH-Rezeptormutation die Entwicklung des Follikels. In den meisten Fällen hatten die Frauen eine normale Pubertät und reguläre Menses. Dann plötzlich haben die Monatsblutungen abrupt gestoppt. Bei einigen Frauen sind sie nach der Schwangerschaft oder nach Absetzen oraler Ovulationshemmer nicht mehr in Gang gekommen. In 90 % der Fälle bleibt die Ursache der pO unbekannt. Die 46, XX pO-Insuffizienz, die spontan oder im Rahmen eines Syndroms (Liste siehe Lit. /3/) auftritt oder Mutationen in einzelnen Genen (FMR1-Prämutation), machen einen Teil der Ursachen aus. Auch besteht in 10–15 % eine positive Familienanamnese zu betroffenen erstgradigen Verwandten und auch zu deren Autoimmunerkrankungen (Hypothyreose, NNR-Insuffizienz, Hypoparathyreoidismus).

Labordiagnostik: HCG-Test zum Ausschluss einer Schwangerschaft, FSH, Prolactin. Ist der FSH-Wert im Menopausenbereich, sollte er einen Monat später wiederholt werden zusammen mit der Bestimmung von E2. Die Durchführung des Gestagen-Tests wird nicht empfohlen, da bis zu 50 % der Frauen trotz pO und FSH-Werten im Postmenopausenbereich eine Entzugsblutung haben.

Hypothalamisch-hypophysäre Ovarialinsuffizienz: Es liegt eine hypogonadotrope Ovarialinsuffizienz vor. Die Aktivität des hypothalamischen Pulsgenerators ist gestört. Somit ist die reguläre Freisetzung der Gonadotropine auf Grund des Verlusts der normalen pulsatorischen Ausschüttung von GnRH nicht mehr gewährleistet. Ein Teil der Patientinnen hat psychische Störungen, andere sind Leistungssportler und wieder andere haben eine stärkere Gewichtsabnahme, manche einen intrakraniellen raumfordernden Prozess. Auf Grund einer niedrigen E2-Konzentration haben die Patientinnen ein osteoporotisches und hyperlipidämisches Risiko /67/.

Labordiagnostik: FSH unter 20 IU/l, LH unter 1 IU/l, E2 unter 30 ng/l.

Hyperprolaktinämie: Hyperprolaktinämien über 1.000 mIU/l hemmen den hypothalamischen GnRH-Pulsgenerator. Als Folge resultiert mit zunehmenden Prolactinwerten eine Störung des ovariellen Zyklus, beginnend als Lutealinsuffizienz und endend als hypogonadotrophe Ovarialinsuffizienz. Siehe weiterführend Kapitel 36 – Prolactin (PRL).

Polycystisches Ovarialsyndrom (PCOS): Das PCOS ist eine häufige hormonelle Störung mit einer Prävalenz von 5–10 %. Ein PCOS liegt vor, wenn im Ultraschall polyzystische Ovarien diagnostiziert werden und zusätzlich mindestens einer der folgenden Befunde /8/:

  • Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe.
  • Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Akne, Alopecie) oder Hyperandrogenämie (Erhöhung des freien oder totalen Testosterons).

Ausgeschlossen werden müssen andere Ursachen wie Hyperprolaktinämie, nicht klassische kongenitale adrenale Hyperplasie, Cushing-Syndrom, Androgen sezernierender Tumor, Akromegalie.

Pathophysiologie: LH reguliert die Androgensynthese der Thekazellen, FSH ist verantwortlich für die Aromataseaktivität der Granulosazellen. Es wird angenommen, dass eine verstärkte GnRH-Pulsatilität für die LH-Synthese besteht und somit vermehrt Androgene und vermindert E2 gebildet wird (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). Es ist noch unklar, ob die verstärkte GnRH-Pulsfrequenz auf einer intrinsischen Abnormalität des Pulsgenerators beruht oder auf einer Verminderung von Gestagenen, die eine hemmende Wirkung auf die LH-Pulsationen haben.

Klinik: Die Patientinnen haben eine Oligo- oder Amenorrhoe und anovulatorische Zyklen können zu dysfunktionellen uterinen Blutungen und reduzierter Fertilität führen. Die äuβeren Symptome können sein: Hirsutismus, Akne, androgene Alopecie, ein Teil der Frauen ist übergewichtig, wobei Fettsucht wiederum als ein Initiator des Syndroms angesehen wird, da sie allein schon metabolische und reproduktive Störungen verursachen kann. Die ersten Symptome bilden sich schon zum Zeitpunkt der Menarche aus, aber auch nach der Pubertät, getriggert durch Umgebungsfaktoren wie Übergewicht. Die Konsequenzen des PCOS jenseits der gonadotropen Achse sind Obesitas, verminderte Glucosetoleranz oder Diabetes mellitus Typ 2, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit und Thrombosen, Schlafapnoe und eine Assoziation zu Krebserkrankungen.

Labordiagnostik: LH ist erhöht, Testosteron erhöht und E2 vermindert. Da die LH-Konzentration im Verlauf des Zyklus schwankt, wird von einigen Untersuchern konstatiert, dass eine LH-Erhöhung zum Nachweis des PCOS nicht erforderlich ist. In einer Studie /9/ wurden die Befunde bei hypothalamischer Ovarialinsuffizienz (HO) mit denjenigen von HO+PCOS verglichen. Bei nahezu gleichen Werten von FSH (4–5 IU/l) und E2 (31 ± 14 ng/l) zeigten die LH-Werte und Testosteronwerte signifikante Unterschiede (HO: LH 3,1 ± 2,6 IU/l, Testosteron 322 ± 142 ng/l; HO + PCOS: LH 7,7 ± 7,5 IU/l, Testosteron 539 ± 307 ng/l).

Androgenisierung: Die klinischen Zeichen eines Androgenexzesses können vor der Menopause auftreten oder danach in Folge des normalen Alterungsprozesses. Erst der Nachweis einer Hyperandrogenämie durch Laboruntersuchungen bestätigt den Androgenexzess /10/.

Differentialdiagnostisch müssen folgende Zustände und Erkrankungen berücksichtigt werden:

  • Adipositas; nicht alle diese Frauen haben ein PCOS. Obese Frauen hatten meist eine normale Menarche und reguläre Menses, auch oft eine normale Schwangerschaft, waren aber davor nicht fettleibig. Nach der Schwangerschaft haben sie das Gewicht der Schwangerschaft behalten oder noch zugelegt, wodurch es zur Störung der gonadotropen Achse gekommen ist. Es wird angenommen, dass erhöhte 5α-Reduktasen und Aromatasen im Fettgewebe lokal verstärk Androgene und Östrogene bilden und es dadurch zu irregulären Menses, Hirsutismus und Akne kommt.
  • Iatrogen; hauptsächlich Medikamente kommen in Frage wie Androgene, Anabolika, Gestagene, Danazol, Glucokortikoide, Diuretika, Antirheumatika.
  • PCOS; nicht alle Frauen mit PCOS werden vor der Menopause diagnostiziert, so dass auch postmenopausal an ein PCOS gedacht werden muss. Die Differenzierung ist zu diesem Zeitpunkt schwierig.
  • Hyperthekosis; es besteht eine Überproduktion von Androgenen in den Stromazellen des Ovars. Prä- und postmenopausale Frauen können betroffen sein. Die Hyperthekose ist typischerweise bilateral, es liegt ein hyperplastisches Stroma mit zellulärer Luteinisierung vor und die verstärkte ovarielle Steroidsynthese soll die Folge einer ovariellen Hyperstimulation sein.
  • Androgen-produzierende Tumoren des Ovars (Leydigzell, Granulosa-/Thekazelltumoren, Sertoli-/Stromazelltumoren). Der zeitliche Verlauf ist in der Regel schnell und progressiv.
  • Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH). Unterschieden wird die klassische Form von der Late-onset AGS. Siehe Tab. 34.6-2 – Enzymdefekte bei kongenitaler adrenaler Hyperplasie).

Labordiagnostik: Testosteron und DHEAS sind die primären Untersuchungen, als weiteres 17α-Hydroxyprogesteron. DHEA ist ein pulsatiles Hormon und wenig aussagekräftig bei Stress. Werte des Testosterons sind nur zuverlässig, wenn sie im Bereich der männlichen Werte liegen. Bei grenzwertigem 17α-Hydroxyprogesteron wird der ACTH-Test empfohlen. Bestimmt werden sollte auch Prolactin, da die Hyperprolaktinämie mit Hirsutismus einhergehen kann und die Cortisol-Ausscheidung im Urin bei Verdacht auf ein Cushing-Syndrom. Nach einer Studie /3/ ist die Likely hood ratio für einen Tumor des Ovars oder der Nebenniere bei postmenopausalem Hyperandrogenismus etwa 10 fach höher, wenn der Testosteronwert ≥ 1,4 μg/l (4,9 nmol/l) und der FSH-Wert ≤ 35 IU/l beträgt.

Störung der Schilddrüsenfunktion: Die Hypothyreose ist mit Infertilität, Spontanaborten, Totgeburten und kongenitalen Anomalien assoziiert. Eine verminderte Freisetzung von GnRH soll die Ursache sein. Eine Ätiologie soll auch die Verminderung der Schilddrüsenhormon-Bindungsproteine sein, wodurch es zu einer erhöhten intrafollikulären Konzentration von Androgenen mit Störung der follikulären Entwicklung kommen soll. Weiterhin soll die erhöhte hypothalamische Freisetzung von TRH auch die Prolactinsekretion steigern. Bei Vorliegen einer Hyperthyreose kommt es vorwiegend in schweren Fällen der Immunhyperthyreose zur Sterilität.

Tabelle 37.3-1 Funktionstests bei Störung der der Gonadenfunktion beim männlichen Geschlecht /4/

Funktionstest

Durchführung und Interpretation

HCG-Test

Indikation: Nachweis der Existenz von funktionstüchtigem Hodengewebe z.B. bei Kryptorchismus beidseitig. Bestimmung der Reservekapazität der Testes zur Bildung von Testosteron.

Prinzip: HCG hat LH-Aktivität und stimuliert die Testosteronproduktion der Leydig-Zellen.

Durchführung: Entnahme einer Blutprobe zwischen 8 und 10 Uhr zur Bestimmung des basalen Testosterons. Danach einmalige intramuskuläre Injektion von 5.000 IU hCG, Kinder erhalten 5.000 IU/m2 Körperoberfläche, höchstens jedoch 5.000 IU. Erneut Blutabnahme zur Testosteronbestimmung nach 48 oder 72 h.

Interpretation: Bei funktionstüchtigem Hodengewebe soll die Konzentration von Testosteron mindestens im Mittel um den Faktor 2 (1,5–2,5) ansteigen.

GnRH-Test

Indikation: Bei grenzwertigen LH- und FSH-Werten zur Unterscheidung zwischen hypothalamischem und hypophysärem Hypogonadismus. Differenzierung von konstitutioneller Pubertas tarda und hypogonadotropem Eunuchoidismus. Der Test ist nicht bei erhöhten Gonadotropinen durchzuführen.

Prinzip: Bei hypothalamischer Störung reagiert die Hypophyse auf GnRH mit einer Ausschüttung von Gonadotropinen.

Durchführung: Blutentnahme für Basalwert sowie 25 und 45 min nach i.v. Injektion von 100 μg GnRH. Bei Kindern werden 60 μg/m2 Körperoberfläche, mindestens 25 μg und maximal 100 μg verabreicht. Bestimmung von FSH und LH in den Proben.

Interpretation: Ein mindestens 3 facher Anstieg von LH und mindestens 1,5 facher von FSH gegenüber dem Basalwert sprechen für eine hypothalamische Störung. Fehlen bei Jugendlichen die Pubertätszeichen weisen der LH- und FSH-Anstieg auf eine konstitutionelle Pubertas tarda hin.

Tabelle 37.3-2 Primärer Hypogonadismus /13/

Klinefelter Syndrom (KS): Es handelt sich um die häufigste Form des kongenitalen Hypogonadismus. Prävalenz 1–2/1.000 Neugeborene /14/. Es besteht eine Aneuploidie der Geschlechtschromosomem mit dem Karyotyp XXY. Klinische Symptome sind feste kleine Testes (Volumen 2–10 ml, normal 30–60 ml), Symptome des Androgenmangels (spärliche virile Behaarung, Hochwuchs, erektile Dysfunktion), Gynäkomastie und Azoospermie. Komorbiditäten sind Gynäkomastie, Osteoporose, metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus Typ 2, Varikosis, Thrombosen, Epilepsie.

Labordiagnostik /14/: Testosteron erniedrigt (normal 10–18 nmol/l, bei KS 7–15 nmol/l), Sex hormone binding protein (SHBG) erhöht, FSH (normal 10–30 IU/l, bei KS 25–42 IU/l) und LH erhöht (normal 5–11 IU/l, bei KS 15–21 IU/l). Testosteronsubstitution bei einem Abfall unter 12 nmol/l.

XX-Männer: Männer mit dieser chromosomalen Konstitution haben den Phänotyp einer normalen Frau aber mit femininer gonadaler Dysgenesie, einem Hermaphrodismus oder einer männlichen gonadalen Dysgenesie. Diese Männer sind kleiner als normale Männer, haben eunuchoide Körperproportionen und eine Hypospadie. Häufigkeit: 1 auf 10.000 Lebendgeburten.

Labordiagnostik: Entsprechend dem KS.

XX/X0 gemischte gonadale Dysgenesie: Der 45X0/46XY Karyotyp kann phänotypisch als Frau oder als Mann aussehen. Die Gonaden sind gewöhnlich intraabdominell und dysgenetisch. Eine Fertilität ist unmöglich. Bei 20 % besteht die Wahrscheinlichkeit eines Dysgerminoms, Gonadoblastoms oder eines Embryonalzell-Tumors.

XYY-Syndrom: Diese Männer sind gröβer als ihre Altersgenossen, aber keine Supermänner von Gestalt. Die Spermatogenese ist deutlich vermindert, auf Grund einer Hyalinisierung der Samenkanälchen.

Labordiagnostik: Testosteron normal oder erniedrigt, FSH und LH erhöht.

Del Castillo Syndrom: Es handelt sich um infertile Männer mit kleinen Testes und Azoospermie. Zur Diagnose ist eine Hodenbiopsie notwendig. Es liegt eine Abwesenheit von Keimzellen vor, deshalb auch als Sertoli cell only syndrome bezeichnet.

Labordiagnostik: Testosteron normal aber kein adäquates Ansprechen im hCG-Test, LH im oberen Referenzbereich.

Funktioneller präpubertaler Kastrat: Fehlen der Testes bei normalem XY-Karyotyp. Es wird angenommen, dass die Testes in Utero auf Grund eines Traumas zerstört wurden.

Labordiagnostik: LH und FSH erhöht, Testosteron erniedrigt und im hCG-Test nicht oder nur leicht stimulierbar.

Enzymdefekte der Steroidbiosynthese – 5α-Reduktase-Mangel: Kongenital bedingt kommen Defekte der einzelnen Enzyme der Steroidbiosynthese vor. Sie können nur die Biosynthese von Testosteron betreffen, aber auch in Kombination mit einer Synthesestörung von Cortisol auftreten. Beim 5α-Reduktase-Mangel wird die Doppelbindung im Ring A des Testosterons nicht reduziert und damit unterbleibt die Konversion von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). DHT ist verantwortlich für die Entwicklung von Skrotum, Penis und Prostata. Als Folge erscheinen die Personen bis zur Pubertät als Mädchen, trotz des Karyotyps XY. In der Pubertät entwickeln diese Personen, da Testosteron gebildet wird, eine Zunahme der Muskelmasse, Verlust des subkutanen Fetts und eine deutliche Vergröβerung des Phallus bei rudimentärer Prostata.

Labordiagnostik: Die Konzentrationen von FSH und LH sind leicht erhöht, Testosteron ist normal oder leicht erhöht. Bestimmt wird die Ratio Testosteron/DHT. Normal ist die Ratio nach der Pubertät ≤ 20, aber beim 5α-Reduktase-Mangel über 35. Vor der Pubertät wird die Diagnose ebenfalls durch die Ratio gestellt. Normale Jungen habe eine Ratio ≤ 20, diejenigen mit 5α-Reduktase-Mangel über 50.

LH-resistente Testes: Abwesenheit oder verminderte Funktion des LH-Rezeptors der Leydig-Zellen auf Grund LH-Rezeptor inaktivierender Mutationen. Die Personen des Karyotyps XY erscheinen phänotypisch als Frauen.

Labordiagnostik: Testosteron vermindert, LH erhöht.

Pseudohermaphrotismus: Eine Ursache sind inakivierende Mutationen des nukleären Androgenrezeptors.

Testikuläre Feminisierung: Weder Testosteron noch Dihydoandrosteron binden an die Androgenrezeptoren, wodurch es zu keiner androgenen Wirkung kommt. Testosteron kann aber in Östrogene umgewandelt werden (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). Ab der Pubertät bilden diese Knaben auf Grund einer verstärkten Konversion von Testosteron zu E2 Brustgewebe aus und eine feminine Verteilung des Fettgewebes.

Labordiagnostik: Testosteron im Referenzbereich oder leicht erhöht, FSH und LH erhöht.

Reifenstein Syndrom: Wie bei der testikulären Feminisierung besteht eine mangelnde Bindung der Androgene an die korrespondierenden Rezeptoren, aber häufig nur partieller Defekt. Phänotypisch handelt es sich um Männer mit unterschiedlicher Ausprägung eines Hermaphrodismus. Als Erwachsene verminderter Androgen bedingter Haarwuchs und reduzierte Muskelmasse.

Labordiagnostik: Erhöhung von FSH und LH und von Testosteron.

Postpubertale Orchitis: Nach der Pubertät ist eine Mumpserkrankung in bis zu 25 % der Fälle mit einer Orchitis assoziiert.

Labordiagnostik: Anfangs Verminderung der Spermatogenese und Erhöhung von FSH. Besteht die Orchitis schon länger, dann auch Abfall von Testosteron und Zunahme der LH-Konzentration.

Hodenhochstand: Frühgeborene Jungen haben in einem Drittel der Fälle einen Maldescensus testis, termingerecht Geborene zu 2–5 %. Bedingt durch eine kurz andauende Testosteronsekretion nach der Geburt reduziert sich der Prozentsatz auf 1–2 %. Bei einem Neugeborenen mit beidseitig nicht palpablen Hoden muss ein weiblicher Karyotyp ausgeschlossen und der Nachweis von Testosteron produzierenden Gewebe erbracht werden /315/.

Labordiagnostik: Erhöhungen von LH und FSH sowie nicht nachweisbares anti-Müller Hormon und ein negativer Testosteronanstieg im hCG-Test weisen auf eine Anorchie hin.

Tabelle 37.3-3 Sekundärer Hypogonadismus und gemischte erworbene Hypogonadismusformen /34/

Kallmann-Syndrom: Es handelt sich um eine kongenitale Erkrankung, die auf einer fehlenden Sekretion von FSH, LH, einer Hypo- oder Anosmie und der defekten Entwicklung der Riechkolben beruht. Die Inzidenz beträgt 1 auf 10.000 männliche Geburten. Die Patienten präsentieren sich als pubertale Eunuchen. Die Testes sind präpubertal oder zeigen nur ein geringes Wachstum. Der primäre Defekt liegt im Hypothalamus, denn nach mehreren GnRH-Applikationen kann eine Sekretion von FSH und LH erzielt werden /3/.

Labordiagnostik: Niedrige Konzentrationen von FSH, LH und Testosteron.

Nicht-sekretorischer Tumor der Hypophyse: Der Hypogonadismus entwickelt sich früh bei einem funktionslosen Adenom und bildet sich häufig kurz nach einem Mangel von Wachstumshormon aus.

Labordiagnostik: Verminderung von FSH und LH, wobei LH oft stärker betroffen ist als FSH. Testosteron ist erniedrigt. Wichtig ist die Untersuchung auf Hyperprolaktinämie. Etwa 80 % der Männer mit Hyperprolaktinämie haben ein Makroadenom. Bei Jugendlichen kann zur Unterscheidung zwischen konstitutioneller Entwicklungsverzögerung und sekundärem Hypogonadismus der GnRH-Test durchgeführt werden. Ein positiver GnRH-Test spricht für den sekundären Hypogonadismus.

Isolierter LH-Mangel, Isolierter FSH-Mangel: Männer mit LH-Defizienz haben das fertile Eunuchen Syndrom. Sie haben einen Androgenmangel, aber noch genügend FSH zur Spermienbildung und sind somit fertil. Beim isolierten FSH-Mangel haben die Männer normale Androgene aber keine Spermienbildung, sind also infertil /3/.

Kritisch Kranke: Schwerer Stress vermindert akut die Ausschüttung von FSH und LH und die Sekretion von Testosteron. Das ist auch der Fall nach Krankenhausaufnahme bei akuter schwerer Erkrankung oder bei kritisch Kranken auf Intensivstation.

Hypophyststiel-Durchtrennung: Schwere Unfälle mit Hypophysenstiel Durchtrennung durch ein Schädel-Hirn-Trauma haben akut einen Diabetes insipidus und später einen sekundären Hypogonadismus.

Vermehrte SHBG-Bildung: Die vermehrte Bildung von Sexualhormon-bindenden Globulin (SHBG) bei Männern mit alkoholischer Leberzirrhose und verminderter Testosteronreserve kann die Konzentration des freien Testosterons vermindern. Obwohl das Total-Testosteron normal ist führt die Verminderung des freien Testosterons zu einem Hypogonadismus. Bei der Hyperthyreose kann SHBG ebenfalls erhöht sein und auch die Konzentration des Total-Testosterons.

Hämochromatose: Bedingt durch eine vermehrte Eisenspeicherung in den Testes und den gonadotropen Zellen der Hypophyse kann ein gemischtes Bild aus primärem und sekundären Hypogonadismus resultieren. Das ist auch der Fall bei sekundärer Eisenüberladung durch die Infusion vieler Blutkonserven wie bei Thalassämia major und dem myelodysplastischen Syndrom.

Chronische Niereninsuffizienz: Chronisch Nierenkranke, insbesondere Dialysepatienten haben Störungen auf allen Ebenen der gonadotropen Achse und eine verminderte Spermatogenese. Auch verstärkt eine Hyperprolaktinämie und der sekundäre Hyperparathyreoidismus die Entwicklung einer Impotenz.

Metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus: Männer mit metabolischem Syndrom oder mit Diabetes mellitus Typ 2 haben nicht nur ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, sondern können auch eine verminderte Testosteronkonzentration und eine erektile Dysfunktion haben. Männer mit einem BMI von 30–35 kg/m2 haben ein vermindertes Total-Testosteron auf Grund einer Verminderung von SHBG, bei krankhafter Fettsucht (BMI über 40 kg/m2) besteht eine Verminderung von freiem Testosteron als Folge einer verminderten LH-Sekretion /11/. Bei Diabetes Typ 1 ist die erektile Dysfunktion häufig, und sie ist eine Folge von mikro- und makrovaskaskulären Schäden und Neuropathien.

Medikamente: Cyclophosphamid, Busulphan und Chlorambucil zerstören auf Grund ihrer alkylierenden Wirkung die Samenkanälchen und führen zur Azoospermie, weniger zur verminderten Sekretion von Testosteron. Medikamente, die mit der Androgensynthese interferieren sind Aminoglutethimid, Etomidat und Ketokonazol. Medikamente die den Androgenrezeptor hemmen sind Spironolacton, Cyproproteronacetat und Flutamid.

Bestrahlung: Die Wirkung entspricht derjenigen von alkylierenden Medikamenten. Die 131J-Therapie bei Hyperthyreose führt nicht zu bleibenden Schäden. Aufgrund einer Studie /12/ kann die 131J-Behandlung einer Hyperthyreose sowohl die Spermien bildenden Keimzellen und auch die Leydigzellen schädigen. Das entspricht auch den Erfahrungen bei Tumorpatienten, bei denen eine 131J Therapie zur testikulären Schädigung führt.

Labordiagnostik: Es kommt zwar zu einer deutlichen Verminderung von Testosteron 45 Tage nach der Behandlung, aber basale Werte wie vor der Behandlung stellen sich wieder nach 12 Monaten ein. FSH und LH ändern sich nicht signifikant /12/.

Tabelle 37.4-1 Referenzbereiche für FSH

(IU/l)

(IU/l)

Kinder /8/

  • 1–7 Tg.

0,10–3,43

0,11–2,97

  • 8–15 Tg.

0,13–1,04

0,17–1,43

  • 16 Tg. – 3 J.

0,25–3,20

0,12–2,50

  • 4–6 J.

 0,19–3,28

0,10–6,68

  • 7–8 J.

0,17–11,05

0,13–4,10

  • 9–10 J.

0,36–6,91

0,20–4,52

  • 11 J.

0,44–8,97

0,41–8,87

  • 12 J.

0,95–17,15

0,51–10,46

  • 13 J.

1,84–9,94

0,69–10,75

  • 14 J.

0,91–11,79

0,45–10,46

  • 15 J.

1,19–12,43

0,43–18,45

  • 16 J.

1,09–12,38

0,16–9,65

  • 17 J.

1,17–9,63

2,22–12,93

  • 18–19 J.

< 0,10–9,50

1,95–15,41

Männer /9/

1–12

Frauen /9/

  • Follikelphase

3–20

  • Ovulation

9–26

  • Lutealphase

1–12

  • Postmenopause

18–153

Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5. Werte bezogen auf 2nd IRP 78/549

Tabelle 37.4-2 Referenzbereiche für LH

(IU/l)

(IU/l)

Kinder /8/

  • 16 Tg. – 3 J.

0,25–2,48

0,20–2,95

  • 4–6 J.

 0,23–1,85

0,22–2,99

  • 7–8 J.

0,21–2,97

0,22–2,67

  • 9–10 J.

< 0,20–3,96

0,37–2,64

  • 11 J.

< 0,20–6,46

0,30–1,82

  • 12 J.

0,41–9,92

0,25–4,04

  • 13 J.

0,34–5,36

0,33–5,97

  • 14 J.

0,49–31,18

0,48–7,93

  • 15 J.

0,50–20,68

0,50–10,73

  • 16 J.

0,40–29,35

0,48–9,65

  • 17 J.

1,56–12,43

0,86–10,83

  • 18–19 J.

1,82–11,17

1,51–5,92

Männer /9/

2–12

Frauen /9/

  • Follikelphase

2–15

  • Ovulation

22–105

  • Lutealphase

0,6–19

  • Postmenopause

16–64

Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5. Werte bezogen auf 2nd IRP 80/552

Tabelle 37.4-3 Erniedrigte oder am unteren Referenzbereich liegenden FSH- und LH-Werte bei Frauen /3/

Erkrankung/Zustand

Beurteilung

Gestagen-negative Amenorrhoe

Differenzierung der primären und sekundären Amenorrhoe nach verschiedenen Schweregraden mit dem GnRH-Test möglich.

Hyperprolaktinämie

Siehe Kapitel 36 – Prolactin (PRL).

Anorexia nervosa

Psychogene Amenorrhoe, Gewichtsverlust-Amenorrhoe.

Kallmann-Syndrom (Olfacto-genitales Syndrom)

Primäre Amenorrhoe (häufig mit Anosmie). Bei Frauen extrem selten, Inzidenz 1 : 50.000. Bei Kinderwunsch kann eine pulsatile GnRH-Applikation erfolgen, geeignet ist auch die Gonadotropin-Behandlung.

Trauma, Tumor

Traumatische oder tumoröse Schädigung des hypothalamisch-hypophysären Systems kann zur primären oder sekundären Amenorrhoe führen.

Empty Sella bei β-Thalassämie

Bewirkt Pubertas tarda und primäre oder sekundäre Amenorrhoe. Therapie mit humanem Menopausengonadotropin/hCG und Wachstumshormon möglich.

Tabelle 37.4-4 Zustände mit dauerhafter Erhöhung von FSH und LH bei Frauen /3/

Erkrankung/Zustand

Ursache der Erhöhung von FSH und LH

Gonadendysgenesie bei 45X0 (Turner-Syndrom)

Primäre Amenorrhoe, Kleinwuchs, infantiles Genitale, verschiedene Stigmata, z.B. Schildthorax, Pterygium colli. Zahlreiche Mosaikformen, vor allem 46XX, 45XO möglich. Schwangerschaften bei Mosaikformen selten, aber möglich.

Gonadendysgenesie bei 45X0, 46XY-Mosaik

Hodenanlage auf der einen, Gonadenaplasie auf der anderen Seite möglich. Gefahr der malignen Entartung, daher, besonders bei Nachweis von Y-Chromosomanteilen, Exstirpation der Gonaden zu empfehlen.

Gonadendysgenesie bei 46XY (Swyer-Syndrom)

Primäre Amenorrhoe, normaler Wuchs, infantiles Genitale. Wegen der Gefahr der malignen Entartung der Gonaden wird deren Exstirpation empfohlen.

Klimakterium praecox

Sekundäre Amenorrhoe und erhöhte Gonadotropine bei Patientinnen vor dem 40. Lebensjahr. Autoimmunerkrankung, genetische Disposition.

Resistant ovary syndrome (Intermittent ovarian failure)

Symptome wie beim Klimakterium praecox. Der Zustand ist jedoch reversibel, nachfolgende Schwangerschaften sind möglich. Unterscheidung vom Klimakterium praecox durch histologische Untersuchung einer Ovarialbiopsie. Erhöhte FSH-Werte bei noch regelmäβigen Zyklen sind als perimenopausaler Zustand zu deuten.

Zustand nach Zytostatikatherapie bzw. Radiatio

Zytostatika können zur primären Ovarialinsuffizienz führen. Das gleiche gilt nach Bestrahlung der Ovarien. Nicht selten ist der Zustand allerdings reversibel.

Klimakterium, Postmenopause

Mit Einschränkungen, z.B. Intermittent ovarian failure, lassen dauerhaft erhöhte postmenopausale FSH-Werte den Schluss zu, dass eine Konzeption nicht mehr zu erwarten und z.B. eine Antikonzeption nicht mehr notwendig ist. Bei klimakterischen Beschwerden kann eine zyklische Östrogen-Gestagen-Substitution erwogen werden.

Tabelle 37.5-1 Referenzbereiche für 17β-Östradiol

(pmol/l)

(pmol/l)

Kinder /3/

  • 1–7 Tg.

25–116

< 20–229

  • 8–15 Tg.

42–134

31–126

  • 16 Tg. – 3 J.

21–113

< 20–65

  • 4–6 J.

< 20–81

29–121

  • 7–8 J.

23–88

20–83

  • 9–10 J.

< 20–176

< 20–81

  • 11 J.

33–188

28–110

  • 12 J.

< 20–221

26–131

  • 13 J.

< 20–157

< 20–232

  • 14 J.

42–541

22–273

  • 15 J.

25–909

< 20–302

  • 16 J.

76–849

40–137

  • 17 J.

49–507

40–103

  • 18–19 J.

53–688

28–129

Männer /4/

< 184

Frauen /4/

  • Follikelphase

184–532

  • Ovulation

411–1626

  • Lutealphase

184–885

  • Postmenopause

< 217

Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5. Umrechnung: ng/ l × 3,671 = pmol /l

Tabelle 37.5-2 Erkrankungen und Zustände mit verändertem Östradiol (E2) /5/

Ovarialinsuffizienz: E2-Konzentrationen sind unter 37 pmol/l (10 ng/l).

Anovulatorischer Zyklus: Subnormale E2-Werte in der Follikelphase, der dominante Follikel erreicht nicht das präovulatorische Stadium und wird atretisch. Es kommt anschlieβend zur Östrogen-Entzugsblutung.

Corpus luteum-Insuffizienz: Die präovulatorischen E2-Werte sind häufig gegenüber der Norm erniedrigt, das zweite Maximum in der Lutealphase ist nicht nachweisbar.

Verlaufskontrolle der Sterilitätsbehandlung, vor allem bei Clomiphen- bzw. Gonadotropin-Behandlung: Regelmäβige E2-Bestimmungen erlauben in Verbindung mit sonographischen Kontrollen des Follikelwachstums eine optimal dosierte Medikation. Bei ausreichender Gröβe des dominanten Follikels und entsprechendem E2-Wert (in grober Annäherung 1.000 pmol/l pro Follikel über 14 mm) wird die Ovulation durch Gabe von hCG ausgelöst. Zu hohe E2-Konzentrationen, d.h. Werte über 7.350 pmol/l (2.000 ng/l), bzw. ein zu steiler Anstieg der Werte an aufeinander folgenden Tagen weisen auf ein drohendes Überstimulations-Syndrom hin, aber auch bei Werten um 3.670 pmol/l (1.000 ng/l) wurden Überstimulations-Syndrome beobachtet. Hinsichtlich des Eintritts von Mehrlingsgraviditäten können die E2-Werte nur ein Hinweis sein, für weitergehende Aussagen müssen Sonografiebefunde vorliegen.

E2-produzierende Tumoren: E2-Werte erhöht, Gonadotropinwerte niedrig. Tritt selten auf, z.B. bei Granulosazelltumor.

Tabelle 37.6-1 Referenzbereiche für Progesteron

(nmol/l)

(nmol/l)

Kinder /2/

  • 1–7 Tg.

0,8–9,6

1,0–12,5

  • 8–15 Tg.

1,0–4,7

1,0–8,2

  • 16 Tg. – 3 J.

0,3–3,2

0,3–3,6

  • 4–6 J.

0,3–3,5

0,4–8,7

  • 7–8 J.

0,8–3,6

0,7–3,5

  • 9–10 J.

0,4–3,5

0,4–3,9

  • 11 J.

1,1–3,0

0,7–3,6

  • 12 J.

1,5–5,9

1,0–5,1

  • 13 J.

1,2–4,8

1,2–4,8

  • 14 J.

1,5–41,7

1,1–4,1

  • 15 J.

1,50–45,7

2,0–9,6

  • 16 J.

1,8–46,9

2,2–14,5

  • 17 J.

2,3–41,2

2,2–6,9

  • 18–19 J.

3,8–43,2

3,7–9,6

Männer /3/

< 0,6–4,45

Frauen /3/

  • Follikelphase

< 0,6

  • Mittluteal

9,5–63,6

  • Postmenopause

Bis 3

Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5. Umrechnung: μg/ l × 3,18 = nmol/l

Tabelle 37.6-2 Erkrankungen und Zustände mit veränderter Konzentration von Progesteron

Erkrankung/Zustand

Verhalten von Progesteron

Nachweis eines ovulatorischen Zyklus

Progesteronwerte in der zweiten Zyklushälfte sind hinweisend auf eine abgelaufene Ovulation.

Erkennen einer Corpus luteum-Insuffizienz

Es sollten 2–3 Blutentnahmen etwa 5 und 11 Tage nach der Ovulation erfolgen. Beide Werte sollten über 32 nmol/l (10 μg/l) liegen.

Erkennen einer Frühgravidität

Progesteronwerte unter 32 nmol/l (10 μg/l) in der Frühgravidität weisen auf eine gestörte Schwangerschaft hin. Insbesondere muss an eine extrauterine Gravidität gedacht werden /4/.

Tabelle 37.7-1 Referenzbereiche für SHBG

(nmol/l)

(nmol/l)

Kinder /8/

  • 1–7 Tg.

7,4–34,8

8,8–50,7

  • 8–15 Tg.

10,1–51,2

13,7–68,7

  • 16 Tg. – 3 J.

12,9–96,6

19,8–114,4

  • 4–6 J.

 42,5–130,8

34,4–141,1

  • 7–8 J.

41,8–149,4

42,9–120,3

  • 9–10 J.

30,4–178,1

30,3–169,0

  • 11 J.

34,9–158,0

46,9–153,5

  • 12 J.

30,6–144,1

30,8–173,6

  • 13 J.

25,2–160,0

22,9–159,0

  • 14 J.

13,4–134,3

14,6–100,6

  • 15 J.

25,1–154,8

17,8–142,7

  • 16 J.

28,0–164,4

17,9–113,1

  • 17 J.

28,3–129,1

19,6– 77,4

  • 18–19 J.

25,8–103,4

19,7–60,4

Männer /9/

13–71

Frauen /9/

18–114

  • Postmenopause

15–70

Angabe der Perzentilen 2,5 und 97,5. Umrechnung: nmol/ l × 0,095 = mg/l ; mg/l × 10,53 = nmol/l

Tabelle 37.8-1 Referenzbereiche für Testosteron

Test

Frauen /14/

Männer /15/

Total-Testosteron

0,54–2,72 nmol/l

9,4–37,1 nmol/l

Freies Testosteron

3–39 pmol/l

0,42–1,39 nmol/l

Umrechnung: μg/l × 3,467= nmol/l; nmol/l = μg/l × 0,288

Tabelle 37.9-1 Klinische Anwendung der Inhibin-Bestimmung /1/

Reproduktive Axe der Frau: Bei der Frau bilden die Granulosazellen des Ovars Inhibin und die Inhibinbildung nimmt mit der Anzahl der Granulosazellen der reifenden Follikel zu. Inhibin und Activin wirken intraovariell als parakrine Signalmoleküle und regulieren die follikuläre Dominanz in der präovulatorischen Phase und dem Menstruationszyklus /1/. In einer Studie /7/ wurde Inhibin B während des menstruellen Zyklus gemessen und zeigte folgende Resultate: Die Konzentration von Inhibin B stieg in der frühen follikulären Phase stark an mit einem Gipfelwert von 85,2 ± 9,9 pg/ml am Tag des interzyklischen FSH-Anstiegs und fiel dann in der restlichen follikulären Phase kontinuierlich ab. Zwei Tage nach dem mittzyklischen LH-Gipfel, erfolgte ein kurzlebiger Anstieg von Inhibin B (133,6 ± 31,2 pg/ml), der dann abfiel (< 20 pg/ml) für den Rest der Lutealphase. Die Konzentration von Inhibin B der individuellen Proben in der follikulären Flüssigkeit war 20–200 fach höher als die Konzentration von Inhibin A.

Schwangerschaft: Im Verlauf der Schwangerschaft steigen die individuellen Serumwerte von Inhibin B an, sind relativ niedrig in den ersten beiden Trimestern, steigen dann aber relativ stark an /1/.

Präeklampsie: Im Vergleich zur normalen Schwangerschaft, verglichen mit der Dauer der Schwangerschaft, dem Schwangerschaftsmonat und dem Alter der Schwangeren, korreliert die Erhöhung von Inhibin A im mütterlichen Serum mit dem Beginn und der Schwere einer Präeklampsie /8/.

Ovarielle Reserve: Die Centers for Disease Control and Prevention haben die Assisted Reproductive Technology (ART) als ein Verfahren zur Behandlung der Infertilität definiert, bei dem Eizelle und Spermium auβerhalb des Organismus manipuliert werden /9/. Solche Verfahren sind IVF, die intrazytoplasmatische Injektion von Spermien und ähnliche Verfahren. Untersuchungen, die bei Frauen die sich einer ART unterziehen, zur Bewertung der ovariellen Reserve herangezogen werden sind /10/:

  • Hormone wie z.B. FSH, Östradiol, Progesteron, Inhibin, anti-Müller Hormon.
  • Ultraschall wie z.B. antrale Follikelzahl, ovarielles Volumen.
  • Dynamische Untersuchungen wie z.B. Clomiphen Citrat-Test, exogener FSH-Reserve Test, GnRH-Test.

Der normale Inhibinwert ist ein guter Indikator eines gesunden und lebensfähigen Follikels, denn wenn der Follikel sich bis zum atralen Stadium (sekundärer Follikel) entwickelt, sezernieren zahlreiche Granulosazellen Inhibin /1/. Bei Frauen mit geringer ovarieller Reserve wird aufgrund der geringen Ausbildung von Granulosazellen wenig Inhibin gebildet, sie haben niedrige Werte von Inhibin B und FSH am dritten Zyklustag /11/. In der follikulären Flüssigkeit korrelieren hohe Werte von Inhibin mit einer guten Schwangerschaftsrate und einer besseren ovariellen Antwort auf hormonelle Stimulation in der IVF /12/.

Vorzeitiges ovarielles Versagen: Etwa 1 % der Frauen im Alter bis zu 40 Jahren haben eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz. Diese geht einher mit Amenorrhö, verminderter Konzentration von Östradiol und erhöhtem FSH. Die Konzentration von Inhibin A and B sind vermindert, ein Erklärung für die erhöhten Werte von FSH /13/.

Reproduktive Funktion des Mannes: Die biologisch aktive Form von Inhibin bei Männern ist Inhibin B. Die Serumkonzentration von Inhibin B und FSH korrelieren bei gesunden und subfertilen Männern invers. Die Inhibin B Konzentration im Serum ist ein direkter Marker der Sertoli-Zellfunktion und ein indirekter Indikator der Spermatogenese mit einer diagnostischen Sensitivität von 65 % bei einer Spezifität von 83 % /14/. Bei verminderter Spermatogenese werden signifikant niedrigere Inhibin B-Konzentrationen gemessen, z.B. bei schwerer Oligozoospermie, idiopathischer Azoospermie, Kryptorchismus und dem Klinefelter Syndrom, im Vergleich zu Männern mit Normospermie /15/.

Tabelle 37.10-1 Klinische Anwendung der anti-Müller Hormon (AMH) Bestimmung

Ovarielle Reserve bei Infertilität und Assisted Reproductive Technology (ART): Die verminderte ovarielle Reserve (OR) ist eine der Hauptursachen der Infertilität. AMH ist ein wichtiger Marker zur Beurteilung der OR, ein Maβ für das ovarielle Alter der OR, ein Kriterium des biologischen Alters der Ovarien und ein Indikator der ovariellen Dysfunktion. Die AMH-Konzentration im Serum ist früher erniedrigt als der Anstieg des FSH-Basalwertes. Konventionelle Tests zur Bestimmung der OR sind die FSH-Konzentration am Tag 3 des Zyklus und die antrale Follikelzahl (AFC, antral follicle count). Die Konzentration von AMH zeigt eine gute Korrelation zum follikulären Pool und der Follikelgröβe. Die Ovarien sezernieren AMH direkt in das Blut, somit ist eine Messung im Serum möglich. In der Entwicklung der Follikulogenese hemmt AMH die Weiterentwicklung von Zellen der Primordialfollikel und die Differenzierung der Follikel, die unter der Dominanz von FSH stehen. Die Expression von AMH ist hoch bei primären, sekundären und frühen antralen Follikeln (< 4 mm Durchmesser) und sinkt bis zu niedriger Konzentration bei Follikeln mit einem Durchmesser von 4–8 mm /110/.

Die antrale Follikelzahl ist eine zuverlässige Methode zur Beurteilung der OR und beträgt 10 ± 4 Follikel bei jüngeren fertilen Frauen. Bei der Assisted Reproductive Technology (ART) wird der AFC routinemäβig zur Beurteilung der OR angewendet. Auch die Bestimmung der AMH hat einen klinischen Wert, denn sie gibt eine Information zum Bestand der OR und somit auch zur Antwort bei der ART. Unter Anwendung des Elecsys AMH Plus Assays wurde die Konzentration von AMH zur AFC korreliert (Tab. 37.10-2 – Grenzwerte von AMH korreliert mit der AFC-Verteilung).

Es besteht eine gute Korrelation zwischen dem AFC und der AMH-Konzentration und eine ähnlich gute zwischen der AMH-Konzentration, dem Alter, dem AFC und dem basalen FSH-Wert bei Frauen, die sich einer IVF unterziehen /11/.

Eine normale ovarielle FSH-Stimulation geht bei der ART mit einem AFC ≤ 15 Follikel und einer signifikanten Verminderung von AMH-Konzentration im Serum einher. Das ist bei einer FSH-Hyperstimulation, die mit Follikeln ≥ 12 mm, einer AFC > 15 Follikel des Duchmesser von ≥ 12 mm und einer Konzentration von Östradiol über 11.700 pmol/l auftreten kann, nicht der Fall. Unter Anwendung des Elecsys AMH Plus Assays sind Werte ≥ 2,10 ng/ml (15 pmol/l) das Anzeichen einer Hyperstimulierung bei der ART (diagnostische Sensitivität 81,3 % bei einer Spezifität von 64,7 %, positiver prädiktiver Wert 21,7 %, negativer prädiktiver Wert 96,6 %).

Die Prävalenz der Infertilität ist bei adipösen Frauen höher als normal, bedingt durch eine verminderte OR und eine follikuläre Dysfunktion. Es wird angenommen, dass niedrige Adipokinwerte die Aromataseaktivität in den Ovarien stimulieren. Als Folge nimmt die AMH-Produktion ab, was sich in einer dysfunktionellen Follikulogenese niederschlägt /8/. Siehe auch Abb. 37.1-1 – Biosynthese der Sexualsteroide.

Polycystisches Ovarialsyndrom: Das polycystische Ovarialsyndrom (PCOS) hat eine heterogene Pathophysiologie und betrifft etwa 5–10 % der weiblichen Population. Klinische Symptome sind Akne, Hirsutismus, menstruelle Unregelmäβigkeiten und das erhöhte Risiko eines Diabetes Typ 2. Das PCOS ist genetisch bedingt. Polycystische Ovarien sind durch eine erhöhte Anzahl von Follikeln aller Stadien bedingt. Die Konzentration von AMH im Serum ist 2–4 fach höher als normal was die erhöhte Anzahl von kleinen antralen Follikeln, bei denen die AMH Produktion am Höchsten ist, repräsentiert. AMH reduziert die FSH und LH induzierte Aromatase Bildung in den Granulosazellen der Follikel und reduziert auch die Aktivität des Ovar spezifischen Aromatase-Promoters II. Das resultiert in einer verminderten Bildung von Östradiol und einer Überproduktion von Androgenen /1/. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese der Sexualsteroide. AMH-Werte über 5 ng/ml (35 pmol/l) sind als ein diagnostisches Kriterium des PCOS zu werten /12/

Ovarielle Schädigung durch Chemotherapie, Radiotherapie und Chirurgie: Mädchen, die präpubertär eine Karzinomerkrankung hatten, aber im Erwachsenenalter eine normale Periode können eine verminderte Konzentration an AMH haben aufgrund einer verminderten OR. Eine erfolgte Therapie mit Wirkstoffen mit Alkylierung, Radiotherapie (abdominale oder Beckenbestrahlung oder Ganzkörperbestrahlung) kann mit einer verminderten oder nicht messbaren AMH-Konzentration einher gehen. Bei der Endometriumchirurgie zeigt eine niedrige AMH-Konzentration an, das ein wesentlicher Teil der ovariellen Reserve entfernt wurde. Weiterführend siehe auch Lit. /1/. Wird bei solchen Therapien ein AMH Monitoring durch geführt, sollte die Bewertung durch einen gynäkologischen Endokrinologen erfolgen, damit die Entwicklung der Pubertät möglichst normal erfolgt /8/.

Zeit bis zur Menopause: Die Menopause erfolgt im Mittel im Alter von 51 Jahren, es besteht aber eine erhebliche Varianz für das Alter von 40–60 Jahren. Bei der Menopause kommt es zu einem Abfall der Anzahl an Prämordialfollikeln unter einen kritischen Wert. Da die Anzahl der antralen Follikel in Beziehung zur Gröβe des Pools an Primordialfollikeln steht, reflektiert ein Marker wie AMH die Anzahl der antralen Follikel und ist potentiell geeignet den Zeitpunkt der Menopause zu ermitteln. Eine Studie /13/ hat gezeigt, dass der Alters-spezifische AMH-Wert den Zeitpunkt der Menopause voraussagen kann und somit ein Kandidat in dem präventiven Management der Fertilität ist. Jedoch reduzierte sich der prädiktive Effekt von AMH mit zunehmendem Alter der Frauen. AMH sollte deshalb nicht herangezogen werden individuelle Voraussagen zum Eintreffen der Menopause oder der fertilen Lebenszeit zu machen in der tägliche Routine.

Asherman Syndrom: Das Asherman Syndrom ist ein erworbener Zustand, bei dem Narbengewebe im Uterus vorliegt. Die Symptome sind keine oder nur eine geringe Monatsblutung und das Problem nicht schwanger zu werden. Die Werte von FSH, LH und Östradiol unterscheiden sich bei diesen Patientinnen nicht von gesunden Kontrollen, aber die Konzentration von AMH ist deutlich niedriger. Die AMH-Konzentration der Asherman Patienten betrug im Mittel 0,50 ng/ml (3,5 pmol/l) im Vergleich zu den Kontrollen mit Werten von 1,14 ng/ml (8,1 pmol/l) /14/.

Tabelle 37.10-2 Grenzwerte von AMH korreliert mit der antralen Follikelzahl (AFC)

AMH-Wert in ng/ml (pmol/l)

Anteil (%) von Frauen mit antraler Follikelzahl in Relation zur AMH-Konzentration

AFC 0–7

AFC 8–15

AFC > 15

≤ 0,681 (4,68)

63,2 %

32,4 %

4,4 %

0,681–2,27 (4,68 – ≤ 16,2)

12 %

56,9 %

31,1 %

> 2,27 (16,2)

1,4 %

24,1 %

74,5 %

C CH 3 O HO C CH 3 O HO OH O HO OH HO C CH 3 O O C CH 3 O O OH O O OH O O HO OH HO Cholesterin Δ5-Pregnenolon 17α-Hydroxy-pregnenolon Dehydroepian-drosteron Androstendiol Progesteron 17α-Hydroxy-progesteron Androstendion Testosteron Aromatasen Östradiol-17β 1 3 4 5 5 5 4 3 2 2 2 2 Östron Aromatasen OH O 6 Dihydro-Testosteron

Abbildung 37.1-1 Biosynthese wichtiger Sexualsteroide. 1) C20–C22-Lyase; 2) 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase; 3) 17α-Hydroxylase; 4) C17–C20-Lyase; 5) 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase; 6) 5α-Reduktase

LH (IU/l) 60 50 40 30 20 10 Progesteron (μg/l) 15 10 5 0 14 28 Tage FSH (IU/l) 15 10 5 E 2 (ng/l) 200 100

Abbildung 37.1-2 Serumwerte von FSH, E2 LH, und Progesteron synchronisiert auf den Tag des LH-Gipfels /1/.

Zyklus- Tag Blutung • Ultraschall der Ovarien • E 2 , Progesteron und LH im Serum Progesteron und E 2 im Serum Follikelphase Lutealphase Ovulation 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27

Abbildung 37.2-1 Beispiel für ein Zyklusmonitoring bei 28-tägigem Zyklus. In diesem Falle erfolgten zwei Vorstellungen mit Ultraschall- und endokrinologischer Kontrolle sowie zwei Blutentnahmen zur Überprüfung der Lutealfunktion /1/.

Testosteron > 0,6 μg/l oder DHEAS > 3.000 μg/l Wiederholung der Untersuchung aus drei im Abstandvon jeweils 20 min entnommenen Proben Tumorsuche im Bereich von Ovarien und NNR(bildgebende Verfahren bzw. selektive Organvenen-katheterisierung) Mögliche Ursachen: PCO, vor allem wenn LH/FSH-Quotient > 2, Hyperthekosis ovarii, NNR-Hyperplasie.Therapie: Bei fehlendem Kinderwunsch antiandrogen wirkender Ovulationshemmer, bei Kinderwunsch niedrig dosierte Corticoide. ACTH-Test pathologisch Molekulargenetische Diagnostik CYP21-Defekt etc. Corticoid-Therapie, ggf.humangenetische Beratung normal > 1,5 μg/l > 7.000 μg/l > 3.000 und< 7.000 μg/l > 0,6 und< 1,5 μg/l DHEAS Testosteron

Abbildung 37.2-2 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Androgenisierung der Frau /1/.

Full length homodimer Cleavage by proprotein convertases Furin, PC5 Proregion55 kD Mature peptide12.5 kD Cleaved nonconvalent complex RAQR

Abbildung 37.10-1 Homodimeres AMH-Molekül, bestehend aus einer Proregion und dem aktiven Peptid (oben) und die Spaltung durch die Proprotein-Konvertase. Die Regionen, die von monoklonalen Antikörpern bei einigen Immunoassays erfasst werden sind markiert (unten). Mit freundlicher Erlaubnis nach Lit. /1/.

Initial recruitment Cyclic recruitment Theca cell Granulosa cell AMH Cyp 19a1 T E2 T Primordialfollicle pool Small Preantral Large Preantral Small Antral Large Antral Preovulatory FSH FSH AMH AMH

Abbildung 37.10-2 AMH Aktionen am Ovar. AMH, sezerniert von wachsenden Granulosazellen, hemmt die initiale Follikelentwicklung und das FSH abhängige Wachstum und die Selektion der präantralen und kleinen antralen Follikel. Der Einschub zeigt den hemmenden Effekt von AMH auf die FSH-induzierte Cyp19a1 Expression, was zur Verminderung der Bildung von Östradiol führt. T, Testosteron; Cyp19a1, Aromatase. Mit freundlicher Erlaubnis aus Lit. /13/.

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